Irrationellt val under osäkerhet korrelerar med lägre Striatal D2 / 3 receptorbindning hos råttor (2012)

 

  1. Catharine A. Winstanley1

Författarbidrag: VS- och CAW-designad forskning; PJC, KD och RK utförde forskning; PJC, KD och CAW analyserade data; PJC och CAW skrev uppsatsen.

Abstrakt

Individuella skillnader i dopamin (DA) signalering, inklusive låg striatal D2/3 receptorer, kan öka sårbarheten för drogmissbruk, även om huruvida denna fenotyp ger känslighet för icke-kemisk missbruk är oklart. I vilken grad människor använder ”irrationell” kognitiv heuristik när de väljer under osäkerhet kan avgöra om de tycker att spel är beroendeframkallande. Med tanke på att dopaminerga prognoser för striatum-signalens belöningsförväntning och modulera beslutsfattande, kan individuella skillnader i DA-signalering påverka omfattningen av sådana fördomar. För att testa denna hypotes använde vi en ny uppgift för att modellera partiskt, riskavvikande beslutsfattande hos råttor. Djur valde mellan en "säker" spak, som garanterade leverans av satsningen, eller en "osäker" spak, som levererade antingen dubbelt satsning eller ingenting med 50:50 odds. Insatsstorleken varierade från en till tre sockerpellets. Även om det aktuella beloppet inte förändrade alternativens nytta, ökade en undergrupp av "satsningskänsliga" råttor sin preferens för den säkra spaken när insatsstorleken ökade, liknande riskaversion. Däremot föredrog insatskänsliga råttor det osäkra alternativet något konsekvent. Amfetamin ökade valet av det osäkra alternativet hos insatskänsliga, men inte hos insatskänsliga råttor, medan en D2/3 receptorantagonisten minskade osäker val av spak i insatskänsliga råttor ensam. Micro-PET och autoradiografi med [11C] racloprid bekräftade en stark korrelation mellan hög satsningskänslighet och låg striatal D2/3 receptortäthet. Dessa data antyder att benägenheten för partisk beslutsfattande under osäkerhet påverkas av striatal D2/3 receptoruttryck och ger nytt stöd för hypotesen att mottaglighet för kemiska och beteendemissbruk kan ha en gemensam neurobiologisk grund.

Beskrivning

De flesta beslut involverar inslag av risk eller osäkerhet. Med Bayesiansk rationalitet kan valfrihetens förväntade värde beräknas som produkten av utfallets värde och dess sannolikhet att inträffa. Även om vi förstår sådana principer påverkas våra beslut i stället främst av kognitiva fördomar (Kahneman och Tversky, 1979). Vi är till exempel alltför intoleranta mot osäkerhet när insatsen ökar, en partiskhet som kan leda till problematisk risksökande för att undvika garanterade förluster (Trepel et al., 2005). Sådana strategier är suboptimala jämfört med matematiska normer. Dessutom har irrationellt beslutsfattande under risk kopplats till manifestationen och svårighetsgraden av problemspel (PG) (Ladouceur och Walker, 1996; Miller och Currie, 2008; Emond och Marmurek, 2010) och korrigera sådana irrationella kognitioner är ett viktigt mål för kognitiv terapi för PG (Sylvain et al., 1997; Ladoucer et al., 2001). Att förstå den biologiska grunden för dessa beslutsfattande partier kan därför ge värdefull insikt i spel och dess beroendeframkallande karaktär.

Med tanke på att dopamin (DA) -systemet spelar en kritisk roll i drogberoende är det kanske inte förvånande att skillnader i DA-aktivitet har antagits för att bidra till PG. Den psykostimulerande amfetaminen, som förstärker DA: s handlingar, kan öka drivkraften att spela hos problemspelare men inte i friska kontroller (Zack och Poulos, 2004), vilket indikerar att problemspelare kan vara överkänsliga för ökningar av DA-frisläppande. DA kan också vara grundläggande viktigt för att representera risk på neuronal nivå på grund av dess roll i signalering av belöningsförutsägelsefel inom striatum (Schultz et al., 1997; Cardinal et al., 2002; O'Doherty et al., 2004; Day et al., 2007). Med tanke på att dopaminergiska läkemedel har visat sig modulera beslut mellan sannolikhetsresultat hos råttor och människor (Pessiglione et al., 2006; St. Onge och Floresco, 2009), DA-signalering, särskilt inom striatum, kan teoretiskt bidra till fördomar i beslutsfattande under risk.

Experiment med djurmodeller för mänsklig kognitiv funktion kan ge viktig insikt i de mekanismer som ligger bakom komplexa hjärnfunktioner. Även om en mängd kognitiva snedvridningar har identifierats hos spelare, är det relativt oklart vilket, om någon, bidrar meningsfullt till bildandet eller underhållet av ett "beroende" tillstånd. Många av dessa fördomar, till exempel illusionen om kontroll eller preferenser när man väljer nummer i ett lotteri, är i sig naturligtvis svåra att modellera i icke-mänskliga ämnen. Det kan hävdas att när man överväger partisk eller subjektiv preferens, sker den kritiska jämförelsen när försökspersoner väljer mellan vissa och osäkra alternativ som i genomsnitt ger lika lön. Även om rationella beslutsfattare bör vara likgiltiga under sådana omständigheter, är de flesta mänskliga försökspersoner inledningsvis riskvilliga och föredrar den garanterade belöningen, särskilt när insatsen ökar (Kahneman, 2003), även om individer varierar med avseende på omfattningen och motståndskraften hos denna förspänning (Weber et al., 2004; Brown and Braver, 2007, 2008; Gianotti et al., 2009). Med hjälp av en ny beslutsuppgift syftade vi därför till att avgöra om råttor på samma sätt är mer benägna att riskera aversion när belöningen som står på spel ökar, och om storleken på en sådan partiskhet medieras av individuella skillnader i DA-signalering.

Material och metoder

Ämnen.

Ämnen var 32-råttor av Long – Evans-han (Charles River Laboratories) som vägde mellan 275 och 300 g i början av testet. Djur hölls vid 85% av deras AD libitum utfodring av vikt och mat begränsad till 14 g råtta chow dagligen, utöver de sockerpellets som erhållits under beteendestestning. Vatten fanns tillgängligt AD libitum. Djur hölls i par och hölls i ett temperaturkontrollerat och klimatstyrt kolonirum (21 ° C) på ett omvänd 12 h ljus / mörkt schema (ljus avstängd, 8 AM). Alla test- och bostadsförhållanden överensstämde med det kanadensiska rådet för djuromsorg och alla experiment godkändes av djuromsorgskommittén vid University of British Columbia.

Beteende apparater.

Testningen ägde rum i åtta standardkamrar med fem hål, var och en innesluten i ett ventilerat ljuddämpande skåp (Med Associates). En uppsättning av fem jämnt åtskilda nospoke-öppningar, eller svarhål, var belägen 2 cm ovanför ett bargolv längs en vägg i kammaren. Ett försänkt stimuleringsljus lokaliserades på baksidan av varje öppning och nospoke-svar kunde detekteras av en horisontell infraröd stråle som passerade över framsidan av varje svarshål. En matbricka, också utrustad med en infraröd stråle och en bricka ljus, var belägen på motsatt vägg. Sackarospellets (45 mg, Bio-Serv) levererades till matbrickan via en extern pelletdispenser. Uttagbara spakar var belägna på vardera sidan av matfacket Kammare kunde belysas via ett hushållsbelysning och kontrollerades av programvara, skriven i MED-PC av CAW, som körs på en IBM-kompatibel dator.

Beteendeträning.

Djur bevarades ursprungligen i testkamrarna med 2 dagliga 30 min-sessioner. Under dessa sessioner agnade svarsöppningarna och matfacket med sockerpellets. I efterföljande sessioner tränades djur att svara i öppningarna när ljuset inuti upplystes, liknande proceduren som användes för att träna råttor för att utföra den femvaliga seriereaktionstiden som tidigare beskrivits i detalj (Winstanley et al., 2007, 2010). I huvudsak utbildades råttor för att nosepoke in i en upplyst bländare inom 10 s för att få matbelöning. Sessioner varade i 30 minuter, eller 100 försök, och stimulansljusets rumsliga position varierade pseudorandomly mellan försök. När råttor kunde svara i rätt bländare med en noggrannhet på 80% eller högre, och utelämnades <20% av försöken, utbildades djuren att svara på de infällbara spakarna för belöning under ett fast förhållande 1-schema. Endast en spak presenterades per 30 minuters session. När djuret hade gjort> 50 spakpressar under en 30 minuters session presenterades den andra spaken i den efterföljande sessionen. Den ordning i vilken spakarna presenterades (vänster / höger) motverkades mellan olika ämnen.

Speluppgift.

En arbetsschema finns i Figur 1. Innan uppgifterna började betecknades spakarna permanent som "säkra" eller "osäkra", och dessa beteckningar utjämnades mellan olika ämnen. Djur utförde ursprungligen 10 sessioner av en tvångsvalversion av uppgiften där endast en spak förlängdes per försök. Alla försök initierades via ett nosepoke-svar i det upplysta matfacket. Efter ett sådant svar släcktes fackljuset och ett, två eller tre ljus inuti fem-hålsuppsättningen upplystes i hål 2, 3 eller 4. Antalet ljus som presenterades motsvarade satsningsstorleken för varje försök. Råttor var tvungna att ge ett nasokrespons vid varje upplyst öppning för att stänga av ljuset inuti det. När alla stimulusljusen hade stängts av på detta sätt infördes spakarna i kammaren. Ett svar på den "säkra" spaken ledde till garanterad leverans av antalet satsade pellets, medan ett svar på den "osäkra" spaken gav en 50% chans att dubbla den tillgängliga säkra belöningen eller ingenting. Båda alternativens förväntade nytta var därför lika, och det fanns ingen nettofördel i att välja det ena över det andra. Vid belönade försök utdelades det angivna antalet pellets i matfacket. Oavsett om belöning levererades tändes bricka-ljuset efter att ett svar hade gjorts på en av de två spakarna, och ett svar vid matfacket inledde nästa försök. Underlåtenhet att svara på endera spaken inom 10: s ledde till att rättegången fick ett val av underlåtenhet. På liknande sätt resulterade misslyckande med att svara på alla upplysta öppningar inom 10 s att försöket blev poängsatt som ett hålförlust. Båda utelämningsfel straffades omedelbart med en 5: s tidsgräns. Under sådana time-outs upplyste husljuset kammaren och ingen belöning kunde erhållas eller försök inleddes. Efter tidsgränsen upplyste brickljuset, vilket indikerar att djuret kunde påbörja ytterligare ett försök.

Figur 1. 

Schematiskt diagram som visar teststrukturen för speluppgiften. Råttan initierade varje försök genom att ge ett nosepoke-svar vid det upplysta matfacket. Fackljuset släcktes sedan, och 1 – 3 svarhål tändes, vilket signalerade storleken på satsningen eller satsningen (1 – 3 sockerpellets). Ett svar på näsan vid en upplyst bländare stängde av ljuset inuti det. När alla bländarljus hade släckts på detta sätt presenterades två spakar för råtta. Valet av den osäkra spaken resulterade i en 50: 50-chans att ta emot antingen dubbla insatsen eller ingenting, medan valet av den säkra spaken alltid leder till leverans av insatsen. Försöket bedömdes som ett val underlåtenhet om råttan inte lyckades välja en av spakarna inom 10 s. På samma sätt, om råttan misslyckades med att svara vid varje upplyst svarshål inom 10 s, bedömdes försöket som ett hålutelämnande.

Varje session bestod av 12 block med 10 försök vardera. Insatsstorleken förblev konstant inom varje block men varierade mellan block på ett pseudorandom-sätt som säkerställde fyra block av varje insatsstorlek inom en session och inte> två på varandra följande block av samma insatsstorlek. De första fyra försöken i varje block var tvångsval, så att endast säker (2 försök) eller osäker (2 försök) spak presenterades i slumpmässig ordning för att säkerställa att djuret samplades från båda alternativen under sessionen och var bekant med den aktuella beredskapen i spel. Sessionerna varade tills alla 2 försök hade slutförts, upp till maximalt 120 minuter.

Djur fick fem dagliga sessioner per vecka och testades tills ett statistiskt stabilt svarmönster observerades över alla variabler analyserade under fem sessioner (totala sessioner till beteendestabilitet, 46 – 54). Alla djur kunde fullföra 120-försöken inom 30 min-tidsgränsen.

Farmakologiska utmaningar.

När en stabil beteendemässig baslinje hade fastställts undersöktes effekterna av följande föreningar: psykostimulanten d-amfetamin (0, 0.3, 1.0 mg / kg), DA D2/3 receptorantagonistetikloprid (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg / kg) och DA D1 receptorantagonist R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bensazepinhydroklorid (SCH 23390; 0, 0.001, 0.003, 0.01 mg / kg). Läkemedel administrerades enligt en serie digram-balanserade latin-kvadratiska konstruktioner (för doser A – D: ABCD, BDAC, CABD, DCBA) (Kardinal och Aitken, 2006). Läkemedelsinjektioner gavs under en 3 d-cykel som började med en baslinjesession. Följande dag skulle läkemedel eller saltlösning administreras 10 min före testning. På den tredje dagen stannade djur kvar i sina hemburar. Djur testades läkemedelsfria under minst 1 vecka mellan varje serie av injektioner för att möjliggöra en stabil återupprättande av beteendebaslinjen och för att säkerställa att exponering för någon av föreningarna inte hade haft varaktiga effekter på beteende.

Alla läkemedelsdoser beräknades som saltet och löstes i 0.9% sterilt saltlösning. Alla läkemedel framställdes färska dagligen och administrerades via den intraperitoneala vägen. d-Amfetaminsulfat köptes under ett Health Canada-undantag från Sigma-Aldrich. SCH 23390 och etiklopridhydroklorid köptes från Tocris Bioscience.

PET-analys.

I en undergrupp av råttor (n = 9), D2/3 receptortillgänglighet och densitet bedömdes via PET och autoradiografi. Alla råttor testades under en vecka efter den senaste läkemedelsutmaningen för att säkerställa att läkemedelsadministrationen inte hade lett till några varaktiga beteendeförändringar. Djur förblev sedan i sina hemburar och matades 20 g mat per dag tills det var möjligt att utföra PET-avsökningen (46 – 212 d efter den senaste beteendestest).

PET-studier utfördes på en Siemens mikro-PET Focus F120-skanner (Laforest, 2007), som har en upplösning på ∼1.8 mm3. Råttor hölls under 2.5% isofluoranbedövning under hela skanningsförfarandet. Sex minuters överföringsdata samlades in med en 57Co-källa för att tillåta beräkning av dämpning och spridningskorrigeringar. Efter intravenös injektion av [11C] racloprid (1.02 ± 0.02 μCi / g; specifik aktivitet,> 4000Ci / mmol), samlades 1 timmars emissionsdata. Data histogrammades i 6 × 30 s, 2 × 60 s, 5 × 300 s, 2 × 450 s och 2 × 480 s ramar och rekonstruerades med Fourier rebinning och filtrerad backprojection. Korrigeringar för normalisering, spridning och dämpning tillämpades under rekonstruktionen.

Rektangulära regioner av intresse (ROIs) placerades bilateralt på ryggstratum över tre bildskivor (2.6 × 3.5 × 2.4 mm) och på hjärnan över tre bildskivor (6.9 × 2.6 × 2.4 mm). En genomsnittlig tidsaktivitetskurva för vänstra striatum, höger striatum och cerebellum genererades från dessa ROI. Använda den grafiska Logan-metoden (Logan, 1996), den bindande potentialen (BPND) beräknades för vänster och höger striatum med användning av cerebellum som referensregion.

Autoradiografi.

En till två timmar efter det att PET-skanningen hade avslutats dödades varje djur genom halshuggan och hjärnan avlägsnades, frystes i isopentan och förvarades vid −80 ° C. Hjärnor skivades i 16 μm koronalsektioner längs samma axel som de insamlade PET-data och monterades på glideskivor. Avsnitt från dorsal striatum (anterior, medial och posterior) togs. För att mäta D2/3 receptor tillgänglighet, objektglas inkuberades i 3 nm [11C] racloprid för att bestämma total bindning, eller en blandning av 3 nm [11C] racloprid och 10 μm (+) - butaklamol för att bestämma icke-specifik bindning. Standardkurvor framställdes genom seriell utspädning av en känd mängd av [11C] racloprid och pipetterar en droppe från varje utspädning på ett litet papper (Strome, 2005). Efter inkubation torkades sliderna och standardkurvorna och applicerades på strålkänsliga fosforskärmar under 2 h. Dessa skärmar avlästes sedan med användning av ett Cyclone fosforavbildningssystem. De resulterande optiska densiteterna omvandlades till pmol / ml via standardkurvorna. Rektangulära ROI: er med samma plan (eller i skiva) område som de som användes i PET-analysen placerades på striatum i var och en av de avbildade skivorna. ROI: er placerades också i nucleus accumbens (area of ​​bilateral ellipses, 2.5 mm2), medial prefrontal cortex (area av bilaterala ellipser, 2.0 mm2) och ventrolaterala orbitofrontala cortex (rektangelns område, 3.4 mm2). En enda bindningsmätning för varje region rapporterades genom medelvärde av den uppmätta optiska densiteten över alla relevanta vävnadsskivor i en given ROI och omvandling till pmol / ml med användning av standardkurvedata. En liknande metod användes för att mäta D1 receptortillgänglighet med [3H] SCH 23390 (PerkinElmer), med undantag för att kommersiellt tillgängliga [3H] mikroskalor (GE Healthcare) användes för att omvandla de uppmätta optiska densiteterna.

Beteendedataanalys.

Alla beteendestatistiska analyser utfördes med SPSS (version 16, IBM). Procentvalet snarare än det absoluta antalet val av den osäkra spaken analyserades för att förhindra att läkemedelsinducerade förändringar i antalet genomförda försök förvirrade våra analyser. Procentandelen försök som den osäkra spaken valdes för varje satsningsstorlek beräknades därför enligt följande formel: [(antal gånger osäker spak vald) / (totalt antal försök)] × 100. Dessa data transformerades bågskift före analys för att minimera alla artificiella takeffekter (dvs 100%). Andra analyserade mätningar var följande: antalet hålutelämnanden, antalet utvalda utelämningar, fördröjningen att välja en spak, latensen för att samla belöning vid matfacket och antalet försök som genomförts per session. Stabilt baslinjebeteende över fem sessioner bestämdes via upprepade mått ANOVA för alla uppmätta variabler, med session (5-nivåer: sessioner 1 – 5) och satsningsstorlek (3-nivåer: 1 – 3 sockerpellets) som faktorer inom ämnen. En tredje faktor inom ämnen, val av spak (2-nivåer: säker, osäker) inkluderades också för alla variabler förutom procentval av den osäkra spaken. Antalet genomförda studier analyserades också via upprepade mätningar ANOVA för alla uppmätta variabler, med session (5-nivåer: sessioner 1 – 5) som en faktor inom ämnen. Ordningen i vilken block med olika satsningsstorlek presenterades kontrollerades för utformning inom uppgiften och inkluderades därför inte som en ytterligare faktor; om blocksekvensen påverkade beteende, skulle det vara omöjligt att se konsekventa effekter av satsningsstorlek över sessioner, och inte heller nå statistiskt stabilt beteende eftersom uppgifterna skulle variera dag till dag.

Det blev tydligt under analys av dessa baslinjedata att enskilda djur skilde sig dramatiskt i sin insatskänslighet. Råttor delades därför upp i två grupper baserat på en linjär regressionsanalys. Ett enstaka mått på satsningskänslighet erhölls för varje råtta enligt följande. Valet av det osäkra alternativet vid varje satsningsstorlek var i genomsnitt i de fem tidigare baslinjesessionerna och planerades i Microsoft Excel för att generera en ekvation av formen y = mx + c, där faktorn m indikerar gradienten på linjen (dvs. graden till vilken valet av det riskabla alternativet ändrades som en funktion av att öka satsningsstorleken). Denna distinktion användes som en faktor mellan ämnen (grupp, 2-nivåer) och hädanefter införlivades i alla ANOVA: er. Data från farmakologiska utmaningar analyserades också med användning av upprepade mått ANOVA med läkemedelsdos [4-nivåer: vehikel plus 3-doser av förening (med undantag för amfetamin, som hade 3-nivåer: vehikel plus 2 doser av förening)] och satsningsstorlek som inom -subjekt faktorer, och gruppera som en faktor mellan personer. I alla analyser är alla signifikanta (p <0.05) huvudeffekter följdes upp post hoc med envägs ANOVA eller Student's t tester. När datavärden anges i texten tillhandahålls medelvärdet ± SEM.

D2/3 striatal bindning och satsningskänslighet.

Det var inte möjligt att utföra PET-skanningar på alla råttor. Därför valdes nio pseudorandomly, vars beteende var representativt för variationen inneboende i gruppen som helhet. ANOVA genomfördes för att säkerställa att statistiskt sett beteendet hos denna undergrupp inte signifikant skilde sig från det för resten av kohorten under experimentets gång. Valdata från fem baslinjesessioner, som inträffade både före och efter alla farmakologiska utmaningar, analyserades med ANOVA såsom beskrivits ovan med session och satsningsstorlek som faktorer inom ämnen, plus en ytterligare variabel mellan ämnen: PET-grupp (2-nivåer, skannad och inte skannad). Graden till vilken nivå av vadskänslighet som visades under dessa baslinjesessioner förutspådde tillgängligheten av D2/3 receptorer i dorsalt striatum, mätt genom BPND, bestämdes sedan. Förhållandet mellan densiteten hos D1 eller D2/3 receptorer i dorsalt striatum, mätt med autoradiografi, analyserades också som en uppskattning av vadskänslighet. Graden till vilken PET och autoradiografi-data korrelerade bestämdes också.

Resultat

Baslinjens prestanda för speluppgiften

Hävarm val

Objektivt fanns det ingen optimal strategi för satsningsuppgiften: exklusivt val av någon av alternativen gav inte någon större eller mindre belöning. Djur visade emellertid betydande preferenser för ett alternativ framför det andra, och dessa preferenser modulerades av satsningsstorleken i spelet (Fig 2a; satsningsstorlek: F(2,60) = 32.498, p <0.0001). Dessutom fanns det markanta individuella skillnader i uttrycket av sådana preferenser, och dessa skillnader exemplifierades av i vilken grad djur visade en linjär förskjutning från den osäkra spaken när insatsstorleken ökade. Därför separerades djur i två grupper på grundval av deras satsningskänslighet (m i ekvationen y = mx + b; medelvärde, −5.06 ± 10.50; Fig 2b). Djur som valde den säkra spaken mer i takt med att satsningen ökade, visat av en m värdet av ≥1 SD under ett teoretiskt 0 klassificerades som vadskänsliga (n = 10), medan alla andra djur klassificerades som insensitive för insatser (n = 22) (satsningsstorlek – grupp: F(2,60) = 37.783, p <0.0001; satsningskänslig satsningsstorlek: F(2,42) = 3.309, p = 0.06; satsningskänslig satsningsstorlek: F(2,18) = 57.596, p <0.0001; satsningsstorlek 1 mot 2: F(1,9) = 13.298, p = 0.005; 2 vs 3: F(1,9) = 114.551, p <0.0001). Även om det fanns en trend för vadstorlek att påverka valet i den insatskänsliga gruppen, förmedlades detta huvudsakligen av en liten ökning av valet av det osäkra alternativet vid insatsstorlek 2. Detta var osannolikt att representera ett meningsfullt svarsmönster och gjorde verkligen jämför inte med den linjära minskningen av det osäkra valet som visats av vadskänsliga djur. Kanske inte förvånande korrelerade graden av satsningskänslighet starkt med det totala valet av den osäkra spaken (r2 = 0.522, p = 0.002). Emellertid klassificeringen av råttor som vadskänsliga för insatser mot insatser som inte är känsliga fångade mer än bara allmän preferens för den ena spaken eller den andra, i det valet beteende hos de två grupperna kunde inte skiljas vid den minsta satsningsstorleken men drog isär eftersom satsningskänsliga råttor minskade deras preferens för det osäkra alternativet när satsningsstorleken ökade (satsningsstorlek 1-grupp: F(1,27) = 1.759, inte signifikant; satsningsstorlek 2 grupp: F(1,27) = 10.681, p = 0.003; satsningsstorlek 3 grupp: F(1,27) = 23.406, p <0.0001).

Figur 2. 

Råttor uppvisar individuella skillnader i preferens för den osäkra belöningen, och detta avgör svaret på amfetamin och etikloprid. a, Satsningskänsliga råttor förändrade sina preferenser när satsningsstorleken ökade, medan valmönstret för insatskänsliga råttor inte förändrades. b, Graden av satsningskänslighet som visas av varje råtta, vilket indikeras av gradienten (m) på linjen erhållen genom att plotta valet av den osäkra spaken mot satsningsstorlek. c, d, Amfetamin ökade valet av det osäkra alternativet för insatskänsliga (c) men inte insatskänsliga råttor (d). e, fI motsats härtill hade etikloprid ingen effekt på satsningskänsliga råttor (e), men minskade osäkra val hos insatskänsliga djur (f). Data som visas är medelvärde ± SEM.

Andra beteendemätningar

Både satsningskänsliga och insatskänsliga djur var snabbare att välja det osäkra över den säkra spaken, oavsett satsningsstorlek (val: F(1,28) = 11.238, p = 0.002; grupp: F(1,28) = 0.863, inte signifikant; medelval latens ± SEM, säker: 1.58 ± 0.03; medelval latens ± SEM, osäker 1.40 ± 0.03). Statistiskt sett var alla djur också snabbare att samla in belöningen när satsningsstorleken ökade (satsningsstorlek: F(2,56) = 16.445, p <0.0001; satsningsstorlek – grupp: F(2,56) = 0.015, inte signifikant; satsningsstorlek 1 vs 2: F(1,28) = 12.493 p <0.001; satsningsstorlek 2 mot 3: F(1,28) = 16.521, p <0.0001), även om storleken på sådana förändringar var minimal (insatsstorlek 1: 0.42 ± 0.006 s; insatsstorlek 2: 0.4 ± 0.005 s; insatsstorlek 3: 0.39 ± 0.005 s). Alla djur genomförde ett liknande antal försök per session (satsningskänslig, 120.0 ± 0.0; satsningskänslig, 119.55 ± 0.26; grupp: F(1,30) = 0.770, inte signifikant). Det gjordes så få utelämnanden per session att meningsfull analys kompromitterades på grund av det stora antalet celler som innehöll nollvärden (alla råttor: hålutelämnanden, 0.006 ± 0.0004; valmisslyckanden, 0.44 ± 0.06).

Effekter av amfetaminadministration på vad som gör satsningsuppgiften

Val av spak.

Amfetamin ökade signifikant valet av det osäkra alternativet i den insatskänsliga gruppen, men påverkade ändå inte valbeteendet hos de insatskänsliga djuren (Fig 2c,d; grupp: F(1,30) = 6.560, p = 0.0016; dos: F(2,60) = 5.056, p = 0.009; satsning känslig för dos: F(2,18) = 6.483, p = 0.008; satsning okänslig för dos: F(2,42) = 0.806, inte signifikant; satsningskänslig: saltlösning vs 0.3 mg / kg amfetamin; F(1,9) = 3.647, p = 0.088; saltlösning vs 1.0 mg / kg amfetamin: F(1,9) = 13.307, p =

Andra beteendemått.

Amfetamin ökade valet förseningar, även om denna effekt endast var tydlig vid den högsta dosen (dos: F(2,56) = 13.363, p <0.0001; saltlösning vs 0.6 mg / kg amfetamin: F(1,28) = 0.019, inte signifikant; saltlösning vs 1.0 mg / kg amfetamin: F(1,28) = 13.719). Båda uppsättningarna av djur uppvisade samma svarmönster som man såg vid baslinjen varigenom de var snabbare att svara på den osäkra spaken (val F(1,28) = 8.024, p = 0.008; säker, 1.93 ± 0.19; osäker, 1.66 ± 0.04). Latensen för att samla belöning påverkades inte av amfetaminadministrering (dos: F(2,42) = 1.106, inte signifikant; dos-val-grupp: F(2,42) = 0.623, inte signifikant), men den högsta dosen ökade antalet utelämnade val (satsningskänslig, 0.40 ± 0.18; insatskänslig insats, 0.53 ± 0.16; dos: F(2,60) = 5.264, p = 0.029; saltlösning vs 1.0 mg / kg amfetamin: F(1,30) = 5.263, p = 0.029). Hålutelämnanden påverkades inte efter amfetaminadministrering (dos: F(2,60) = 2.344, p = 0.105; grupp: F(1,30) = 0.623, inte signifikant). Även om den högre dosen av amfetamin tycktes minska antalet genomförda försök, minskade denna effekt av betydelse jämfört med saltlösningstillförsel (1.0 mg / kg amfetamin: satsningskänslig, 118.9 ± 1.1; insatskänslig, 112.5 ± 4.59; dos: F(2,60) = 2.616, inte signifikant; saltlösning vs 1.0 mg / kg amfetamin: F(1,30) = 2.066, inte signifikant).

Effekter av administrering av etikloprid på utförandet av speluppgiften

Vid den högsta dosen minskade etikloprid det totala antalet genomförda studier till <50%. Följaktligen inkluderades inte denna dos i den slutliga analysen.

Val av spak.

Eticloprid reducerade valet av den osäkra spaken hos insatskänsliga råttor, men ändrade inte valbeteendet hos insatskänsliga djur (Fig 2e,f; dos-grupp: F(2,60) = 2.729, p = 0.073; dos – grupp – satsningsstorlek: F(4,120) = 2.821, p = 0.028; satsning känslig för dos: F(2,18) = 0.405, inte signifikant; satsning okänslig för dos: F(2,42) = 5.250, p <0.009; saltlösning mot 0.01 mg / kg etikloprid: F(1,21) = 4.477, p = 0.046; saltlösning vs 0.03 mg / kg etikloprid: F(1,21) = 8.601, p <0.008).

Andra beteendemått.

Eticlopride orsakade en generell ökning av latensvalstid, oavsett grupp (dos: F(1,29) = 13.794, p = 0.001; grupp: F(1,29) = 0.32, inte signifikant). Emellertid var denna effekt endast signifikant vid den högsta dosen och djur behöll tendensen att välja den osäkra spaken snabbare (saltlösning vs 0.01 mg / kg etikloprid: F(1,29) = 0.008, inte signifikant; saltlösning vs 0.03 mg / kg etikloprid: F(1,29) = 5.23, p = 0.03; val: F(1,29) = 13.794, p = 0.001). Till skillnad från ökningarna i spaken för val av spak, påverkade etikloprid inte tiden det tog för att samla belöning (dos: F(2,34) = 0.267, inte signifikant; dos-val-grupp: F(2,34) = 0.99, inte signifikant). Även om läkemedlet inte påverkade antalet utvalda utelämnanden (dos: F(2,58) = 1.626, inte signifikant; dos-grupp: F(2,58) = 0.132, inte signifikant), den högre dosen etikloprid som ingår i analysen ökade signifikant antalet hålutelämnanden i båda grupperna, även om dessa antal förblev låga (satsningskänsliga, 3.57 ± 0.67; insatser känsliga, 2.82 ± 0.45; dos: F(2,58) = 29.143, p <0.0001; saltlösning mot 0.03 mg / kg etikloprid: F(1,29) = 37.679, p <0.0001). Den högre dosen minskade också antalet försök genomförda i båda grupperna (satsningskänslig, 101.18 ± 9.11; satsningskänslig, 78.4 ± 2.99; dos: F(2,60) = 24.854, p <0.0001; saltlösning mot 0.03 mg / kg etikloprid: F(1,30) = 31.663, p <0.0001).

Effekter av SCH 23390-administration på vad som utförs av satsningsuppgiften

Val av spak.

SCH 23390 påverkade inte spakvalets beteende i någon grupp (Fig 3; dos-grupp: F(3,90) = 0.507, inte signifikant).

Figur 3. 

Brist på effekt av D1 receptorantagonist SCH 23390 om valbeteende. SCH 23390 förändrade inte preferensen för den osäkra spaken vid någon satsningsstorlek i någon av insatskänsliga (a) eller insatskänslig (b) råttor. Data som visas är medelvärde ± SEM.

Andra beteendemått.

I båda grupperna ökade den högsta dosen av SCH 23390 signifikant tiden det tog att välja någon av spakarna (satsningskänslig, 1.48 ± 0.04; insatskänslig, 1.53 ± 0.03; dos: F(3,90) = 4.791, p = 0.004; dos-val-grupp: F(3,90) = 1.925, inte signifikant; saltlösning vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 13.066, p = 0.001). SCH 23390 påverkade inte latensen för att samla in belöning (dos: F(3,90) = 0.216, inte signifikant; dos-val-grupp: F(3,90) = 0.406, inte signifikant). Den högsta dosen som administrerats ökade signifikant hålutelämnanden (satsningskänslig, 2.30 ± 0.50; insatsöverkänslig, 1.65 ± 0.28; dos: F(3,90) = 32.869, p <0.0001; saltlösning mot 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 38.63, p <0.0001) och minskade antalet genomförda försök (satsningskänslig, 83.7 ± 14.88; satsningskänslig, 100.91 ± 5.28; dos: F(3,90) = 25.709, p <0.0001; saltlösning mot 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 25.247, p <0.0001).

Korrelationer mellan vadskänslighet och striatal D2/3 eller D1 receptordensitet

Nio djur valdes slumpmässigt för PET-skanning. Den valda gruppen visade ingen skillnad i spakvalets beteende från resten av gruppen vid baslinjen (satsningsstorlek – PET-grupp: F(2,20) = 1.336, inte signifikant). Högre satsningskänslighet korrelerade med lägre nivåer av D2/3 receptortillgänglighet i dorsal striatum (Fig 4a; r2 = 0.483, p = 0.04). Autoradiografi-analys bekräftade att denna reduktion orsakades av en selektiv minskning av tätheten av dorsal striatal D2/3 receptorer (Fig 4b; r2 = 0.601, p = 0.01), snarare än förbättrad DA-utgåva. Både PET- och autoradiografi-bindningsmätningarna korrelerades på samma sätt starkt med varandra (r2 = 0.60, p = 0.02). Däremot observerades inga signifikanta korrelationer mellan satsningskänslighet och D2/3 receptortäthet i nucleus accumbens, medial lateral orbitofrontal cortex eller medial cortex (r2 = 0.17, inte signifikant; r2 = 0.12, inte signifikant; r2 = 0.12, inte signifikant, data visas inte). På liknande sätt fanns det ingen signifikant korrelation mellan vadskänslighet och D1 receptorbindning i striatumet (Fig 5; r2 = 0.03, inte signifikant).

Figur 4. 

Satsningskänslighet korrelerar med striatal D2/3 receptortäthet. a, b, Striatal D2/3 receptortillgänglighet, mätt med (a) PET som vävnadsinput BPND och (b) autoradiografi med [11C] racloprid, förutspår satsningskänslighet enligt uppskattning av koefficient m (höga negativa värden indikerar hög satsningskänslighet). c, d, D2/3 receptortillgänglighet hos ett insatskänsligt djur mätt med PET respektive autoradiografi. e, f, Samma data från en satsningskänslig råtta. Data visas i samma skala. Bindningsmätningarna erhållna från PET- och autoradiografi-analyser var starkt korrelerade (r2 = 0.60, p =

Figur 5. 

Nollförhållande mellan graden av satsningskänslighet och [3H] SCH 23390 bindande till D1 receptorer i striatum. Satsningskänslighet kunde inte förutsägas från striatal D1 receptorbindning.

Diskussion

Här valde djur mellan en "säker" spak som garanterade leveransen av insatsen, och en "osäker" spak som levererade dubbelt så stor satsning eller ingenting med 50: 50 odds. Vissa råttor verkade i stort sett okänsliga för satsningsstorlek och bibehöll en måttlig preferens för det osäkra alternativet. Andra ändrade dock drastiskt sina preferenser mot garanterade belöningar när satsningen ökade, trots omfattande utbildning. Ett sådant valmönster kan betraktas som irrationellt genom att byta från det osäkra alternativet inte gav någon fördel.

Amfetamin ökade valet av det osäkra alternativet hos dessa satsningskänsliga råttor, medan D2/3 antagonistetikloprid hade motsatt effekt hos insatskänsliga djur. Sådana gruppskillnader i svaret på dopaminerge läkemedel antyder att individuell variation i DA-signalering, särskilt genom D2/3 receptorer, kan påverka graden av satsningskänslighet. PET- och autoradiografi-analyser bekräftade att högre satsningskänslighet korrelerade med lägre dorsal striatal D2/3 receptortillgänglighet och densitet, ett mönster som är tänkt att ge sårbarhet för stimulerande missbruk. Därför var irrationellt val under osäkerhet, en förmodad riskfaktor för PG, associerad med en liknande biomarkör som kemiskt beroende, vilket kanske indikerar att känsligheten för kemiska och beteendemissbruk stöds av en vanlig biologisk fenotyp. Det är möjligt att beteendeträning, eller de farmakologiska utmaningarna, förändrade D2/3 receptornivåer. Eftersom alla djur exponerades för samma läkemedel och testprotokoll är det emellertid osannolikt att dessa faktorer står för förhållandet mellan satsningskänslighet och receptoruttryck.

Resultaten kan verka motverka; man kan förvänta sig att en preferens för osäkerhet, snarare än större satsningskänslighet, ska associeras med missbrukssårbarhet (Lane and Cherek, 2001). Faktum är att ett föredraget val av högriskalternativ i tester som Iowa Gambling Task har observerats hos missbrukare, patologiska spelare och de som är utsatta för missbruk (Bechara et al., 2001; Goudriaan et al., 2005; Garon et al., 2006). Men i sådana paradigmer är de "frestande" osäkra alternativen i slutändan ofördelaktiga och resulterar i mindre belöning. Vidare är ämnen inte medvetna om förstärkningsförutsättningarna i början, medan graden av osäkerhet förväntades i våra vältränade råttor (för diskussion, se Yu och Dayan, 2005; Platt och Huettel, 2008). Exklusivt val av båda alternativen i gnagareuppgiften ledde också till identisk nettobelöning över tid. Därför kan vi undersöka fördomar i svaret på osäkerhet utan förvirringar orsakade av variation i inlärningshastigheter, eller hur försökspersoner utvärderade förväntade skillnader i nettovinst, som båda kan påverka den involverade nervkretsen och graden av observerad riskaversion (Yu och Dayan, 2005; Schönberg et al., 2007; Platt och Huettel, 2008). Våra data matchar därför kliniska observationer att graden av partisk beslutsfattande under osäkerhet snarare än enkel preferens för hög risk, skiljer problemspelare från den allmänna befolkningen (Coventry och Brown, 1993; Michalczuk et al., 2011).

Faktum är att några av våra resultat tyder på att satsningskänslighet och preferensen för osäkerhet är dissocierbara. Amfetamin ökade valet av den osäkra spaken över alla insatsstorlekar hos insatskänsliga råttor utan att påverka graden av insatskänslighet. Eftersom insatsstorlekarna presenteras i slumpmässig ordning är det svårt att argumentera för att detta berodde på amfetamins förmåga att öka uthållighet (Robbins, 1976). Med tanke på att amfetamin inte förändrade den konsekventa preferensen för den osäkra spaken hos insatskänsliga råttor, är det tveksamt att amfetamin ökade växlingstendenser (Evenden och Robbins, 1985; Weiner, 1990). Urvalet av den osäkra spaken var också 70% i denna grupp, vilket lämnade gott om möjligheter för läkemedel att öka preferensen (St. Onge och Floresco, 2009) och att göra en takeffekt osannolik Den mest parsimonious slutsatsen är att amfetamin ökade satsningskänsliga råttor i preferenser för osäkra alternativ, och replikerade tidigare resultat med en sannolikhetsdiskonteringsuppgift (St. Onge och Floresco, 2009). Dessa data tyder också på att insatskänsliga råttor var mindre mottagliga för amfetamins effekter, vilket potentiellt speglar fyndet att amfetamin primerar önskan att spela hos spelare men inte i friska kontrollerZack och Poulos, 2004).

Det kan vara anpassningsbart för djur att föredra att utforska alternativ som har mindre förutsägbara resultat för att utveckla en bättre miljömodell (Pearce och Hall, 1980; Hogarth et al., 2008). När det inte kostar att välja probabilistiska alternativ föredrar många friska djur och människor osäkra resultat (Adriani och Laviola, 2006; Hayden et al., 2008; Hayden och Platt, 2009). Socialpsykologiska experiment tyder på att, i motsats till våra förväntningar, att uppleva en viss grad av osäkerhet ger större känslor av lycka, vilket återigen indikerar att vi kan vara disponerade för att gynna osäkra resultat i avsaknad av negativa konsekvenser (Wilson et al., 2005).

Frågan kvarstår vad som styr den förskjutning av val som ses hos satsningskänsliga råttor. Antagande av beteendemässiga val innebär kognitiva processer, många experiment visar att råttor kan integrera belöningstillförsel över tid (Balleine och Dickinson, 1998). Det verkar därför osannolikt att satsningskänsliga råttor inte känner till förstärkningsförutsättningarna i spelet. Nedsatt temporär integration bör också resultera i konstant preferens för det säkra alternativet, snarare än en förskjutning mot garanterade belöningar när satsningsstorleken ökar. Eftersom satsningskänsliga och insatskänsliga råttor genomförde jämförbara antal försök och uppvisade liknande förseningar för att välja en spak och samla belöning, är det svårt att dra slutsatsen att insatskänsliga djur var mindre kapabla eller motiverade att utföra uppgiften. På samma sätt antyder inte dessa latensdata att de två grupperna skilde sig åt i deras subjektiva bedömning av det relativa belöningsvärdet, även om det i framtiden skulle vara användbart att demonstrera detta uttryckligen med antagandet att djur utvärderar ökningar i belöningsvärde linjärt.

Data antyder att när behovet ökar växlar djur från att föredra vissa / pålitliga alternativ förknippade med konstant inkrementell vinst till osäkra / sannolikhetsalternativ som leder till intermittenta men större belöningar (Bateson och Kacelnik, 1995; Caraco, 1981; Schuck-Paim et al., 2004). Sådana förändringar kan förklaras: den större belöningen kan garantera överlevnad när gradvis ackumulering av mindre belöningar inte skulle tillfredsställa behovet i tid. Sådana faktorer kan dock inte förklara övergången mot det osäkra alternativet eftersom satsningsstorleken minskade här. Även om mättnadsnivåerna förmodligen fluktuerade under varje session, så sorterades djurens ordning i olika satsningsstorlekar inom och mellan dagliga test. Försening av belöningsleverans kan också minska preferensen för osäkra alternativ, vilket också kan öka det intertriala intervallet (Bateson och Kacelnik, 1997; Hayden och Platt, 2007). Emellertid levererades belöningen alltid omedelbart efter valet av endera spaken i det aktuella experimentet. Ändå ledde den intermittenta belöningsleveransen på den osäkra spaken oundvikligen till längre mellanrum mellan belöningar. Det är därför möjligt att valmönstret som visas av insatskänsliga djur återspeglade en myopi för omedelbar belöning. Satsningskänslighet kan därför bidra till dåligt beslutsfattande under risk på grund av ett kortsiktigt fokus på omedelbar vinst över framtida avkastning. Faktum är att patologiska spelare rabatterar försenade belöningar brantare, vilket korrelerar med graden av observerade kognitiva distorsioner (Dixon et al., 2003; Michalczuk et al., 2011).

Satsningskänslighet påminner något om den inskränkta risken för inramningseffekten, där personer är mindre benägna att spela för en större belöning om en mindre men garanterad vinst är tillgänglig (Kahneman, 2003). Riskaversion ökar med satsningen, även om nettovinsten förblir konstant. När man försöker förklara denna uppenbara irrationalitet, poserar teoretiker med två processer två beslutsmetoder: bedömningar gjorda i det övervägda läget är ansträngande och kräver tankeväckande analyser, medan val som görs i det affektiva läget är enkelt, intuitivt och ofta påverkas av heuristik (Osman, 2004; Evans, 2008; Strough et al., 2011). Satsningskänsliga och insatskänsliga djur kan därför närma sig uppgiften i de affektiva respektive medvetna lägen. Emellertid borde affektiva val vara snabbare att genomföra, men beslutshastigheten var likvärdigt mellan de två grupperna och över vad storleksanpassar, vilket tyder på att djur inte heller tyckte att beslutet var mer ansträngande när satsningen ökade. Det faktum att råttor uppvisar partisk beslutsfattande under osäkerhet kan dock innebära en begränsad roll för komplexa resonemang. Att fatta beslut med hjälp av inramningsheuristiken är dessutom förknippat med minskad frontokortikal aktivering och ökad rekrytering av amygdala, vilket antyder att detta irrationella beteende främst drivs av subkortisk, emotionell bearbetning (De Martino et al., 2006). Minskad striatal D2/3 receptoruttryck är kopplat till hypofunktion i orbitofrontal cortex hos missbrukare (Volkow och Fowler, 2000), men huruvida en sådan reducerad kortikal aktivitet på samma sätt bidrar till insatsens känslighet återstår att fastställa.

Neuroimaging data indikerar att minskande DA-modulerad striatal aktivitet via en D2 receptorantagonist, ändrar representationen av belöningsförutsägelsefel i denna region, vilket leder till försämrat värdebaserat beslutsfattande (Pessiglione et al., 2006). Minskad striatal aktivering har också observerats hos problemspelare under riskbaserat beslutsfattande (Reuter et al., 2005). Det kan därför tänkas att individuella skillnader i striatal D2/3 receptoruttryck skulle förmedla beteendeeffekterna av etikloprid och påverka graden av satsningskänslighet, som observerats här. Råttor som gör betydligt mer för tidiga eller impulsiva svar i en uppmärksam uppgift uttrycker också färre striatal D2/3 receptorer, och utveckla ett mönster av läkemedelsintagande som liknar missbruk (Dalley et al., 2007). Även om olika kognitiva processer styr motorimpulsivitet och beslutsvinklar har båda fenomenen kopplats till beroendeframkallande störningar (Verdejo-García et al., 2008; Clark, 2010) och de aktuella uppgifterna antyder att den underliggande neurobiologin kan överlappa åtminstone på nivån av striatum. Ytterligare arbete behövs för att utforska beroendet mellan dessa beteenden och huruvida liknande hjärnmekanismer ger sårbarhet för kemiska och beteendemissbruk. Sådan information kan visa sig vara ovärderlig när man överväger om behandlingar kommer att vara effektiva vid flera missbrukstörningar.

fotnoter

  • Mottaget februari 7, 2012.
  • Revisionen mottog September 5, 2012.
  • Godkänd September 6, 2012.

  • Detta arbete stöds av ett driftsbidrag som beviljats ​​CAW från de kanadensiska instituten för hälsoforskning (CIHR), och ett kanadens nationellt vetenskaps- och ingenjörsforskningsråd som beviljas till VSCAW och VS får också lönestöd genom Michael Smith Foundation for Health Research och CAW genom programmet CIHR New Investigator Award.

  • CAW har tidigare konsulterat för Theravance, ett biofarmaceutiskt företag, i en oberoende fråga. De andra författarna förklarar inga konkurrerande ekonomiska intressen.

  • Korrespondens bör riktas till Catharine A. Winstanley, avdelningen för psykologi, University of British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, Kanada. [e-postskyddad]

Referensprojekt

  1. ↵
    1. Adriani W,
    2. Laviola G

    (2006) Försena aversion men föredrar stora och sällsynta belöningar i två valuppgifter: implikationer för mätning av självkontrollparametrar. BMC Neurosci 7: 52.

  2. ↵
    1. Balleine BW,
    2. Dickinson A

    (1998) Målstyrd instrumental handling: beredskap och incitamentsinlärning och deras kortikala underlag. Neuro 37: 407-419.

  3. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1995) Inställningar för fasta och variabla livsmedelskällor: variation i mängd och fördröjning. J Exp Anal Behav 63: 313-329.

  4. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1997) Starlings preferenser för förutsägbara och oförutsägbara förseningar med mat. Anim Behav 53: 1129-1142.

  5. ↵
    1. Bechara A,
    2. Dolan S,
    3. Denburg N,
    4. Hindes A,
    5. Anderson SW,
    6. Nathan PE

    (2001) Beslutsunderskott, kopplade till ett dysfunktionellt ventromedialt prefrontalt cortex, avslöjade i alkohol- och stimuleringsmissbrukare. Neuropsychologia 39: 376-389.

  6. ↵
    1. Brown JW,
    2. Braver TS

    (2007) Riskförutsägelse och aversion av anterior cingulate cortex. Cogn påverkar Behav Neurosci 7: 266-277.

  7. ↵
    1. Brown JW,
    2. Braver TS

    (2008) En beräkningsmodell av risk-, konflikt- och individuella skillnadseffekter i den främre cingulate cortex. Brain Res 1202: 99-108.

  8. ↵
    1. Caraco T

    (1981) Energibudgetar, risk- och foderinställningar i mörkögda junkor (Junco hyemalis) Behav Ecol Sociobiol 8: 213-217.

  9. ↵
    1. Kardinal RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hall J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Emotion och motivation: Amygdala, ventralstriatum och prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Kardinal RN,
    2. Aitken M

    (2006) ANOVA för forskare i beteendevetenskap (Lawrence Erlbaum Associates, London).

  11. ↵
    1. Clark L

    (2010) Beslutsfattande under spel: en integration av kognitiva och psykobiologiska metoder. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319-330.

  12. ↵
    1. Coventry KR,
    2. Brun RI

    (1993) Sensationssökande, spel och beroende av spel. Addiction 88: 541-554.

  13. ↵
    1. Dalley JW,
    2. Fryer TD,
    3. Brichard L,
    4. Robinson ES,
    5. Theobald DE,
    6. Lääne K,
    7. Peña Y,
    8. Murphy ER,
    9. Shah Y,
    10. Probst K,
    11. Abakumova I,
    12. Aigbirhio FI,
    13. Richards HK,
    14. Hong Y,
    15. Baron JC,
    16. Everitt BJ,
    17. Robbins TW

    (2007) Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap 315: 1267-1270.

  14. ↵
    1. Dag JJ,
    2. Roitman MF,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2007) Associerande lärande förmedlar dynamiska förändringar i dopamin-signalering i nucleus accumbens. Nat Neurosci 10: 1020-1028.

  15. ↵
    1. De Martino B,
    2. Kumaran D,
    3. Seymour B,
    4. Dolan RJ

    (2006) Ramar, fördomar och rationellt beslut i den mänskliga hjärnan. Vetenskap 313: 684-687.

  16. ↵
    1. Dixon MR,
    2. Marley J,
    3. Jacobs EA

    (2003) Försena diskontering av patologiska spelare. J Appl Behav Anal 36: 449-458.

  17. ↵
    1. Emond MS,
    2. Marmurek HH

    (2010) Spelrelaterade kognitioner förmedlar sambandet mellan tänkande stil och svårighetsgrad av spel. J Gambl Stud 26: 257-267.

  18. ↵
    1. Evans JS

    (2008) Konton med dubbelhantering av resonemang, bedömning och social kognition. Annu Rev Psychol 59: 255-278.

  19. ↵
    1. Evenden JL,
    2. Robbins TW

    (1985) Effekterna av d-amfetamin, klordiazepoxid och alfa-flupenthixol på matförstärkt spårning av en visuell stimulans av råttor. Psykofarmakologi (Berl) 85: 361-366.

  20. ↵
    1. Garon N,
    2. Moore C,
    3. Waschbusch DA

    (2006) Beslutsfattande endast för barn med ADHD, ADHD-oroliga / deprimerade och kontrollera barn med hjälp av en barnversion av Iowa Gambling Task. J Atten Disord 9: 607-619.

  21. ↵
    1. Gianotti LR,
    2. Knoch D,
    3. Faber PL,
    4. Lehmann D,
    5. Pascual-Marqui RD,
    6. Diezi C,
    7. Schoch C,
    8. Eisenegger C,
    9. Fehr E

    (2009) Tonaktivitetsnivå i rätt prefrontal cortex förutspår individs risktagande. Psychol Sci 20: 33-38.

  22. ↵
    1. Goudriaan AE,
    2. Oosterlaan J,
    3. de Beurs E,
    4. van den Brink W

    (2005) Beslutsfattande i patologisk spel: en jämförelse mellan patologiska spelare, alkoholberoende, personer med Tourettes syndrom och normala kontroller. Brain Res Cogn Brain Res 23: 137-151.

  23. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2007) Temporär diskontering förutsäger riskkänslighet i rhesusmakaker. Curr Biol 17: 49-53.

  24. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Platt ML

    (2009) Gambling för Gatorade: Riskkänsligt beslutsfattande för vätskebelopp hos människor. Anim Cogn 12: 201-207.

  25. ↵
    1. Hayden BY,
    2. Heilbronner SR,
    3. Nair AC,
    4. Platt ML

    (2008) Kognitiva påverkningar på risksökande av rhesus macaques. Judgm Decis Mak 3: 389-395.

  26. ↵
    1. Hogarth L,
    2. Dickinson A,
    3. Austin A,
    4. Brun C,
    5. Duka T

    (2008) Uppmärksamhet och förväntan på mänskligt prediktivt inlärning: rollen som osäkerhet. QJ Exp Pscychol (Hove) 61: 1658-1668.

  27. ↵
    1. Kahneman D

    (2003) Ett perspektiv på bedömning och val: kartläggning av begränsad rationalitet. Am Psychol 58: 697-720.

  28. ↵
    1. Kahneman D,
    2. Tversky A

    (1979) Prospektteori: en analys av beslut under risk. Econometrica 47: 263-292.

  29. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Sylvain C,
    3. Boutin C,
    4. Lachance S,
    5. Doucet C,
    6. Leblond J,
    7. Jacques C

    (2001) Kognitiv behandling av patologiskt spel. J Nerv Ment Dis 189: 774-780.

  30. ↵
    1. Ladouceur R,
    2. Walker M

    (1996) i Trender i kognitiv terapi, Ett kognitivt perspektiv på spel, ed Salkovskis PM (Wiley, Oxford), sid 89 – 120.

  31. ↵
    1. Laforest R,
    2. Longford D,
    3. Siegel S,
    4. Newport DF,
    5. Yap J

    (2007) Prestationsutvärdering av microPET-Focus-F120. Trans Nucl Sci 54: 42-49.

  32. ↵
    1. Lane SD,
    2. Cherek DR

    (2001) Risktagande av ungdomar med historiskt felaktigt beteende. Exp Clin Psychopharmacol 9: 74-82.

  33. ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wang GJ,
    5. Ding YS,
    6. Alexoff DL

    (1996) Fördelningsvolymförhållanden utan blodprov från grafisk analys av PET-data. J Cereb Blood Flow Metab 16: 834-840.

  34. ↵
    1. Michalczuk R,
    2. Bowden-Jones H,
    3. Verdejo-Garcia A,
    4. Clark L

    (2011) Impulsivitet och kognitiva snedvridningar hos patologiska spelare som deltar i UK National Problem Gambling Clinic: en preliminär rapport. Psychol Med, 1-11.

  35. ↵
    1. Miller NV,
    2. Currie SR

    (2008) En kanadensisk befolkningsnivåanalys av rollerna som irrationella spelkognitioner och riskfyllda spelmetoder som korrelat för spelintensitet och patologiskt spel. J Gambl Stud 24: 257-274.

  36. ↵
    1. O'Doherty J,
    2. Dayan P,
    3. Schultz J,
    4. Deichmann R,
    5. Friston K,
    6. Dolan RJ

    (2004) Dissocierbar roll av ventral och dorsal striatum i instrumentell konditionering. Vetenskap 304: 452-454.

  37. ↵
    1. Osman M

    (2004) En utvärdering av resonemangsteorier med dubbla processer. Psychon Bull Rev 11: 988-1010.

  38. ↵
    1. Pearce JM,
    2. Hall G

    (1980) En modell för pavländskt lärande: variationer i effektiviteten hos konditionerade men inte okonditionerade stimuli. Psychol Rev 87: 532-552.

  39. ↵
    1. Pessiglione M,
    2. Seymour B,
    3. Flandin G,
    4. Dolan RJ,
    5. Frith CD

    (2006) Dopaminberoende prediktionsfel understöder belöningssökande beteende hos människor. Natur 442: 1042-1045.

  40. ↵
    1. Platt ML,
    2. Huettel SA

    (2008) Riskabelt företag: neuroekonomi för beslutsfattande under osäkerhet. Nat Neurosci 11: 398-403.

  41. ↵
    1. Reuter J,
    2. Raedler T,
    3. Rose M,
    4. Hand jag,
    5. Gläscher J,
    6. Büchel C

    (2005) Patologiskt spel är kopplat till minskad aktivering av det mesolimbiska belöningssystemet. Nat Neurosci 8: 147-148.

  42. ↵
    1. Robbins TW

    (1976) Förhållandet mellan belöningsförbättrande och stereotypa effekter av psykomotoriska stimulerande läkemedel. Natur 264: 57-59.

  43. ↵
    1. Schönberg T,
    2. Daw ND,
    3. Joel D,
    4. O'Doherty JP

    (2007) Signaler för förstärkning av inlärning i mänskligt striatum skiljer elever från icke-lärare under belöningsbaserat beslutsfattande. J Neurosci 27: 12860-12867.

  44. ↵
    1. Schuck-Paim C,
    2. Pompilio L,
    3. Kacelnik A

    (2004) Statligt beroende beslut orsakar uppenbara kränkningar av rationaliteten i djurval. PLoS Biol 2: e402.

  45. ↵
    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Ett neuralt substrat av förutsägelse och belöning. Vetenskap 275: 1593-1599.

  46. ↵
    1. St Onge JR,
    2. Floresco SB

    (2009) Dopaminerg reglering av riskbaserat beslutsfattande. Neuropsychopharmacology 34: 681-697.

  47. ↵
    1. Strome EM,
    2. Jivan S,
    3. Doudet DJ

    (2005) Kvantitativ in vitro fosforavbildning med hjälp av [3H] och [18F] radioligander: effekter av kronisk desipraminbehandling på serotonin 5HT2 receptorer. J Neurosci Metoder 141: 143-154.

  48. ↵
    1. Strå J,
    2. Karns TE,
    3. Schlosnagle L

    (2011) Beslutsfattande heuristik och fördomar över hela livslängden. Ann NY Acad Sci 1235: 57-74.

  49. ↵
    1. Sylvain C,
    2. Ladouceur R,
    3. Boisvert JM

    (1997) Kognitiv och beteendebehandling av patologiskt spel: en kontrollerad studie. J Konsulter Clin Psychol 65: 727-732.

  50. ↵
    1. Trepel C,
    2. Fox CR,
    3. Poldrack RA

    (2005) Prospektteori på hjärnan? Mot en kognitiv neurovetenskap av beslut under risk. Brain Res Cogn Brain Res 23: 34-50.

  51. ↵
    1. Verdejo-García A,
    2. Lawrence AJ,
    3. Clark L

    (2008) Impulsivitet som en sårbarhetsmarkör för ämnesanvändningsstörningar: granskning av fynd från högriskforskning, problemspelare och studier av genetisk förening. Neurosci Biobehav Rev 32: 777-810.

  52. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (2000) Addiction, en sjukdom av tvång och drivkraft: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex 10: 318-325.

  53. ↵
    1. Weber EU,
    2. Shafir S,
    3. Blais AR

    (2004) Förutsäga riskkänslighet hos människor och lägre djur: risk som varians eller variationskoefficient. Psychol Rev 111: 430-445.

  54. ↵
    1. Weiner I

    (1990) Neurala underlag av latent hämning: växlingsmodellen. Psychol Bull 108: 442-461.

  55. ↵
    1. Wilson TD,
    2. Centerbar DB,
    3. Kermer DA,
    4. Gilbert DT

    (2005) Nöjen av osäkerhet: förlänga positiva stämningar på sätt som människor inte förutser. J Pers Soc Psychol 88: 5-21.

  56. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Grön TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Själv DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) DeltaFosB-induktion i orbitofrontal cortex förmedlar tolerans mot kokaininducerad kognitiv dysfunktion. J Neurosci 27: 10497-10507.

  57. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Zeeb FD,
    3. Bedard A,
    4. Fu K,
    5. Lai B,
    6. Steele C,
    7. Wong AC

    (2010) Dopaminerg modulering av orbitofrontal cortex påverkar uppmärksamhet, motivation och impulsivt svar hos råttor som utför den femvaliga seriella reaktionstiden. Behav Brain Res 210: 263-272.

  58. ↵
    1. Yu AJ,
    2. Dayan P

    (2005) Osäkerhet, neuromodulering och uppmärksamhet. Neuron 46: 681-692.

  59. ↵
    1. Zack M,
    2. Poulos CX

    (2004) Amfetamin stimulerar motivationen att spela och spelrelaterade semantiska nätverk i problemspelare. Neuropsychopharmacology 29: 195-207.

Relaterad artikel

  • Journal Club: Gambling Rats and Gambling Addiction: Reconciling the Dopamine Roll in Irrationalality 

    • Guillaume Sescousse och
    • Hanneke EM den Ouden

    Journal of Neuroscience, 20 februari 2013, 33 (8): 3256-3258; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5828-12.2013

Artiklar som citerar denna artikel

  • Patologiskt val: Neuroscience of Gambling and Gambling Addiction Journal of Neuroscience, 6 November 2013, 33 (45): 17617-17623
  • Effekten av dopamin på aggressivitet: En [18F] -FDOPA PET-studie på friska män Journal of Neuroscience, 23 Oktober 2013, 33 (43): 16889-16896
  • Mycket impulsiva råttor: modellera en endofenotyp för att bestämma de neurobiologiska, genetiska och miljömässiga mekanismerna för missbruk Sjukdomsmodeller och mekanismer, 1 mars 2013, 6 (2): 302-311
  • Spelråttor och spelberoende: Förena av Dopamins roll i irrationalitet Journal of Neuroscience, 20 Februari 2013, 33 (8): 3256-3258