Irrationellt val under osäkerhet korrelerar med lägre Striatal D2 / 3 receptorbindning hos råttor (2012)

 

  1. Catharine A. Winstanley1

Författarbidrag: VS- och CAW-designad forskning; PJC, KD och RK utförde forskning; PJC, KD och CAW analyserade data; PJC och CAW skrev uppsatsen.

Abstrakt

Individuella skillnader i dopamin (DA)-signalering, inklusive låga striatala D2 /3 -receptorer, kan öka sårbarheten för substansmissbruk, även om det är oklart huruvida denna fenotyp ger mottaglighet för icke-kemiska beroenden. I vilken grad människor använder "irrationella" kognitiva heuristik när de väljer under osäkerhet kan avgöra om de finner spelberoende. Med tanke på att dopaminerga projektioner till striatum signalerar belöningsförväntan och modulerar beslutsfattande, kan individuella skillnader i DA-signalering påverka omfattningen av sådana fördomar. För att testa denna hypotes använde vi en ny uppgift för att modellera partiskt, riskaverst beslutsfattande hos råttor. Djuren valde mellan en "säker" spak, som garanterade leverans av insatsen, eller en "osäker" spak, som antingen levererade dubbelt så mycket insats eller ingenting med odds 50:50. Insatsstorleken varierade från en till tre sockerpellets. Även om det belopp som stod på spel inte förändrade alternativens nytta, ökade en undergrupp av "insatskänsliga" råttor sin preferens för den säkra spaken när insatsstorleken ökade, i likhet med riskaversion. Däremot föredrog insatsokänsliga råttor konsekvent det osäkra alternativet något. Amfetamin ökade valet av det osäkra alternativet hos vadslagningskänsliga, men inte hos vadslagningsokänsliga råttor, medan en D2 /3- receptorantagonist minskade osäkra hävstångsval enbart hos vadslagningsokänsliga råttor. Mikro-PET och autoradiografi med [ 11C ]rakloprid bekräftade en stark korrelation mellan hög vadslagningskänslighet och låg striatal D2 /3- receptordensitet. Dessa data tyder på att benägenheten till partiskt beslutsfattande under osäkerhet påverkas av striatalt D2 /3 -receptoruttryck och ger nytt stöd för hypotesen att mottaglighet för kemiska och beteendemässiga beroenden kan dela en gemensam neurobiologisk grund.

Beskrivning

De flesta beslut involverar element av risk eller osäkerhet. Med hjälp av Bayesiansk rationalitet kan varje alternativs förväntade värde beräknas som produkten av ett utfalls värde och dess sannolikhet att inträffa. Även om vi förstår sådana principer påverkas våra beslut istället främst av kognitiva biaser ( Kahneman och Tversky, 1979 ). Till exempel är vi överdrivet intoleranta mot osäkerhet när insatsen ökar, en bias som kan leda till problematiskt risksökande för att undvika garanterade förluster ( Trepel et al., 2005 ). Sådana strategier är suboptimala jämfört med matematiska normer. Dessutom har irrationellt beslutsfattande under risk kopplats till manifestationen och svårighetsgraden av problemspelande (PG) ( Ladouceur och Walker, 1996 ; Miller och Currie, 2008 ; Emond och Marmurek, 2010 ) och att korrigera sådana irrationella kognitioner är ett viktigt mål för kognitiv terapi för PG ( Sylvain et al., 1997 ; Ladoucer et al., 2001 ). Att förstå den biologiska grunden för dessa beslutsfattande fördomar skulle därför kunna ge värdefull insikt i spelande och dess beroendeframkallande natur.

Med tanke på att dopaminsystemet (DA) spelar en avgörande roll i drogberoende är det kanske inte förvånande att skillnader i DA-aktivitet har antagits bidra till progesteron (PG). Det psykostimulerande medlet amfetamin, som förstärker DA:s effekter, kan öka spellusten hos problemspelare men inte hos friska kontrollpersoner ( Zack och Poulos, 2004 ), vilket indikerar att problemspelare kan vara överkänsliga för ökad DA-frisättning. DA kan också vara fundamentalt viktigt för att representera risk på neuronal nivå på grund av dess roll i att signalera belöningsprediktionfel inom striatum ( Schultz et al., 1997 ; Cardinal et al., 2002 ; O'Doherty et al., 2004 ; Day et al., 2007 ). Med tanke på att dopaminerga läkemedel har visat sig modulera beslutsfattandet mellan probabilistiska utfall hos råttor och människor ( Pessiglione et al., 2006 ; St. Onge och Floresco, 2009 ), skulle DA-signalering, särskilt inom striatum, teoretiskt kunna bidra till bias i beslutsfattande under risk.

Experiment med djurmodeller av mänsklig kognitiv funktion kan ge viktig insikt i de mekanismer som ligger bakom komplexa hjärnfunktioner. Även om en mängd kognitiva störningar har identifierats hos spelare är det relativt oklart vilka, om några, som bidrar meningsfullt till bildandet eller upprätthållandet av ett "beroende" tillstånd. Många av dessa fördomar, såsom illusionen av kontroll eller preferenser när man väljer nummer i ett lotteri, är dock i sig svåra att modellera hos icke-mänskliga försökspersoner. Man skulle kunna hävda att, när man beaktar partiska eller subjektiva preferenser, sker den kritiska jämförelsen när försökspersoner väljer mellan säkra och osäkra alternativ som ger lika utbetalningar i genomsnitt. Även om rationella beslutsfattare borde vara likgiltiga under sådana omständigheter, är de flesta mänskliga försökspersoner initialt riskaverta och föredrar den garanterade belöningen, särskilt när insatsen ökar ( Kahneman, 2003 ), även om individer varierar i omfattningen och motståndskraften hos denna fördom ( Weber et al., 2004 ; Brown och Braver, 2007 , 2008 ; Gianotti et al., 2009 ). Med hjälp av en ny beslutsuppgift syftade vi därför till att avgöra om råttor på liknande sätt är mer benägna att riskaversion när belöningen som står på spel ökar, och om storleken på en sådan bias medieras av individuella skillnader i DA-signalering.

Material och metoder

Ämnen.

Försökspersonerna var 32 hanråttor av typen Long-Evans (Charles River Laboratories) som vägde mellan 275 och 300 g vid testets början. Djuren hölls på 85 % av sin ad libitum -fodervikt och maten begränsades till 14 g råttfoder dagligen, utöver de sockerpellets som de fick under beteendetesterna. Vatten fanns tillgängligt ad libitum . Djuren parvis inhystes i ett temperatur- och klimatkontrollerat kolonirum (21 °C) med omvänt 12 timmars ljus/mörker-schema (ljuset släckt, 8:00). Alla test- och boendeförhållanden var i enlighet med Canadian Council for Animal Care och alla experiment godkändes av Animal Care Committee vid University of British Columbia.

Beteende apparater.

Testningen ägde rum i åtta standardkamrar med fem hål, var och en innesluten i ett ventilerat ljuddämpande skåp (Med Associates). En uppsättning av fem jämnt åtskilda nospoke-öppningar, eller svarhål, var belägen 2 cm ovanför ett bargolv längs en vägg i kammaren. Ett försänkt stimuleringsljus lokaliserades på baksidan av varje öppning och nospoke-svar kunde detekteras av en horisontell infraröd stråle som passerade över framsidan av varje svarshål. En matbricka, också utrustad med en infraröd stråle och en bricka ljus, var belägen på motsatt vägg. Sackarospellets (45 mg, Bio-Serv) levererades till matbrickan via en extern pelletdispenser. Uttagbara spakar var belägna på vardera sidan av matfacket Kammare kunde belysas via ett hushållsbelysning och kontrollerades av programvara, skriven i MED-PC av CAW, som körs på en IBM-kompatibel dator.

Beteendeträning.

Djuren vändes initialt vid testkammarna med två dagliga 30-minuterssessioner. Under dessa sessioner betades responsöppningarna och matbrickan med sockerpellets. I efterföljande sessioner tränades djuren att reagera i öppningarna när ljuset inuti tändes, liknande den procedur som används för att träna råttor att utföra den femvalsmässiga seriella reaktionstidsuppgiften som tidigare beskrivits i detalj ( Winstanley et al., 2007 , 2010 ). I huvudsak tränades råttorna att sticka in sin nose i en upplyst öppning inom 10 sekunder för att få matbelöning. Sessionerna varade i 30 minuter, eller 100 försök, och den rumsliga positionen för stimulusljuset varierade pseudo-slumpmässigt mellan försöken. När råttorna kunde reagera i rätt öppning med en noggrannhet på 80 % eller högre, och utelämnade <20 % av försöken, tränades djuren sedan att reagera på de infällbara spakarna för belöning under ett fast förhållande 1-schema. Endast en spak presenterades per 30-minuterssession. När djuret hade gjort >50 spaktryck under en 30-minuterssession, presenterades den andra spaken i den efterföljande sessionen. Ordningen i vilken spakarna presenterades (vänster/höger) balanserades mellan försökspersonerna.

Speluppgift.

Ett schema över uppgiften visas i figur 1. Innan uppgiften påbörjades betecknades spakarna permanent som "säkra" eller "osäker", och dessa beteckningar motverkades mellan försökspersonerna. Djuren utförde initialt 10 sessioner av en version av uppgiften med tvångsval där endast en spak sträcktes ut per försök. Alla försök initierades via ett nosstötssvar i den upplysta matbrickan. Efter ett sådant svar släcktes brickans ljus och en, två eller tre lampor inom den femhåliga matrisen tändes i hål 2, 3 eller 4. Antalet presenterade lampor motsvarade insatsstorleken på varje försök. Råttorna var tvungna att göra ett nosstötssvar vid varje upplyst öppning för att släcka ljuset inuti den. När alla stimuluslampor hade släckts på detta sätt infördes spakarna i kammaren. Ett svar på den "säkra" spaken ledde till garanterad leverans av antalet satsade pellets, medan ett svar på den "osäkra" spaken gav 50 % chans att fördubbla den tillgängliga säkra belöningen eller ingenting alls. Den förväntade nyttan av båda alternativen var därför lika, och det fanns ingen nettofördel i att välja det ena framför det andra. Vid belönade försök dispenserades det angivna antalet pellets i matbrickan. Oavsett om belöning gavs tändes bricklampan efter att ett svar hade gjorts på en av de två spakarna, och ett svar vid matbrickan initierade nästa försök. Underlåtenhet att svara på någon av spakarna inom 10 sekunder ledde till att försöket poängsattes som ett underlåtande av val. På liknande sätt resulterade underlåtenhet att svara vid alla upplysta öppningar inom 10 sekunder i att försöket poängsattes som ett hålunderlåtande. Båda felen i underlåtenheten bestraffades omedelbart med en time-out-period på 5 sekunder. Under sådana time-outs lyste huslampan upp kammaren och ingen belöning kunde erhållas eller försök påbörjas. Efter time-out-perioden tändes bricklampan, vilket indikerade att djuret kunde påbörja ett nytt försök.

Figur 1. 

Schematiskt diagram som visar teststrukturen för speluppgiften. Råttan initierade varje försök genom att ge ett nosepoke-svar vid det upplysta matfacket. Fackljuset släcktes sedan, och 1 – 3 svarhål tändes, vilket signalerade storleken på satsningen eller satsningen (1 – 3 sockerpellets). Ett svar på näsan vid en upplyst bländare stängde av ljuset inuti det. När alla bländarljus hade släckts på detta sätt presenterades två spakar för råtta. Valet av den osäkra spaken resulterade i en 50: 50-chans att ta emot antingen dubbla insatsen eller ingenting, medan valet av den säkra spaken alltid leder till leverans av insatsen. Försöket bedömdes som ett val underlåtenhet om råttan inte lyckades välja en av spakarna inom 10 s. På samma sätt, om råttan misslyckades med att svara vid varje upplyst svarshål inom 10 s, bedömdes försöket som ett hålutelämnande.

Varje session bestod av 12 block med 10 försök vardera. Insatsstorleken förblev konstant inom varje block men varierade mellan block på ett pseudorandom-sätt som säkerställde fyra block av varje insatsstorlek inom en session och inte> två på varandra följande block av samma insatsstorlek. De första fyra försöken i varje block var tvångsval, så att endast säker (2 försök) eller osäker (2 försök) spak presenterades i slumpmässig ordning för att säkerställa att djuret samplades från båda alternativen under sessionen och var bekant med den aktuella beredskapen i spel. Sessionerna varade tills alla 2 försök hade slutförts, upp till maximalt 120 minuter.

Djur fick fem dagliga sessioner per vecka och testades tills ett statistiskt stabilt svarmönster observerades över alla variabler analyserade under fem sessioner (totala sessioner till beteendestabilitet, 46 – 54). Alla djur kunde fullföra 120-försöken inom 30 min-tidsgränsen.

Farmakologiska utmaningar.

När en stabil beteendemässig baslinje hade fastställts undersöktes effekterna av följande föreningar: det psykostimulerande medlet d- amfetamin (0, 0.3, 1.0 mg/kg), DA D2 /3- receptorantagonisten etikloprid (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg/kg) och DA D1- receptorantagonisten R ( +)-7-klor-8-hydroxi-3-metyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3 -bensazepinhydroklorid (SCH 23390; 0, 0.001, 0.003, 0.01 mg/kg). Läkemedel administrerades enligt en serie digrambalanserade latinska kvadratdesigner (för doserna A–D: ABCD, BDAC, CABD, DCBA) ( Cardinal och Aitken, 2006 ). Läkemedelsinjektioner gavs i en 3-dagarscykel med början från en baslinjesession. Följande dag administrerades läkemedel eller koksaltlösning 10 minuter före testning. På den tredje dagen förblev djuren i sina burar. Djuren testades drogfria i minst 1 vecka mellan varje injektionsserie för att återupprätta en stabil beteendemässig baslinje och för att säkerställa att exponering för någon av föreningarna inte hade haft bestående effekter på beteendet.

Alla läkemedelsdoser beräknades som saltet och löstes i 0.9 % steril saltlösning. Alla läkemedel bereddes färska dagligen och administrerades intraperitonealt. d- Amfetaminsulfat köptes under ett Health Canada-undantag från Sigma-Aldrich. SCH 23390 och etiklopridhydroklorid köptes från Tocris Bioscience.

PET-analys.

I en undergrupp av råttor ( n = 9) bedömdes tillgängligheten och densiteten av D2 /3- receptorer via PET och autoradiografi. Alla råttor testades i en vecka efter den sista läkemedelsexponeringen för att säkerställa att läkemedelsadministreringen inte hade lett till några bestående beteendeförändringar. Djuren stannade sedan kvar i sina hemmaburar och fick 20 g mat per dag tills det var möjligt att utföra PET-skanningen (46–212 dagar efter den sista beteendetestsessionen).

PET-studier utfördes på en Siemens mikro-PET Focus F120-skanner ( Laforest, 2007 ), som har en upplösning på ~1.8 mm³ . Råttorna hölls under 2.5 % isofluorananestesi under hela skanningsproceduren. Sex minuters transmissionsdata samlades in med en 57Co -källa för att möjliggöra beräkning av dämpnings- och spridningskorrigeringar. Efter intravenös injektion av [ 11C ]rakloprid (1.02 ± 0.02 μCi/g; specifik aktivitet, > 4000 Ci/mmol) samlades 1 timmes emissionsdata in. Data histogrammerades i 6 × 30 s, 2 × 60 s, 5 × 300 s, 2 × 450 s och 2 × 480 s-ramar och rekonstruerades med Fourier-rebinning och filtrerad bakprojektion. Korrektioner för normalisering, spridning och dämpning tillämpades under rekonstruktionen.

Rektangulära intresseområden (ROI) placerades bilateralt på det dorsala striatumet över tre bildskivor (2.6 × 3.5 × 2.4 mm) och på lillhjärnan över tre bildskivor (6.9 × 2.6 × 2.4 mm). En genomsnittlig tidsaktivitetskurva för vänster striatum, höger striatum och lillhjärnan genererades från dessa ROI. Med hjälp av den grafiska Logan-metoden ( Logan, 1996 ) beräknades bindningspotentialen (BPND ) för vänster och höger striatum med lillhjärnan som referensregion.

Autoradiografi.

En till två timmar efter att PET-skanningen hade avslutats avlivades varje djur genom halshuggning och hjärnan togs bort, frystes i isopentan och förvarades vid −80 °C. Hjärnorna skars i 16 μm koronala sektioner längs samma axel som de insamlade PET-data och monterades på objektglas. Sektioner från dorsala striatum (anterior, medial och posterior) togs. För att mäta tillgängligheten av D2 /3- receptorer inkuberades objektglasen i 3 nm [ 11C ]rakloprid för att bestämma total bindning, eller en blandning av 3 nm [ 11C ]rakloprid och 10 μm (+)-butaklamol för att bestämma ospecifik bindning. Standardkurvor framställdes genom att seriespäda en känd mängd [ 11C ]rakloprid och pipettera en droppe från varje utspädning på ett litet papper ( Strome, 2005 ). Efter inkubationen torkades objektglasen och standardkurvorna och applicerades på radiokänsliga fosforskärmar i 2 timmar. Dessa skärmar avlästes sedan med hjälp av ett Cyclone fosforavbildningssystem. De resulterande optiska densiteterna omvandlades till pmol/ml via standardkurvorna. Rektangulära ROI:er med samma area i planet (eller i skiva) som de som användes i PET-analysen placerades på striatum i var och en av de avbildade skivorna. ROI:er placerades också i nucleus accumbens (area av bilaterala ellipser, 2.5 mm² ) , mediala prefrontala cortex (area av bilaterala ellipser, 2.0 mm² ) och ventrolaterala orbitofrontala cortex (area av rektangel, 3.4 mm² ) . En enda bindningsmätning för varje region rapporterades genom att medelvärdet beräknades för den uppmätta optiska densiteten över alla relevanta vävnadsskivor i en given ROI och omvandlades till pmol/ml med hjälp av standardkurvdata. En liknande metod användes för att mäta D1- receptortillgänglighet med [ 3H ]SCH 23390 ( PerkinElmer ), med undantaget att kommersiellt tillgängliga [ 3H ]-mikroskalor (GE Healthcare) användes för att omvandla de uppmätta optiska densiteterna.

Beteendedataanalys.

Alla beteendestatistiska analyser utfördes med SPSS (version 16, IBM). Procentvalet snarare än det absoluta antalet val av den osäkra spaken analyserades för att förhindra att läkemedelsinducerade förändringar i antalet genomförda försök förvirrade våra analyser. Procentandelen försök som den osäkra spaken valdes för varje satsningsstorlek beräknades därför enligt följande formel: [(antal gånger osäker spak vald) / (totalt antal försök)] × 100. Dessa data transformerades bågskift före analys för att minimera alla artificiella takeffekter (dvs 100%). Andra analyserade mätningar var följande: antalet hålutelämnanden, antalet utvalda utelämningar, fördröjningen att välja en spak, latensen för att samla belöning vid matfacket och antalet försök som genomförts per session. Stabilt baslinjebeteende över fem sessioner bestämdes via upprepade mått ANOVA för alla uppmätta variabler, med session (5-nivåer: sessioner 1 – 5) och satsningsstorlek (3-nivåer: 1 – 3 sockerpellets) som faktorer inom ämnen. En tredje faktor inom ämnen, val av spak (2-nivåer: säker, osäker) inkluderades också för alla variabler förutom procentval av den osäkra spaken. Antalet genomförda studier analyserades också via upprepade mätningar ANOVA för alla uppmätta variabler, med session (5-nivåer: sessioner 1 – 5) som en faktor inom ämnen. Ordningen i vilken block med olika satsningsstorlek presenterades kontrollerades för utformning inom uppgiften och inkluderades därför inte som en ytterligare faktor; om blocksekvensen påverkade beteende, skulle det vara omöjligt att se konsekventa effekter av satsningsstorlek över sessioner, och inte heller nå statistiskt stabilt beteende eftersom uppgifterna skulle variera dag till dag.

Under analysen av dessa baslinjedata blev det tydligt att enskilda djur skilde sig dramatiskt åt i sin satsningskänslighet. Råttorna delades därför in i två grupper baserat på en linjär regressionsanalys. Ett enda mått på satsningskänslighet erhölls för varje råtta enligt följande. Valet av det osäkra alternativet vid varje satsningsstorlek beräknades i genomsnitt över de fem föregående baslinjesessionerna och ritades i Microsoft Excel för att generera en ekvation av formen y = mx + c , där faktorn m indikerar linjens gradient (dvs. i vilken grad valet av det riskabla alternativet förändrades som en funktion av ökande satsningsstorlek). Denna distinktion användes som en mellanförsöksfaktor (grupp, 2 nivåer) och införlivades hädanefter i alla ANOVA:er. Data från farmakologiska utmaningar analyserades också med hjälp av upprepade mätningar av ANOVA:er med läkemedelsdos [4 nivåer: vehikel plus 3 doser av förening (med undantag för amfetamin, som hade 3 nivåer: vehikel plus 2 doser av förening)] och satsningsstorlek som inomförsöksfaktorer, och grupp som en mellanförsöksfaktor. I alla analyser följdes alla signifikanta ( p < 0.05) huvudeffekter upp i efterhand med hjälp av envägs-ANOVA eller Students t- test. När datavärden anges i texten anges medelvärdet ± SEM.

D2/3 striatal bindning och satsningskänslighet.

Det var inte möjligt att utföra PET-skanningar på alla råttor. Därför valdes nio råttor pseudoslumpmässigt ut, vars beteende var representativt för den variation som fanns i gruppen som helhet. ANOVA-analyser utfördes för att säkerställa att denna undergrupps beteende statistiskt sett inte skilde sig signifikant från resten av kohortens beteende under experimentets gång. Valdata från fem baslinjesessioner, som inträffade både före och efter alla farmakologiska utmaningar, analyserades med ANOVA enligt beskrivningen ovan med sessions- och insatsstorlek som faktorer inom försökspersonerna, plus en ytterligare variabel mellan försökspersonerna: PET-gruppen (2 nivåer, skannade och ej skannade). Graden i vilken nivån av insatskänslighet som uppvisades under dessa baslinjesessioner förutspådde tillgängligheten av D2 /3- receptorer i dorsala striatum, mätt genom BPND , bestämdes sedan. Sambandet mellan densiteten av D1- eller D2 /3- receptorer i dorsala striatum, mätt med autoradiografi, analyserades också som en uppskattning av insatskänsligheten. Graden i vilken PET- och autoradiografidata korrelerade bestämdes också.

Resultat

Baslinjens prestanda för speluppgiften

Hävarm val

Objektivt fanns det ingen optimal strategi för satsningsuppgiften: exklusivt val av någon av alternativen gav inte någon större eller mindre belöning. Djur visade emellertid betydande preferenser för ett alternativ framför det andra, och dessa preferenser modulerades av satsningsstorleken i spelet (Fig 2a; satsningsstorlek: FLagring = 32.498, p <0.0001). Dessutom fanns det markanta individuella skillnader i uttrycket av sådana preferenser, och dessa skillnader exemplifierades av i vilken grad djur visade en linjär förskjutning från den osäkra spaken när insatsstorleken ökade. Därför separerades djur i två grupper på grundval av deras satsningskänslighet (m i ekvationen y = mx + b; medelvärde, −5.06 ± 10.50; Fig 2b). Djur som valde den säkra spaken mer i takt med att satsningen ökade, visat av en m värdet av ≥1 SD under ett teoretiskt 0 klassificerades som vadskänsliga (n = 10), medan alla andra djur klassificerades som insensitive för insatser (n = 22) (satsningsstorlek – grupp: FLagring = 37.783, p <0.0001; satsningskänslig satsningsstorlek: FLagring = 3.309, p = 0.06; satsningskänslig satsningsstorlek: FLagring = 57.596, p <0.0001; satsningsstorlek 1 mot 2: FLagring = 13.298, p = 0.005; 2 vs 3: FLagring = 114.551, p <0.0001). Även om det fanns en trend för vadstorlek att påverka valet i den insatskänsliga gruppen, förmedlades detta huvudsakligen av en liten ökning av valet av det osäkra alternativet vid insatsstorlek 2. Detta var osannolikt att representera ett meningsfullt svarsmönster och gjorde verkligen jämför inte med den linjära minskningen av det osäkra valet som visats av vadskänsliga djur. Kanske inte förvånande korrelerade graden av satsningskänslighet starkt med det totala valet av den osäkra spaken (r2 = 0.522, p = 0.002). Emellertid klassificeringen av råttor som vadskänsliga för insatser mot insatser som inte är känsliga fångade mer än bara allmän preferens för den ena spaken eller den andra, i det valet beteende hos de två grupperna kunde inte skiljas vid den minsta satsningsstorleken men drog isär eftersom satsningskänsliga råttor minskade deras preferens för det osäkra alternativet när satsningsstorleken ökade (satsningsstorlek 1-grupp: FLagring = 1.759, inte signifikant; satsningsstorlek 2 grupp: FLagring = 10.681, p = 0.003; satsningsstorlek 3 grupp: FLagring = 23.406, p <0.0001).

Figur 2. 

Råttor uppvisar individuella skillnader i preferens för den osäkra belöningen, och detta avgör responsen på amfetamin och etikloprid. a , Omsättningskänsliga råttor ändrade sin preferens allt eftersom insatsstorleken ökade, medan valmönstret hos omsättningsokänsliga råttor inte förändrades. b , Graden av omsättningskänslighet som varje råtta visade, vilket indikeras av gradienten ( m ) för linjen som erhålls genom att plotta valet av den osäkra hävstången mot insatsstorleken. c , d , Amfetamin ökade valet av det osäkra alternativet hos omsättningskänsliga ( c ) men inte hos omsättningsokänsliga råttor ( d ). e , f . Däremot hade etikloprid ingen effekt hos omsättningskänsliga råttor ( e ), men minskade det osäkra valet hos omsättningsokänsliga djur ( f ). Data som visas är medelvärde ± SEM.

Andra beteendemätningar

Både satsningskänsliga och insatskänsliga djur var snabbare att välja det osäkra över den säkra spaken, oavsett satsningsstorlek (val: FLagring = 11.238, p = 0.002; grupp: FLagring = 0.863, inte signifikant; medelval latens ± SEM, säker: 1.58 ± 0.03; medelval latens ± SEM, osäker 1.40 ± 0.03). Statistiskt sett var alla djur också snabbare att samla in belöningen när satsningsstorleken ökade (satsningsstorlek: FLagring = 16.445, p <0.0001; satsningsstorlek – grupp: FLagring = 0.015, inte signifikant; satsningsstorlek 1 vs 2: FLagring = 12.493 p <0.001; satsningsstorlek 2 mot 3: FLagring = 16.521, p <0.0001), även om storleken på sådana förändringar var minimal (insatsstorlek 1: 0.42 ± 0.006 s; insatsstorlek 2: 0.4 ± 0.005 s; insatsstorlek 3: 0.39 ± 0.005 s). Alla djur genomförde ett liknande antal försök per session (satsningskänslig, 120.0 ± 0.0; satsningskänslig, 119.55 ± 0.26; grupp: FLagring = 0.770, inte signifikant). Det gjordes så få utelämnanden per session att meningsfull analys kompromitterades på grund av det stora antalet celler som innehöll nollvärden (alla råttor: hålutelämnanden, 0.006 ± 0.0004; valmisslyckanden, 0.44 ± 0.06).

Effekter av amfetaminadministration på vad som gör satsningsuppgiften

Val av spak.

Amfetamin ökade signifikant valet av det osäkra alternativet i den insatskänsliga gruppen, men påverkade ändå inte valbeteendet hos de insatskänsliga djuren (Fig 2c,d; grupp: FLagring = 6.560, p = 0.0016; dos: FLagring = 5.056, p = 0.009; satsning känslig för dos: FLagring = 6.483, p = 0.008; satsning okänslig för dos: FLagring = 0.806, inte signifikant; satsningskänslig: saltlösning vs 0.3 mg / kg amfetamin; FLagring = 3.647, p = 0.088; saltlösning vs 1.0 mg / kg amfetamin: FLagring = 13.307, p =

Andra beteendemått.

Amfetamin ökade valet förseningar, även om denna effekt endast var tydlig vid den högsta dosen (dos: FLagring = 13.363, p <0.0001; saltlösning vs 0.6 mg / kg amfetamin: FLagring = 0.019, inte signifikant; saltlösning vs 1.0 mg / kg amfetamin: FLagring = 13.719). Båda uppsättningarna av djur uppvisade samma svarmönster som man såg vid baslinjen varigenom de var snabbare att svara på den osäkra spaken (val FLagring = 8.024, p = 0.008; säker, 1.93 ± 0.19; osäker, 1.66 ± 0.04). Latensen för att samla belöning påverkades inte av amfetaminadministrering (dos: FLagring = 1.106, inte signifikant; dos-val-grupp: FLagring = 0.623, inte signifikant), men den högsta dosen ökade antalet utelämnade val (satsningskänslig, 0.40 ± 0.18; insatskänslig insats, 0.53 ± 0.16; dos: FLagring = 5.264, p = 0.029; saltlösning vs 1.0 mg / kg amfetamin: FLagring = 5.263, p = 0.029). Hålutelämnanden påverkades inte efter amfetaminadministrering (dos: FLagring = 2.344, p = 0.105; grupp: FLagring = 0.623, inte signifikant). Även om den högre dosen av amfetamin tycktes minska antalet genomförda försök, minskade denna effekt av betydelse jämfört med saltlösningstillförsel (1.0 mg / kg amfetamin: satsningskänslig, 118.9 ± 1.1; insatskänslig, 112.5 ± 4.59; dos: FLagring = 2.616, inte signifikant; saltlösning vs 1.0 mg / kg amfetamin: FLagring = 2.066, inte signifikant).

Effekter av administrering av etikloprid på utförandet av speluppgiften

Vid den högsta dosen minskade etikloprid det totala antalet genomförda studier till <50%. Följaktligen inkluderades inte denna dos i den slutliga analysen.

Val av spak.

Eticloprid reducerade valet av den osäkra spaken hos insatskänsliga råttor, men ändrade inte valbeteendet hos insatskänsliga djur (Fig 2e,f; dos-grupp: FLagring = 2.729, p = 0.073; dos – grupp – satsningsstorlek: FLagring = 2.821, p = 0.028; satsning känslig för dos: FLagring = 0.405, inte signifikant; satsning okänslig för dos: FLagring = 5.250, p <0.009; saltlösning mot 0.01 mg / kg etikloprid: FLagring = 4.477, p = 0.046; saltlösning vs 0.03 mg / kg etikloprid: FLagring = 8.601, p <0.008).

Andra beteendemått.

Eticlopride orsakade en generell ökning av latensvalstid, oavsett grupp (dos: FLagring = 13.794, p = 0.001; grupp: FLagring = 0.32, inte signifikant). Emellertid var denna effekt endast signifikant vid den högsta dosen och djur behöll tendensen att välja den osäkra spaken snabbare (saltlösning vs 0.01 mg / kg etikloprid: FLagring = 0.008, inte signifikant; saltlösning vs 0.03 mg / kg etikloprid: FLagring = 5.23, p = 0.03; val: FLagring = 13.794, p = 0.001). Till skillnad från ökningarna i spaken för val av spak, påverkade etikloprid inte tiden det tog för att samla belöning (dos: FLagring = 0.267, inte signifikant; dos-val-grupp: FLagring = 0.99, inte signifikant). Även om läkemedlet inte påverkade antalet utvalda utelämnanden (dos: FLagring = 1.626, inte signifikant; dos-grupp: FLagring = 0.132, inte signifikant), den högre dosen etikloprid som ingår i analysen ökade signifikant antalet hålutelämnanden i båda grupperna, även om dessa antal förblev låga (satsningskänsliga, 3.57 ± 0.67; insatser känsliga, 2.82 ± 0.45; dos: FLagring = 29.143, p <0.0001; saltlösning mot 0.03 mg / kg etikloprid: FLagring = 37.679, p <0.0001). Den högre dosen minskade också antalet försök genomförda i båda grupperna (satsningskänslig, 101.18 ± 9.11; satsningskänslig, 78.4 ± 2.99; dos: FLagring = 24.854, p <0.0001; saltlösning mot 0.03 mg / kg etikloprid: FLagring = 31.663, p <0.0001).

Effekter av SCH 23390-administration på vad som utförs av satsningsuppgiften

Val av spak.

SCH 23390 påverkade inte hävstångsvalsbeteendet i någon av grupperna ( Fig. 3 ; dos-grupp: F (3,90) = 0.507, inte signifikant).

Figur 3. 

Brist på effekt av D1 - receptorantagonisten SCH 23390 på valbeteende. SCH 23390 förändrade inte preferensen för den osäkra spaken vid någon insatsstorlek hos vare sig satsningskänsliga ( a ) eller satsningsokänsliga ( b ) råttor. Data som visas är medelvärde ± SEM.

Andra beteendemått.

I båda grupperna ökade den högsta dosen av SCH 23390 signifikant tiden det tog att välja någon av spakarna (satsningskänslig, 1.48 ± 0.04; insatskänslig, 1.53 ± 0.03; dos: FLagring = 4.791, p = 0.004; dos-val-grupp: FLagring = 1.925, inte signifikant; saltlösning vs 0.01 mg / kg SCH 23390: FLagring = 13.066, p = 0.001). SCH 23390 påverkade inte latensen för att samla in belöning (dos: FLagring = 0.216, inte signifikant; dos-val-grupp: FLagring = 0.406, inte signifikant). Den högsta dosen som administrerats ökade signifikant hålutelämnanden (satsningskänslig, 2.30 ± 0.50; insatsöverkänslig, 1.65 ± 0.28; dos: FLagring = 32.869, p <0.0001; saltlösning mot 0.01 mg / kg SCH 23390: FLagring = 38.63, p <0.0001) och minskade antalet genomförda försök (satsningskänslig, 83.7 ± 14.88; satsningskänslig, 100.91 ± 5.28; dos: FLagring = 25.709, p <0.0001; saltlösning mot 0.01 mg / kg SCH 23390: FLagring = 25.247, p <0.0001).

Korrelationer mellan vadskänslighet och striatal D2/3 eller D1 receptordensitet

Nio djur valdes slumpmässigt för PET-skanning. Den valda gruppen visade ingen skillnad i spakvalets beteende från resten av gruppen vid baslinjen (satsningsstorlek – PET-grupp: FLagring = 1.336, inte signifikant). Högre satsningskänslighet korrelerade med lägre nivåer av D2/3 receptortillgänglighet i dorsal striatum (Fig 4a; r2 = 0.483, p = 0.04). Autoradiografi-analys bekräftade att denna reduktion orsakades av en selektiv minskning av tätheten av dorsal striatal D2/3 receptorer (Fig 4b; r2 = 0.601, p = 0.01), snarare än förbättrad DA-utgåva. Både PET- och autoradiografi-bindningsmätningarna korrelerades på samma sätt starkt med varandra (r2 = 0.60, p = 0.02). Däremot observerades inga signifikanta korrelationer mellan satsningskänslighet och D2/3 receptortäthet i nucleus accumbens, medial lateral orbitofrontal cortex eller medial cortex (r2 = 0.17, inte signifikant; r2 = 0.12, inte signifikant; r2 = 0.12, inte signifikant, data visas inte). På liknande sätt fanns det ingen signifikant korrelation mellan vadskänslighet och D1 receptorbindning i striatumet (Fig 5; r2 = 0.03, inte signifikant).

Figur 4. 

Satsningskänslighet korrelerar med striatal D2/3 receptortäthet. a, b, Striatal D2/3 receptortillgänglighet, mätt med (a) PET som vävnadsinput BPND och (b) autoradiografi med [11C] racloprid, förutspår satsningskänslighet enligt uppskattning av koefficient m (höga negativa värden indikerar hög satsningskänslighet). c, d, D2/3 receptortillgänglighet hos ett insatskänsligt djur mätt med PET respektive autoradiografi. e, f, Samma data från en satsningskänslig råtta. Data visas i samma skala. Bindningsmätningarna erhållna från PET- och autoradiografi-analyser var starkt korrelerade (r2 = 0.60, p =

Figur 5. 

Nollförhållande mellan graden av vadslagningskänslighet och [ 3H ]SCH 23390-bindning till D1- receptorer i striatum. Vadslagningskänslighet kunde inte förutsägas från striatal D1- receptorbindning.

Diskussion

Här valde djur mellan en "säker" spak som garanterade leveransen av insatsen, och en "osäker" spak som levererade dubbelt så stor satsning eller ingenting med 50: 50 odds. Vissa råttor verkade i stort sett okänsliga för satsningsstorlek och bibehöll en måttlig preferens för det osäkra alternativet. Andra ändrade dock drastiskt sina preferenser mot garanterade belöningar när satsningen ökade, trots omfattande utbildning. Ett sådant valmönster kan betraktas som irrationellt genom att byta från det osäkra alternativet inte gav någon fördel.

Amfetamin ökade valet av det osäkra alternativet hos dessa vadslagningskänsliga råttor, medan D2 /3- antagonisten etikloprid hade motsatt effekt hos vadslagningsokänsliga djur. Sådana gruppskillnader i responsen på dopaminerga läkemedel tyder på att individuell variation i DA-signalering, särskilt genom D2 /3- receptorer, kan påverka graden av vadslagningskänslighet. PET- och autoradiografianalyser bekräftade att högre vadslagningskänslighet korrelerade med lägre tillgänglighet och densitet av dorsal striatal D2 /3 -receptorer, ett mönster som tros ge sårbarhet för stimulantiamissbruk. Därför var irrationellt val under osäkerhet, en förmodad riskfaktor för PG, associerat med en liknande biomarkör som kemiskt beroende, vilket kanske indikerar att mottagligheten för kemiska och beteendemässiga beroenden underbyggs av en gemensam biologisk fenotyp. Det är möjligt att beteendeträning, eller de farmakologiska utmaningarna, förändrade D2 /3- receptornivåerna. Eftersom alla djur exponerades för samma läkemedel och testprotokoll är det dock osannolikt att dessa faktorer förklarar sambandet mellan vadslagningskänslighet och receptoruttryck.

Resultaten kan verka kontraintuitiva; man kan förvänta sig att en preferens för osäkerhet, snarare än större känslighet för vadslagning, är associerad med sårbarhet för beroende ( Lane och Cherek, 2001 ). Faktum är att föredraget val av högriskalternativ i tester som Iowa Gambling Task har observerats hos substansmissbrukare, patologiska spelare och de som riskerar att utveckla beroende ( Bechara et al., 2001 ; Goudriaan et al., 2005 ; Garon et al., 2006 ). I sådana paradigm är dock de "frestande" osäkra alternativen i slutändan ofördelaktiga och resulterar i mindre belöning. Dessutom är försökspersonerna omedvetna om förstärkningsvillkoren från början, medan graden av osäkerhet förväntades hos våra vältränade råttor (för diskussion, se Yu och Dayan, 2005 ; Platt och Huettel, 2008 ). Exklusivt val av något av alternativen i gnagaruppgiften ledde också till identisk nettobelöning över tid. Därför skulle vi kunna undersöka bias i responsen på osäkerhet utan störningsfaktorer orsakade av variationer i inlärningshastigheter, eller hur försökspersoner utvärderade förväntade skillnader i nettovinst, vilka båda kan påverka de involverade neurala kretsarna och graden av observerad riskaversion ( Yu och Dayan, 2005 ; Schönberg et al., 2007 ; Platt och Huettel, 2008 ). Våra data matchar därför kliniska observationer att graden av partiskt beslutsfattande under osäkerhet, snarare än en enkel preferens för hög risk, skiljer problemspelare från den allmänna befolkningen ( Coventry och Brown, 1993 ; Michalczuk et al., 2011 ).

Vissa av våra resultat tyder faktiskt på att vadslagningskänslighet och preferensen för osäkerhet är dissocierbara. Amfetamin ökade valet av den osäkra spaken över alla vadslagningsstorlekar hos vadslagningskänsliga råttor utan att påverka graden av vadslagningskänslighet. Eftersom vadslagningsstorlekarna presenteras i slumpmässig ordning är det svårt att argumentera för att detta berodde på amfetamins förmåga att öka uthållighet ( Robbins, 1976 ). Med tanke på att amfetamin inte förändrade den konsekventa preferensen för den osäkra spaken hos vadslagningsokänsliga råttor är det tveksamt att amfetamin ökade bytetendenser ( Evenden och Robbins, 1985 ; Weiner, 1990 ). Baslinjevalet av den osäkra spaken låg också på 70 % i denna grupp, vilket lämnade gott om möjligheter för droger att öka preferensen ( St. Onge och Floresco, 2009 ) och gjorde en takeffekt osannolik. Den mest sparsamma slutsatsen är att amfetamin ökade vadslagningskänsliga råttors preferens för osäkra alternativ, vilket replikerar tidigare fynd med hjälp av en sannolikhetsdiskonteringsuppgift ( St. Onge och Floresco, 2009 ). Dessa data tyder också på att vadslagningsokänsliga råttor var mindre mottagliga för amfetamins effekter, vilket potentiellt speglar fyndet att amfetamin stimulerar spellusten hos spelare men inte hos friska kontrollpersoner ( Zack och Poulos, 2004 ).

Det kan vara adaptivt för djur att företrädesvis utforska alternativ som har mindre förutsägbara resultat för att utveckla en bättre modell av miljön ( Pearce och Hall, 1980 ; Hogarth et al., 2008 ). När det inte kostar att välja probabilistiska alternativ föredrar många friska djur och människor osäkra resultat ( Adriani och Laviola, 2006 ; Hayden et al., 2008 ; Hayden och Platt, 2009 ). Socialpsykologiska experiment tyder på att, i motsats till våra förväntningar, upplever en viss grad av osäkerhet större känslor av lycka, vilket återigen indikerar att vi kan vara predisponerade att föredra osäkra resultat i frånvaro av negativa konsekvenser ( Wilson et al., 2005 ).

Frågan kvarstår vad som styr den förändring i val som ses hos vadslagningskänsliga råttor. Om man antar att beteendemässiga val betyder kognitiva processer, visar ett flertal experiment att råttor kan integrera belöningsleverans över tid ( Balleine och Dickinson, 1998 ). Det verkar därför osannolikt att vadslagningskänsliga råttor var omedvetna om de förstärkningsvillkor som var i spel. Försämrad tidsintegration bör också resultera i en konstant preferens för det säkra alternativet, snarare än en förskjutning mot garanterade belöningar när insatsstorleken ökar. Eftersom vadslagningskänsliga och vadslagningsokänsliga råttor genomförde jämförbara antal försök och uppvisade liknande latenser för att välja en hävstång och samla in belöning, är det svårt att dra slutsatsen att vadslagningskänsliga djur var mindre kapabla eller motiverade att utföra uppgiften. På samma sätt tyder inte dessa latensdata på att de två grupperna skilde sig åt i sin subjektiva bedömning av det relativa belöningsvärdet, även om det i framtiden skulle vara användbart att demonstrera detta explicit med tanke på antagandet att djur utvärderar ökningar i belöningsvärdet linjärt.

Data tyder på att djur, allt eftersom behovet ökar, byter från att föredra vissa/tillförlitliga alternativ förknippade med konstant inkrementell vinst till osäkra/probabilistiska alternativ som leder till intermittenta men större belöningar ( Bateson och Kacelnik, 1995 ; Caraco, 1981 ; Schuck-Paim et al., 2004 ). Sådana förändringar kan förklaras: den större belöningen kan garantera överlevnad när gradvis ackumulering av mindre belöningar inte skulle tillgodose behovet i tid. Sådana faktorer kan dock inte förklara förändringen mot det osäkra alternativet eftersom insatsstorleken minskade här. Även om mättnadsnivåerna förmodligen fluktuerade under varje session, randomiserades den ordning i vilken djuren upplevde de olika insatsstorlekarna inom och mellan dagliga tester. Att fördröja belöningsleveransen kan också minska preferensen för osäkra alternativ, liksom att öka intervallet mellan försöken ( Bateson och Kacelnik, 1997 ; Hayden och Platt, 2007 ). Belöning levererades dock alltid omedelbart efter val av endera spaken i det aktuella experimentet. Ändå ledde den intermittenta belöningsleveransen på den osäkra spaken oundvikligen till längre mellanrum mellan belöningarna. Det är därför möjligt att det valmönster som uppvisades av vadslagningskänsliga djur återspeglade en närsynthet för omedelbara belöningar. Vadslagningskänslighet skulle därför kunna bidra till dåligt beslutsfattande under risk på grund av ett kortsiktigt fokus på omedelbara vinster framför framtida avkastning. Patologiska spelare diskonterar faktiskt fördröjda belöningar mer brant, vilket korrelerar med graden av observerade kognitiva störningar ( Dixon et al., 2003 ; Michalczuk et al., 2011 ).

Satsningskänslighet påminner något om den riskaverta armen av inramningseffekten, där försökspersoner är mindre benägna att spela för en större belöning om en mindre men garanterad vinst är tillgänglig ( Kahneman, 2003 ). Riskaversionen ökar med storleken på satsningen, även om nettovinsten förblir konstant. I ett försök att förklara denna uppenbara irrationalitet postulerar dual-process-teoretiker två beslutsmetoder: bedömningar som görs i det deliberativa läget är ansträngande och kräver genomtänkta analyser, medan val som görs i det affektiva läget är enkla, intuitiva och ofta påverkade av heuristik ( Osman, 2004 ; Evans, 2008 ; Strough et al., 2011 ). Satsningskänsliga och satsningsokänsliga djur skulle därför kunna närma sig uppgiften i det affektiva respektive det deliberativa läget. Affektiva val borde dock vara snabbare att genomföra, men beslutshastigheten var likvärdig i de två grupperna och över insatsstorlek, vilket tyder på att djuren inte heller tyckte att beslutet var mer ansträngande när insatsen ökade. Det faktum att råttor uppvisar partiskt beslutsfattande under osäkerhet kan dock innebära en begränsad roll för komplext resonemang. Dessutom är beslutsfattande med hjälp av inramningsheuristik associerat med minskad frontokortikal aktivering och ökad rekrytering av amygdala, vilket tyder på att detta irrationella beteende främst drivs av subkortikal, emotionell bearbetning ( De Martino et al., 2006 ). Minskat uttryck av striatal D2 /3 -receptorer är kopplat till hypofunktion i orbitofrontala cortex hos substansmissbrukare ( Volkow och Fowler, 2000 ), men huruvida sådan minskad kortikal aktivitet också bidrar till känslighet för vadslagning återstår att fastställa.

Neuroavbildningsdata indikerar att minskad DA-modulerad striatal aktivitet, via en D2 - receptorantagonist, förändrar representationen av belöningsprediktionsfel i denna region, vilket leder till försämrat värdebaserat beslutsfattande ( Pessiglione et al., 2006 ). Minskad striatal aktivering har också observerats hos problemspelare under riskbaserat beslutsfattande ( Reuter et al., 2005 ). Det är därför tänkbart att individuella skillnader i striatal D2 /3 -receptoruttryck skulle mediera de beteendemässiga effekterna av etikloprid och påverka graden av vadslagningskänslighet, vilket observerats här. Råttor som ger signifikant mer för tidiga, eller impulsiva, svar i en uppmärksamhetsuppgift uttrycker också färre striatala D2 /3 -receptorer och utvecklar ett mönster av drogintag som liknar beroende ( Dalley et al., 2007 ). Även om olika kognitiva processer kontrollerar motorisk impulsivitet och beslutsfattande bias, har båda fenomenen kopplats till beroendesjukdomar ( Verdejo-García et al., 2008 ; Clark, 2010 ), och aktuella data tyder på att den underliggande neurobiologin kan överlappa varandra åtminstone på striatumnivå. Ytterligare arbete behövs för att utforska det ömsesidiga beroendet mellan dessa beteenden, och om liknande hjärnmekanismer ger sårbarhet för kemiska och beteendemässiga beroenden. Sådan information kan visa sig ovärderlig när man överväger om behandlingar kommer att vara effektiva vid flera beroendesjukdomar.

fotnoter

  • Mottaget februari 7, 2012.
  • Revisionen mottog September 5, 2012.
  • Godkänd September 6, 2012.

  • Detta arbete stöds av ett driftsbidrag som beviljats ​​CAW från de kanadensiska instituten för hälsoforskning (CIHR), och ett kanadens nationellt vetenskaps- och ingenjörsforskningsråd som beviljas till VSCAW och VS får också lönestöd genom Michael Smith Foundation for Health Research och CAW genom programmet CIHR New Investigator Award.

  • CAW har tidigare konsulterat för Theravance, ett biofarmaceutiskt företag, i en oberoende fråga. De andra författarna förklarar inga konkurrerande ekonomiska intressen.

  • Korrespondens bör riktas till Catharine A. Winstanley, avdelningen för psykologi, University of British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, Kanada. [e-postskyddad]

Referensprojekt

  1. ↵
    1. Adriani W,
    2. Laviola G

    (2006) Försena aversion men föredrar stora och sällsynta belöningar i två valuppgifter: implikationer för mätning av självkontrollparametrar. BMC Neurosci 7: 52.

  2. ↵
    1. Balleine BW,
    2. Dickinson A

    (1998) Målstyrd instrumental handling: beredskap och incitamentsinlärning och deras kortikala underlag. Neuro 37: 407-419.

  3. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1995) Inställningar för fasta och variabla livsmedelskällor: variation i mängd och fördröjning. J Exp Anal Behav 63: 313-329.

  4. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1997) Starlings preferenser för förutsägbara och oförutsägbara förseningar med mat. Anim Behav 53: 1129-1142.

  5. ↵
    1. Bechara A,
    2. Dolan S,
    3. Denburg N,
    4. Hindes A,
    5. Anderson SW,
    6. Nathan PE

    (2001) Beslutsunderskott, kopplade till ett dysfunktionellt ventromedialt prefrontalt cortex, avslöjade i alkohol- och stimuleringsmissbrukare. Neuropsychologia 39: 376-389.

  6. ↵
    1. Brown JW,
    2. Braver TS

    (2007) Riskförutsägelse och aversion av anterior cingulate cortex. Cogn påverkar Behav Neurosci 7: 266-277.

  7. ↵
    1. Brown JW,
    2. Braver TS

    (2008) En beräkningsmodell av risk-, konflikt- och individuella skillnadseffekter i den främre cingulate cortex. Brain Res 1202: 99-108.

  8. ↵
    1. Caraco T

    (1981) Energibudgetar, risk och födosökspreferenser hos mörkögda juncos ( Junco hyemalis ) Behav Ecol Sociobiol 8:213–217.

  9. ↵
    1. Kardinal RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hall J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Emotion och motivation: Amygdala, ventralstriatum och prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Kardinal RN,
    2. Aitken M

    (2006) ANOVA för forskare i beteendevetenskap (Lawrence Erlbaum Associates, London).

  11. ↵
    1. Clark L

    (2010) Beslutsfattande under spel: en integration av kognitiva och psykobiologiska metoder. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319-330.

  12. ↵
    1. Coventry KR,
    2. Brun RI

    (1993) Sensationssökande, spel och beroende av spel. Addiction 88: 541-554.

  13. ↵
    1. Dalley JW,
    2. Fryer TD,
    3. Brichard L,
    4. Robinson ES,
    5. Theobald DE,
    6. Lääne K,
    7. Peña Y,
    8. Murphy ER,
    9. Shah Y,
    10. Probst K,
    11. Abakumova I,
    12. Aigbirhio FI,
    13. Richards HK,
    14. Hong Y,
    15. Baron JC,
    16. Everitt BJ,
    17. Robbins TW

    (2007) Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap 315: 1267-1270.

  14. ↵
    1. Dag JJ,
    2. Roitman MF,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2007) Associerande lärande förmedlar dynamiska förändringar i dopamin-signalering i nucleus accumbens. Nat Neurosci 10: 1020-1028.

  15. ↵
    1. De Martino B,
    2. Kumaran D,
    3. Seymour B,
    4. Dolan RJ

    (2006) Ramar, fördomar och rationellt beslut i den mänskliga hjärnan. Vetenskap 313: 684-687.

  16. ↵
    1. Dixon MR,
    2. Marley J,
    3. Jacobs EA

    (2003) Försena diskontering av patologiska spelare. J Appl Behav Anal 36: 449-458.

  17. ↵
    1. Emond MS,
    2. Marmurek HH

    (2010) Spelrelaterade kognitioner förmedlar sambandet mellan tänkande stil och svårighetsgrad av spel. J Gambl Stud 26: 257-267.

  18. ↵
    1. Evans JS

    (2008) Konton med dubbelhantering av resonemang, bedömning och social kognition. Annu Rev Psychol 59: 255-278.

  19. ↵
    1. Evenden JL,
    2. Robbins TW

    (1985) Effekterna av d-amfetamin, klordiazepoxid och alfa-flupenthixol på matförstärkt spårning av en visuell stimulans av råttor. Psykofarmakologi (Berl) 85: 361-366.

  20. ↵
    1. Garon N,
    2. Moore C,
    3. Waschbusch DA

    (2006) Beslutsfattande endast för barn med ADHD, ADHD-oroliga / deprimerade och kontrollera barn med hjälp av en barnversion av Iowa Gambling Task. J Atten Disord 9: 607-619.

  21. ↵
    1. Gianotti LR,
    2. Knoch D,
    3. Faber PL,
    4. Lehmann D,
    5. Pascual-Marqui RD,
    6. Diezi C,
    7. Schoch C,
    8. Eisenegger C,
    9. Fehr E

    (2009) Tonaktivitetsnivå i rätt prefrontal cortex förutspår individs risktagande. Psychol Sci 20: 33-38.

  22. ↵
    1. Goudriaan AE,
    2. Oosterlaan J,
    3. de Beurs E,
    4. van den Brink W

    (2005) Beslutsfattande i patologisk spel: en jämförelse mellan patologiska spelare, alkoholberoende, personer med Tourettes syndrom och normala kontroller. Brain Res Cogn Brain Res 23: 137-151.

  23. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2007) Temporär diskontering förutsäger riskkänslighet i rhesusmakaker. Curr Biol 17: 49-53.

  24. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2009) Gambling för Gatorade: Riskkänsligt beslutsfattande för vätskebelopp hos människor. Anim Cogn 12: 201-207.

  25. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Heilbronner SR,
    3. Nair AC,
    4. Platt ML

    (2008) Kognitiva påverkningar på risksökande av rhesus macaques. Judgm Decis Mak 3: 389-395.

  26. ↵
    1. Hogarth L,
    2. Dickinson A,
    3. Austin A,
    4. Brun C,
    5. Duka T

    (2008) Uppmärksamhet och förväntan på mänskligt prediktivt inlärning: rollen som osäkerhet. QJ Exp Pscychol (Hove) 61: 1658-1668.

  27. ↵
    1. Kahneman D

    (2003) Ett perspektiv på bedömning och val: kartläggning av begränsad rationalitet. Am Psychol 58: 697-720.

  28. ↵
    1. Kahneman D,
    2. Tversky A

    (1979) Prospektteori: en analys av beslut under risk. Econometrica 47: 263-292.

  29. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Sylvain C,
    3. Boutin C,
    4. Lachance S,
    5. Doucet C,
    6. Leblond J,
    7. Jacques C

    (2001) Kognitiv behandling av patologiskt spel. J Nerv Ment Dis 189: 774-780.

  30. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Walker M

    (1996) i Trender i kognitiv terapi, Ett kognitivt perspektiv på spel, ed Salkovskis PM (Wiley, Oxford), sid 89 – 120.

  31. ↵
    1. Laforest R,
    2. Longford D,
    3. Siegel S,
    4. Newport DF,
    5. Yap J

    (2007) Prestationsutvärdering av microPET-Focus-F120. Trans Nucl Sci 54: 42-49.

  32. ↵
    1. Lane SD,
    2. Cherek DR

    (2001) Risktagande av ungdomar med historiskt felaktigt beteende. Exp Clin Psychopharmacol 9: 74-82.

  33. ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wang GJ,
    5. Ding YS,
    6. Alexoff DL

    (1996) Fördelningsvolymförhållanden utan blodprov från grafisk analys av PET-data. J Cereb Blood Flow Metab 16: 834-840.

  34. ↵
    1. Michalczuk R,
    2. Bowden-Jones H,
    3. Verdejo-Garcia A,
    4. Clark L

    (2011) Impulsivitet och kognitiva snedvridningar hos patologiska spelare som deltar i UK National Problem Gambling Clinic: en preliminär rapport. Psychol Med, 1-11.

  35. ↵
    1. Miller NV,
    2. Currie SR

    (2008) En kanadensisk befolkningsnivåanalys av rollerna som irrationella spelkognitioner och riskfyllda spelmetoder som korrelat för spelintensitet och patologiskt spel. J Gambl Stud 24: 257-274.

  36. ↵
    1. O'Doherty J,
    2. Dayan P,
    3. Schultz J,
    4. Deichmann R,
    5. Friston K,
    6. Dolan RJ

    (2004) Dissocierbar roll av ventral och dorsal striatum i instrumentell konditionering. Vetenskap 304: 452-454.

  37. ↵
    1. Osman M

    (2004) En utvärdering av resonemangsteorier med dubbla processer. Psychon Bull Rev 11: 988-1010.

  38. ↵
    1. Pearce JM,
    2. Hall G

    (1980) En modell för pavländskt lärande: variationer i effektiviteten hos konditionerade men inte okonditionerade stimuli. Psychol Rev 87: 532-552.

  39. ↵
    1. Pessiglione M,
    2. Seymour B,
    3. Flandin G,
    4. Dolan RJ,
    5. Frith CD

    (2006) Dopaminberoende prediktionsfel understöder belöningssökande beteende hos människor. Natur 442: 1042-1045.

  40. ↵
    1. Platt ML,
    2. Huettel SA

    (2008) Riskabelt företag: neuroekonomi för beslutsfattande under osäkerhet. Nat Neurosci 11: 398-403.

  41. ↵
    1. Reuter J,
    2. Raedler T,
    3. Rose M,
    4. Hand jag,
    5. Gläscher J,
    6. Büchel C

    (2005) Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av det mesolimbiska belöningssystemet. Nat Neurosci 8: 147-148.

  42. ↵
    1. Robbins TW

    (1976) Förhållandet mellan belöningsförbättrande och stereotypa effekter av psykomotoriska stimulerande läkemedel. Natur 264: 57-59.

  43. ↵
    1. Schönberg T,
    2. Daw ND,
    3. Joel D,
    4. O'Doherty JP

    (2007) Signaler för förstärkning av inlärning i mänskligt striatum skiljer elever från icke-lärare under belöningsbaserat beslutsfattande. J Neurosci 27: 12860-12867.

  44. ↵
    1. Schuck-Paim C,
    2. Pompilio L,
    3. Kacelnik A

    (2004) Statligt beroende beslut orsakar uppenbara kränkningar av rationaliteten i djurval. PLoS Biol 2: e402.

  45. ↵
    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Ett neuralt substrat av förutsägelse och belöning. Vetenskap 275: 1593-1599.

  46. ↵
    1. St Onge JR,
    2. Floresco SB

    (2009) Dopaminerg reglering av riskbaserat beslutsfattande. Neuropsychopharmacology 34: 681-697.

  47. ↵
    1. Strome EM,
    2. Jivan S,
    3. Doudet DJ

    (2005) Kvantitativ in vitro fosforavbildning med hjälp av [3H] och [18F] radioligander: effekter av kronisk desipraminbehandling på serotonin 5HT2 receptorer. J Neurosci Metoder 141: 143-154.

  48. ↵
    1. Strå J,
    2. Karns TE,
    3. Schlosnagle L

    (2011) Beslutsfattande heuristik och fördomar över hela livslängden. Ann NY Acad Sci 1235: 57-74.

  49. ↵
    1. Sylvain C,
    2. Ladouceur R,
    3. Boisvert JM

    (1997) Kognitiv och beteendebehandling av patologiskt spel: en kontrollerad studie. J Konsulter Clin Psychol 65: 727-732.

  50. ↵
    1. Trepel C,
    2. Fox CR,
    3. Poldrack RA

    (2005) Prospektteori på hjärnan? Mot en kognitiv neurovetenskap av beslut under risk. Brain Res Cogn Brain Res 23: 34-50.

  51. ↵
    1. Verdejo-García A,
    2. Lawrence AJ,
    3. Clark L

    (2008) Impulsivitet som en sårbarhetsmarkör för ämnesanvändningsstörningar: granskning av fynd från högriskforskning, problemspelare och studier av genetisk förening. Neurosci Biobehav Rev 32: 777-810.

  52. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (2000) Addiction, en sjukdom av tvång och drivkraft: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex 10: 318-325.

  53. ↵
    1. Weber EU,
    2. Shafir S,
    3. Blais AR

    (2004) Förutsäga riskkänslighet hos människor och lägre djur: risk som varians eller variationskoefficient. Psychol Rev 111: 430-445.

  54. ↵
    1. Weiner I

    (1990) Neurala underlag av latent hämning: växlingsmodellen. Psychol Bull 108: 442-461.

  55. ↵
    1. Wilson TD,
    2. Centerbar DB,
    3. Kermer DA,
    4. Gilbert DT

    (2005) Nöjen av osäkerhet: förlänga positiva stämningar på sätt som människor inte förutser. J Pers Soc Psychol 88: 5-21.

  56. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Grön TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Själv DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) DeltaFosB-induktion i orbitofrontal cortex förmedlar tolerans mot kokaininducerad kognitiv dysfunktion. J Neurosci 27: 10497-10507.

  57. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Zeeb FD,
    3. Bedard A,
    4. Fu K,
    5. Lai B,
    6. Steele C,
    7. Wong AC

    (2010) Dopaminerg modulering av orbitofrontal cortex påverkar uppmärksamhet, motivation och impulsivt svar hos råttor som utför den femvaliga seriella reaktionstiden. Behav Brain Res 210: 263-272.

  58. ↵
    1. Yu AJ,
    2. Dayan P

    (2005) Osäkerhet, neuromodulering och uppmärksamhet. Neuron 46: 681-692.

  59. ↵
    1. Zack M,
    2. Poulos CX

    (2004) Amfetamin stimulerar motivationen att spela och spelrelaterade semantiska nätverk i problemspelare. Neuropsychopharmacology 29: 195-207.

Relaterad artikel

  • Journal Club: Gambling Rats and Gambling Addiction: Reconciling the Dopamine Roll in Irrationalality 

    • Guillaume Sescousse och
    • Hanneke EM den Ouden

    Journal of Neuroscience, 20 februari 2013, 33 (8): 3256-3258; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5828-12.2013

Artiklar som citerar denna artikel

  • Patologiskt val: Neuroscience of Gambling and Gambling Addiction Journal of Neuroscience, 6 November 2013, 33 (45): 17617-17623
  • Effekten av dopamin på aggressivitet: En [18F] -FDOPA PET-studie på friska män Journal of Neuroscience, 23 Oktober 2013, 33 (43): 16889-16896
  • Mycket impulsiva råttor: modellera en endofenotyp för att bestämma de neurobiologiska, genetiska och miljömässiga mekanismerna för missbruk Sjukdomsmodeller och mekanismer, 1 mars 2013, 6 (2): 302-311
  • Spelråttor och spelberoende: Förena av Dopamins roll i irrationalitet Journal of Neuroscience, 20 Februari 2013, 33 (8): 3256-3258