Nukleus accumbens dopamin / glutamat interaktion växlar läge för att generera önskan mot fruktan: D1 ensam för aptitätande men D1 och D2 tillsammans för rädsla (2011)

Jocelyn M. Richard och Kent C. Berridge

Författarinformation ► Upphovsrätts- och licensinformation ►

Det mediala skalet av nucleus accumbens (NAc) och dess mesolimbiska dopamininsatser förmedlar former av rädsla och stimulansmotivering. Exempelvis genereras antingen aptitfulla och / eller aktivt rädsla beteenden i ett tangentbordsmönster genom lokala glutamatstörningar i NAc (via mikroinjektion av AMPA-receptorantagonisten DNQX) på olika anatomiska platser längs en rostrocaudal gradient inom medialskal av råttor. Rostral glutamatstörningar ger intensiva ökar i ätandet, men mer försiktigt placerade störningar ger alltmer fruktansvärda beteenden: nödvokaliseringar och flyktförsök till mänsklig beröring och ett spontant och riktat antipredatorrespons som kallas defensiv trampning / begravning. Lokal endogen dopamin krävs för att antingen intensiv motivation ska genereras av AMPA-störningar. Här rapporterar vi att endast endogen lokal signalering vid D1-dopaminreceptorer behövs för rostral generering av överdrivet ätande, vilket potentiellt kan innebära ett direkt bidrag till utgången. Däremot kräver generering av rädsla vid caudalplatser både D1 och D2 signalering samtidigt, vilket potentiellt kan påverka ett indirekt bidrag till utgången. Slutligen, när motivationsvalens som genererats av AMPA-störningar på mellanplatser vändes genom att manipulera miljömiljön, från mestadels aptitretande i en bekväm hemmiljö till mestadels rädd i en stressande miljö, rollerna för lokal D1 kontra D2 signalering i dopamin / glutamatinteraktion vid mikroinjektion webbplatser växlade också dynamiskt för att matcha den motivationsvalens som genereras för tillfället. Således spelar NAc D1- och D2-receptorer, och deras tillhörande neuronala kretsar, olika och dynamiska roller för att möjliggöra generering av lust och rädsla genom lokala NAc-glutamatstörningar i medialskal.

Ämnen

Hanråttor av typen Sprague-Dawley (totalt n = 87; grupper som testade djuren med föda och rädsla, n = 51; Fos-plymgrupper, n = 36), med en vikt på 300–400 gram vid operationen, hölls vid ~21 °C med en omvänd 12:12 ljus:mörkercykel. Alla råttor hade fri tillgång till både mat och vatten. Alla följande experimentella procedurer godkändes av University Committee on the Use and Care of Animals vid University of Michigan.

Kraniell kanulationskirurgi

Råttor bedövades med intraperitoneala injektioner av ketaminhydroklorid (80 mg / kg) och xylazin (5 mg / kg) och behandlades med atropin (0.05 mg / kg) för att förhindra andningsbesvär och placerades sedan i en stereotaxisk apparat (David Kopf Instruments ). Tändstången inställdes på 5.0 mm över intra-aural noll, vinklande kanylbanan för att undvika att penetrera sidoventriklarna. Under kirurgisk anestesi fick råttor (n = 87) bilateral implantation av permanent kranialkanyl (14 mm, 23 mätare rostfritt stål) som syftade till förskjutna punkter i hela den rostrocaudala omfattningen av medialskal av NAc. Kanyler infördes bilateralt vid koordinater mellan anteroposterior (AP) + 2.4 till + 3.1, mediolateralt (ML) +/−. 9 till 1.0 mm och dorsoventral (DV) −5.6 till 5.7 mm från bregma. Kanyler förankrades på skallen med kirurgiska skruvar och tandakryl. Rostfritt stål obturatorer (28 mätare) infördes i kanyler för att undvika ocklusion. Efter operation fick varje råtta subkutan injektion av kloramfenisk natriumsuccinat (60 mg / kg) för att förhindra infektion och karprofen (5 mg / kg) för smärtlindring. Råttor fick karprofen igen 24 timmar senare och fick återhämta sig i minst 7 dagar innan testningen påbörjades.

Läkemedel och intracerebrala mikroinjektioner

Lokaliserade glutamatstörningar i medialt skal inducerades före beteendetester genom bilaterala mikroinjektioner av DNQX, en AMPA/kainatreceptorglutamatantagonist (6,7-dinotrokinoxalin-2,3(1H,4H)-dion; Sigma, St. Louis, MO) i en dos av 450 ng/0.5 μl per sida. Antingen DNQX eller vehikel (0.5 μl per sida) mikroinjicerades ensamt, eller i kombination med a) den selektiva D1-antagonisten SCH23390 ( R (+) – 7-klor-8-hydroxi-3-metyl-1-fenyl-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-3-bensazepin, Sigma) i en dos av 3 μg/0.5 μl per sida; eller b) den selektiva D2-antagonisten rakloprid (3,5-diklor-N-{[(2S)-1-etylpyrrolidin-2-yl]metyl}-2-hydroxi-6-metoxibensamid) i en dos av 5 μg/0.5 μl per sida, eller c) både SCH23390 och rakloprid. Läkemedelsdoser valdes baserat på Faure et al. (2008) och Reynolds och Berridge (2003) . Alla läkemedel löstes i en vehikel av 50 % DMSO blandad med 50 % 0.15 M saltlösning och mikroinjicerades i en volym av 0.5 μl per sida. PH-värdet normaliserades till 7.0 till 7.4 med användning av HCl för både läkemedels- och vehikelmikroinjektioner. På testdagarna bringades lösningarna till rumstemperatur (~21 °C), inspekterades för att bekräfta frånvaro av utfällning och infunderades bilateralt med en hastighet av 0.3 μl/minut med sprutpump via PE-20-slang genom injektorer av rostfritt stål (16 mm, 29 gauge) som sträckte sig 2 mm bortom styrkanylerna för att nå NAc-målen. Injektorerna lämnades på plats i 1 minut efter mikroinjektion för att tillåta läkemedelsdiffusion, varefter obturatorerna byttes ut och råttorna omedelbart placerades i testkammaren.

Beteende tester av spontant motiverade beteenden

Efter 3 dagars hantering vände sig alla råttor som testades för motiverat beteende (n = 51) vid testproceduren och apparaten under 4 dagar i 1 timme vardera. På den fjärde ^dagen av tillvänjningen fick råttorna övningsmikroinjektioner av vehikel innan de gick in i testkammaren, för att vänja dem vid mikroinjektionsproceduren. På varje testdag fick råttorna en av de läkemedelsbetingelser som beskrivits tidigare och placerades omedelbart i den transparenta testkammaren (23 × 20 × 45 cm) som innehöll förvägd mat (~20 g råttfoder) och ad libitum vatten, för att möjliggöra uttryck av aptitbeteende. Kammaren innehöll också granulärt majskolvströ utspritt på golvet ~3 cm djupt för att möjliggöra uttryck av defensivt trampbeteende. Beteendet i kammaren videoinspelades i 60 minuter, för att senare poängsättas offline för analys. I slutet av varje session avlägsnades råttorna med hjälp av försöksledarens behandskade hand med hjälp av en standardiserad långsam handrörelse för att kvantifiera eventuella rädsloljud, flyktförsök eller defensiva bett framkallade av mänsklig beröring. Efter att ha närmat sig testburen på ~5 sekunder sträckte sig försöksledaren långsamt mot råttan, vilket tog ~2 sekunder. Vid kontakt strök försöksledaren lätt råttans sida med sina behandskade fingertoppar, vilket tog ~1 sekund, innan råttan lyftes ur kammaren i en försiktig rörelse som varade i ~2 sekunder. Observatören registrerade alla försök från råttan att fly vid beröring, såväl som bett och hörbara nödljud.

Alla beteendetester för ovanstående grupper (n = 41) utfördes i en "standard" laboratoriemiljö ( Reynolds och Berridge, 2008 ), efter en kort transport från hemrummet. Standardmiljön var avsedd att likna de flesta beteendeneurovetenskapliga laboratorier vad gäller belysning, ljud och lukter, och ha en relativt neutral atmosfär (mellan positiv Hemma och negativ Stressfullhet inför nästa experiment). Denna standardmiljö bestod av ett konventionellt laboratorietestrum (dagsljusförhållanden med vitt fluorescerande ljusintensitet 550–650 lux, omgivande bullerintensitet 65–70 decibel) som beskrivits tidigare ( Reynolds och Berridge, 2008 ).

Råttor i gruppen med miljöförändringar testades i två miljöer med motsatt extrem valens: 1) "Hemmiljön", som bestod av normal svag röd belysning (5–10 lux) och tysta nivåer av omgivande buller (65–70 decibel, främst råttbuller och statiskt buller från ventilationssystem), samt bekanta lukter och synintryck från råttans eget hemrum; kontra 2) den "Stressande" högintensiva sensoriska stimuleringsmiljön, som genomfördes i standardlaboratoriet förutom att ytterligare glödlampor riktades mot testkammaren (1000–1300 lux i buren) och högt, oförutsägbart ljud presenterades kontinuerligt under hela testet (hög rockmusik från det kontinuerliga albumets soundtrack till "Raw Power" av Iggy & The Stooges [1973; Iggy Pop-återutgivning 1997]; 80–86 decibel). I preferenstester har råttor visat sig föredra hemmiljön framför standardmiljön och föredra standardlabbmiljön framför den stressiga ( Reynolds och Berridge, 2008 ).

Beteende kodning

Förekomsten av framkallade rädsloljud, flyktförsök och bettförsök riktade mot försöksledarens hand poängsattes när råttan försiktigt plockades upp i slutet av testsessionen ( Reynolds och Berridge, 2003 ), varefter det totala antalet gram konsumerade foderpellets registrerades. Beteenden som utstöttes spontant och videofilmades under 1-timmarstestet poängsattes därefter av försöksledare som inte var uppmärksamma på behandlingen under den totala kumulativa varaktigheten (i sekunder) för vart och ett av följande: ätbeteende (involverande både aptitligt tillvägagångssätt och frivilligt initierande av intag plus konsumtivt tuggning och sväljning av mat), drickbeteenden (slickande från vattenpipen) och rädslosamt defensivt trampande/begravande beteende (definierat som aktiv besprutning eller knuffande av strö med snabba alternerande stötar med framtassarna, rumsligt riktade generellt mot den starkt upplysta framsidan eller hörnen av buren). Dessutom registrerades antalet anfall av aptitliga beteenden såsom matbärande och matsniffande, samt mindre valenserade beteenden såsom att resa sig, korsa buren och groomingbeteende.

Histologi

Efter beteendetestning sövdes råttorna djupt med en överdos av natriumpentobarbital. Råttor där Fos-plymer mättes perfunderades och hjärnor behandlades enligt tidigare beskrivning ( Reynolds och Berridge, 2008 ). Dessa inkluderade råttor som beteendetestades i miljöförskjutningsgruppen (n = 10; som därför fick en sjunde ^sista läkemedels- eller vehikelmikroinjektion och beteendetest 90 minuter före perfusion) och en separat dedikerad Fos-grupp (n = 36; som bedömdes histologiskt efter endast en enda läkemedels- eller vehikelmikroinjektion på platser fördelade över det mediala skalet, administrerat under förhållanden identiska med den första testdagen för beteenderåttor). Syftet med den dedikerade Fos-gruppen var att bedöma maximal lokal påverkansradie och undvika risken för att underskatta plymstorleken på grund av progressiv nekros/glios över en serie mikroinjektioner som kan krympa en slutlig plym. Om krympning inträffade i den beteendetestade gruppen skulle det i sin tur kunna ge upphov till alltför exakta uppskattningar av lokalisering av funktion i hjärnkartor. Denna potentiella snedvridning av effektuppskattningarna genom plymkrympning förhindrades i den dedikerade grupp som endast fick en mikroinjektion.

Alla råttor som användes för Fos-analys sövdes och perfunderades transkardiellt 90 minuter efter deras sista eller enda bilaterala mikroinjektion av vehikel (n=10), enbart DNQX (n=13), DNQX plus SCH23390 (n=6), DNQX plus rakloprid (n=10), DNQX plus rakloprid och SCH23390 (n=3) eller ingen lösning (normalt, n=3). Hjärnskivor bearbetades för Fos-liknande immunreaktivitet med hjälp av NDS, get-anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) och åsna-anti-get Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) ( Faure et al., 2008 ; Reynolds och Berridge, 2008 ). Sektionerna monterades, lufttorkades och täcktes med ProLong Gold antifade-reagens (Invitrogen). Zoner där uttrycket av fluorescerande Fos var förhöjt i neuroner kring mikroinjektionsställen ("Fos-plymer") bedömdes via mikroskop enligt tidigare beskrivning ( Reynolds och Berridge, 2008 ).

Andra hjärnor avlägsnades och fixerades i 10 % paraformaldehyd i 1–2 dagar och i 25 % sackaroslösning (0.1 M NaPB) i 3 dagar. För bedömning av mikroinjektionsställenas placering hos beteendetestade råttor skars hjärnorna upp vid 60 mikron på en frysmikrotom, monterades, lufttorkades och färgades med kresylviolett för verifiering av mikroinjektionsställena. Bilaterala mikroinjektionsställen för varje råtta placerades på koronala skivor från en råtthjärnatlas ( Paxinos och Watson, 2007 ), vilka användes för att extrapolera positionen för varje ställe på en sagittal skiva. Kartläggning i sagittalvyn möjliggör presentation på samma karta av hela den rostrokaudala och dorsoventrala utsträckningen av NAc-mediala skalet. Funktionella effekter på aptitliga och rädslosamma beteenden kartlades med hjälp av färgkodning för att uttrycka intensiteten av förändringar i motiverade beteenden för individuella beteendetestade råttor. Symbolerna storleksanpassades för att matcha den maximala diametern av Fos-plymer mätt enligt beskrivningen nedan. Platser klassificerades som rostralt skal om deras NAc-placeringar var belägna +1.4 till +2.6 mm före bregma, och som kaudalt skal om deras placeringar var belägna +0.4 till +1.4 mm före bregma.

Statistisk analys

Effekterna av DNQX på parametriskt beteende bedömdes med användning av en tre-faktor blandad inom och mellan ämnet ANOVA (läkemedel × grupp [glutamat / dopamin-interaktion mot oberoende dopaminblockad] × anatomisk nivå [rostral kontra caudal]) för att verifiera framkallande av ätande och defensivt beteende längs en rostrocaudal lutning. Effekterna av antagonism vid D1- och D2-liknande receptorer på DNQX-inducerat beteende bedömdes med användning av en ytterligare tvåfaktor blandad inom och mellan patient ANOVA för att jämföra med beteende på DNQX-enbart (D1-antagonism × D2-antagonism). Effekterna av miljömodulering bedömdes med användning av en tvåfaktor inom ämnet ANOVA (miljö × läkemedel). När signifikanta effekter hittades delades råttor ut genom anatomisk plats och ytterligare analys gjordes med en enkelriktad ANOVA och parvis jämförelse med Sidak-korrigeringar för flera jämförelser. För nominella data bedömdes skillnader mellan läkemedelsförhållanden med McNemars test för upprepade mått.

Lokal AMPA-receptorblockad i medialskal framkallar ätande och defensivt betande beteende i en rostrocaudal gradient

Lokaliserade glutamatstörningar i mediala skalet inducerade av mikroinjektioner av DNQX, en AMPA/kainatreceptorglutamatantagonist, stimulerade intensiva aptit- och/eller rädslomässiga beteenden beroende på placering längs en rostrokaudal gradient som förväntat ( Figur 1a ). Vid rostrala platser i mediala skalet genererade NAc-glutamatstörningar kraftiga förhöjningar nästan 5 gånger över vehikelnivåerna i mängden ätbeteende och mat som konsumerades under 1-timmarstestet (kumulativ ättid: läkemedel × platsinteraktion, F(1,32) = 10.0, p = 0,003; matintag mätt i konsumerade gram: läkemedel × platsinteraktion, F(1,32) = 14.5, p = 0,001, Figur 2a–b , ​,3a).3a ). Omvänt, vid kaudala ställen i mediala skalet, ökade inte DNQX-mikroinjektioner födointaget (och hos vissa kaudala råttor undertryckte de faktiskt ätande och födointag till under kontrollvehikelnivåer; figur 2a–b ), utan genererade istället markant förhöjningar i incidensen av vocaliseringar av skrämmande nöd ( figur 2d , 3c ; 73 % av råttorna efter DNQX-mikroinjektion jämfört med 0 % efter vehikel, McNemars test, p = 0,001) och av skrämmande flyktförsök från mänsklig beröring ( figur 2e , 40 % av råttorna efter DNQX jämfört med 0 % efter vehikel, McNemars test, p = 0,031). Likaså genererade kaudala DNQX-mikroinjektioner nästan 10-faldiga ökningar i den spontana emissionen av defensivt trampningsbegravningsbeteende jämfört med vehikelkontrollnivåer ( Figur 2c , 3b ; läkemedel × platsinteraktion i kumulativ trampningsduration, F(1,32) = 6.9, p = 0,013, Figur 1a ). Defensiv trampning var vanligtvis inte diffus eller slumpmässig, utan var snarare riktningsfokuserad på ett visst mål: vanligtvis mot den transparenta framsidan av buren (bortom vilken föremål och personer i rummet kunde ses) och mot ljusreflekterande främre hörn av den transparenta plastkammaren.

 

Figur 1

Sammanfattning kartor över beteende och Fos plume analys

 

Figur 2

Motiverade diagram för beteendesammanfattning

 

Figur 3

Effekter av D1 och D2 antagonism på DNQX-inducerad ätande och defensivt rädsla beteende

D1 överföring av dopaminreceptor ensam behövs för DNQX för att generera aptitligt beteende vid rostralställen

Ett nytt fynd här var att endogen lokal dopaminstimulering endast behövdes vid D1-liknande (D1, D5) receptorer runt mikroinjektionsstället i rostralt skal för att generera intensivt aptitbeteende genom DNQX-mikroinjektioner. Rostrala D2-liknande receptorer (D2, D3, D4) verkade i huvudsak irrelevanta för glutamatrelaterad amplifiering av ätbeteende och matintag ( Figur 1–3 ) . Det vill säga, när dopamin D1-antagonisten, SCH23390, tillsattes till den rostrala DNQX-mikroinjektionen, avskaffade D1-blockaden DNQX:s förmåga att öka tiden som spenderades på ätande eller matintag, vilket lämnade ätbeteende och intag på kontrollnivåer som observerades efter vehikelmikroinjektioner ( figurerna 2a–b och 3a , ätande: SCH23390, F(1,7) = 13.3, p = 0,008; figur 2b , gramintag: SCH23390, F(1,7) = 11.1, p = 0,010).

Däremot misslyckades kombinationen av den D2-liknande antagonisten rakloprid med DNQX-mikroinjektion för rostrala områden med att förhindra eller ens försämra DNQX-förstärkningen av ätande (kumulativ duration; figur 2a–b och , rakloprid, F(1,8) < 1, p = 0,743) eller födointag (gram konsumerade; figur 2b , rakloprid, F(1,8) < 1, p = 0,517). Tvärtom, åtminstone vid kaudala skalställen, tillsattes D2-antagonisten för att kaudalt DNQX ytterligare öka tiden som spenderades på att äta till ännu högre nivåer som var 245 % över vehikeln, eller 156 % över ätnivåerna producerade av enbart DNQX ( Figur 2a , 3a ; DNQX-stimulering av ätande vid kaudala ställen var vanligtvis låg på grund av den rostrokaudala gradienten: genomsnitt på 566 sek +/− 101 sek på DNQX plus rakloprid jämfört med 362 sek på enbart DNQX och 230 sek på vehikel; rakloprid × DNQX, F(1,10) = 6.0, p = 0.035). En liten förbehåll för denna ytterligare förbättring är att tillsatsen av D2-antagonisten inte faktiskt ökade den fysiska mängden mat som konsumerades för denna grupp, trots att det nästan fördubblade andelen tid under försöket då råttorna åt ( Figur 2b , rakloprid, F(1,11) < 1, p = 0,930; vi noterar dock att rakloprid ökade stimuleringen av matkonsumtion såväl som av ätbeteende för kaudala DNQX-mikroinjektioner i ett separat experiment som testades nedan (i tester utförda i en mer stressig miljö).

Som förväntat förhindrade kombinationen av både D1-antagonisten och D2-antagonisten tillsammans med DNQX fullständigt att DNQX förstärkte ätandet (liknande D1-antagonisten ovan), och höll intagsnivåerna likvärdiga med baslinjenivåerna för vehikeln ( Figur 2a–b ; jämfört med vehikel: gramintag, F(1,7) < 1, p = 973; ätande, F(1,7) = 1.1, p = 322). D1–D2-blandningen av antagonister var dock inte mer effektiv än att tillsätta enbart D1-antagonisten till DNQX, vilket också fullständigt förhindrade aptitökningar ( Figur 2a ; ätande, SCH23390 plus rakloprid jämfört med SCH23390 ensamt, F<1, p = 1.000). Kort sagt drar vi slutsatsen att endast lokal endogen D1-receptorneurotransmission behövs för att möjliggöra glutamatstörningar i rostrala områden i mediala skalet för att stimulera aptitbeteende och matintag. Däremot är lokal D2-receptor-neurotransmission i huvudsak irrelevant för rostral ätstimulering, eftersom den varken är nödvändig eller ens bidrar additivt på något detekterbart sätt (och möjligen till och med hämmar stimuleringen av ätande på kaudala ställen, kanske genom generering av rädslomässiga reaktioner som beskrivs nedan som kan konkurrera med eller undertrycka aptitretande ätande).

Fruktansvärda beteenden framkallade av lokal glutamatstörning beror på samtidig lokal D1- och D2-receptorstimulering från endogen dopamin

Däremot verkade samtidig endogen signalering vid både D1- och D2-receptorer i kaudala ställen av det mediala skalet vara nödvändig för att DNQX-mikroinjektion skulle generera intensiva rädslomässiga beteenden ( figur 1–3 ) . Genom att blanda antingen D1-antagonisten eller D2-antagonisten med DNQX förhindrades effektivt produktionen av defensiv trampning vid kaudala ställen, såväl som genereringen av nödrop eller flyktreaktioner vid mänsklig beröring som annars förstärktes av DNQX-mikroinjektioner ( figurerna 2c–e , 3b–c ; defensiv trampning: SCH23390, F(1,10) = 7.1, p = 0.024, rakloprid, F(1,10) = 5.4, p = 0.043; flyktförsök och hopp: DNQX ensamt: 40 % av råttorna, DNQX plus SCH23390: 0 %, p = 0.031 [jämfört med DNQX, McNemars test], DNQX plus rakloprid: 13 %, p = 219; nödrop: DNQX ensamt: 73 % av råttorna, DNQX plus SCH23390: 13 % av råttorna, p = 012, DNQX plus rakloprid: 20 % av råttorna, p = 008). Kort sagt, alla rädslomässiga beteenden förblev på kontrollnivåer nära noll när endera dopaminantagonisten blandades med DNQX.

Lokalt läge för interaktion med dopamin-glutamat växlar flexibelt när atmosfären vänder motiveringsvalens

Miljöstämning vänder motiverande valens

Som förväntat, för de flesta platser i de mellanliggande två tredjedelarna av det mediala skalet (dvs. alla platser mellan 20 % av det rostrala området och 20 % av det kaudala området), reverserade förändringar i miljön från mörk, tyst och bekant (liknande råttornas hemrum) till stressigt ljus och bullrig (extra ljus och högljudd musik) valensen av motiverat beteende genererat av DNQX-mikroinjektioner ( Reynolds och Berridge, 2008 ) ( Figur 4 ). Råttor uppvisade nästan uteslutande aptitligt beteende i hemmiljön efter DNQX-mikroinjektioner, men uppvisade även betydande mängder rädslomässiga beteenden när de testades i den stressiga miljön efter DNQX på samma NAc-platser. De välbekanta, lågstimulerande och förmodligen bekväma förhållandena i hemmiljön (som råttor har visat sig föredra framför standardbelysningsförhållanden i laboratoriet; Reynolds och Berridge, 2008 ) fick den aptitstimulerande zonen inom NAc att expandera från rostrala platser och även invadera kaudala platser i det mediala skalet, så att 90 % av alla platser i det mediala skalet genererade intensivt ätbeteende och matintag (mer än 200 % av vehikeln; figur 4a ). Samtidigt eliminerade hemmiljön praktiskt taget DNQX-induktion av rädslobeteenden, såsom nödljud, flyktförsök eller defensivt trampande ( figur 4a–b ; trampande, DNQX, F(1,7) = 3.5, p = 102; interaktion mellan läkemedel och plats, F(1,7) < 1, p = 476). Följaktligen krympte storleken på den rädsloframkallande zonen kraftigt i hemmiljön, vilket gjorde att de flesta platser i mitten av kaudalområdet inte kunde generera rädsloreaktioner. Således uppvisade endast en råtta (som hade det längst borta kaudala skalet) mer än 20 sekunders defensivt trampande i hemmiljön, eller avgav nödljud när den berördes efter testet ( figur 4b ).

 

Figur 4

Miljöomgivningen förändrar interaktionsläget mellan glutamat-dopamin

Däremot utökade den högljudda och ljusa stressiga miljön (som råttor undviker jämfört med laboratorieförhållanden och snabbt lär sig att stänga av när de får möjlighet; Reynolds och Berridge, 2008 ) den kaudala rädsloframkallande zonen till att inkludera betydande mellersta rostrala områden av mediala skalet, och ökade nivåerna av defensivt trampande stimulerat av DNQX till över 600 % av motsvarande nivåer inducerade i hemmiljön ( Figur 4b ; DNQX, F(1,7) = 23.8, p = 002; plats × läkemedelsinteraktion, F(1,7) < 1, p = 429). På liknande sätt ökade den stressiga miljön incidensen av distressvokaliseringar genererade efter DNQX när råttorna berördes av försöksledaren i slutet av sessionen femfaldigt jämfört med hemmiljön ( Figur 4d ; 50 % av råttorna jämfört med 10 % hemma; McNemars test, p = 063). Omvänt eliminerade den stressiga miljön rena aptitbeteenden i den mellersta rostrokaudala zonen, och omvandlade dem till antingen blandade valens- eller rent rädslomässiga områden ( Figur 4c ). Den stressiga miljön minskade också intensiteten av aptitbeteenden inducerade av DNQX på midrostrala platser till cirka 50 % av hemmanivåerna, även för platser som fortfarande genererade något ätande (medelvärde på 507 sek +/− 142 SEM i den stressiga miljön jämfört med 879 sek +/− 87 SEM i hemmamiljön; läkemedel × miljöinteraktion, ätande, F(1,7) = 6.0, p = 044; matintag, F(1,7) = 2.9, p = 013).

Dopaminreceptorrollerna vänds reversibelt mellan flera övergångar

Hos råttor som uppvisade ambivalenta (båda) motivationer i den stressiga miljön (60 % av råttorna) nådde DNQX-inducerat ätande sin topp under de första 15 minuterna, medan defensivt beteende nådde sin topp senare i försöket (30–45 minuter efter mikroinjektionen, figur 5a ). Under 20-minutersperioden med maximal överlappning mellan aptitligt och defensivt beteende (minuter 10–30) övergick de flesta råttor från aptitligt till defensivt beteende endast en gång (16 %) eller 2 till 6 gånger (50 %). Med relativt få övergångar under timmen var det sannolikt att varje enskild minut bestod av rena snarare än blandade motiverade beteenden ( figur 5b ), vilket överensstämmer med tidigare rapporter ( Reynolds och Berridge, 2008 ). Blockering av dopamin D2-receptorer blockerade inte ätbeteendet (som dominerade under de första 20 minuterna av sessionen), men blockerade effektivt defensivt beteende (som dominerade under de sista 20 minuterna).

 

Figur 5

Appetitivt och defensivt beteende framkallas från blandade valensplatser i den stressiga miljön

Två råttor utmärkte sig dock som särskilt ambivalenta, och övergick mellan aptitligt och defensivt beteende mer än 25 gånger vardera inom en timme efter mikroinjektioner med ren DNQX i den stressiga miljön. Detta representerade det närmaste tillvägagångssättet för samtidig uppvisning av motsatta motivationer som vi observerade. Även hos dessa råttor blockerade dock D2-receptorblockad konsekvent endast defensivt beteende som utfärdades under högljudda och ljusa förhållanden, och aldrig aptitligt beteende (varken i stressiga eller hemmamiljöer) (exempelråtta, figur 5c ) vilket fortsatte att förekomma på liknande nivåer och tidpunkter efter mikroinjektion med DNQX plus D2-antagonist som efter ren DNQX i motsvarande miljö. Således verkade motiverat beteende producerat av dopamin-glutamat-interaktioner kunna skifta snabbt och upprepade gånger mellan aptitliga och rädslosamma lägen. När miljöförhållanden främjade ambivalens hos en mottaglig individ kunde en plats växla valenslägen mer än 20 gånger på en enda timme.

Fos plume-analys: definierar storleken på lokal inverkan av mikroinjektion

Lokalisering av funktion underlättades genom att bedöma omfattningen av lokal påverkan av läkemedelsmikroinjektioner på närliggande vävnad, vilket återspeglas i Fos-plymer runt mikroinjektionscentret ( Figur 1b ). Råttor som tidigare använts för beteendetestning i miljöförskjutningsgruppen bedömdes för Fos-plymer efter experimentets slut. Men som förväntat bekräftade vi att råttor som redan hade slutfört beteendetestning hade krympta Fos-plymer jämfört med den dedikerade Fos-gruppen som endast fick en enda mikroinjektion, vilket indikerar att DNQX-inducerade plymer från råttor som fick 6 tidigare mikroinjektioner inte längre representerar den maximala påverkansradien för läkemedelsspridning. DNQX producerade plymer i den dedikerade Fos-gruppen som var nästan 4 gånger större i volym (nästan 2 gånger större i radie) än i den tidigare beteendetestade gruppen (F(9,90) = 3.3, p < 002). Därför, när vi kartlade funktionell läkemedelsspridning i alla figurer, förlitade vi oss på plymradiedata från den dedikerade Fos-gruppen (matchade med initiala beteendetestförhållanden) för att undvika underskattning vid bedömningen av maximal spridning av lokal påverkan för mikroinjektioner, och för att konstruera plymkartor för lokalisering av funktion. Emellertid erhölls alla andra data förutom plymradier som visas i kartorna uteslutande från den beteendetestade gruppen (dvs. färger och stapeldiagram som återspeglar intensiteter av ätande och rädslosamma beteenden som inducerats på specifika platser).

Rena DNQX-mikroinjektioner producerade plymcentra med dubbelt så intensitet som Fos-uttryck på vehikelnivå, i en liten volym på 0.02 mm³ ^för den dedikerade Fos-gruppen ( Figur 1b , övre mitten; radie = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Råttor som hade fått 6 tidigare mikroinjektioner hade ett ännu mindre volymcentrum på 0.004 mm³ ⁽ radie = 0.1 mm). Omgivande plymcentra hade Fos-uttryck i den maximala gruppen en större halo på 0.23 mm³- ^volym med mildare höjd >1.5 gånger vehikelnivåerna (radie = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; råttor som tidigare testats 6 gånger hade mindre yttre halos på 0.05 mm³ ^- volym, radie = 0,23 mm). Tillsats av D1-antagonisten (SCH23390) krympte plymerna och dämpade intensiteten av DNQX-inducerade förhöjningar i lokalt Fos-uttryck ( Figur 1b , längst ner i mitten; DNQX kontra DNQX plus SCH23390, Post hoc parvis jämförelse med Sidak-korrektioner, p < 0.01). SCH23390 krympte den totala volymen av DNQX Fos-plymer till mindre än 0.18 mm3 ⁽ yttre haloradie = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Däremot expanderade tillsats av D2-antagonisten (rakloprid) intensiva centra för Fos-uttryck och förstärkte DNQX-inducerad förhöjning i lokalt Fos-uttryck ( Figur 1b , längst ner till vänster; DNQX kontra DNQX plus rakloprid, Post hoc parvisa jämförelser med Sidak-korrektioner, p < 0.05). Rakloprid expanderade det inre centrumet av det fördubblade Fos-uttrycket producerat av DNQX till en volym av 0.15 mm³ ⁽ radie = 0,33 +/− 0.042 mm SEM), och lämnade radien och intensiteten hos den yttre plymhalon oförändrad (med 1.5x uttryck). Vi noterar att D1-antagonisten tydligen dominerar över D2-antagonisten i effekter på lokal Fos när båda mikroinjiceras tillsammans med DNQX, eftersom DNQX Fos-plymer krymper efter tillsats av kombinerade D1- och D2-antagonister ( Faure et al., 2008 ).

Interaktionsmekanism mellan dopamin och glutamatblockad

Den exakta mekanismen för NAc-dopamin-glutamat-interaktionen för att generera intensiv incitamentsframträdande kontra rädslosam framträdande förblir ett mysterium. Rent spekulativt erbjuder vi flera möjligheter. I avsaknad av glutamaterg input under AMPA-blockad minskar NAc-neuroner redan låga avfyrningshastigheter, blir hyperpolariserade och eventuellt avhämmar de nedströms mål i ventral pallidum (VP), laterala hypotalamus (LH) och ventral tegmentum (VTA) för att stimulera motiverade beteenden ( Taber och Fibiger, 1997 ; Kelley, 1999 ; Meredith et al., 2008 ; Roitman et al., 2008 ; Krause et al., 2010 ). Men om dopamin primärt modulerar glutamaterga depolariseringar ( Calabresi et al., 1997 ) kan dopamin ses som i stort sett irrelevant för sådana hyperpolariseringar.

En möjlighet är dock att D2-receptoraktivering dämpar kvarvarande postsynaptisk påverkan av exciterande AMPA ( Cepeda et al., 1993 ), och därför kan D2-blockad förhindra AMPA-dämpning och störa lokala hyperpolarisationer. Alternativt kan D1-receptoraktivering underlätta hyperpolarisering i relativt hämmade neuroner ( Higashi et al., 1989 ; Pennartz et al., 1992 ; Moyer et al., 2007 ; Surmeier et al., 2007 ), och därför kan D1-blockad likaledes störa dessa hyperpolarisationer. Presynaptiska mekanismer kan också bidra, baserat på potentiell undertryckning av glutamatfrisättning genom NAc D1-receptoraktivering på hippocampus- eller amygdalaterminaler, och liknande presynaptisk D2-undertryckning vid prefrontala terminaler ( Pennartz et al., 1992 ; Nicola et al., 1996 ; Charara och Grace, 2003 ; Bamford et al., 2004 ). Presynaptisk dopaminblockad kan störa sådana undertryckningar och följaktligen öka glutamatfrisättningen, vilket potentiellt övervinner DNQX-effekter.

En återstående klass av förklaringar skulle kunna involvera mer subtil dopamin/glutamat-interaktion. Till exempel kan DNQX-mikroinjektioner förskjuta AMPA/NMDA-aktiveringsförhållandena mot NMDA, vilket potentiellt är relevant om NMDA-receptorer tillhandahåller strömbidrag i frånvaro av AMPA-strömmar ( Cull-Candy och Leszkiewicz, 2004 ; Hull et al., 2009 ). Dessutom kan DNQX-inducerad lokal hyperpolarisering, via GABAerga kopplingar mellan grannar, lateralt desinhibera omgivande neuroner ( Mao och Massaquoi, 2007 ; Faure et al., 2008 ; Tepper et al., 2008 ). Dopaminblockad skulle kunna motverka båda dessa effekter genom att störa både NMDA-medierade strömmar ( Cepeda et al., 1993 ; Surmeier et al., 2007 ; Sun et al., 2008 ) och lateral hämning ( Taverna et al., 2005 ; Grace et al., 2007 ; Moyer et al., 2007 ; Nicola, 2007 ). De faktiska rollerna för dessa eller andra mekanismer i att generera dessa fenomen kommer att behöva klargöras i framtiden.

Direkt och indirekt utgångsvägar i D1 och D2 beroende motivation

Direkta och indirekta vägar från skalet kan bidra på olika sätt till incitament kontra aversiv motivation ( Hikida et al., 2010 ). Generellt sett, för striatum, färdas D2-uttryckande outputs huvudsakligen via den indirekta vägen, och D1-uttryckande outputs färdas via den direkta vägen ( Gerfen och Young, 1988 ; Gerfen et al., 1990 ; Bertran-Gonzalez et al., 2008 ; Matamales et al., 2009 ). Speciellt för NAc-mediala skalet utgör D1-uttryckande neuroner på liknande sätt den direkta utsignalvägen till VTA, medan lika stora populationer av D1- och D2-dominanta neuroner projicerar längs den indirekta vägen till VP och LH ( Figur 6 ) ( Haber et al., 1985 ; Heimer et al., 1991 ; Lu et al., 1998 ; Zhou et al., 2003 ; Humphries och Prescott, 2010 ). Dessutom samuttrycker 15–30 % av skalneuronerna, sannolikt projicerande längs den indirekta vägen, både D1- och D2-receptorer, vilka ibland bildar en sammanhängande heteromer ( Humphries och Prescott, 2010 ; Perreault et al., 2010 ; Perreault et al., 2011 ). Spekulativt kan vikten av D1-receptorer för att möjliggöra för glutamatstörningar att generera aptitbeteende återspegla en företräde för den direkta vägen från NAc till VTA. Däremot kan behovet av D1- och D2-samaktivering för DNQX-rädslagenerering belysa ett större bidrag från den indirekta vägen.

 

Figur 6

Mesokortikolimbiska kretsar påverkade av glutamat-dopamin-interaktioner

Valensläget förskjuts och rostrocaudala förspänningar: Mesokortikolimbiska kretsar

Förskjutningar mellan välbekant och stressig miljö modulerar mesokortikolimbiska kretsar, vilket sannolikt förändrar glutamaterga insignaler till NAc från prefrontal cortex, basolateral amygdala (BLA), hippocampus och thalamus ( Swanson, 2005 ; Zahm, 2006 ; Belujon och Grace, 2008 ), vilket kan interagera med D1/D2-dopaminsignaler. Till exempel, efter theta-burst-avfyrning från BLA, kan rostrala skalneuroner visa minskad respons på efterföljande BLA-stimuleringar, medan neuroner i kaudala skalet är mer benägna att öka efterföljande avfyrning till samma BLA-stimuleringar, en skillnad som kräver D2-receptorer och som kan modulera storleken på aptit- kontra rädslogenereringszoner inom mediala skalet ( Gill och Grace, 2011 ). Särskilda egenskaper hos mesokortikolimbiska insignaler kan också vara viktiga för skalets inneboende rostrokaudala gradient. Till exempel frisätts noradrenalin från bakhjärnan huvudsakligen i kaudala regioner av skalet, underlättat av dopamin D1-stimulering men hämmat av D2, och kan bidra till att modulera motivationsvalensen ( Berridge et al., 1997 ; Delfs et al., 1998 ; Vanderschuren et al., 1999 ; Schroeter et al., 2000 ; Park et al., 2010 ). Slutligen tillåter punkt-till-punkt kortikolimbisk målinriktning från prefrontala cortexzoner till subregioner av medialt skal, VP/LH och deras nedströmsmål, flera segregerade loopar att färdas genom mesokortikolimbiska kretsar ( Thompson och Swanson, 2010 ), vilket ytterligare kan bidra till lokalisering av begärs- och rädslogeneratorer.

Varningar beträffande D1 och D2 receptorer i motiverat beteende

Vi anser att våra resultat inte nödvändigtvis står i konflikt med andras rapporter om D2/D3-involvering i incitamentsmotivation ( Bachtell et al., 2005 ; Bari och Pierce, 2005 ; Xi et al., 2006 ; Heidbreder et al., 2007 ; Gardner, 2008 ; Khaled et al., 2010 ; Song et al., 2011 ). Som en varning noterar vi att våra resultat är strikt begränsade till mekanismer som samtidigt involverar: a) glutamat-dopamin-interaktioner, b) inom NAc:s mediala skal, som c) genererar intensiv förhöjning av aptit-/rädslomotivationer. Även om våra slutsatser överensstämmer med rapporter om att D1-blockad (men inte D2) i NAc-skalet förhindrar aptitstimulerad VTA-ätning ( MacDonald et al., 2004 ) och förhindrar aptitlig självstimulering via optogenetisk aktivering av glutamaterga amygdala-NAc-projektioner ( Stuber et al., 2011 ), samt rapporter om att D2-signalering bidrar till aktiva defensiva beteenden ( Filibeck et al., 1988 ; Puglisi-Allegra och Cabib, 1988 ), utesluter våra resultat inte andra roller för D2/D3-receptorer i att generera aptitmotivation i olika situationer. I synnerhet motsäger vi inte aptitroller som produceras i olika hjärnstrukturer, som involverar olika reaktioner (t.ex. inlärda snarare än obetingade) eller som involverar underskott under normala motivationsnivåer. Att förstå dopaminreceptorers roller i att generera motivationer kommer så småningom att kräva integration av alla relevanta fakta.

GABA och metabotropisk glutamatgenerering av motiverat beteende

Vi föreslår att rostrala dopamin/glutamat-interaktioner här genererade positiv incitamentsframträdande, vilket gjorde att mat uppfattades som mer attraktiv att äta. Däremot genererade kaudala eller negativt valenserade interaktioner rädslomässig framträdande, vilket gjorde att objekt och försöksledare uppfattades som hotfulla. Vi har tidigare rapporterat metabotropisk glutamatblockad på platser i hela det mediala skalet för att generera rädsla och avsky ( Richard och Berridge, 2011 ), och rapporterade lokala GABAerga hyperpolarisationer för att generera rostrokaudala gradienter av födointag och rädsla, liknande det tangentbordsmönstret som beskrivs här ( Reynolds och Berridge, 2001 ; Faure et al., 2010 ). Vi föreslår dock inte att de dopamininteraktioner med jonotropa glutamaterga störningar som identifierats här nödvändigtvis gäller metabotropa eller GABAerga NAc-motivationsmekanismer. Dopamins involvering i dessa är fortfarande en öppen fråga. Det finns flera neuronala skillnader (t.ex. direkta GABAerga hyperpolarisationer av neuroner kontra glutamatblockadmedierad hyperpolarisering) och funktionella skillnader (t.ex. förändringar i hedonisk påverkan kontra induktion av motiverat beteende) som kan visa sig viktiga.

Implikationer för psykopatologi

Kortikolimbiska dopamin-glutamatinteraktioner har kopplats till både intensiv incitamentsframträdande och rädslomässig framträdande, vilket bidrar till aptitmotivation vid missbruk och till intensiv rädslomässig motivation vid psykotisk paranoia ( Wang och McGinty, 1999 ; Barch, 2005 ; Taylor et al., 2005 ; Lapish et al., 2006 ; Faure et al., 2008 ; Jensen et al., 2008 ; Kalivas et al., 2009 ). Vändningar i valensen av patologiskt intensiv motivationsframträdande kan också förekomma ( Morrow et al., 2011 ). Amfetaminmissbrukare kan uppleva rädslomässig "amfetaminpsykos" liknande paranoia, vilket kan innebära patologiska överdrifter av rädslomässig framträdande ( Featherstone et al., 2007 ; Jensen et al., 2008 ; Howes och Kapur, 2009 ). Omvänt uppvisar vissa schizofrena patienter högre hjärnaktivering som kodar för aptitlig incitamentsframträdande ( Elman et al., 2006 ; Diaconescu et al., 2011 ). Sammantaget kan förståelsen av hur glutamat-dopamin-interaktioner inom NAc-skalet skapar intensiva aptitliga och/eller rädslomässiga motivationer belysa mekanismerna bakom sådana intensiva men motsatta motivationsstörningar.

Denna forskning stöds av National Institutes of Health Grants (DA015188 och MH63649 till KCB) och av ett stipendium för National Research Service Award till JMR (MH090602). Vi tackar Stephen Burwell och Andy Deneen för hjälp med histologi och Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke och Benjamin Saunders för användbara kommentarer och diskussioner.

• Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Effekter av intra-nucleus accumbens skaladministrering av dopaminagonister och antagonister på kokaintagande och kokain-sökande beteende hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 183: 41 – 53. [PubMed]
• Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosynaptisk dopamin neurotransmission väljer uppsättningar av kortikostriatala terminaler. Nervcell. 2004; 42: 653-663. [PubMed]
• Barch DM. Förhållandena mellan kognition, motivation och känslor vid schizofreni: hur mycket och hur lite vi vet. Schizophr Bull. 2005; 31: 875-881. [PubMed]
• Bari AA, Pierce RC. D1-liknande och D2-dopaminreceptorantagonister som administreras i skal-subregionen hos råttkärnans accumbens minskar kokain, men inte mat, förstärkning. Neuroscience. 2005; 135: 959-968. [PubMed]
• Belujon P, Grace AA. Den kritiska rollen för den prefrontala cortex vid regleringen av Hippocampus-Accumbens informationsflöde. J Neurosci. 2008; 28: 9797-9805. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Distribution av dopamin-beta-hydroxylasliknande immunreaktiva fibrer inom skalets subregion av nucleus accumbens. Synapse. 1997; 27: 230-241. [PubMed]
• Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Motsatta mönster för signalering av aktivering i dopamin D1 och D2 receptoruttryckande striatal neuroner som svar på kokain och haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. [PubMed]
• Cabib S, Puglisi-Allegra S. Mesoaccumbens dopamin när hanterar stress. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
• Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptisk plasticitet och fysiologiska interaktioner mellan dopamin och glutamat i striatum. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 519 – 523. [PubMed]
• Carlezon WA, Thomas MJ. Biologiska underlag av belöning och aversion: En kärna accumbens aktivitetshypotes. Neuro. 2009; 56: 122-132. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulatoriska verkningar av dopamin i neostriatumet är beroende av de exciterande aminosyrareceptorundertyperna aktiverade. Proc Natl Acad Sci US A. 1993; 90: 9576 – 9580. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Charara A, Grace AA. Dopaminreceptor-subtyper modulerar selektivt excitatoriska afferenter från hippocampus och amygdala till ryggkärnan accumbens neuroner. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1412-1421. [PubMed]
• Coss RG, Owings DH. Ormriktat beteende av Snake Naive och erfarna Kaliforniens markekorrar i en simulerad Burrow. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Journal of Comparative Ethology. 1978; 48: 421-435.
• Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Roll av distinkta NMDA-receptorsubtyper vid centrala synapser. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
• Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Ursprung av noradrenerga afferenter till kelns subregion av kärnan accumbens: anterograd och retrograde traktuppspårningsstudier i råttan. Brain Res. 1998; 806: 127-140. [PubMed]
• Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Avvikande effektiv anslutning hos schizofrenipatienter under aptitlös konditionering. Främre Hum Neurosci. 2011; 4: 239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Elman I, Borsook D, Lukas SE. Matintag och belöningsmekanismer hos patienter med schizofreni: konsekvenser för metaboliska störningar och behandling med andra generationens antipsykotiska medel. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2091-2120. [PubMed]
• Faure A, Richard JM, Berridge KC. Begär och fruktan från nucleus accumbens: Kortikalt glutamat och subkortikalt GABA genererar differentiellt motivation och hedonisk påverkan hos råtta. PloS en. 2010; 5: e11223. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesolimbisk dopamin i lust och rädsla: möjliggör motivation att genereras av lokala glutamatstörningar i nucleus accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 7184-7192. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Det amfetamininducerade sensibiliserade tillståndet som en modell för schizofreni. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1556-1571. [PubMed]
• Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Kronisk kokain förbättrar defensivt beteende i laboratoriemusen: involvering av D2-dopaminreceptorer. Psykofarmakologi (Berl) 1988; 96: 437 – 441. [PubMed]
• Gardner EL. Användning av djurmodeller för att utveckla mediciner mot anti-diktion. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377 – 384. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Gerfen CR, Young WS., 3rd Distribution av striatonigral och striatopallidal peptidergiska nervceller i både lapp- och matrisfack: en in situ hybridisering histokemi och fluorescerande retrograd spårningsstudie. Brain Res. 1988; 460: 161-167. [PubMed]
• Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 och D2 dopaminreceptorreglerade genuttryck av striatonigral och striatopallidala neuroner. Vetenskap. 1990; 250: 1429-1432. [PubMed]
• Gill KM, Grace AA. Heterogen bearbetning av amygdala och hippocampal inmatningar i rostral och caudal subregioner av nucleus accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1-14. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglering av avfyrning av dopaminerga nervceller och kontroll av målinriktat beteende. Trender i neurovetenskap. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
• Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Efferenta anslutningar av ventral pallidum: bevis på en dubbel striato pallidofugal väg. Journal of Comparative Neurology. 1985; 235: 322-335. [PubMed]
• Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Bevis för rollen som dopamin D3-receptorer i oral administration av självoperativ alkohol och återinförande av alkoholsökande beteende hos möss. Addiction Biology. 2007; 12: 35-50. [PubMed]
• Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specificitet i projiceringsmönstren hos accumbal kärna och skal i råttan. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
• Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Förbättring av dopaminaktioner på råttkärnan får neuroner in vitro efter metamfetaminförbehandling. J Physiol. 1989; 408: 587-603. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Distinkta roller för synaptisk överföring i direkta och indirekta striatalvägar för att belöna och aversive beteende. Nervcell. 2010; 66: 896-907. [PubMed]
• Howes OD, Kapur S. Dopaminhypotesen om schizofreni: Version III-025EFThe Final Common Pathway. Schizofreni Bulletin. 2009; 35: 549-562. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Postsynaptiska mekanismer styr den differentiella excitationen av kortikala nervceller genom talaminsatserna. J Neurosci. 2009; 29: 9127-9136. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Humphries MD, Prescott TJ. Ventrala basala ganglier, en urvalsmekanism vid korsningen av rymden, strategin och belöning. Prog Neurobiol. 2010; 90: 385-417. [PubMed]
• Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Bildandet av onormala föreningar i schizofreni: neurala och beteendebevis. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 473-479. [PubMed]
• Kalivas PW, Volkow ND. Den neurala grunden för missbruk: en patologi av motivation och val. Am J Psykiatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
• Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Glutamatöverföring i beroende. Neuro. 2009; 56: 169-173. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Kelley AE. Neurala integrativa aktiviteter i kärnans ackumulatorer underregioner i relation till lärande och motivation. Psycho. 1999; 27: 198-213.
• Kelley AE, Swanson CJ. Utfodring inducerad av blockad av AMPA och kainatreceptorer inom det ventrala striatum: en mikroinfusionsavbildningsstudie. Beteende hjärnforskning. 1997; 89: 107-113. [PubMed]
• Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Corticostriatal-hypothalamic kretsar och matmotivation: Integrering av energi, handling och belöning. Physiol Behav. 2005; 86: 773-795. [PubMed]
• Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Den selektiva dopamin D3-receptorantagonisten SB 277011-A, men inte den partiella agonisten BP 897, blockerar cue-inducerad återinföring av nikotinsökande. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 181-190. [PubMed]
• Krause M, tyska PW, Taha SA, Fields HL. En paus i nukleus accumbens neuronfyrning krävs för att initiera och upprätthålla utfodring. J Neurosci. 2010; 30: 4746-4756. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Glutamat-dopamin överföring och belöning bearbetning i beroende. Alkoholism-klinisk och experimentell forskning. 2006; 30: 1451-1465. [PubMed]
• Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus förvärvar dopamin och lärde rädsla omprövad: en översyn och några nya resultat. Beteende hjärnforskning. 2002; 137: 115-127. [PubMed]
• Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Uttryck av D1-receptor, D2-receptor, substans P och enkephalin messenger RNA i neuronerna som projicerar från nucleus accumbens. Neuroscience. 1998; 82: 767-780. [PubMed]
• MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Förändringar i livsmedelsintaget genom opioid- och dopamin-signalvägar mellan det ventrale tegmentala området och skalet i nucleus accumbens. Brain Res. 2004; 1018: 78-85. [PubMed]
• Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamatreceptorer i nucleus accumbens skal kontrollerar matningsbeteendet via den laterala hypotalamus. Journal of Neuroscience. 1995; 15: 6779-6788. [PubMed]
• Mao ZH, Massaquoi SG. Dynamik för vinnare-ta-all tävling i återkommande nervnätverk med lateral hämning. IEEE Trans Neural Netw. 2007; 18: 55-69. [PubMed]
• Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatal medelstora spiny neuroner: identifiering genom kärnfärgning och studie av neuronala subpopulationer i BAC transgena möss. PLoS One. 2009; 4: e4770. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Matsumoto M, Hikosaka O. Två typer av dopaminneuron förmedlar tydligt positiva och negativa motivationssignaler. Natur. 2009; 459: 837-841. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Den strukturella grunden för att kartlägga beteende på ventral striatum och dess underavdelningar. Hjärnstrukturfunktion. 2008; 213: 17-27. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Individuell variation i benägenheten att tillskriva en incitamentsförmåga till en aptitlig ledning förutspår benägenheten att tillskriva en motiverande signifikans motivering. Behav Brain Res. 2011; 220: 238-243. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Effekter av dopaminerg modulering på de integrativa egenskaperna hos det ventrala striatala mediumstänkta neuronet. J Neurophysiol. 2007; 98: 3731-3748. [PubMed]
• Nicola SM. Kärnan samlar sig som en del av en basal ganglia-handlingsvalskrets. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 191: 521 – 550. [PubMed]
• Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psykostimulanter dämpar excitatorisk synaptisk överföring i kärnans ackumulatorer via presynaptiska D1-liknande dopaminreceptorer. J Neurosci. 1996; 16: 1591-1604. [PubMed]
• Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. In vivo voltammetrisk övervakning av frisättning av katekolamin i underterritorier av nucleus accumbens-skalet. Neuroscience. 2010; 169: 132-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Rottehjärnan i stereotaxiska koordinater. New York: Academic Press; 2007.
• Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presynaptiska dopamin-D1-receptorer dämpar exciterande och hämmande limbiska insatser till skalområdet hos råttkärnan accumbens studerade in vitro. J Neurophysiol. 1992; 67: 1325-1334. [PubMed]
• Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Dopaminreceptorhomooligomerer och heterooligomerer vid schizofreni. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 52-57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Dopamin D1 – D2 receptor heteromer lokaliseras i dynorphin / enkephalin neuroner: Ökat tillstånd med hög affinitet efter amfetamin och i schizofreni. J Biol Chem 2010 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Puglisi-Allegra S, Cabib S. Farmakologiska bevis för en roll som D2-dopaminreceptorer i musens defensiva beteende. Behav Neural Biol. 1988; 50: 98-111. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Rädsla och matning i kärnans accumbens-skal: rostrocaudal segregering av GABA-framkallat defensivt beteende kontra ätbeteende. Journal of Neuroscience. 2001; 21: 3261-3270. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Glutamatmotiverande ensembler i nucleus accumbens: rostrocaudala skalgradienter av rädsla och utfodring. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Känslomässiga miljöer återförställer valens aptitfulla kontra rädsla funktioner i nucleus accumbens. Nat Neurosci. 2008; 11: 423-425. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Richard JM, Berridge KC. Metabotropisk glutamatreceptorblockad i nucleus accumbens skal förskjuter affektiv valens mot rädsla och avsky. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736-747. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Kemiska reaktioner i realtid i nucleus accumbens skiljer givande och aversiva stimuli. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Utöver belöningshypotesen: alternativa funktioner för nucleus accumbens dopamin. Aktuellt yttrande inom farmakologi. 2005; 5: 34-41. [PubMed]
• Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Immunolokalisering av den kokain- och antidepressiva känsliga l-noradrenalintransportören. J Comp Neurol. 2000; 420: 211-232. [PubMed]
• Schultz W. Beteende dopaminsignaler. Trender Neurosci. 2007; 30: 203-210. [PubMed]
• Song R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: en ny dopamin D (3) receptorantagonist som hämmar självadministrering av kokain hos råttor och möss, men inte i D (3) receptor-knockout-möss. Addict Biol 2011 [PubMed]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Spännande överföring från amygdala till nucleus accumbens underlättar belöningssökande. Naturen 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Akut och kronisk dopaminreceptorstimulering modulerar AMPA-receptorhandel i nucleus accumbens neuroner som är odlade med prefrontala cortexneuroner. J Neurosci. 2008; 28: 4216-4230. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 och D2 dopamin-receptor-modulering av striatal glutamatergisk signalering i striatal medelstora spiny neuroner. Trender i neurovetenskap. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
• Swanson LW. Själens anatomi, som återspeglas i de hjärnhalvor: neurala kretsar som ligger bakom frivillig kontroll av grundläggande motiverade beteenden. J Comp Neurol. 2005; 493: 122-131. [PubMed]
• Taber MT, Fibiger HC. Matning-framkallade dopamin frisättning i kärnan, accumbens: reglering genom glutamatergiska mekanismer. Neuroscience. 1997; 76: 1105-1112. [PubMed]
• Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopamin D1-receptorer modulerar lateral hämning mellan huvudceller i nucleus accumbens. J Neurophysiol. 2005; 93: 1816-1819. [PubMed]
• Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neural respons på emotionell salience vid schizofreni. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 984-995. [PubMed]
• Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Framåt-och återkopplingshämning i neostriatal GABAergic spiny neurons. Brain Res Rev. 2008; 58: 272 – 281. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Thompson RH, Swanson LW. Hypotesdriven strukturell anslutningsanalys stöder nätverk över hierarkiska modeller av hjärnarkitektur. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 15235 – 15239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Konditionerad defensiv begravning: ett nytt paradigm för studier av ångestdämpande medel. Farmakologi, biokemi och beteende. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
• Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Den motsatta rollen för dopamin D1- och D2-receptorer vid modulering av frigöring av noradrenalin från råttakärnor. Journal of Neuroscience. 1999; 19: 4123-4131. [PubMed]
• Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Prefrontalt / ackumulerat katekolaminsystem bestämmer motivationsförmågan att ge både belönings- och motviljerelaterade stimuli. PNAS. 2007; 104: 5181-5186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Wang JQ, McGinty JF. Glutamat-dopamin-interaktioner förmedlar effekterna av psykostimuleringsläkemedel. Addiction Biology. 1999; 4: 141-150. [PubMed]
• Wise RA. Dopamin och belöning: anhedonia hypotesen 30 år på. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Korrelation mellan individuella skillnader i schizotypiska personlighetsdrag med amfetamininducerad dopaminfrisättning i striatala och extrastriatala hjärnregioner. Am J Psykiatri. 2011; 168: 418-426. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Den nya dopamin D3-receptorantagonisten NGB 2904 hämmar kokainens givande effekter och kokaininducerad återinförande av läkemedelssökande beteende hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1393-1405. [PubMed]
• Zahm DS. Den utvecklande teorin om basal framhjärnans funktionella - anatomiska 'makrosystem' Neurovetenskap och biobehavrologiska recensioner. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
• Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Kemisk organisation av projiceringsneuroner i råttans kärnor och luktknöl. Neuroscience. 2003; 120: 783-798. [PubMed]
• Zubieta JK, Stohler CS. Neurobiologiska mekanismer för placebosvar. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198-210. [PMC gratis artikel] [PubMed]