Positron-emissionstomografi avbildningsstudier av dopaminreceptorer i primatmodeller av beroende (2008)

Michael A. Nader , ^Paul W. Czoty , Robert W. Gould och Natallia V. Riddick

Författarinformation ► Upphovsrätts- och licensinformation ►

Djurmodeller har gett värdefull information relaterade till egenskaps- och tillståndsvariabler associerade med sårbarhet för drogberoende. Våra hjärnavbildningsstudier på apor har implicerat D2- _receptorer i kokainberoende. Till exempel har ett omvänt förhållande mellan D2 _- receptortillgänglighet och graden av självadministrering av kokain dokumenterats. Dessutom kan miljövariabler, såsom de som är associerade med bildandet av den sociala hierarkin, påverka receptortillgänglighet och känslighet för kokainets missbruksrelaterade effekter. På liknande sätt kan både D2- _{receptortillgänglighet} och självadministrering av kokain förändras genom kronisk läkemedelsadministrering och fluktuationer i hormonnivåer. Dessutom kan självadministrering av kokain förändras på ett ordnat sätt genom presentation av en akut stressfaktor, såsom att agera som en inkräktare i en okänd social grupp, vilket kan förskjuta kokaindos-responskurvan åt vänster hos underordnade apor och till höger hos dominanta djur, vilket tyder på en interaktion mellan sociala variabler och akuta stressfaktorer. Omvänt, oavsett social rang, förskjuter akut miljöberikning, såsom att öka storleken på bostadsytan, kokaindos-responskurvan åt höger. Dessa fynd belyser ett genomgripande inflytande från miljön i att modifiera kokainets förstärkande effekter och implicerar starkt hjärnans D2- _receptorer.

(a) Agenten

Kokain är en indirektverkande monoaminagonist, som binder med ungefär lika affinitet vid dopamin (DA), serotonin (5-HT) och noradrenalintransportörer (Ritz et al,. 1987; Woolverton & Johnson 1992). De allra flesta studier om handlingsmekanismer som förmedlar kokainens höga missbruksansvar fokuserar på DA-systemet. I korthet projicerar DA-celler från det ventrale tegmentära området till strukturer inom striatum, inklusive nucleus accumbens, och projicerar till cortex (Haber & McFarland 1999); dessa vägar har varit inblandade i alla givande beteenden (Di Chiara & Imperato 1988). DA som släpps ut i synapsen tas först bort genom aktivt upptag av DA-transportören. Kokain verkar genom att blockera transportören och höja nivåerna av extracellulär DA, vilket ger sina nedströmseffekter genom att binda till två superfamilier av DA-receptorer, D₁- och D.₂-liknande receptorer (Sibley et al,. 1993). Det avbildningsarbete som beskrivs i denna översyn kommer att fokusera på D₂-liknande receptorer och avbildningsverktyg, [¹¹C] rakloprid och [¹⁸F] fluorocleboprid (FCP), som inte skiljer sig mellan subtyperna till D₂ superfamily (Mach et al,. 1993). Av betydelse är också om D₂ positron emission tomography (PET) ligander bedömer pre- eller postsynaptisk D₂-liknande receptorer. Baserat på lesionsarbete (Chalon et al,. 1999), vi antar att förändringar i D₂ receptor tillgänglighet beror främst på förändringar i postsynaptic D₂ receptorfunktion (se Nader & Czoty 2005).

Forskning om kokains farmakodynamik och farmakokinetik, som leder till dess höga missbrukspotential, har ökat vår förståelse av DA-systemet och belöningsmekanismer. Med hjälp av tekniker som in vivo- mikrodialys hos djur som kirurgiskt implanterats med kanyler riktade mot olika hjärnstrukturer, har kokain visat sig höja nivåerna av extracellulärt DA i områden i hjärnan som tros mediera förstärkning (se Bradberry 2000 ; Czoty et al . 2002 ; Howell & Wilcox 2002 ). Hos människor undersöktes sambandet mellan förhöjt DA och subjektiva läkemedelseffekter med hjälp av icke-invasiva hjärnavbildningstekniker som PET ( Volkow et al . 1999 ). I den studien administrerade forskarna [ ^11C ]rakloprid, som binder till postsynaptiska DA-D2- _receptorer , och mätte undanträngningen av den radiotracern av DA hos individer som inte missbrukar droger. Eftersom kokain av etiska skäl inte kunde administreras till dessa individer, använde forskarna en annan indirekt verkande DA-agonist, metylfenidat, som har förstärkande effekter hos djur och människor (t.ex. Johanson & Schuster 1975 ; Volkow et al . 1999 ). Det fanns ett ordnat samband mellan metylfenidats förmåga att höja DA och tränga undan [ ^11C ]rakloprid från D2 _- liknande receptorer och intensiteten i de subjektiva rapporterna om "hög". Viktigt är att metylfenidat inte höjde DA hos de försökspersoner som inte rapporterade ett högt beteende.

Slutligen, trots den tydliga relevansen av kokainets specifika effekter på neurobiologiska målställen, är det viktigt att påpeka att vår premiss är att de framträdande missbruksrelaterade effekterna av kokain inte enbart förklaras av farmakologiska interaktioner mellan läkemedel och receptor. Det finns tydligt djupgående skillnader i kokainets beteendemässiga effekter när det administreras icke-kontingent av forskaren kontra när djuret självadministrerar det ( Dworkin et al . 1995 ; Stefanski et al . 1999 ; Bradberry 2000 ). Dessutom, som beskrivs i detalj nedan, kan schemat för kokainets tillgänglighet ha djupgående effekter på CNS-konsekvenserna av kokainexponering.

(b) Värden

Studierna som beskrivs nedan använde icke-mänskliga primater, närmare bestämt rhesusapor ( Macaca mulatta ) eller cynomolgusapor ( Macaca fascicularis ). Tillsammans med babianer är dessa apor från den gamla världen de fylogenetiskt närmast besläktade arterna med människor som kan användas i biomedicinsk forskning. Därför förbättras vår förmåga att noggrant generalisera från laboratoriedjursmodeller till mänskligt drogmissbruk genom att använda apor som försökspersoner; detta är särskilt viktigt för avbildningsstudier ( Nader & Czoty 2008 ). Det finns dokumenterade skillnader mellan apors och gnagares dopaminerga system ( Berger et al . 1991 ; Joel & Weiner 2000 ), inklusive skillnader i DA-affinitet vid D1- _och D2 _- liknande receptorer ( Weed et al . 1998 ), samt bevis på artskillnader i kokaininducerade förändringar i hjärnfunktionen (t.ex. Lyons et al . 1996 ) och i de beteendemässiga effekterna av indirekt verkande DA-agonister inklusive kokain (t.ex. Roberts et al . 1999 ; Lile et al . 2003 ). Det finns också data som indikerar att många läkemedel, inklusive missbruksdroger, har liknande farmakokinetiska profiler hos apor och människor, vilka skiljer sig åt hos gnagare (t.ex. Banks et al . 2007 ; se Weerts et al . 2007 för en översikt).

Apor möjliggör också undersökning av sociala variabler vid kokainmissbruk ( Morgan et al . 2002 ; Czoty et al . 2005 ); dessa studier ger en unik translationell komponent till vår forskning. Den sociala hierarkin (dvs. de sociala rangordningarna för var och en av de fyra aporna i en grupp) bestäms genom att registrera vinnare av slagsmål mellan aporna ( Kaplan et al . 1982 ). Den först rankade ("dominanta") apan definieras som den apa som vinner slagsmål mot de andra tre aporna. Den andra rankade apan vinner alla slagsmål utom mot den först rankade apan, och så vidare. Den apa som förlorar slagsmål med alla andra i fållan betecknas som den lägst rankade ("underordnade") apan.

Kön är en värdfaktor som i stor utsträckning har förbisedds i forskning om drogmissbruk. Medan majoriteten av vår forskning har fokuserat på manliga försökspersoner, finns det växande bevis för könsskillnader i beteende, farmakologi och neurokemiska effekter hos missbrukade droger ( Lynch et al . 2002 ; Lynch 2006 ; Terner & de Wit 2006 ). Viktigt är att dessa rapporterade könsskillnader sträcker sig bortom drogmissbruk och inkluderar de flesta psykiatriska störningar, inklusive schizofreni, Parkinsons sjukdom och tvångssyndrom (t.ex. Seeman 1996 ; Wieck et al . 2003 ). Hos kvinnliga försökspersoner finns det bevis för att menstruationscykelfasen kan förändra känsligheten för missbruksdroger (se Terner & de Wit 2006 ). Honmakaker har en menstruationscykel på ungefär 28 dagar, med fluktuationer i östrogen och progesteron som liknar kvinnors (t.ex. Jewitt & Dukelow 1972 ; Appt 2004 ), vilket gör dem idealiska för att studera tillstånd relaterade till kvinnors hälsa. Även om det inte diskuteras i denna artikel, skulle studier relaterade till prenatal läkemedelsexponering också dra nytta av användningen av icke-mänskliga primater. Till exempel är dräktighetstiden hos makaker ungefär sex månader, vilket är nära mänsklig dräktighet och mycket längre än hos gnagarmodeller ( Sandberg & Olsen 1991 ).

Av relevans för ämnet för denna översikt undersökte vi nyligen hur menstruationscykelfasen påverkade mått på DA-D2- _{receptortillgänglighet} hos honor av cynomolgusapor ( Czoty et al . 2008 ). Som kommer att beskrivas nedan verkar det finnas ett samband mellan D2 _- receptortillgänglighet och förstärkande effekter av kokain. Om menstruationscykelfasen påverkar D2-receptornivåerna kan detta således _vara en primär mekanism för skillnader i missbruksrelaterade effekter av kokain (eller andra missbrukade droger) hos kvinnor som testades vid olika tider på månaden ( Sofuoglu et al . 1999 ). Tre PET-avbildningsstudier på kvinnor har undersökt D2- _{receptortillgänglighet} som en funktion av menstruationscykeln; tre olika resultat rapporterades. Wong et al . (1988) rapporterade en trend mot lägre upptag av radiotracers i striatum hos kvinnor som testades i follikulär kontra lutealfas. I en nyare studie fann de lägre D2 _- receptorvärden i putamen (men inte nucleus caudatus eller ventrala striatum) hos kvinnor i luteal- kontra follikulärfasen ( Munro et al . 2006 ). Slutligen fann Nordstrom et al . (1998) inga bevis för menstruationscykelberoende variationer i D2- _{receptortillgängligheten} i putamen hos fem kvinnor. Flera faktorer kan förklara dessa olika resultat, inklusive stressnivån och kvinnornas läkemedelshistorik. Viktigt är att dessa faktorer kan kontrolleras i djurstudier. Hos sju experimentellt naiva, normalt cyklande hona-cynomolgusapor fann vi att D2- _{receptortillgängligheten} var signifikant (cirka 13 %) lägre i follikulärfasen jämfört med samma apor som studerades under lutealfasen ( Czoty et al . 2008 ). Ett sådant resultat stöder skillnader i känslighet för läkemedelseffekter i olika stadier av menstruationscykeln och understryker vikten av den hormonella miljön som en värdfaktor som kan påverka effekterna av missbrukade läkemedel. Dessutom tyder dessa data på att studier på kvinnliga försökspersoner bör minimera påverkan av menstruationscykelfluktuationer genom att göra mätningar i samma menstruationscykelfas när longitudinella studier genomförs.

(c) Sammanhanget

I våra studier betraktar vi sammanhanget som omfattande alla miljöstimuli, experimentell historia och social status. I denna artikel kommer vi att begränsa sammanhanget till en kort beskrivning av modeller som används för att bedöma kokainförstärkning och socialt beteende hos icke-mänskliga primater. När man beskriver modellerna för självadministrering av droger med avseende på förstärkningsschemat bör en viktig åtskillnad göras mellan förstärkande "effekter" och förstärkande "styrka". En förstärkande effekt betyder helt enkelt att respons som leder till drogpresentation sker i högre grad än respons som leder till vehikelpresentation. För varje läkemedel som har förstärkande effekter approximerar formen på dos-responskurvan en inverterad U-form. Det vill säga att det finns en stigande gren som kännetecknas av dosberoende ökningar i respons, en dos som resulterar i maximala responsfrekvenser och en nedåtgående gren där ökningar i dos resulterar i lägre responsfrekvenser (se Zernig et al . 2004 ). Eftersom flera faktorer påverkar kurvans form är det omöjligt att jämföra dos-responskurvor från olika droger och göra uttalanden relaterade till vilket läkemedel som är "mer förstärkande" ( Woolverton & Nader 1990 ). Andra scheman kan dock användas för att göra bedömningar relaterade till förstärkningsstyrka; dessa kommer att beskrivas mer detaljerat nedan. Den viktigaste poängen att lyfta fram är att olika förstärkningsscheman har egenskaper som gör dem lämpliga för att besvara olika frågor om kokainets beteendemässiga effekter. Till exempel kan frågor relaterade till den relativa betydelsen av drogsökande (dvs. att helt enkelt självadministrera kokain) kontra totalt kokainintag för att producera förändringar i hjärnan bedömas genom att studera olika scheman för självadministrering av kokain. En sådan distinktion är av tydlig relevans när man överväger behandlingsalternativ för drogmissbruk – spelar det någon roll hur mycket drog en patient har tagit eller hur länge han/hon har missbrukat drogen? Volkow et al . (1999) fann att nivåerna av DA-D2 _- receptortillgänglighet mätt med PET var mer beroende av kokainanvändningens varaktighet än av mängden drog som användes före studien. Detta fynd tydde på att de beteenden som leder till droganskaffning, oberoende av kokainets farmakologi, skulle kunna bidra till de rapporterade förändringarna i DA-receptortillgänglighet hos kokainmissbrukare och stödde hypotesen att miljön kan ha djupgående effekter på hjärnan.

Användningen av icke-mänskliga primater, PET-avbildning och olika förstärkningsplaner gav en möjlighet att direkt bedöma vikten av läkemedelssökning jämfört med totalt kokainintag (Czoty et al,. 2007a,b). För att direkt testa denna hypotes, fick 12 experimentellt naiva rhesusapor baseline PET-skanningar med användning av D₂ receptorligand [¹⁸F] FCP. Sex av dessa apor tränades sedan att själv administrera kokain under ett andra ordningsschema, ett mycket magert förstärkningsplan där läkemedelssökning upprätthölls genom presentation av konditionerade stimuli under hela 60-min-sessionen tills kokain slutligen administrerades (Katz 1980). Under de slutliga schematparametrarna, det första svaret efter 3min (fast intervall; FI 3min) producerade en stimulansändring (S) förknippad med kokainförstärkning och den tionde fullbordade FI (dvs. fast förhållande 10) resulterade i kokainpresentation (benämnd FR 10 [FI 3min: S]). Sessioner avslutades efter två kokaininjektioner (0.1mgkg^-1injektion^-1). Således hade dessa djur en omfattande läkemedelssökande historia, men mycket låga nivåer av kokainintag. Den andra gruppen med sex apor utbildades för att svara under ett FR 30-schema med kokainpresentation. Villkoren för denna grupp arrangerades för att modellera "binge" åtkomst - apor kunde få upp till 30 injektioner av 0.3mgkg^-1 kokain två gånger per dag, 2 dagar per vecka. Således, i förhållande till den andra gruppen av apor, fick denna uppsättning individer mycket mer kokain men läkemedelssökning var bara 2 dagar per vecka. Vi fann att binge-tillgång till kokain resulterade i betydande minskningar av D₂ receptortillgänglighet vid varje tidpunkt, medan 'läkemedelssökning' enligt andra ordningens schema inte påverkade D₂ receptortillgänglighet under 1 år. Dessa resultat tyder på att minskningarna i D₂ tillgängligheten hos människor berodde främst på de direkta effekterna av kokain på DA-receptornivåer.

(i) Organism × miljöinteraktioner: del 1

Förvärv av läkemedelsförstärkning påverkas av individens egenskaper (dvs. egenskapsvariabler) såväl som av miljöns egenskaper (t.ex. tillståndsvariabler). En av de första studierna av sambandet mellan egenskapsvariabler och känslighet för läkemedelsförstärkning tillhandahölls av Piazza et al . (1989) där två grupper av råttor differentierades baserat på rörelseaktivitet i en öppen fältapparat som högrespondenter (HR) eller lågrespondenter (LR). Råttor implanterades med kvarliggande intravenösa katetrar och fick tillgång till låga doser av d- amfetamin enligt ett FR-schema. HR-råttor förvärvade d -amfetamin-självadministrering vid lägre doser än LR-råttor. Användningen av detta enkla schema möjliggjorde karakterisering av sårbarhet baserat på en inneboende beteendemässig egenskap, nämligen rörelseaktivitet i ett öppet fält.

På senare tid har djurförsök undersökt beteenden relaterade till "impulsivitet", ett drag som visat sig vara högt förekommande hos kokainmissbrukare ( Moeller et al . 2002 ). Råttor som karakteriserades som mer impulsiva och förvärvade kokain självadministrering snabbare än mindre impulsiva råttor ( Dalley et al . 2007 ). Perry et al . (2005) undersökte huruvida impulsivitet föregår drogmissbruk. I den studien tränades råttor på en fördröjningsdiskonteringsprocedur där svar på en spak under en FR 1-kontingens resulterade i omedelbar leverans av en matpellet, medan svar på en annan spak under en FR 1-kontingens resulterade i leverans av tre matpellets efter en variabel fördröjning. Om råttan valde det omedelbara alternativet minskade fördröjningsvärdet vid nästa försök för alternativet; om fördröjningsalternativet valdes ökade fördröjningsvärdet vid nästa försök. Ett genomsnittligt justerat fördröjningsvärde (MAD) beräknades för varje råtta genom att medelvärdesberäkna alla fördröjningsvärden över försöken. Som beskrivs av Perry et al . (2005) fungerade MAD som ett kvantitativt mått på i vilken utsträckning varje råtta bortsåg från fördröjda födoförstärkare. Högre MAD-värden, som representerar längre fördröjningar, indikerade låg impulsivitet, medan lägre MAD-värden indikerade mer impulsivt beteende. Råttorna delades in i två grupper, hög och låg impulsivitet (HiI respektive LoI) baserat på MAD-värden. När kokainförvärv studerades förvärvade HiI-djuren självadministrering snabbare och i högre nivåer än LoI-råttor. Sammantaget stöder dessa fynd hypotesen att det finns beteendemässiga egenskaper som predisponerar individer för drogmissbruk och dessa kan undersökas med hjälp av djurmodeller.

Vår grupp har studerat dragvariabler och interaktioner mellan gen och miljö i samband med drogmissbruk i icke-mänskliga primater i över ett decennium. Mycket av vår forskning har bedrivits i apa av kokain-naiva apor innan de utsattes för kokain för att hantera luckor i kliniska data - frågor som inte kan besvaras hos människor på grund av etiska problem. Som beskrivits ovan har till exempel kokainmissbrukare lägre nivåer av D₂ receptortillgänglighet än kontrollpersoner (Volkow et al,. 1990, 1993; Martinez et al,. 2004) och icke-drogmissbrukare med lägre basnivåer av D₂ receptor tillgänglighet fann metylfenidat mer förstärkande (Volkow et al,. 1999). Det är inte känt om låg D₂ nivåerna var resultatet av kokainanvändning eller en befintlig funktion som gav sårbarhet för den förstärkande effekten av kokain. Frågan är om D₂ receptortillgänglighet är en dragmarkör för sårbarhet för kokainmissbruk. Vi har direkt tagit upp denna fråga på två sätt. Först korrelerade vi basal D₂ receptortillgänglighet i kokainnaiva apor med efterföljande grader av självadministrering av kokain. För det andra studerade vi förändringarna i D₂ receptortillgänglighet i kokainnaiva apor under 1 års åtkomst för att bestämma om kokainförstärkning minskade dessa nivåer (Nader et al,. 2006). En sammanfattning av resultaten visas i figur 1. Ursprungligen skannades kokainnaiva apor med D₂ receptorligand [¹⁸F] FCP och tränade sedan att svara under en FI 3min schema för matpresentation. När svaret var stabilt implanterades varje apa kirurgiskt med en inneboende venekateter, en dos kokain (0.2mgkg^-1injektion^-1) ersattes av mat och svarsgraden registrerades. En viktig poäng är att det inte fanns någon utbildning under självadministrationsparadigmet av kokain - aporna utsattes helt enkelt för drogen och svarsgraden registrerades. Vi hittade ett omvänt förhållande mellan baslinje D₂ receptortillgänglighet och priserna för självadministrering av kokain (figur 1a). Apor med låg D₂ receptornivåer självadministrerat kokain med högre hastigheter jämfört med apor med hög D₂ receptor tillgänglighet. Dessa resultat är mycket lik observationerna från Volkow et al,. (1999) med användning av icke-drogmissbrukare och metylfenidat. Vi fann också att under en 1-årsperiod där kokainintaget ökade stadigt, D₂ receptor tillgänglighet minskade oavsett vad de initiala nivåerna av D₂ receptor tillgänglighet var för varje apa (figur 1b). Således verkar det som om låg D₂ receptortillgänglighet gör en individ mer känslig för förstärkning av kokain och fortsatt exponering för kokain minskar dessa nivåer ytterligare (Nader et al,. 2002, 2006).

 

Figur 1

(a) Korrelation mellan baslinje D₂ receptortillgänglighet och hastigheter för självadministrering av kokain hos manliga rhesusapor. (b) Representativa data från en apa (R-1241) som visar kumulativt kokainintag och tillhörande förändringar i D₂ receptortillgänglighet. .

Ovanstående fynd stöder helt klart idén att det finns biologiska dragvariabler, i detta fall D₂ receptortillgänglighet, som påverkar sårbarheten för kokainmissbruk. Vi har också undersökt effekterna av miljövariabler på D₂ receptorns tillgänglighet och om dessa effekter påverkade sårbarheten för kokainförstärkning. Tidigare arbete från vår grupp demonstrerade ett förhållande mellan D₂ receptortillgänglighet och social rang hos kvinnliga apor, så att underordnade apor hade lägre D₂ receptornivåer än dominerande apor (Grant et al,. 1998). Därefter bedömde vi om D₂ receptor tillgänglighet var en dragvariabel som förutspådde social rang. För dessa studier använde vi 20 experimentellt naiva och individuellt inhysda manliga cynomolgusapor. Efter baslinje-PET-skanningar med [¹⁸F] FCP genomfördes, apor placerades i sociala grupper om fyra apor per penna och efter tre månader räknades om med [¹⁸F] FCP (Morgan et al,. 2002). D₂ receptortillgänglighet var inte en dragmarkör för eventuell social rangordning. Efter tre månader med socialt boende såg vi samma effekt som rapporterades av Grant et al,. (1998) hos kvinnliga apor som hade levt tillsammans i över 3 år - underordnade apor hade lägre D₂ receptortillgänglighet jämfört med dominerande apor. Men det skedde på ett sätt motsatt av vad vi hade förväntat oss. Vi hade antagit att lägre D₂ receptornivåer i underordnade apor jämfört med dominerande apor uppstod som ett resultat av kronisk social stress som entydigt upplevs av underordnade apor (Kaplan et al,. 1982; Shively & Kaplan 1984). Men den över 20% skillnaden mellan dominerande och underordnade apor i vår studie berodde på en betydande öka i D₂ receptortillgänglighet hos dominerande apor medan underordnade i genomsnitt inte förändrades. Dessa ökningar i D₂ åtgärderna var i samma riktning som rapporterats i gnagareundersökningar som visade påverkan av miljöberikning på DA-funktion - inklusive ökad D₂ receptortätheter (t.ex. Bowling et al,. 1993; Rilke et al,. 1995; Hall et al,. 1998). Baserat på dessa gnagareundersökningar och på våra fynd att det fanns en omvänd relation mellan D₂ receptortillgänglighet och självadministrering av kokain, ansåg vi att de underordnade aporna skulle självadministrera mer kokain än de dominerande aporna. Vår hypotesen utarbetades (Morgan et al,. 2002). I själva verket var kokain inte en förstärkare i de dominerande aporna när de bedömdes enligt ett FR 50-förstärkningsplan. Nader & Czoty 2005 för ytterligare diskussion).

Vi undersökte också andra beteenden som vi antog kunde vara egenskapsvariabler som prediktiva för social rang. I vår inledande studie ( Morgan et al . 2000 ) förutspådde rörelseaktivitet slutlig social rang genom att slutligen underordnade apor hade högre rörelsepoäng jämfört med slutligen dominanta apor; intressant nog utvidgades detta inte till honapor ( Riddick et al ., inskickat ). På senare tid har vi utökat våra mått till att omfatta beteenden som ansågs bedöma impulsivitet i ett försök att utvidga nyare arbete på gnagare (t.ex. Perry et al . 2005 ; Dalley et al . 2007 ). I en grupp experimentellt naiva och individuellt inhysta honapor av cynomolgus-apor använde vi ett mått på ny objektreaktivitet för att bedöma impulsivitet hos varje djur innan de socialt inhystes ( Riddick et al ., inskickat ). Apor som så småningom skulle bli underordnade hade kortare latenser för att närma sig det nya objektet jämfört med slutligen dominanta honapor. Kortare latens antas representera högre impulsivitet. Huruvida de mer impulsiva aporna också är mer sårbara för självadministrering av kokain, vilket rapporterades hos gnagare av Perry et al . (2005) och Dalley et al . (2007) , utvärderas för närvarande.

(ii) Organism × miljöinteraktioner: del 2

Hos våra socialt inhysta hanapor har vi utvidgat tidigare arbete i ett försök att ytterligare förbättra vår homologa modell av det mänskliga tillståndet. Dessa experiment fokuserar främst på förändrade miljöförhållanden. Till exempel fann vi att den skyddande effekten som är förknippad med att vara den dominanta apan kan dämpas genom kontinuerlig exponering för kokain ( Czoty et al . 2004 ). Det vill säga, även om det fanns skillnader i graden av självadministrering vid initial exponering för FR 50-schemat ( Morgan et al . 2002 ), resulterade upprepad exponering för kokain under en 1-årsperiod i att kokain blev en förstärkare hos dominanta apor (se t.ex. figur 2a ) . Efter flera månader till år av självadministrering av kokain var varken svarsfrekvensen eller D2- _{receptortillgängligheten} annorlunda hos dominanta jämfört med underordnade apor ( Czoty et al . 2004 ). Som nämnts ovan ger enkla scheman inte information relaterad till förstärkningsstyrka. Vi undersökte därför om det skulle finnas skillnader mellan sociala rangordningar under förhållanden där kokain var tillgängligt i samband med en alternativ, icke-drogrelaterad förstärkare ( Czoty et al . 2005 ). Vi fann att underordnade apor var signifikant mer känsliga för de förstärkande effekterna av kokain med hjälp av denna procedur, så att de skulle välja en lägre dos kokain framför mat jämfört med dominanta apor ( figur 2b ) . Dessa fynd belyser flera viktiga aspekter av organismiska och miljömässiga interaktioner. Dessa data stöder observationerna att mått på förstärkningsstyrka ger annan information relaterad till självadministrering av kokain än mått på förstärkande effekter. Dessutom indikerar dessa fynd att efter åratal av att ha levt i dessa stabila grupper var inflytandet från den sociala kontexten fortfarande tydligt.

 

Figur 2

(a) Kokados-svar-kurva hos en dominerande manlig apa (C-5386). Fyllda cirklar (initial) togs strax efter att sociala hierarkier blev stabila (anpassade från Morgan et al,. 2002); öppna cirklar är det återbestämda kokosdos-svaret .

En ofta ställd fråga är "tänk om omständigheterna förändras och en dominant apa blir underordnad och en underordnad apa blir dominant?" För att besvara denna fråga omorganiserade vi grupperna så att en bur bestod av fyra tidigare dominanta (först rankade) apor och en annan bur bestod av fyra tidigare underordnade (fjärde rankade) apor. Ytterligare burar bestod av mellanliggande (andra och tredje rankade) apor och experimentellt naiva apor ( Czoty et al . under förberedelse ). Efter tre månader av socialt boende under dessa nya förhållanden genomfördes PET-studier och självadministrering av kokain undersöktes under det samtidiga schemat med förstärkning med mat som alternativ. Sambandet mellan ny social rang och tillgänglighet av D2- _receptorer var inte uppenbart – det vill säga, de nyligen dominanta aporna hade inte signifikant högre nivåer av D2 _- receptortillgänglighet jämfört med nyligen underordnade apor. (Observera att några av de dominanta aporna tidigare var underordnade och några av de underordnade aporna var en gång dominanta.) Det fanns inte heller några skillnader i kokainval mellan aporna. Ytterligare studier med andra mått, inklusive ny objektreaktivitet, noterade att tidigare rang var mer prediktiv för resultatet än nuvarande rang. Det finns en lång och omfattande litteratur om beteendemässig och farmakologisk historia som påverkar beteende och läkemedelseffekter (t.ex. Barrett et al . 1989 ) och dessa studier utvidgar dessa resultat till att omfatta en historia av sociala interaktioner.

Ett annat exempel på interaktion mellan organism och miljö involverar användningen av socialt inhysta apor för att undersöka droginducerade förändringar i socialt beteende och konsekvenserna av dessa effekter på efterföljande kokainbehandling. Det finns omfattande litteratur om interaktionen mellan social rang och drogeffekter hos icke-mänskliga primater (t.ex. Smith & Byrd 1985 ; Martin et al . 1990 ; granskad av Miczek et al . 2004 ). Till exempel har Miczek och kollegor (t.ex. Miczek & Yoshimura 1982 ; Miczek & Gold 1983a ) visat att effekterna av alkohol, amfetamin eller kokain kan påverkas av social rang och miljökontext. I en studie ( Winslow & Miczek 1985 ) producerade låga till medelhöga doser av alkohol ökad aggression hos dominanta apor, men ingen effekt på aggression hos underordnade djur. Samtidig administrering av alkohol och testosteron till underordnade apor resulterade dock i ökad aggression. Crowley et al . ( 1974 , 1992 ) undersökte effekterna av ett antal missbrukade droger på makakers sociala beteende. Metamfetamin producerade uttalade ökningar av rörelseförmåga och stereotyper, och minskningar av födosöksbeteende och aggression. Hos en lågrankad apa producerade höga doser metamfetamin så djupa ökningar av undergivna beteenden att mängden aggression riktad från de (obehandlade) dominanta aporna mot det drogbehandlade djuret ökade. Av alla studier som undersöker drogers effekter på socialt beteende är detta resultat en av få beskrivningar av beteendet hos de obehandlade aporna. Hos våra socialt inhysta apor testade vi hypotesen att om förstärkande doser av kokain resulterade i ökad aggression och förändringar i social rang, så skulle frekvensen av självadministrering av kokain hos den apan öka i efterföljande experimentella sessioner.

Apor bodde i stabila sociala grupper av tre och social rang bestämdes i varje penna som beskrivits ovan. För dessa studier fick endast en apa i den sociala gruppen tillgång till kokain (saltlösning, 0.01 – 0.1mgkg^-1injektion^-1) under ett FR 50-förstärkningsschema, medan de återstående aporna i pennan hade tillgång till matpresentation under ett FR 50-schema; förhållandena förblev i kraft under fem på varandra följande sessioner. När sessionen var avslutad återlämnades aporna till sina sociala grupper och agonistiska och undergiven beteende registrerades under en 15min period. Alla apor (dominerande, mellanliggande och underordnade) studerades vid alla kokaindoser. Sociala interaktioner påverkade inte svarsgraden eller kokainintaget för någon apa. Kokaininducerade förändringar i socialt beteende var dock beroende av apans rang. Oavsett vilket djur i pennan självadministrerad kokain, visade de första och andra rankade aporna ökningar i aggression; den underordnade apan visade aldrig någon aggression under studien. Dessa uppgifter indikerar att social rangordning är den viktigaste bestämmaren för kokainförändrade förändringar i socialt beteende. En möjlig orsak till att självadministration var okänslig för konsekvenserna av socialt beteende är att kokainåtkomst inte var planerad förrän ungefär 24 timmar efter den sociala interaktionen. Nuvarande studier undersöker konsekvenserna av kokaininducerade förändringar i socialt beteende på självadministrering av kokain som är närmare förknippade med tiden.

Alla experimentella manipulationer som beskrivs i denna översikt utfördes i enlighet med National Research Council Guidelines for the Care and Use of Mammals in Neuroscience and Behavioral Research och godkändes av Animal Care and Use Committee vid Wake Forest University. Miljöberikning tillhandahölls enligt beskrivningen i Animal Care and Use Committee vid Wake Forest University Non-Human Primate Enrichment Plan.

Vi tackar KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan och HD Gage för deras långvariga samarbeten och bidrag till denna forskning och till Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower och Nicholas Garrett för deras utmärkta tekniska hjälp genom dessa forskningsprojekt. Forskning från vårt laboratorium och beredning av detta manuskript stöds delvis av NIDA-bidrag DA 10584, DA 017763, DA 14637 och DA 06634.

Ett bidrag från 17 till ett diskussionsmöte "Neurobiologi av missbruk: nya perspektiv".

1. Appt SE Användbarhet av apmodellen för att undersöka sojas roll i postmenopausal kvinnors hälsa. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Omgivande temperatureffekter på 3,4-metylendioximetamfetamin (MDMA) -inducerad termodysregulering och farmakokinetik hos manliga apor. Drug Dispos. Metab. 2007; 35: 1840-1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Beteende- och farmakologisk historia som determinanter för tolerans och sensibiliseringsliknande fenomen vid läkemedelsverkan. I: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, redaktörer. Psykoaktiva läkemedel. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. sid. 181 – 219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Dopaminerg innervation av hjärnbarken: oväntade skillnader mellan gnagare och primater. Trender Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Effekten av miljöberikning på amfetamin-stimulerad lokomotorisk aktivitet, dopaminsyntes och dopaminfrisättning. Neuropsychopharmacology. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Akut och kronisk dopamindynamik i en icke-mänsklig primatmodell för fritidsbruk av kokain. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL En samtidigt tillgänglig narkotikaförstärkare förhindrar anskaffning eller minskar upprätthållandet av kokainförstärkt beteende. Psychopharmacology. 1989; 97: 23-29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Tidsförlopp för förändringar i striatal dopamintransportörer och D₂ receptorer med specifika joderade markörer i en råttmodell av Parkinsons sjukdom. Synaps. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Etanol, metamfetamin, pentobarbital, morfin och apa socialt beteende. Båge. Gen. Psykiatri. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kokain, socialt beteende och alkohollösning i apor. Drogalkohol beror. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Serotonerg dämpning av de förstärkande och neurokemiska effekterna av kokain i ekornapor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Karakterisering av dopamin D₁ och D₂ receptorfunktion i socialt inhysda cynomolgus apor som själv administrerar kokain. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Bedömning av förstärkningsstyrkan hos kokain i socialt inhysda apor med hjälp av ett valförfarande. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Förvärv av självadministrering av kokain förändrar inte dopamin D₂ receptor- eller transportertillgänglighet i rhesus-apor. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Långvarig självadministration av kokain under fast förhållande och andra ordningsscheman hos apor. Psychopharmacology. 2007b; 131: 287-295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Effekt av menstruationscykelfas på dopamin D2-receptortillgänglighet i kvinnliga cynomolgus apor. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA Under förberedelse. Effekten av social omorganisation på dopamin D₂ receptortillgänglighet och självadministrering av kokain i socialt inhysda manliga cynomolgusapor.
18. Dalley JW, et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap. 2007; 315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet med fritt rörliga råttor. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988; 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Svarberoende versus responsoberoende presentation av kokain: skillnader i dödliga effekter av läkemedlet. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnology och behandling av beroendeframkallande störningar. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Effekt av social status på striatal dopamin D₂ receptorbindningsegenskaper hos cynomolgus-apor bedömdes med positronemissionstomografi. Synapse. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Likheter i drogernas beteende från djur och människor. I Framsteg inom missbruk, vol. 1 (red. NK Mello), s. 1 – 90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR Begreppet ventral striatum i icke-mänskliga primater. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Isolering av råttor: för- och postsynaptiska förändringar i striatal dopaminergiska system. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Påverkan av alternativa förstärkare på användning och missbruk av kokain: en kort översyn. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Funktionell avbildning och neurokemiska korrelat av stimulerande självadministrering i primater. Psychopharmacology. 2002; 163: 352-361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR Cykliskhet och graviditetslängd på Macaca fascicularis. Primater. 1972; 13: 327-330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Dopaminerge systemets kopplingar till striatumet hos råttor och primater: en analys med avseende på den funktionella och avdelningsorganiseringen av striatum. Neuroscience. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Ett valförfarande för läkemedelsförstärkare: kokain och metylfenidat i rhesusapen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Social status, miljö och åderförkalkning hos cynomolgusapor. Arteroskleros. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL Andra ordningsscheman för intramuskulär kokaininjektion i ekorreapa: jämförelser med matpresentation och effekter av d-amfetamin och promazin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Frankrike JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Den förstärkande effekten av psykostimulanter i apor med rhesus: farmakokinetikens och farmakodynamikens roll. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Könsskillnader i sårbarhet för självadministrering av läkemedel. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Biologisk grund för könsskillnader i drogmissbruk: prekliniska och kliniska studier. Psychopharmacology. 2002; 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Kokain förändrar hjärnmetabolismen inom det ventrale striatum och limbiska cortex hos apor. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH, et al. ¹⁸F-märkta radioligander för att studera dopamin D₂ receptor med positronemissionstomografi. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Effekter av dominans rankas på d-amfetamininducerade ökningar av aggression. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Kokainberoende och D₂ receptortillgänglighet i de funktionella underavdelningarna i striatum: förhållande till kokain-sökande beteende. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Guld LH d-Amfetamin i ekorreapar med olika social status: effekter på socialt och agonistiskt beteende, rörelse och stereotyper. Psychopharmacology. 1983a; 81: 183-190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Etologisk analys av amfetaminverkan på socialt beteende hos ekorre-apor (Saimiri sciureus) I: Miczek KA, redaktör. Etofarmakologi: primatmodeller av neuropsykiatriska störningar. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. sid. 137 – 155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetamin: aggressivt och socialt beteende. I Farmakologi och toxikologi av amfetamin och relaterade designerläkemedel (red. K. Asghar & E. De Souza). NIDA Research Monograph, nr. 94, s. 68–100. Washington, DC: US ​​Government Printing Office.
43. Miczek KA, Yoshimura H. Störning av socialt primatbeteende av d-amfetamin och kokain: differentiell antagonism av antipsykotika. Psychopharmacology. 1982; 76: 163-171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Aggression och nederlag: bestående effekter på kokainens självadministrering och genuttryck i peptidergiska och aminergiska mesokortikolimbiska kretsar. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787 – 802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 Nålpark. Life Magazine, 5 mars.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Ökad impulsivitet hos kokainberoende personer oberoende av antisocial personlighetsstörning och aggression. Drogalkohol beror. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Predictors of social status in cynomolgus apes (Macaca fascicularis) efter gruppbildning. Am. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D, et al. Social dominans hos apor: dopamin D₂ receptorer och kokain självadministrering. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, et al. Könsskillnader i frisatt dopaminfrisättning hos friska vuxna. Biol. Psykiatri. 2006; 59: 966-974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW PET-avbildning av dopamin D₂ receptorer hos apor: genetisk predisposition kontra miljömodulering. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1473-1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Hjärnavbildning i icke-mänskliga primater: insikter om drogberoende. ILAR. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Effekter av att öka storleken på en alternativ förstärkare på läkemedelsval i en diskret-försöksval. Psychopharmacology. 1991; 105: 169-174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Effekter av ökande svarskrav på valet mellan kokain och mat hos rhesusapor. Psychopharmacology. 1992; 108: 295-300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Effekter av självadministrering av kokain på striatal dopaminsystem i rhesusapor: initial och kronisk exponering. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET-avbildning av dopamin D₂ receptorer under kronisk kokain självadministrering hos apor. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordström AL, Olsson H, Halldin C. En PET-studie av D₂ dopaminreceptordensitet i olika faser av menstruationscykeln. Psykiatri Res. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Anticraving-läkemedel för förebyggande av återfall: en möjlig ny klass av psykoaktiva läkemedel. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Narkotikamissbruk och drogmissbruk. I: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, redaktörer. Goodman och Gilman är den farmakologiska grunden för terapi. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. s. 607–627. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, tyska JP, Madden GJ, Carroll ME Impulsivity (förseningsdiskontering) som en prediktor för förvärv av IV-kokain självadministrering hos kvinnliga råttor. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktorer som förutsäger individuell sårbarhet för självadministrering av amfetamin. Vetenskap. 1989; 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al, Lämnats. Beteende- och neurobiologiska egenskaper som påverkar bildandet av social hierarki hos kvinnliga cynomolgusapor. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Påverkan av bostadsförhållanden och etanolintag på bindningsegenskaper hos D₂, 5-HT_1Aoch bensodiazepinreceptorer för råttor. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Kokainreceptorer på dopamintransportörer är relaterade till självadministrering av kokain. Vetenskap. 1987; 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Självadministrering av kokainanaloger av råttor. Psychopharmacology. 1999; 144: 389-397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Substansmissbruk och administration för mental hälsa tjänster 2006 Resultat från 2005 nationella undersökning om narkotikamisbruk och hälsa: nationella fynd NSDUH Series H-30, DHHS Publikationsnr. SMA 06-4194. Rockville, MD: Office of Applied Studies, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Kokain farmakokinetik hos det gravida marsvinet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV schizofreni, kön och påverkan. Kan. J. Psykiatri. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR Effekter av sociala faktorer på binjurevikt och relaterad fysiologi i Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Molekylär neurobiologi hos dopaminerga receptorer. Int. Pastor Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amfetamin inducerade förändringar i sociala interaktionsmönster. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Skillnader i kön och menstruationscykel i subjektiva effekter från rökt kokain hos människor. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptationer i det dopaminergiska systemet efter aktiv självadministrering men inte efter passiv administrering av metamfetamin. Eur. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstrual cucle-fas och svar på missbruk av droger hos människor. Drogalkohol beror. 2006; 84: 1-13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, et al. Effekter av kroniskt missbruk av kokain på postsynaptiska dopaminreceptorer. Am. J. Psykiatri. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Minskade dopamin D₂ receptortillgänglighet är associerad med reducerad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, et al. Blockering av striatal dopamintransportörer med intravenöst metylfenidat är inte tillräckligt för att inducera självrapporter om ”hög” J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamine D₁ och D₂ receptorselektiviteter av fenyl-bensazepiner i rhesus monkey striata. Eur. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Värdet av icke-mänskliga primater i forskning om drogmissbruk. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. VEM. Världshälsoorganisationen; Genève, Schweiz: 2004. Neurovetenskap vid användning av psykoaktivt ämne och beroende.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Menstruationscykeleffekter på hypotalamisk dopaminreceptorfunktion hos kvinnor med en historia av puerperal bipolär störning. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Social status som avgörande för alkoholeffekter på aggressivt beteende hos ekorre-apor (Saimiri sciureus) Psykofarmakologi. 1985; 85: 167-172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, et al. In vivo mätning av dopaminreceptorer i mänsklig hjärna genom positronemissionstomografi. Ålders- och könsskillnader. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiology av kokainmissbruk. Trender Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Experimentell utvärdering av de förstärkande effekterna av läkemedel. I: Adler MW, Cowan A, redaktörer. Testning och utvärdering av missbruk. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. sid. 165 – 192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Visar vertikala förändringar i dos-responsfrekvensförhållanden i operativa konditioneringsförfaranden ”sensibilisering” för ”läkemedelsbehov”? Psychopharmacology. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]