Nukleus accumbens dopamin / glutamat interaktion växlar läge för att generera önskan mot fruktan: D1 ensam för aptitätande men D1 och D2 tillsammans för rädsla (2011)

Jocelyn M. Richard och Kent C. Berridge

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Det mediala skalet av nucleus accumbens (NAc) och dess mesolimbiska dopamininsatser förmedlar former av rädsla och stimulansmotivering. Exempelvis genereras antingen aptitfulla och / eller aktivt rädsla beteenden i ett tangentbordsmönster genom lokala glutamatstörningar i NAc (via mikroinjektion av AMPA-receptorantagonisten DNQX) på olika anatomiska platser längs en rostrocaudal gradient inom medialskal av råttor. Rostral glutamatstörningar ger intensiva ökar i ätandet, men mer försiktigt placerade störningar ger alltmer fruktansvärda beteenden: nödvokaliseringar och flyktförsök till mänsklig beröring och ett spontant och riktat antipredatorrespons som kallas defensiv trampning / begravning. Lokal endogen dopamin krävs för att antingen intensiv motivation ska genereras av AMPA-störningar. Här rapporterar vi att endast endogen lokal signalering vid D1-dopaminreceptorer behövs för rostral generering av överdrivet ätande, vilket potentiellt kan innebära ett direkt bidrag till utgången. Däremot kräver generering av rädsla vid caudalplatser både D1 och D2 signalering samtidigt, vilket potentiellt kan påverka ett indirekt bidrag till utgången. Slutligen, när motivationsvalens som genererats av AMPA-störningar på mellanplatser vändes genom att manipulera miljömiljön, från mestadels aptitretande i en bekväm hemmiljö till mestadels rädd i en stressande miljö, rollerna för lokal D1 kontra D2 signalering i dopamin / glutamatinteraktion vid mikroinjektion webbplatser växlade också dynamiskt för att matcha den motivationsvalens som genereras för tillfället. Således spelar NAc D1- och D2-receptorer, och deras tillhörande neuronala kretsar, olika och dynamiska roller för att möjliggöra generering av lust och rädsla genom lokala NAc-glutamatstörningar i medialskal.

Ämnen

Sprague-Dawley-råttor av hankön (totalt n = 87; utfodring och rädsla testgrupper, n = 51; Fos plume grupper, n = 36), som väger 300 - 400 gram vid operation, hölls vid ~ 21 ° C på en omvänd 12: 12 ljus: mörk cykel. Alla råttor hade AD libitum tillgång till både mat och vatten. Alla följande experimentella förfaranden godkändes av University Committee on the Use and Care of Animals vid University of Michigan.

Kraniell kanulationskirurgi

Råttor bedövades med intraperitoneala injektioner av ketaminhydroklorid (80 mg / kg) och xylazin (5 mg / kg) och behandlades med atropin (0.05 mg / kg) för att förhindra andningsbesvär och placerades sedan i en stereotaxisk apparat (David Kopf Instruments ). Tändstången inställdes på 5.0 mm över intra-aural noll, vinklande kanylbanan för att undvika att penetrera sidoventriklarna. Under kirurgisk anestesi fick råttor (n = 87) bilateral implantation av permanent kranialkanyl (14 mm, 23 mätare rostfritt stål) som syftade till förskjutna punkter i hela den rostrocaudala omfattningen av medialskal av NAc. Kanyler infördes bilateralt vid koordinater mellan anteroposterior (AP) + 2.4 till + 3.1, mediolateralt (ML) +/−. 9 till 1.0 mm och dorsoventral (DV) −5.6 till 5.7 mm från bregma. Kanyler förankrades på skallen med kirurgiska skruvar och tandakryl. Rostfritt stål obturatorer (28 mätare) infördes i kanyler för att undvika ocklusion. Efter operation fick varje råtta subkutan injektion av kloramfenisk natriumsuccinat (60 mg / kg) för att förhindra infektion och karprofen (5 mg / kg) för smärtlindring. Råttor fick karprofen igen 24 timmar senare och fick återhämta sig i minst 7 dagar innan testningen påbörjades.

Läkemedel och intracerebrala mikroinjektioner

Lokaliserade glutamatstörningar i medialskal inducerades före beteendestest genom bilaterala mikroinjektioner av DNQX, en AMPA / kainatreceptor-glutamatantagonist (6,7-dinotroquinoxalin-2,3 (1H, 4H) -dion; Sigma, St. Louis, MO) vid en dos av 450 ng / 0.5 μl per sida. Antingen DNQX eller fordon (0.5 μl per sida) mikroinjicerades enbart, eller i kombination med a) den selektiva D1-antagonisten SCH23390 (R(+) - 7-kloro-8-hydroxi-3-metyl1-fenyl-2,3,4,5, -tetrahydro-1H-3-bensazepin, Sigma) i en dos av 3 μg / 0.5 μl per sida; eller b) den selektiva D2-antagonisten racloprid (3,5-dikloro-N - {[(2S) -1-etylpyrrolidin-2-yl] metyl} -2-hydroxi-6-metoxibensamid) i en dos av 5UMx / x sida, eller c) både SCH0.5 och raclopride. Läkemedelsdoser valdes baserat på Faure et al. (2008) och Reynolds och Berridge (2003). Alla läkemedel löstes i en bärare av 50% DMSO blandad med 50% 0.15 M saltlösning och mikroinjicerades vid en volym av 0.5 μl per sida. PH normaliserades till 7.0 till 7.4 med användning av HCl för både läkemedels- och vehikelmikroinjektioner. På testdagarna bringades lösningar till rumstemperatur (~ 21 ° C), inspekterades för att bekräfta frånvaron av nederbörd och infunderades bilateralt med en hastighet av 0.3 μl / minut med sprutpump via PE-20-rör genom rostfria injektorer ( 16 mm, 29 mätare) som sträcker sig 2 mm bortom styrkanylerna för att nå NAc-mål. Injektorer lämnades på plats under 1 minut efter mikroinjektion för att möjliggöra läkemedelsdiffusion, varefter obturatorer ersattes och råttor placerades omedelbart i testkammaren.

Beteende tester av spontant motiverade beteenden

Efter 3 dagars hantering, var alla råttor testade för motiverat beteende (n = 51) vanade vid testproceduren och apparaten på 4 dagar under 1 timme vardera. På 4^th dag för vana mottog råttor håliga mikroinjektioner av fordonet innan de kom in i testkammaren för att vana dem till mikroinjektionsproceduren. På varje testdag fick råttor ett av de tidigare beskrivna läkemedelsbetingelserna och placerades omedelbart i den transparenta testkammaren (23 × 20 × 45 cm) som innehöll förvägd mat (~ 20g råtta chow) och AD libitum vatten, för att möjliggöra uttryck för aptitligt beteende. Kammaren innehöll också granulat kullstensbäddar spridda på golvet ~ 3 cm djupt för att möjliggöra uttryck för defensivt trampbeteende. Beteendet i kammaren spelades in i 60 minuter för att få poäng senare offline för analys. I slutet av varje session avlägsnades råttor av experimenterens handskar med hjälp av en standardiserad handrörelse för långsam tillvägagångssätt för att kvantifiera alla rädda nödsamtal, flyktförsök eller defensiva biter som framkallats av mänsklig beröring. Efter ett ~ 5 andra tillvägagångssätt mot testburet nådde experimentet långsamt mot råttan och tog ~ 2 sekunder. Vid kontakt borstade experimenteraren lätt på råttans sida med handskar med fingertopparna och tog ~ 1 sek, innan han lyftte råtta från kammaren i en mild rörelse som varade ~ 2 sek. Observatören registrerade alla försök från råttan att fly vid beröring, samt bitar och hörbara nödvokaliseringar.

Alla beteendestest för ovanstående grupper (n = 41) utfördes i en "Standard" -laboratorisk miljö (Reynolds och Berridge, 2008), efter en kort transport från hemrummet. Standardmiljön var avsedd att likna de flesta beteende neurovetenskapliga laboratorier för belysning, ljud och lukt, och att ha en relativt neutral atmosfär (mellan positivt hem och negativt stressande i nästa experiment). Denna standardmiljö bestod av ett konventionellt laboratorietestrum (belysningsförhållanden för dagsljus med vita fluorescerande ljusintensitet 550 – 650 lux, omgivningsbuller ljudintensitet 65 - 70 decibel) som beskrivits tidigare (Reynolds och Berridge, 2008).

Råttor i miljöskiftgruppen testades i två miljöer med motsatt extrem valens: 2) "Hemma" -miljön, som bestod av normal svag röd belysning (1–5 lux) och tysta nivåer av omgivande ljud (10–65 decibel, främst råttoljud och statiskt buller från ventilationssystem), liksom bekanta dofter och sevärdheter i råttans eget hemrum; kontra 70) den "Stressiga" högintensiva sensoriska stimuleringsmiljön, som genomfördes i standardlaboratoriet förutom att ytterligare glödlampor riktades mot testkammaren (2–1000 lux i buren) och högt, oförutsägbart ljud presenterades kontinuerligt under hela testet (raucous rockmusik från det kontinuerliga ljudalbumet till ”Raw Power” av Iggy & The Stooges [1300; Iggy Pop nyutgåva 1973]; 1997–80 decibel). I preferensprover har råttor visat sig föredra hemmiljön framför standard och att de föredrar standardlabbmiljön framför stressiga (Reynolds och Berridge, 2008).

Beteende kodning

Förekomsten av framkallade rädsla röstvokaliseringar, flyktstreck och bitförsök riktade mot experimenterens hand fick poäng när råttan försiktigt plockades upp i slutet av testsessionen (Reynolds och Berridge, 2003), varefter totalt gram förbrukade chowpellets registrerades. Beteenden som emitterades spontant och filmades under 1-timmar-testet bedömdes därefter av experter som var blinda för behandling under den totala kumulativa varaktigheten (sekunder) för var och en av följande: ätbeteende (innefattande både aptitlig inställning och frivillig initiering av intag plus fulländande tugga och svälja mat), dricksuppförande (slickar från vattentut), och rädsla defensivt betande / begravande beteende (definierat som aktiv sprutning eller skjutning av sängkläder med snabba växlande stötar på förpåsarna, rumsligt riktade i allmänhet mot den ljusa framsidan eller hörnen av buren ). Dessutom registrerades också antalet ansträngningar av aptitligt beteende som matbärare och matsniffer, såväl som mindre värderade beteenden som uppfödning, burkors och skötselbeteende.

Histologi

Efter beteendestest bedövades råttor djupt med en överdos av natrium pentobarbital. Råttor i vilka Fos-plommor mättes perfuserades och hjärnan behandlades som beskrivits tidigare (Reynolds och Berridge, 2008). Dessa inkluderade råttor beteendemässigt testade i miljöskiftgruppen (n = 10; som därför fick en 7^th slutlig läkemedels- eller vehikelmikroinjektion och beteendestest 90 minuter före perfusion) och en separat dedicerad Fos-grupp (n = 36; som histologiskt bedömdes efter bara en enda läkemedels- eller vehikelmikroinjektion till platser som var förskjutna genom medialskal, administrerade under förhållanden identiska med första dagen för testning för beteende råttor). Syftet med den dedikerade Fos-gruppen var att bedöma maximal lokal påverkningsradie och undvika risk för underskattning av plommonstorleken på grund av progressiv nekros / glios över en serie mikroinjektioner som kan krympa en slutlig plomme. Om krympning inträffade i den beteendemässigt testade gruppen, kan det i sin tur ge upphov till alltför exakta uppskattningar av lokalisering av funktion i hjärnkartor. Denna potentiella snedvridning av påverkan uppskattningar genom krympning av plommon förhindrades i den dedikerade gruppen som bara fick en mikroinjektion.

Alla råttor som användes för Fos-analys bedövades och perfekterades transkardiellt 90 minuter efter deras slutliga eller enda bilaterala mikroinjektion av fordonet (n = 10), DNQX ensam (n = 13), DNQX plus SCH23390 (n = 6), DNQX plus racloprid (n = 10) = 23390), DNQX plus racloprid och SCH3 (n = 3) eller ingen lösning (normal, n = 488). Hjärnskivor behandlades för Fos-liknande immunreaktivitet med användning av NDS, get anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) och åsna anti-get Alexa Fluor XNUMX (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Reynolds och Berridge, 2008). Sektioner monterades, lufttorkades och täcktes med ProLong Gold antifade reagens (Invitrogen). Zoner där uttrycket av fluorescerande Fos förhöjdes i neuroner som omger mikroinjektionsställen ("Fos plumes") bedömdes via mikroskop såsom beskrivits tidigare (Reynolds och Berridge, 2008).

Andra hjärnor avlägsnades och fixerades i 10% paraformaldehyd under 1 – 2 dagar och i 25% sackaroslösning (0.1 M NaPB) under 3 dagar. För bedömning av platser för mikroinjektionsstället hos beteendemässigt testade råttor skivades hjärnor vid 60 mikron på ett frysande mikrotom, monterades, lufttorkades och färgades med cresylviolett för verifiering av mikroinjektionsställen. Bilaterala mikroinjektionsställen för varje råttor placerades på koronala skivor från en råttahjärnatlas (Paxinos och Watson, 2007), som användes för att extrapolera positionen för varje plats på en sagittal skiva. Kartläggning i den sagittala vyn möjliggör presentation på samma karta över hela rostrocaudal och dorsoventrala delar av NAc medialskal. Funktionella effekter på aptitligt och rädsla beteenden kartlades med färgkodning för att uttrycka intensiteten i förändringar i motiverade beteenden för individuella beteendestestade råttor. Symbolerna dimensionerades för att matcha den maximala diametern för Fos-plommor mätt som beskrivs nedan. Sajter klassificerades som rostralskal om deras NAc-placeringar var lokaliserade + 1.4 till + 2.6 mm före bregma, och som caudalskal om deras placeringar låg + 0.4 till + 1.4 mm före bregma.

Statistisk analys

Effekterna av DNQX på parametriskt beteende bedömdes med användning av en tre-faktor blandad inom och mellan ämnet ANOVA (läkemedel × grupp [glutamat / dopamin-interaktion mot oberoende dopaminblockad] × anatomisk nivå [rostral kontra caudal]) för att verifiera framkallande av ätande och defensivt beteende längs en rostrocaudal lutning. Effekterna av antagonism vid D1- och D2-liknande receptorer på DNQX-inducerat beteende bedömdes med användning av en ytterligare tvåfaktor blandad inom och mellan patient ANOVA för att jämföra med beteende på DNQX-enbart (D1-antagonism × D2-antagonism). Effekterna av miljömodulering bedömdes med användning av en tvåfaktor inom ämnet ANOVA (miljö × läkemedel). När signifikanta effekter hittades delades råttor ut genom anatomisk plats och ytterligare analys gjordes med en enkelriktad ANOVA och parvis jämförelse med Sidak-korrigeringar för flera jämförelser. För nominella data bedömdes skillnader mellan läkemedelsförhållanden med McNemars test för upprepade mått.

Lokal AMPA-receptorblockad i medialskal framkallar ätande och defensivt betande beteende i en rostrocaudal gradient

Lokaliserade glutamatstörningar i medialskal inducerade av mikroinjektioner av DNQX, en AMPA / kainatreceptor glutamatantagonist, stimulerade intensivt aptitligt och / eller rädsla beteende beroende på placering längs en rostrocaudal gradient som förväntat (Figur 1a). Vid rostralplatser i medialskal genererade NAc glutamatstörningar robusta höjningar nästan 5-gånger över fordonsnivåer i mängder av ätbeteende och mat som konsumeras under 1-timmar-testet (kumulativ varaktighet av att äta: läkemedel × platsinteraktion, F (1,32) = 10.0, p =. 003; matintag mätt i gram konsumerat: läkemedel × platsinteraktion, F (1,32) = 14.5, p =. 001, Siffror 2a – b, , 3a) .3a). Omvänt höjde DNQX-mikroinjektioner på caudala platser i medialskal inte matintaget (och hos vissa caudala råttor undertryckte faktiskt ätande och matintag under fordonsnivåer; Figur 2a-b), men i stället genererade djupa höjningar i förekomsten av rädsla nödvokaliseringar (Figurerna 2d, , 3c; 3c; 73% av råttor efter DNQX-mikroinjektion vs 0% efter fordon, McNemars test, p =. 001) och av rädsla flyktförsök till mänsklig beröring (Figurerna 2e, , 3c; 3c; 40% av råttor efter DNQX vs 0% efter fordon, McNemars test, p =. 031). På samma sätt genererade caudal DNQX-mikroinjektioner nästan 10-ökade spontana utsläpp av defensivt betande-begravande beteende över fordonets kontrollnivåer (Figurerna 2c, , 3b; 3b; läkemedel × platsinteraktion i kumulativ löptid, F (1,32) = 6.9, p = .013, Figur 1a). Defensiv trampning var vanligtvis inte diffus eller slumpmässig, utan snarare riktades riktat mot ett visst mål: vanligtvis mot den transparenta fronten av buren (bortom vilka objekt och personer i rummet kunde ses) och mot ljusreflekterande främre hörn av det transparenta plastkammare.

 

Figur 1

Sammanfattning kartor över beteende och Fos plume analys

 

Figur 2

Motiverade diagram för beteendesammanfattning

 

Figur 3

Effekter av D1 och D2 antagonism på DNQX-inducerad ätande och defensivt rädsla beteende

D1 överföring av dopaminreceptor ensam behövs för DNQX för att generera aptitligt beteende vid rostralställen

Ett nytt fynd här var att endogen lokal dopaminstimulering endast behövdes vid D1-liknande (D1, D5) receptorer runt mikroinjektionsstället i rostral skal för att generera intensivt aptitligt beteende genom DNQX-mikroinjektioner. Rostral D2-liknande receptorer (D2, D3, D4) verkade väsentligen irrelevanta för glutamatrelaterad förstärkning av ätbeteende och matintag (Figurer 1-3). Det vill säga, när dopamin D1-antagonisten, SCH23390, sattes till den rostrala DNQX-mikroinjektionen, avskaffade D1-blockaden förmågan hos DNQX att öka tiden som ätit eller matintag, vilket lämnade ätbeteende och intag vid kontrollnivåer sett efter fordonets mikroinjektioner (Siffror 2a – b och and3a, 3a, äter: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Figur 2b, gramintag: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Däremot, att kombinera den D2-liknande antagonisten racloprid med DNQX-mikroinjektion för rostralplatser kunde inte förhindra eller till och med försämra DNQX-förbättringen av ätande (kumulativ varaktighet; Siffror 2a – b och and3a, 3a, racloprid, F (1,8) <1, p = 743) eller matintag (konsumerat gram; Figur 2b, racloprid, F (1,8) <1, p = .517). Tvärtom, åtminstone vid kaudala skalplatser, genom att lägga till D2-antagonisten tillät kaudal DNQX att ytterligare öka tiden för att äta till ännu högre nivåer som var 245% över fordonet, eller 156% över ätnivåerna producerade av DNQX ensam (Figurer 2a, , 3a; 3a; DNQX-stimulering av ätande på caudala ställen var vanligtvis låg på grund av den rostrocaudala gradienten: genomsnitt av 566 sek +/− 101 sek på DNQX plus racloprid mot 362 sek på DNQX ensam och 230 sek på fordon; racloprid × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). En lätt varning till denna ytterligare förbättring är att tillsättningen av D2-antagonisten inte faktiskt förstärkte den fysiska mängden mat som konsumeras för denna grupp, även om den nästan fördubblade andelen tid under försöket där råttor åt (Figur 2b, racloprid, F (1,11) <1, p = 930; emellertid noterar vi att racloprid ökade stimuleringen av matkonsumtion såväl som av ätbeteende för kaudala DNQX-mikroinjektioner i ett separat experiment som testades nedan (i test utförda i en mer stressig miljö).

Som förväntat hindrade DNQX från att förbättra ätandet (liknande D1-antagonisten ovan) genom att kombinera både D2-antagonisten och D1-antagonisten tillsammans med DNQX och höll intagnivåer motsvarande fordons baslinjenivåer (Figur 2a-b; kontra fordon: gramintag, F (1,7) <1, p = .973; äta, F (1,7) = 1.1, p = .322). D1-D2-blandningen av antagonister var dock inte mer effektiv än att bara lägga till D1-antagonisten ensam till DNQX, vilket också helt förhindrade aptitfulla ökningar (Figur 2a; äta, SCH23390 plus racloprid kontra SCH23390 ensam, F <1, p = 1.000). Kort sagt drar vi slutsatsen att endast lokal endogen D1-receptorn neurotransmission behövs för att möjliggöra störningar av glutamat i rostrala platser i medialskal för att stimulera aptitbeteende och matintag. Däremot är lokal D2-receptorn neurotransmission väsentligen irrelevant för rostral ätstimulering, varken nödvändig eller ens bidrar ytterligare på något detekterbart sätt (och möjligen till och med hämmar stimuleringen av att äta på kaudala platser, kanske genom generering av fruktade reaktioner som beskrivs nedan som kan konkurrera med eller undertrycka aptitlig ätning).

Fruktansvärda beteenden framkallade av lokal glutamatstörning beror på samtidig lokal D1- och D2-receptorstimulering från endogen dopamin

Däremot verkade samtidig endogen signalering vid både D1- och D2-receptorer i caudala platser i medialskal nödvändigt för DNQX-mikroinjektion för att generera intensivt rädsla beteenden (Figurer 1-3). Att blanda antingen D1-antagonisten eller D2-antagonisten med DNQX förhindrade effektivt produktionen av någon defensiv trampning på caudalställen, liksom genereringen av eventuella nödanrop eller flyktreaktioner på mänsklig beröring som annars förstärktes av DNQX-mikroinjektioner (Siffror 2c – e, 3b-c; defensiv trampning: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, racloprid, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; flyktförsök och hopp: enbart DNQX: 40% av råttorna, DNQX plus SCH23390: 0%, p = 0.031 [jämfört med DNQX, McNemars test], DNQX plus racloprid: 13%, p = .219; nödanrop: enbart DNQX: 73% av råttorna, DNQX plus SCH23390: 13% av råttorna, p = .012, DNQX plus racloprid: 20% av råttorna, p = .008). Kort sagt förblev alla rädda beteenden på nästan noll kontrollnivåer när antingen dopaminantagonisten blandades med DNQX.

Lokalt läge för interaktion med dopamin-glutamat växlar flexibelt när atmosfären vänder motiveringsvalens

Miljöstämning vänder motiverande valens

Som förväntat, för de flesta platser i mellanliggande två tredjedelar av det mediala skalet (dvs alla platser mellan långt rostral 20% och långt caudal 20%), ändrar miljöstemning från mörkt, tyst och bekant (liknande råttor hemrum) till stressigt ljusa och bullriga (extra lätt och rå musik) vänt valensen av motiverat beteende genererat av DNQX mikroinjektioner (Reynolds och Berridge, 2008) (Figur 4). Råttor sände nästan uteslutande aptitligt beteende i hemmiljön efter DNQX-mikroinjektioner, men emitterade också avsevärda mängder av rädsla beteenden när de testades i den stressiga miljön efter DNQX på samma NAc-platser. De välbekanta, lågstimulerade och förmodligen bekväma förhållandena i hemmiljön (som råttor har visat sig föredra framför standardlaboratoriska belysningsförhållanden; Reynolds och Berridge, 2008) fick den aptitretande stimulerande zonen i NAc att expandera från rostralplatser och invadera caudalplatser för medialskal också, så att 90% av alla medialskalplatser genererade intensivt ätbeteende och matintag (större än 200% av fordonet; Figur 4a). Samtidigt eliminerade hemmiljön praktiskt taget DNQX-induktion av rädsla beteenden, såsom nödvokaliseringar, flyktförsök eller defensiv trampning (Figur 4a-b; trampning, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = .102; läkemedels × platsinteraktion, F (1,7) <1, p = .476). Följaktligen krympte storleken på den fruktansframkallande zonen allvarligt i hemmiljön, vilket gör att de flesta mitten av kaudala platser inte kan generera fruktade reaktioner. Således visade endast en råtta (som hade den längsta kaudala skalplatsen) mer än 20 sekunder av defensiv trampning i hemmiljön, eller avgav en nödvokalisering vid beröring efter testet (Figur 4b).

 

Figur 4

Miljöomgivningen förändrar interaktionsläget mellan glutamat-dopamin

Däremot den höga och ljusa stressiga miljön (som råttor undviker under laboratorieförhållanden och snabbt lär sig att stänga av när de får möjlighet; Reynolds och Berridge, 2008) utvidgade den caudala rädsla-inducerande zonen till att omfatta betydande mitten-rostrala områden av medialskal och ökade nivåerna av defensiv trampning stimulerad av DNQX till över 600% motsvarande nivåer inducerade i hemmiljön (Figur 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; plats × läkemedelsinteraktion, F (1,7) <1, p = .429). På liknande sätt ökade den stressiga miljön förekomsten av nödljud som genererades efter DNQX när råttorna berördes av experimentet i slutet av sessionen fem gånger jämfört med hemmiljön (Figur 4d; 50% av råttor kontra 10% hemma; McNemars test, p =. 063). Omvänt eliminerade den stressiga miljön rena aptitretande platser i mitten av rostrocaudal zon och omvandlade dem till antingen blandad valens eller rent rädsla platser (Figur 4c). Den stressiga miljön minskade också intensiteten av aptitligt beteende inducerat av DNQX på midrostrala platser till ungefär 50% av hemmivåerna, även för webbplatser som fortfarande genererade något ätande (medelvärde av 507 sec +/− 142 SEM i Stressful Environment versus 879 sec + / - 87 SEM i hemmiljön; läkemedels × miljöinteraktion, äta, F (1,7) = 6.0, p = .044; matintag, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Dopaminreceptorrollerna vänds reversibelt mellan flera övergångar

Hos råttor som visade ambivalenta (båda) motivationer i den stressande miljön (60% av råttor), nådde DNQX-inducerad ätning de första 15 minuterna, medan defensiv trampning toppade senare i rättegången (30 - 45 minuter efter mikroinjektionen, Figur 5a). Under 20-minutersperioden med maximal överlappning mellan aptitligt och defensivt beteende (minuter 10 - 30) övergick de flesta råttor från aptitretande till defensiv endast en gång (16%) eller 2 till 6 gånger (50%). Med relativt få övergångar under timmen, var varje minut troligen att bestå av rent snarare än blandat motiverade beteenden (Figur 5b), i överensstämmelse med tidigare rapporter (Reynolds och Berridge, 2008). Dopamin D2-receptorblockad blockerade inte ätbeteendet (som dominerade under de första 20 minuterna av sessionen), men blockerade effektivt defensivt trampbeteende (som dominerade under de sista 20 minuterna).

 

Figur 5

Appetitivt och defensivt beteende framkallas från blandade valensplatser i den stressiga miljön

Två råttor stod emellertid som särskilt ambivalenta och övergick mellan aptitligt och defensivt beteende mer än 25 gånger vardera inom timmen efter rena DNQX-mikroinjektioner i den stressiga miljön. Detta representerade det närmaste tillvägagångssättet för samtidig visning av motsatta motiv som vi observerade. Även hos dessa råttor blockerade dock D2-receptorblockad konsekvent endast defensivt beteende som utsänts under höga och ljusa förhållanden, och aldrig aptitligt beteende (i varken stressande eller hemmamiljöer) (exempel råttor, Figur 5c) som fortsatte att inträffa vid liknande nivåer och tidpunkter efter DNQX plus D2 antagonistmikroinjektion som efter ren DNQX i motsvarande miljö. Således verkade motiverat beteende producerat av dopamin-glutamatinteraktioner kunna växla snabbt och upprepade gånger mellan aptitliga och rädsla lägen. När miljöförhållandena främjade ambivalens hos en mottaglig individ, kunde en plats vända valenslägen mer än 20 gånger på en enda timme.

Fos plume-analys: definierar storleken på lokal inverkan av mikroinjektion

Lokalisering av funktion hjälptes med att bedöma omfattningen av lokal påverkan av läkemedelsmikroinjektioner på närliggande vävnad, vilket återspeglas i Fos-plommor runt mikroinjektionscentret (Figur 1b). Råttor som tidigare använts för beteendestestning i miljöskiftgruppen bedömdes med avseende på Fos-plymer efter experimentets slut. Som förväntat bekräftade vi dock att råttor som redan hade slutfört beteendestestning hade krympt Fos-plymer jämfört med den dedikerade Fos-gruppen som fick endast en enda mikroinjektion, vilket indikerar att DNQX-inducerade plymer från råttor som fick 6 tidigare mikroinjektioner inte längre representerar det maximala påverkansradie för läkemedelsspridning. DNQX producerade plymer i den dedikerade Fos-gruppen som var nästan 4 gånger större i volym (nästan 2 gånger större i radie) än i den tidigare beteendestestade gruppen (F (9,90) = 3.3, p <002). Därför, vid kartläggning av funktionell läkemedelsspridning i alla siffror, förlitade vi oss på plymradiusdata från den dedikerade Fos-gruppen (matchad till initiala beteendestestförhållanden) för att undvika underskattning vid bedömning av maximal spridning av lokal påverkan för mikroinjektioner, och för att konstruera plumkartor lokalisering av funktion. Emellertid erhölls alla andra data förutom plumstrålar som visas i kartor exklusivt från den beteendestestade gruppen (dvs. färger och stapeldiagram som återspeglar ätintensiteten och fruktansvärt beteende som induceras på vissa platser).

Rena DNQX-mikroinjektioner producerade plumcentra med dubbla intensiteten för Fos-uttryck på fordonnivå, i en liten volym av 0.02 mm³ för den dedikerade Fos-gruppen (Figur 1bövre mitten; radie = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Råttor som hade fått 6 tidigare mikroinjektioner hade ett ännu mindre volymcentrum på 0.004 mm³ (radie = 0.1 mm). Omgivande plumcentra hade Fos-uttryck i den maximala gruppen en större halo av 0.23 mm³ volym av mildare höjd> 1.5 gånger fordonsnivåer (radie = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; råttor som tidigare testats 6 gånger hade mindre yttre halor på 0.05 mm³ volym, radie =. 23 mm). Tillsats av D1-antagonisten (SCH23390) krymprök och dämpas intensiteten av DNQX-inducerade förhöjningar i lokalt Fos-uttryck (Figur 1b, nedre mitten; DNQX kontra DNQX plus SCH23390, jämförelse efter parvis med Sidak-korrigeringar, p <0.01). SCH23390 krympte den totala volymen av DNQX Fos-plymer till mindre än 0.18 mm³ (yttre halo radie = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Däremot utvidgade tillsatsen av D2-antagonisten (racloprid) intensiva centra för Fos-uttryck och förbättrad DNQX-inducerad förhöjning i lokalt Fos-uttryck (Figur 1b, nedre vänstra; DNQX kontra DNQX plus racloprid, Post hoc parvisa jämförelser med Sidak-korrigeringar, p <0.05). Racloprid utvidgade den inre mitten av fördubblat Fos-uttryck producerat av DNQX till en volym av 0.15 mm³ (radie = .33 +/− 0.042 mm SEM), och lämnade oförändrad radien och intensiteten för den yttre plommonhalogen (av 1.5x-uttrycket). Vi noterar att D1-antagonisten tydligen dominerar över D2-antagonisten i effekter på lokala Fos när båda mikroinjiceras tillsammans med DNQX, eftersom DNQX Fos-plummer krymper efter tillsatsen av kombinerade D1- och D2-antagonister (Faure et al., 2008).

Interaktionsmekanism mellan dopamin och glutamatblockad

Den exakta mekanismen för NAc-dopamin-glutamatinteraktion för att generera intensiv stimulansförmåga mot rädsla salient förblir ett pussel. Rent spekulativt erbjuder vi flera möjligheter. I frånvaro av glutamatergisk inmatning under AMPA-blockad minskar NAc-nervceller redan låga skottfrekvenser, blir hyperpolariserade och möjligen avskärmar nedströmsmål i ventral pallidum (VP), lateral hypothalamus (LH) och ventral tegmentum (VTA) för att stimulera motiverade beteenden (VTA)Taber och Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith et al., 2008; Roitman et al., 2008; Krause et al., 2010). Men om dopamin primärt modulerar glutamatergiska depolarisationer (Calabresi et al., 1997) då kan dopamin ses som i stort sett irrelevant för sådana hyperpolarisationer.

Ändå är en möjlighet att D2-receptoraktivering dämpar återstående exciterande AMPA-postsynaptiska effekter (Cepeda et al., 1993), och så kan D2-blockad förhindra AMPA-dämpning och störa lokala hyperpolarisationer. Alternativt kan D1-receptoraktivering underlätta hyperpolarisering i relativt inhiberade neuroner (Higashi et al., 1989; Pennartz et al., 1992; Moyer et al., 2007; Surmeier et al., 2007), och så kan D1-blockad på samma sätt störa dessa hyperpolarisationer. Presynaptiska mekanismer kan också bidra, baserat på potentiellt undertryckande av frisättning av glutamat genom NAc D1-receptoraktivering på hippocampal- eller amygdala terminaler, och liknande presynaptiska D2-undertryckning vid prefrontala terminaler (Pennartz et al., 1992; Nicola et al., 1996; Charara och Grace, 2003; Bamford et al., 2004). Presynaptisk dopaminblockad kan störa sådana undertryckningar och därmed öka frisättningen av glutamat, eventuellt övervinna DNQX-effekter.

En återstående förklaringsklass kan involvera mer subtil dopamin / glutamatinteraktion. Exempelvis kan DNQX-mikroinjektioner flytta AMPA / NMDA-aktiveringsförhållanden mot NMDA, potentiellt relevant om NMDA-receptorer ger aktuella bidrag i frånvaro av AMPA-strömmar (Cull-Candy och Leszkiewicz, 2004; Hull et al., 2009). Dessutom kan DNQX-inducerad lokal hyperpolarisering, via GABAergic-förbindelser mellan grannar, lateralt hindra omgivande neuroner (Mao och Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper et al., 2008). Dopaminblockad kan motverka båda dessa effekter genom att störa båda NMDA-medierade strömmar (Cepeda et al., 1993; Surmeier et al., 2007; Sun et al., 2008) och lateral hämning (Taverna et al., 2005; Grace et al., 2007; Moyer et al., 2007; Nicola, 2007). De faktiska rollerna för dessa eller andra mekanismer för att generera dessa fenomen kommer att behöva framtida förtydligande.

Direkt och indirekt utgångsvägar i D1 och D2 beroende motivation

Direkta och indirekta vägar från skalet kan på olika sätt bidra till incitament mot aversiv motivation (Hikida et al., 2010). Generellt för striatum, reser D2-uttryckande utgångar främst via den indirekta vägen, och D1-uttryckande utgångar reser via den direkta vägen (Gerfen och Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Matamales et al., 2009). För NAc-medialskal särskilt, utgör D1-uttryckande neuroner på liknande sätt den direkta utgångsvägen till VTA, medan lika populationer av D1- och D2-dominerande neuroner projicerar längs den indirekta vägen till VP och LH (Figur 6) (Haber et al., 1985; Heimer et al., 1991; Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Humphries and Prescott, 2010). Dessutom uttrycker 15% - 30% av skalneuroner, som troligen projicerar längs den indirekta vägen, både D1- och D2-receptorer, som ibland bildar en sammanhängande heteromer (Humphries and Prescott, 2010; Perreault et al., 2010; Perreault et al., 2011). Speciellt kan betydelsen av D1-receptorer för att möjliggöra glutamatstörningar för att generera aptitligt beteende återspegla en övergång till den direkta vägen från NAc till VTA. Däremot kan behovet av D1 och D2 samaktivering för DNQX-rädsla generera ett större bidrag från den indirekta vägen.

 

Figur 6

Mesokortikolimbiska kretsar påverkade av glutamat-dopamin-interaktioner

Valensläget förskjuts och rostrocaudala förspänningar: Mesokortikolimbiska kretsar

Växlar mellan välkända och stressande miljöomgivningar modulerar mesocorticolimbic kretsar, förmodligen förändrar glutamatergiska ingångar till NAc från prefrontal cortex, basolateral amygdala (BLA), hippocampus och thalamus (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon och Grace, 2008), som kan interagera med D1 / D2 dopaminsignaler. Till exempel, efter teta-bristning av avsked från BLA, kan rostrala skalneuroner visa minskad responsivitet för efterföljande BLA-stimuleringar, medan neuroner i caudala skal är mer benägna att öka efterföljande avfyrning till samma BLA-stimuleringar, en skillnad som kräver D2-receptorer och som kan modulera storleken på aptitliga och rädsla-genererade zoner inom det mediala skalet (Gill and Grace, 2011). Särskilda egenskaper hos mesocorticolimbic-ingångar kan också vara viktiga för skalets inneboende rostrocaudala gradient. Till exempel frigörs noradrenalin från bakre hjärnan främst i caudala regioner av skal, underlättas av dopamin D1-stimulering men hämmas av D2, och kan hjälpa till att modulera motivationsvalens (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998; Vanderschuren et al., 1999; Schroeter et al., 2000; Park et al., 2010). Slutligen tillåter punkt-till-punkt kortikolimbisk inriktning från prefrontala cortexzoner till subregioner av medialskal, VP / LH och deras nedströmsmål, tillåter flera segregerad öglor för att resa genom mesokortikolimbiska kretsar (Thompson och Swanson, 2010), som ytterligare kan bidra till lokalisering av önskemål och fruktansvärme.

Varningar beträffande D1 och D2 receptorer i motiverat beteende

Vi tror att våra resultat inte nödvändigtvis står i konflikt med andras rapporter om D2 / D3 engagemang i incitamentmotivering (Bachtell et al., 2005; Bari och Pierce, 2005; Xi et al., 2006; Heidbreder et al., 2007; Gardner, 2008; Khaled et al., 2010; Song et al., 2011). Som förbehåll noterar vi att våra resultat är strikt begränsade till mekanismer som samtidigt involverar: a) glutamat-dopamin-interaktioner, b) inom NAc-medialskal, som c) genererar intensiv höjning av aptitfulla / rädsla motivationer. Även om våra slutsatser överensstämmer med rapporter om att D1 (men inte D2) -blockering i NAc-skalet förhindrar aptitlig VTA-stimulerad ätning (MacDonald et al., 2004) och förhindrar aptitlig självstimulering via optogenetisk aktivering av glutamatergiska amygdala-NAc-projektionerStuber et al., 2011), samt rapporterar att D2-signalering bidrar till aktivt defensivt beteende (Filibeck et al., 1988; Puglisi-Allegra och Cabib, 1988) utesluter våra resultat inte andra roller för D2 / D3-receptorer för att skapa aptitlig motivation i olika situationer. I synnerhet motsäger vi inte aptitfulla roller som produceras i olika hjärnstrukturer, som involverar olika reaktioner (t.ex. lärda snarare än okonditionerade) eller som innebär underskott under normala motivationsnivåer. Att förstå dopaminreceptorrollerna för att generera motivationer kräver så småningom integration av alla relevanta fakta.

GABA och metabotropisk glutamatgenerering av motiverat beteende

Vi föreslår att rostral dopamin / glutamat-interaktioner här genererade positiv incitamentförmåga, vilket gör mat upplevd som mer attraktiv att äta. Däremot skapade caudala eller negativt värderade interaktioner rädsla uppmärksamhet, vilket gjorde föremål och experimenterande upplevda som hotande. Vi rapporterade tidigare metabotropisk glutamatblockad på platser i hela medialskalet för att generera rädsla och avsky (Richard och Berridge, 2011) och rapporterade lokala GABAergiska hyperpolarisationer för att generera rostrocaudala gradienter av matning och rädsla, liknande tangentbordsmönstret som beskrivs här (Reynolds och Berridge, 2001; Faure et al., 2010). Vi föreslår dock inte att dopamininteraktioner med jonotropa glutamatergiska störningar som identifierats här nödvändigtvis gäller metabotropa eller GABAergic NAc-motivationsmekanismer. Dopaminengagemang i dessa är fortfarande en öppen fråga. Det finns flera neuronala skillnader (t.ex. direkta GABAergiska hyperpolariseringar av nervceller mot glutamatblockadförmedlad hyperpolarisering) och funktionella skillnader (t.ex. förändringar i hedonisk påverkan kontra induktion av motiverat beteende) som kan visa sig vara viktiga.

Implikationer för psykopatologi

Corticolimbic dopamin-glutamat-interaktioner har kopplats till både intensiv stimulansförmåga och rädsla skönhet, vilket har bidragit till aptitretande motivation i beroende och till intensiv rädsla motivation i psykotisk paranoia (Wang och McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish et al., 2006; Faure et al., 2008; Jensen et al., 2008; Kalivas et al., 2009). Vändningar i valens av patologiskt intensiv motivationsförmåga kan också uppstå (Morrow et al., 2011). Amfetaminberoende kan uppleva rädsla "amfetaminpsykos" som liknar paranoia, vilket kan innebära patologiska överdrivningar av rädsla salience (Featherstone et al., 2007; Jensen et al., 2008; Howes och Kapur, 2009). Omvänt visar vissa schizofrena patienter högre hjärnaktiveringar som kodar för aptitlig incitament försiktighet (Elman et al., 2006; Diaconescu et al., 2011). Sammantaget kan förståelse för hur glutamat-dopamin-interaktioner inom NAc-skalet skapa intensiva aptitfulla och / eller rädsla motivationer belysa mekanismerna bakom sådana intensiva men motsatta motivationsstörningar.

Denna forskning stöds av National Institutes of Health Grants (DA015188 och MH63649 till KCB) och av ett stipendium för National Research Service Award till JMR (MH090602). Vi tackar Stephen Burwell och Andy Deneen för hjälp med histologi och Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke och Benjamin Saunders för användbara kommentarer och diskussioner.

• Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Effekter av intra-nucleus accumbens skaladministrering av dopaminagonister och antagonister på kokaintagande och kokain-sökande beteende hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 183: 41 – 53. [PubMed]
• Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosynaptisk dopamin neurotransmission väljer uppsättningar av kortikostriatala terminaler. Nervcell. 2004; 42: 653-663. [PubMed]
• Barch DM. Förhållandena mellan kognition, motivation och känslor vid schizofreni: hur mycket och hur lite vi vet. Schizophr Bull. 2005; 31: 875-881. [PubMed]
• Bari AA, Pierce RC. D1-liknande och D2-dopaminreceptorantagonister som administreras i skal-subregionen hos råttkärnans accumbens minskar kokain, men inte mat, förstärkning. Neuroscience. 2005; 135: 959-968. [PubMed]
• Belujon P, Grace AA. Den kritiska rollen för den prefrontala cortex vid regleringen av Hippocampus-Accumbens informationsflöde. J Neurosci. 2008; 28: 9797-9805. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Distribution av dopamin-beta-hydroxylasliknande immunreaktiva fibrer inom skalets subregion av nucleus accumbens. Synapse. 1997; 27: 230-241. [PubMed]
• Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Motsatta mönster för signalering av aktivering i dopamin D1 och D2 receptoruttryckande striatal neuroner som svar på kokain och haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. [PubMed]
• Cabib S, Puglisi-Allegra S. Mesoaccumbens dopamin när hanterar stress. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
• Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptisk plasticitet och fysiologiska interaktioner mellan dopamin och glutamat i striatum. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 519 – 523. [PubMed]
• Carlezon WA, Thomas MJ. Biologiska underlag av belöning och aversion: En kärna accumbens aktivitetshypotes. Neuro. 2009; 56: 122-132. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulatoriska verkningar av dopamin i neostriatumet är beroende av de exciterande aminosyrareceptorundertyperna aktiverade. Proc Natl Acad Sci US A. 1993; 90: 9576 – 9580. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Charara A, Grace AA. Dopaminreceptor-subtyper modulerar selektivt excitatoriska afferenter från hippocampus och amygdala till ryggkärnan accumbens neuroner. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1412-1421. [PubMed]
• Coss RG, Owings DH. Ormriktat beteende av Snake Naive och erfarna Kaliforniens markekorrar i en simulerad Burrow. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Journal of Comparative Ethology. 1978; 48: 421-435.
• Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Roll av distinkta NMDA-receptorsubtyper vid centrala synapser. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
• Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Ursprung av noradrenerga afferenter till kelns subregion av kärnan accumbens: anterograd och retrograde traktuppspårningsstudier i råttan. Brain Res. 1998; 806: 127-140. [PubMed]
• Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Avvikande effektiv anslutning hos schizofrenipatienter under aptitlös konditionering. Främre Hum Neurosci. 2011; 4: 239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Elman I, Borsook D, Lukas SE. Matintag och belöningsmekanismer hos patienter med schizofreni: konsekvenser för metaboliska störningar och behandling med andra generationens antipsykotiska medel. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2091-2120. [PubMed]
• Faure A, Richard JM, Berridge KC. Begär och fruktan från nucleus accumbens: Kortikalt glutamat och subkortikalt GABA genererar differentiellt motivation och hedonisk påverkan hos råtta. PloS en. 2010; 5: e11223. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesolimbisk dopamin i lust och rädsla: möjliggör motivation att genereras av lokala glutamatstörningar i nucleus accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 7184-7192. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Det amfetamininducerade sensibiliserade tillståndet som en modell för schizofreni. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1556-1571. [PubMed]
• Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Kronisk kokain förbättrar defensivt beteende i laboratoriemusen: involvering av D2-dopaminreceptorer. Psykofarmakologi (Berl) 1988; 96: 437 – 441. [PubMed]
• Gardner EL. Användning av djurmodeller för att utveckla mediciner mot anti-diktion. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377 – 384. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Gerfen CR, Young WS., 3rd Distribution av striatonigral och striatopallidal peptidergiska nervceller i både lapp- och matrisfack: en in situ hybridisering histokemi och fluorescerande retrograd spårningsstudie. Brain Res. 1988; 460: 161-167. [PubMed]
• Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 och D2 dopaminreceptorreglerade genuttryck av striatonigral och striatopallidala neuroner. Vetenskap. 1990; 250: 1429-1432. [PubMed]
• Gill KM, Grace AA. Heterogen bearbetning av amygdala och hippocampal inmatningar i rostral och caudal subregioner av nucleus accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1-14. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglering av avfyrning av dopaminerga nervceller och kontroll av målinriktat beteende. Trender i neurovetenskap. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
• Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Efferenta anslutningar av ventral pallidum: bevis på en dubbel striato pallidofugal väg. Journal of Comparative Neurology. 1985; 235: 322-335. [PubMed]
• Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Bevis för rollen som dopamin D3-receptorer i oral administration av självoperativ alkohol och återinförande av alkoholsökande beteende hos möss. Addiction Biology. 2007; 12: 35-50. [PubMed]
• Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specificitet i projiceringsmönstren hos accumbal kärna och skal i råttan. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
• Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Förbättring av dopaminaktioner på råttkärnan får neuroner in vitro efter metamfetaminförbehandling. J Physiol. 1989; 408: 587-603. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Distinkta roller för synaptisk överföring i direkta och indirekta striatalvägar för att belöna och aversive beteende. Nervcell. 2010; 66: 896-907. [PubMed]
• Howes OD, Kapur S. Dopaminhypotesen om schizofreni: Version III-025EFThe Final Common Pathway. Schizofreni Bulletin. 2009; 35: 549-562. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Postsynaptiska mekanismer styr den differentiella excitationen av kortikala nervceller genom talaminsatserna. J Neurosci. 2009; 29: 9127-9136. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Humphries MD, Prescott TJ. Ventrala basala ganglier, en urvalsmekanism vid korsningen av rymden, strategin och belöning. Prog Neurobiol. 2010; 90: 385-417. [PubMed]
• Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Bildandet av onormala föreningar i schizofreni: neurala och beteendebevis. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 473-479. [PubMed]
• Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
• Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Glutamatöverföring i beroende. Neuro. 2009; 56: 169-173. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Kelley AE. Neurala integrativa aktiviteter i kärnans ackumulatorer underregioner i relation till lärande och motivation. Psycho. 1999; 27: 198-213.
• Kelley AE, Swanson CJ. Utfodring inducerad av blockad av AMPA och kainatreceptorer inom det ventrala striatum: en mikroinfusionsavbildningsstudie. Beteende hjärnforskning. 1997; 89: 107-113. [PubMed]
• Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Corticostriatal-hypothalamic kretsar och matmotivation: Integrering av energi, handling och belöning. Physiol Behav. 2005; 86: 773-795. [PubMed]
• Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Den selektiva dopamin D3-receptorantagonisten SB 277011-A, men inte den partiella agonisten BP 897, blockerar cue-inducerad återinföring av nikotinsökande. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 181-190. [PubMed]
• Krause M, tyska PW, Taha SA, Fields HL. En paus i nukleus accumbens neuronfyrning krävs för att initiera och upprätthålla utfodring. J Neurosci. 2010; 30: 4746-4756. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Glutamat-dopamin överföring och belöning bearbetning i beroende. Alkoholism-klinisk och experimentell forskning. 2006; 30: 1451-1465. [PubMed]
• Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus förvärvar dopamin och lärde rädsla omprövad: en översyn och några nya resultat. Beteende hjärnforskning. 2002; 137: 115-127. [PubMed]
• Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Uttryck av D1-receptor, D2-receptor, substans P och enkephalin messenger RNA i neuronerna som projicerar från nucleus accumbens. Neuroscience. 1998; 82: 767-780. [PubMed]
• MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Förändringar i livsmedelsintaget genom opioid- och dopamin-signalvägar mellan det ventrale tegmentala området och skalet i nucleus accumbens. Brain Res. 2004; 1018: 78-85. [PubMed]
• Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamatreceptorer i nucleus accumbens skal kontrollerar matningsbeteendet via den laterala hypotalamus. Journal of Neuroscience. 1995; 15: 6779-6788. [PubMed]
• Mao ZH, Massaquoi SG. Dynamik för vinnare-ta-all tävling i återkommande nervnätverk med lateral hämning. IEEE Trans Neural Netw. 2007; 18: 55-69. [PubMed]
• Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatal medelstora spiny neuroner: identifiering genom kärnfärgning och studie av neuronala subpopulationer i BAC transgena möss. PLoS One. 2009; 4: e4770. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Matsumoto M, Hikosaka O. Två typer av dopaminneuron förmedlar tydligt positiva och negativa motivationssignaler. Natur. 2009; 459: 837-841. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Den strukturella grunden för att kartlägga beteende på ventral striatum och dess underavdelningar. Hjärnstrukturfunktion. 2008; 213: 17-27. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Individuell variation i benägenheten att tillskriva en incitamentsförmåga till en aptitlig ledning förutspår benägenheten att tillskriva en motiverande signifikans motivering. Behav Brain Res. 2011; 220: 238-243. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Effekter av dopaminerg modulering på de integrativa egenskaperna hos det ventrala striatala mediumstänkta neuronet. J Neurophysiol. 2007; 98: 3731-3748. [PubMed]
• Nicola SM. Kärnan samlar sig som en del av en basal ganglia-handlingsvalskrets. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 521 – 550. [PubMed]
• Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psykostimulanter dämpar excitatorisk synaptisk överföring i kärnans ackumulatorer via presynaptiska D1-liknande dopaminreceptorer. J Neurosci. 1996; 16: 1591-1604. [PubMed]
• Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. In vivo voltammetrisk övervakning av frisättning av katekolamin i underterritorier av nucleus accumbens-skalet. Neuroscience. 2010; 169: 132-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Rottehjärnan i stereotaxiska koordinater. New York: Academic Press; 2007.
• Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presynaptiska dopamin-D1-receptorer dämpar exciterande och hämmande limbiska insatser till skalområdet hos råttkärnan accumbens studerade in vitro. J Neurophysiol. 1992; 67: 1325-1334. [PubMed]
• Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Dopaminreceptorhomooligomerer och heterooligomerer vid schizofreni. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 52-57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Dopamin D1 – D2 receptor heteromer lokaliseras i dynorphin / enkephalin neuroner: Ökat tillstånd med hög affinitet efter amfetamin och i schizofreni. J Biol Chem 2010 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Puglisi-Allegra S, Cabib S. Farmakologiska bevis för en roll som D2-dopaminreceptorer i musens defensiva beteende. Behav Neural Biol. 1988; 50: 98-111. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Rädsla och matning i kärnans accumbens-skal: rostrocaudal segregering av GABA-framkallat defensivt beteende kontra ätbeteende. Journal of Neuroscience. 2001; 21: 3261-3270. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Glutamatmotiverande ensembler i nucleus accumbens: rostrocaudala skalgradienter av rädsla och utfodring. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Känslomässiga miljöer återförställer valens aptitfulla kontra rädsla funktioner i nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2008; 11: 423-425. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Richard JM, Berridge KC. Metabotropisk glutamatreceptorblockad i nucleus accumbens skal förskjuter affektiv valens mot rädsla och avsky. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736-747. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Kemiska reaktioner i realtid i nucleus accumbens skiljer givande och aversiva stimuli. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Utöver belöningshypotesen: alternativa funktioner för nucleus accumbens dopamin. Aktuellt yttrande inom farmakologi. 2005; 5: 34-41. [PubMed]
• Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Immunolokalisering av den kokain- och antidepressiva känsliga l-noradrenalintransportören. J Comp Neurol. 2000; 420: 211-232. [PubMed]
• Schultz W. Beteende dopaminsignaler. Trender Neurosci. 2007; 30: 203-210. [PubMed]
• Song R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: en ny dopamin D (3) receptorantagonist som hämmar självadministrering av kokain hos råttor och möss, men inte i D (3) receptor-knockout-möss. Addict Biol 2011 [PubMed]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Spännande överföring från amygdala till nucleus accumbens underlättar belöningssökande. Naturen 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Akut och kronisk dopaminreceptorstimulering modulerar AMPA-receptorhandel i nucleus accumbens neuroner som är odlade med prefrontala cortexneuroner. J Neurosci. 2008; 28: 4216-4230. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 och D2 dopamin-receptor-modulering av striatal glutamatergisk signalering i striatal medelstora spiny neuroner. Trender i neurovetenskap. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
• Swanson LW. Själens anatomi, som återspeglas i de hjärnhalvor: neurala kretsar som ligger bakom frivillig kontroll av grundläggande motiverade beteenden. J Comp Neurol. 2005; 493: 122-131. [PubMed]
• Taber MT, Fibiger HC. Matning-framkallade dopamin frisättning i kärnan, accumbens: reglering genom glutamatergiska mekanismer. Neuroscience. 1997; 76: 1105-1112. [PubMed]
• Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopamin D1-receptorer modulerar lateral hämning mellan huvudceller i nucleus accumbens. J Neurophysiol. 2005; 93: 1816-1819. [PubMed]
• Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neural respons på emotionell salience vid schizofreni. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 984-995. [PubMed]
• Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Framåt-och återkopplingshämning i neostriatal GABAergic spiny neurons. Brain Res Rev. 2008; 58: 272 – 281. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Thompson RH, Swanson LW. Hypotesdriven strukturell anslutningsanalys stöder nätverk över hierarkiska modeller av hjärnarkitektur. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 15235 – 15239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Konditionerad defensiv begravning: ett nytt paradigm för studier av ångestdämpande medel. Farmakologi, biokemi och beteende. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
• Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Den motsatta rollen för dopamin D1- och D2-receptorer vid modulering av frigöring av noradrenalin från råttakärnor. Journal of Neuroscience. 1999; 19: 4123-4131. [PubMed]
• Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Prefrontalt / ackumulerat katekolaminsystem bestämmer motivationsförmågan att ge både belönings- och motviljerelaterade stimuli. PNAS. 2007; 104: 5181-5186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Wang JQ, McGinty JF. Glutamat-dopamin-interaktioner förmedlar effekterna av psykostimuleringsläkemedel. Addiction Biology. 1999; 4: 141-150. [PubMed]
• Wise RA. Dopamin och belöning: anhedonia hypotesen 30 år på. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Korrelation mellan individuella skillnader i schizotypiska personlighetsdrag med amfetamininducerad dopaminfrisättning i striatala och extrastriatala hjärnregioner. Am J Psykiatri. 2011; 168: 418-426. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Den nya dopamin D3-receptorantagonisten NGB 2904 hämmar kokainens givande effekter och kokaininducerad återinförande av läkemedelssökande beteende hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1393-1405. [PubMed]
• Zahm DS. Den utvecklande teorin om basal framhjärnans funktionella - anatomiska 'makrosystem' Neurovetenskap och biobehavrologiska recensioner. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
• Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Kemisk organisation av projiceringsneuroner i råttans kärnor och luktknöl. Neuroscience. 2003; 120: 783-798. [PubMed]
• Zubieta JK, Stohler CS. Neurobiologiska mekanismer för placebosvar. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198-210. [PMC gratis artikel] [PubMed]