Positron-emissionstomografi avbildningsstudier av dopaminreceptorer i primatmodeller av beroende (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gouldoch Natallia V Riddick

Författarinformation ► Upphovsrätt och licensinformation ►

Djurmodeller har gett värdefull information relaterad till egenskaper och tillståndsvariabler förknippade med sårbarhet för narkotikamissbruk. Våra hjärnavbildningsstudier på apor har påverkat D₂ receptorer i kokainberoende. Till exempel en omvänd relation mellan D₂ receptortillgänglighet och hastigheter för självadministrering av kokain har dokumenterats. Dessutom kan miljövariabler, såsom de som är associerade med bildandet av den sociala hierarkin, påverka receptorns tillgänglighet och känslighet för missbruksrelaterade effekter av kokain. På samma sätt båda D₂ receptortillgänglighet och självadministrering av kokain kan förändras genom kronisk läkemedelsadministration och fluktuationer i hormonnivåer. Dessutom kan självadministrering av kokain förändras på ett ordnat sätt genom presentation av en akut stressor, såsom att agera som en inkräktare i en okänd social grupp, vilket kan förskjuta kokaindos-svarskurvan till vänster i underordnade apor och till rätten hos dominerande djur, vilket antyder en interaktion mellan sociala variabler och akuta stressfaktorer. Omvänt, oavsett social rang, flyttar akut miljöberikning, som att öka storleken på bostadsområdet, kokaindos-svarskurvan till höger. Dessa fynd belyser ett genomgripande inflytande av miljön i att modifiera de förstärkande effekterna av kokain och kraftigt implicera hjärnans D₂ receptorer.

(a) Agenten

Kokain är en indirektverkande monoaminagonist, som binder med ungefär lika affinitet vid dopamin (DA), serotonin (5-HT) och noradrenalintransportörer (Ritz et al,. 1987; Woolverton & Johnson 1992). De allra flesta studier om handlingsmekanismer som förmedlar kokainens höga missbruksansvar fokuserar på DA-systemet. I korthet projicerar DA-celler från det ventrale tegmentära området till strukturer inom striatum, inklusive nucleus accumbens, och projicerar till cortex (Haber & McFarland 1999); dessa vägar har varit inblandade i alla givande beteenden (Di Chiara & Imperato 1988). DA som släpps ut i synapsen tas först bort genom aktivt upptag av DA-transportören. Kokain verkar genom att blockera transportören och höja nivåerna av extracellulär DA, vilket ger sina nedströmseffekter genom att binda till två superfamilier av DA-receptorer, D₁- och D.₂-liknande receptorer (Sibley et al,. 1993). Det avbildningsarbete som beskrivs i denna översyn kommer att fokusera på D₂-liknande receptorer och avbildningsverktyg, [¹¹C] rakloprid och [¹⁸F] fluorocleboprid (FCP), som inte skiljer sig mellan subtyperna till D₂ superfamily (Mach et al,. 1993). Av betydelse är också om D₂ positron emission tomography (PET) ligander bedömer pre- eller postsynaptisk D₂-liknande receptorer. Baserat på lesionsarbete (Chalon et al,. 1999), vi antar att förändringar i D₂ receptor tillgänglighet beror främst på förändringar i postsynaptic D₂ receptorfunktion (se Nader & Czoty 2005).

Forskning om farmakodynamik och farmakokinetik för kokain som leder till dess stora missbrukspotential har förbättrat vår förståelse av DA-systemet och belöningsmekanismer. Med hjälp av tekniker som in vivo- mikrodialys hos djur som är kirurgiskt implanterade med kanyler riktade mot olika hjärnstrukturer, har kokain visat sig höja nivåerna av extracellulär DA i områden i hjärnan som tros mediera förstärkning (se Bradberry 2000; Czoty et al,. 2002; Howell & Wilcox 2002). Hos människor undersöktes förhållandet mellan höjning av DA och subjektiva läkemedelseffekter med hjälp av icke-invasiva hjärnavbildningstekniker såsom PET.Volkow et al,. 1999). I den studien administrerade utredare [¹¹C] racloprid, som binder till postsynaptisk DA-D₂ receptorer, och mätte förflyttningen av den radiotraceraren av DA i individer som inte missbrukar läkemedel. Eftersom kokain inte kunde administreras till dessa individer av etiska skäl, använde utredarna en annan indirektverkande DA-agonist, metylfenidat, som har förstärkande effekter hos djur och människor (t.ex. Johanson & Schuster 1975; Volkow et al,. 1999). Det fanns ett ordnat samband mellan metylfenidats förmåga att höja DA och förskjuta [¹¹C] racloprid från D₂-liknande receptorer och intensiteten av de subjektiva rapporterna om "hög". Viktigare, i de försökspersoner som inte rapporterade ett högt, höjde metylfenidat inte DA.

Slutligen, trots den tydliga relevansen av specifika åtgärder av kokain på neurobiologiska målställen, är det viktigt att påpeka att det är vår förutsättning att de framträdande missbruksrelaterade effekterna av kokain inte bara förklaras av farmakologiska interaktioner mellan läkemedel och receptor. Det finns tydligt djupa skillnader i beteendeeffekter av kokain när de administreras oavsiktligt av utredaren mot självadministrering av djuret (Dworkin et al,. 1995; Stefanski et al,. 1999; Bradberry 2000). Som beskrivs i detalj nedan kan schemat för tillgänglighet av kokain dessutom ha djupgående effekter på CNS-konsekvenserna av kokainexponering.

(b) Värden

Studierna som beskrivs nedan använde icke-humana primater, specifikt, rhesusapor (Macaca mulatta) eller cynomolgusapor (Macaca fascicularis). Tillsammans med babianer är dessa Old World-apor de mest fylogenetiskt besläktade arterna till människor som kan användas i biomedicinsk forskning. Därför förbättras vår förmåga att exakt generalisera från laboratoriedjurmodeller till mänskligt narkotikamissbruk genom att använda apor som subjekt; detta är särskilt viktigt för avbildningstudier (Nader & Czoty 2008). Det finns dokumenterade skillnader mellan apa- och gnagardopaminerge system (Berger et al,. 1991; Joel & Weiner 2000), inklusive skillnader i DA-affinitet vid D₁- och D.₂-liknande receptorer (Ogräs et al,. 1998), liksom bevis på artsskillnader i kokaininducerade förändringar i hjärnfunktion (t.ex. Lyons et al,. 1996) och i beteendeeffekter av indirektverkande DA-agonister inklusive kokain (t.ex. Roberts et al,. 1999; Lile et al,. 2003). Det finns också data som indikerar att många läkemedel, inklusive missbruksläkemedel, har liknande farmakokinetiska profiler hos apor och människor, som skiljer sig åt gnagare (t.ex. Banker et al,. 2007; se Weerts et al,. 2007 för granskning).

Apor möjliggör också utredning av sociala variabler vid kokainmissbruk (Morgan et al,. 2002; Czoty et al,. 2005); dessa studier ger en unik translationskomponent till vår forskning. Den sociala hierarkin (dvs sociala rangordningar för var och en av de fyra aporna i en grupp) bestäms genom att registrera vinnare av slagsmål mellan aporna (Kaplan et al,. 1982). Den första rankningen ('dominerande') apa definieras som den apa som vinner slagsmål mot de andra tre aporna. Den andra ranking apan vinner alla slag utom för den först rankade apan, och så vidare. Apan som tappar strider med alla andra i pennan kallas den lägsta rankingen ('underordnad').

Sex är en värdfaktor som till stor del har förbises i forskning om drogmissbruk. Även om huvuddelen av vår forskning har fokuserat på manliga ämnen, finns det växande bevis för könsskillnader i beteende, farmakologi och neurokemiska åtgärder för missbrukade läkemedel (Lyncha et al,. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Viktigt är att dessa rapporterade könsskillnader sträcker sig bortom drogmissbruk och omfattar de flesta psykiatriska störningar inklusive schizofreni, Parkinsons sjukdom och tvångssyndrom (t.ex. Seeman 1996; Wieck et al,. 2003). Hos kvinnliga försökspersoner finns det bevis på att menstruationscykelfasen kan förändra känsligheten för missbruksläkemedel (se Terner & de Wit 2006). Kvinnamakaker har en ungefär 28-dagars menstruationscykel, med fluktuationer i östrogen och progesteron som liknar kvinnors (t.ex. Jewitt & Dukelow 1972; Tillämpar 2004), vilket gör dem idealiska för att studera tillstånd relaterade till kvinnors hälsa. Även om det inte diskuteras i denna uppsats, skulle studier relaterade till exponering för prenatal läkemedel också dra nytta av användningen av icke-humana primater. Till exempel är dräktighetsperioden i makaker ungefär sex månader, vilket är nära mänsklig dräktighet och mycket längre än gnagarmodeller (Sandberg & Olsen 1991).

Av relevans för ämnet för denna översyn undersökte vi nyligen hur menstruationscykelfasen påverkade mått på DA-D₂ receptortillgänglighet hos kvinnliga cynomolgusapor (Czoty et al,. 2008). Som kommer att beskrivas nedan verkar det finnas ett samband mellan D₂ receptor tillgänglighet och förstärkande effekter av kokain. Således om menstruationscykelfasen påverkar D₂ receptornivåer, kan detta vara en primär mekanism för skillnader i missbruksrelaterade effekter av kokain (eller andra missbrukade läkemedel) hos kvinnor som testats vid olika tidpunkter i månaden (Sofuoglu et al,. 1999). Tre PET-avbildningstudier på kvinnor har undersökt D₂ receptortillgänglighet som en funktion av menstruationscykeln; tre olika resultat rapporterades. Wong et al,. (1988) rapporterade en trend mot lägre upptag av radiotracer i striatumet hos kvinnor som testades i follikulära kontra luteala fasen. I en nyare studie fann de lägre D₂ receptormått i putamen (men inte caudate kärnan eller ventral striatum) hos kvinnor i luteal kontra follikulär fas (Munro et al,. 2006). Till sist, Nordstrom et al,. (1998) hittade inga bevis på menstruationscykelberoende variationer i D₂ receptor tillgänglighet i putamen hos fem kvinnor. Flera faktorer kan redogöra för dessa olika resultat, inklusive stressnivån och läkemedlets historia för kvinnorna. Det är viktigt att dessa faktorer kan kontrolleras i djurstudier. Hos sju experimentellt naiva, normalt cyklande kvinnliga cynomolgusapor, fann vi att D₂ receptortillgängligheten var signifikant (ungefär 13%) lägre i follikelfasen jämfört med samma apor som studerades under lutealfasen (Czoty et al,. 2008). Ett sådant resultat stöder skillnader i känslighet för läkemedelseffekter i olika stadier av menstruationscykeln och understryker vikten av den hormonella miljön som en värdfaktor som kan påverka effekterna av missbrukade läkemedel. Dessutom tyder dessa data på att studier hos kvinnliga individer bör minimera påverkan av fluktuationer i menstruationscykeln genom att göra mätningar i samma menstruationscykelfas vid utförande av longitudinella studier.

(c) Sammanhanget

I våra studier ser vi sammanhanget som omfattar alla miljöförstörningar, experimentell historia och social status. För detta dokument begränsar vi sammanhanget till en kort beskrivning av modeller som används för att utvärdera kokainförstärkning och till icke-mänskligt primat socialt beteende. När man beskriver modellerna för självadministration av läkemedel med avseende på förstärkningsschemat, bör en viktig åtskillnad göras mellan förstärkning av "effekter" och förstärkning av "styrka". En förstärkande effekt betyder helt enkelt att svar som leder till läkemedelspresentation sker i högre takt än att svara som leder till fordonspresentation. För varje läkemedel som har förstärkande effekter, är formen på dosresponskurvan ungefär en inverterad U-form. Det vill säga, det finns en stigande lem som kännetecknas av dosberoende ökningar av att svara, en dos som resulterar i maximala reaktionshastigheter och ett fallande lem i vilket ökning av dos resulterar i lägre svarshastigheter (se Zernig et al,. 2004). Eftersom flera faktorer påverkar kurvens form är det omöjligt att jämföra dos-svarskurvor från olika läkemedel och göra uttalanden relaterade till vilket läkemedel som är "mer förstärkande" (Woolverton & Nader 1990). Andra scheman kan dock användas för att göra bedömningar relaterade till förstärkningsstyrka; dessa kommer att beskrivas mer detaljerat nedan. Den viktigaste punkten att lyfta fram är att olika scheman för förstärkning har funktioner som gör dem lämpliga för att svara på olika frågor om kokainens beteendeeffekter. Exempelvis kan frågor relaterade till den relativa vikten av läkemedelssökning (dvs. helt enkelt självadministrera kokain) kontra totalt kokainintag för att producera förändringar i hjärnan bedömas genom att studera olika scheman för självadministrering av kokain. En sådan distinktion är av tydlig relevans när man överväger behandlingsalternativ för drogmissbruk - spelar det någon roll hur mycket läkemedel en patient har tagit eller hur länge han har missbrukat drogen? Volkow et al,. (1999) fann att nivåerna av DA-D₂ receptortillgänglighet mätt med PET var mer beroende av varaktigheten av kokainanvändning än av mängden läkemedel som användes före studien. Detta konstaterande antydde att beteenden som ledde till läkemedelsupphandling, oberoende av farmakologin för kokain, kan bidra till de rapporterade förändringarna i DA-receptors tillgänglighet hos kokainmissbrukare och stödde hypotesen att miljön kan ha djupa effekter på hjärnan.

Användningen av icke-mänskliga primater, PET-avbildning och olika förstärkningsplaner gav en möjlighet att direkt bedöma vikten av läkemedelssökning jämfört med totalt kokainintag (Czoty et al,. 2007a,b). För att direkt testa denna hypotes, fick 12 experimentellt naiva rhesusapor baseline PET-skanningar med användning av D₂ receptorligand [¹⁸F] FCP. Sex av dessa apor tränades sedan att själv administrera kokain under ett andra ordningsschema, ett mycket magert förstärkningsplan där läkemedelssökning upprätthölls genom presentation av konditionerade stimuli under hela 60-min-sessionen tills kokain slutligen administrerades (Katz 1980). Under de slutliga schematparametrarna, det första svaret efter 3min (fast intervall; FI 3min) producerade en stimulansändring (S) förknippad med kokainförstärkning och den tionde fullbordade FI (dvs. fast förhållande 10) resulterade i kokainpresentation (benämnd FR 10 [FI 3min: S]). Sessioner avslutades efter två kokaininjektioner (0.1mgkg^-1injektion^-1). Således hade dessa djur en omfattande läkemedelssökande historia, men mycket låga nivåer av kokainintag. Den andra gruppen med sex apor utbildades för att svara under ett FR 30-schema med kokainpresentation. Villkoren för denna grupp arrangerades för att modellera "binge" åtkomst - apor kunde få upp till 30 injektioner av 0.3mgkg^-1 kokain två gånger per dag, 2 dagar per vecka. Således, i förhållande till den andra gruppen av apor, fick denna uppsättning individer mycket mer kokain men läkemedelssökning var bara 2 dagar per vecka. Vi fann att binge-tillgång till kokain resulterade i betydande minskningar av D₂ receptortillgänglighet vid varje tidpunkt, medan 'läkemedelssökning' enligt andra ordningens schema inte påverkade D₂ receptortillgänglighet under 1 år. Dessa resultat tyder på att minskningarna i D₂ tillgängligheten hos människor berodde främst på de direkta effekterna av kokain på DA-receptornivåer.

(i) Organism × miljöinteraktioner: del 1

Förvärv av läkemedelsförstärkning påverkas av egenskaperna hos individen (dvs dragvariabler) såväl som av miljöegenskaper (t.ex. tillståndsvariabler). En av de första studierna av förhållandet mellan dragvariabler och känsligheten för förstärkning av läkemedel tillhandahölls av Piazza et al,. (1989) i vilka två grupper av råttor differentierades baserat på lokomotorisk aktivitet i en öppen fältapparat som höga responderare (HR) eller låg responders (LR). Råttor implanterades med inneboende intravenösa katetrar och gavs tillgång till låga doser av d-amfetamin enligt ett FR-schema. HR-råttor förvärvade d-amfetamin självadministrering vid lägre doser än LR-råttor. Användningen av detta enkla schema tillåter karakterisering av sårbarhet baserat på en inneboende beteendekaraktäristik, nämligen lokomotorisk aktivitet i ett öppet fält.

På senare tid har laboratoriedjurstudier undersökt beteenden relaterade till "impulsivitet", en egenskap som visat sig vara hög hos kokainmissbrukare (Moeller et al,. 2002). Råttor karakteriseras som mer impulsiv förvärvad kokain självadministrering snabbare än mindre impulsiva råttor (Dalley et al,. 2007). Perry et al,. (2005) behandlade om impulsivitet föregår narkotikamissbruk. I den studien tränades råttor till ett förseningsdiskonteringsförfarande där svar på en spak under en FR 1-beredskap resulterade i omedelbar leverans av en matpellet, medan svar på en annan spak under en FR 1-beredskap resulterade i leveransen av tre livsmedel pellets efter en variabel fördröjning. Om råttan valde det omedelbara alternativet minskade fördröjningsvärdet vid nästa försök för alternativet; om fördröjningsalternativet valts ökade fördröjningsvärdet vid nästa försök. Ett medeljusterat fördröjningsvärde (MAD) beräknades för varje råtta genom medelvärde av alla fördröjningsvärden över försöken. Som beskrivits av Perry et al,. (2005), MAD tjänade som ett kvantitativt mått på i vilken utsträckning varje råtta rabatterade försenade livsmedelsförstärkare. Högre MAD-värden, som representerar längre förseningar, indikerade låg impulsivitet, medan mindre MAD-värden indikerade mer impulsivt beteende. Råttorna delades upp i två grupper, hög och låg impulsivitet (HiI respektive LoI) baserat på MAD-värden. När kokainförvärv studerades fick HiI-djur snabbare självadministration och på högre nivåer än LoI-råttor. Sammantaget stöder dessa fynd hypotesen att det finns beteendemässiga egenskaper som predisponerar individer för drogmissbruk och dessa kan undersökas med hjälp av djurmodeller.

Vår grupp har studerat dragvariabler och interaktioner mellan gen och miljö i samband med drogmissbruk i icke-mänskliga primater i över ett decennium. Mycket av vår forskning har bedrivits i apa av kokain-naiva apor innan de utsattes för kokain för att hantera luckor i kliniska data - frågor som inte kan besvaras hos människor på grund av etiska problem. Som beskrivits ovan har till exempel kokainmissbrukare lägre nivåer av D₂ receptortillgänglighet än kontrollpersoner (Volkow et al,. 1990, 1993; Martinez et al,. 2004) och icke-drogmissbrukare med lägre basnivåer av D₂ receptor tillgänglighet fann metylfenidat mer förstärkande (Volkow et al,. 1999). Det är inte känt om låg D₂ nivåerna var resultatet av kokainanvändning eller en befintlig funktion som gav sårbarhet för den förstärkande effekten av kokain. Frågan är om D₂ receptortillgänglighet är en dragmarkör för sårbarhet för kokainmissbruk. Vi har direkt tagit upp denna fråga på två sätt. Först korrelerade vi basal D₂ receptortillgänglighet i kokainnaiva apor med efterföljande grader av självadministrering av kokain. För det andra studerade vi förändringarna i D₂ receptortillgänglighet i kokainnaiva apor under 1 års åtkomst för att bestämma om kokainförstärkning minskade dessa nivåer (Nader et al,. 2006). En sammanfattning av resultaten visas i figur 1. Ursprungligen skannades kokainnaiva apor med D₂ receptorligand [¹⁸F] FCP och tränade sedan att svara under en FI 3min schema för matpresentation. När svaret var stabilt implanterades varje apa kirurgiskt med en inneboende venekateter, en dos kokain (0.2mgkg^-1injektion^-1) ersattes av mat och svarsgraden registrerades. En viktig poäng är att det inte fanns någon utbildning under självadministrationsparadigmet av kokain - aporna utsattes helt enkelt för drogen och svarsgraden registrerades. Vi hittade ett omvänt förhållande mellan baslinje D₂ receptortillgänglighet och priserna för självadministrering av kokain (figur 1a). Apor med låg D₂ receptornivåer självadministrerat kokain med högre hastigheter jämfört med apor med hög D₂ receptor tillgänglighet. Dessa resultat är mycket lik observationerna från Volkow et al,. (1999) med användning av icke-drogmissbrukare och metylfenidat. Vi fann också att under en 1-årsperiod där kokainintaget ökade stadigt, D₂ receptor tillgänglighet minskade oavsett vad de initiala nivåerna av D₂ receptor tillgänglighet var för varje apa (figur 1b). Således verkar det som om låg D₂ receptortillgänglighet gör en individ mer känslig för förstärkning av kokain och fortsatt exponering för kokain minskar dessa nivåer ytterligare (Nader et al,. 2002, 2006).

 

Figur 1

(a) Korrelation mellan baslinje D₂ receptortillgänglighet och hastigheter för självadministrering av kokain hos manliga rhesusapor. (b) Representativa data från en apa (R-1241) som visar kumulativt kokainintag och tillhörande förändringar i D₂ receptortillgänglighet. .

Ovanstående fynd stöder helt klart idén att det finns biologiska dragvariabler, i detta fall D₂ receptortillgänglighet, som påverkar sårbarheten för kokainmissbruk. Vi har också undersökt effekterna av miljövariabler på D₂ receptorns tillgänglighet och om dessa effekter påverkade sårbarheten för kokainförstärkning. Tidigare arbete från vår grupp demonstrerade ett förhållande mellan D₂ receptortillgänglighet och social rang hos kvinnliga apor, så att underordnade apor hade lägre D₂ receptornivåer än dominerande apor (Grant et al,. 1998). Därefter bedömde vi om D₂ receptor tillgänglighet var en dragvariabel som förutspådde social rang. För dessa studier använde vi 20 experimentellt naiva och individuellt inhysda manliga cynomolgusapor. Efter baslinje-PET-skanningar med [¹⁸F] FCP genomfördes, apor placerades i sociala grupper om fyra apor per penna och efter tre månader räknades om med [¹⁸F] FCP (Morgan et al,. 2002). D₂ receptortillgänglighet var inte en dragmarkör för eventuell social rangordning. Efter tre månader med socialt boende såg vi samma effekt som rapporterades av Grant et al,. (1998) hos kvinnliga apor som hade levt tillsammans i över 3 år - underordnade apor hade lägre D₂ receptortillgänglighet jämfört med dominerande apor. Men det skedde på ett sätt motsatt av vad vi hade förväntat oss. Vi hade antagit att lägre D₂ receptornivåer i underordnade apor jämfört med dominerande apor uppstod som ett resultat av kronisk social stress som entydigt upplevs av underordnade apor (Kaplan et al,. 1982; Shively & Kaplan 1984). Men den över 20% skillnaden mellan dominerande och underordnade apor i vår studie berodde på en betydande öka i D₂ receptortillgänglighet hos dominerande apor medan underordnade i genomsnitt inte förändrades. Dessa ökningar i D₂ åtgärderna var i samma riktning som rapporterats i gnagareundersökningar som visade påverkan av miljöberikning på DA-funktion - inklusive ökad D₂ receptortätheter (t.ex. Bowling et al,. 1993; Rilke et al,. 1995; Hall et al,. 1998). Baserat på dessa gnagareundersökningar och på våra fynd att det fanns en omvänd relation mellan D₂ receptortillgänglighet och självadministrering av kokain, ansåg vi att de underordnade aporna skulle självadministrera mer kokain än de dominerande aporna. Vår hypotesen utarbetades (Morgan et al,. 2002). I själva verket var kokain inte en förstärkare i de dominerande aporna när de bedömdes enligt ett FR 50-förstärkningsplan. Nader & Czoty 2005 för ytterligare diskussion).

Vi undersökte också andra beteenden som vi antagde kan vara dragvariabler som förutsäger social rang. I vår första studie (Morgan et al,. 2000), förutsagde lokomotorisk aktivitet eventuell social rang i att eventuella underordnade apor hade högre lokomotoriska poäng jämfört med eventuella dominerande apor; intressant nog utvidgades detta inte till kvinnliga apor (Riddick et al,. lämnats). Senast har vi utvidgat våra åtgärder till att omfatta beteenden som bedöms bedöma impulsivitet i ett försök att utöka nyare arbete med gnagare (t.ex. Perry et al,. 2005; Dalley et al,. 2007). I en grupp experimentellt naiva och individuellt inhysda kvinnliga cynomolgusapor, använde vi ett mått på ny objektreaktivitet för att bedöma impulsivitet hos varje djur innan de hölls socialt (Riddick et al,. lämnats). Apor som så småningom skulle bli underordnade hade kortare latenser för att närma sig det nya objektet jämfört med eventuella dominerande kvinnliga apor. Kortare latens antas för att representera större impulsivitet. Huruvida de mer impulsiva aporna också är mer sårbara för självadministrerande kokain, som rapporterades i gnagare av Perry et al,. (2005) och Dalley et al,. (2007) håller på att utvärderas.

(ii) Organism × miljöinteraktioner: del 2

I våra socialt inhysda manliga apor har vi utökat tidigare arbete i ett försök att ytterligare förbättra vår homologa modell av det mänskliga tillståndet. Dessa experiment fokuserar främst på förändrade miljöförhållanden. Vi fann till exempel att den skyddande effekten i samband med att vara den dominerande apan kan dämpas genom kontinuerlig exponering för kokain (Czoty et al,. 2004). Det är, även om det fanns skillnader i självadministrationsgraden när de ursprungligen exponerades för FR 50-schemat (Morgan et al,. 2002), upprepad exponering för kokain under en 1-årsperiod resulterade i att kokain blev en förstärkare hos dominerande apor (se t.ex. figur 2a). Efter flera månader till år av självadministrering av kokain, varken svarsfrekvens eller D₂ receptor tillgängligheten var annorlunda i dominerande jämfört med underordnade apor (Czoty et al,. 2004). Som nämnts ovan ger enkla scheman inte information relaterad till förstärkningsstyrka. Således undersökte vi om det skulle finnas skillnader mellan sociala rangordningar under förhållanden där kokain fanns tillgängligt i samband med en alternativ, icke-drogförstärkare (Czoty et al,. 2005). Vi fann att underordnade apor var betydligt känsligare för de förstärkande effekterna av kokain med denna procedur, så att de skulle välja en lägre dos kokain framför mat jämfört med dominerande apor (figur 2b). Dessa fynd belyser flera viktiga aspekter av organism- och miljöinteraktioner. Dessa data stöder iakttagelserna om att mätningar av förstärkningsstyrka ger annan information relaterad till självadministrering av kokain än mått på förstärkande effekter. Dessutom indikerar dessa fynd att efter år av liv i dessa stabila grupper påverkan av den sociala kontexten fortfarande var synlig.

 

Figur 2

(a) Kokados-svar-kurva hos en dominerande manlig apa (C-5386). Fyllda cirklar (initial) togs strax efter att sociala hierarkier blev stabila (anpassade från Morgan et al,. 2002); öppna cirklar är det återbestämda kokosdos-svaret .

En fråga som ofta ställs är "vad händer om omständigheterna förändras och en dominerande apa blir underordnad och en underordnad apa blir dominerande?" För att ta itu med denna fråga ordnade vi grupper så att en penna bestod av fyra tidigare dominerande (först rankade) apor och en annan penna bestod av fyra tidigare underordnade (fjärde rankade) apor. Ytterligare pennor bestod av mellanliggande (andra- och tredje rangordnade) apor och experimentellt naiva apor (Czoty et al,. i förberedelse). Efter tre månaders sociala bostäder under dessa nya förhållanden genomfördes PET-studier och kokain-självadministrering undersöktes under det samtidiga schemat för förstärkning med mat som alternativ. Förhållandet mellan ny social rang och D₂ receptor tillgänglighet var inte uppenbar - det vill säga de nyligen dominerande aporna hade inte signifikant högre nivåer av D₂ receptortillgänglighet jämfört med nyligen underordnade apor. (Observera att några av de dominerande aporna var tidigare underordnade och några av de underordnade aporna var en gång dominerande.) Det fanns heller inga skillnader i kokainval mellan aporna. Ytterligare studier som använde andra mått, inklusive nya objektreaktivitet, konstaterade att tidigare rang var mer förutsägbar för utfallet än nuvarande rang. Det finns en lång och omfattande litteratur om beteendemässig och farmakologisk historia som påverkar beteende och läkemedelseffekter (t.ex. Barrett et al,. 1989) och dessa studier utvidgar dessa fynd till att omfatta en historia av sociala interaktioner.

Ett annat exempel på organism × miljöinteraktion involverar användningen av socialt inhysda apor för att undersöka läkemedelsinducerade förändringar i socialt beteende och konsekvensen av dessa effekter på efterföljande självadministrering av kokain. Det finns en omfattande litteratur om interaktion mellan social rang och läkemedelseffekter i icke-mänskliga primater (t.ex. Smith & Byrd 1985; Martin et al,. 1990; granskats av Miczek et al,. 2004). Till exempel Miczek och kollegor (t.ex. Miczek & Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) har visat att effekterna av alkohol, amfetamin eller kokain kan påverkas av social rang och miljö. I en studie (Winslow & Miczek 1985), låga till mellanliggande doser av alkohol producerade ökar aggression av dominerande apor, men ingen effekt på aggression av underordnade djur. Samtidig administrering av alkohol och testosteron till underordnade apor resulterade i ökningar av aggression. Crowley et al,. (1974, 1992) undersökte effekterna av ett antal missbrukade droger på det sociala beteendet hos makaker. Metamfetamin producerade uttalade ökningar i rörelse och stereotyper och minskade i beteende och aggression av livsmedel. I en låg rankad apa producerade höga doser av metamfetamin så djupa ökningar i undergiven beteende att mängden aggression riktad från de (obehandlade) dominerande aporna mot det drogbehandlade djuret ökade. Av alla studier som undersöker läkemedlets effekter på socialt beteende är detta resultat en av få beskrivningar av de obehandlade aporna. I våra socialt inhysda apor testade vi hypotesen att om förstärkta doser av kokain resulterade i ökad aggression och förändringar i social rang, så skulle frekvensen av självadministrering av kokain i den apan öka under efterföljande experimentella sessioner.

Apor bodde i stabila sociala grupper av tre och social rang bestämdes i varje penna som beskrivits ovan. För dessa studier fick endast en apa i den sociala gruppen tillgång till kokain (saltlösning, 0.01 – 0.1mgkg^-1injektion^-1) under ett FR 50-förstärkningsschema, medan de återstående aporna i pennan hade tillgång till matpresentation under ett FR 50-schema; förhållandena förblev i kraft under fem på varandra följande sessioner. När sessionen var avslutad återlämnades aporna till sina sociala grupper och agonistiska och undergiven beteende registrerades under en 15min period. Alla apor (dominerande, mellanliggande och underordnade) studerades vid alla kokaindoser. Sociala interaktioner påverkade inte svarsgraden eller kokainintaget för någon apa. Kokaininducerade förändringar i socialt beteende var dock beroende av apans rang. Oavsett vilket djur i pennan självadministrerad kokain, visade de första och andra rankade aporna ökningar i aggression; den underordnade apan visade aldrig någon aggression under studien. Dessa uppgifter indikerar att social rangordning är den viktigaste bestämmaren för kokainförändrade förändringar i socialt beteende. En möjlig orsak till att självadministration var okänslig för konsekvenserna av socialt beteende är att kokainåtkomst inte var planerad förrän ungefär 24 timmar efter den sociala interaktionen. Nuvarande studier undersöker konsekvenserna av kokaininducerade förändringar i socialt beteende på självadministrering av kokain som är närmare förknippade med tiden.

Alla experimentella manipulationer som beskrivs i denna översyn utfördes i enlighet med National Research Council Riktlinjer för vård och användning av däggdjur i neurovetenskap och beteendeforskning och godkändes av djurvårdskommittén vid Wake Forest University. Miljöberikning tillhandahölls som beskrivs i djurskötsel- och användningsutskottet för Wake Forest University Non-Human Primate Miljöberikningsplan.

Vi tackar KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan och HD Gage för deras långvariga samarbeten och bidrag till denna forskning och till Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower och Nicholas Garrett för deras utmärkta tekniska hjälp genom dessa forskningsprojekt. Forskning från vårt laboratorium och beredning av detta manuskript stöds delvis av NIDA-bidrag DA 10584, DA 017763, DA 14637 och DA 06634.

Ett bidrag från 17 till ett diskussionsmöte "Neurobiologi av missbruk: nya perspektiv".

1. Appt SE Användbarhet av apmodellen för att undersöka sojas roll i postmenopausal kvinnors hälsa. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Omgivande temperatureffekter på 3,4-metylendioximetamfetamin (MDMA) -inducerad termodysregulering och farmakokinetik hos manliga apor. Drug Dispos. Metab. 2007; 35: 1840-1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Beteende- och farmakologisk historia som determinanter för tolerans och sensibiliseringsliknande fenomen vid läkemedelsverkan. I: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, redaktörer. Psykoaktiva läkemedel. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. sid. 181 – 219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Dopaminerg innervation av hjärnbarken: oväntade skillnader mellan gnagare och primater. Trender Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Effekten av miljöberikning på amfetamin-stimulerad lokomotorisk aktivitet, dopaminsyntes och dopaminfrisättning. Neuropsychopharmacology. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Akut och kronisk dopamindynamik i en icke-mänsklig primatmodell för fritidsbruk av kokain. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL En samtidigt tillgänglig narkotikaförstärkare förhindrar anskaffning eller minskar upprätthållandet av kokainförstärkt beteende. Psychopharmacology. 1989; 97: 23-29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Tidsförlopp för förändringar i striatal dopamintransportörer och D₂ receptorer med specifika joderade markörer i en råttmodell av Parkinsons sjukdom. Synaps. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Etanol, metamfetamin, pentobarbital, morfin och apa socialt beteende. Båge. Gen. Psykiatri. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kokain, socialt beteende och alkohollösning i apor. Drogalkohol beror. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Serotonerg dämpning av de förstärkande och neurokemiska effekterna av kokain i ekornapor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Karakterisering av dopamin D₁ och D₂ receptorfunktion i socialt inhysda cynomolgus apor som själv administrerar kokain. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Bedömning av förstärkningsstyrkan hos kokain i socialt inhysda apor med hjälp av ett valförfarande. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Förvärv av självadministrering av kokain förändrar inte dopamin D₂ receptor- eller transportertillgänglighet i rhesus-apor. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Långvarig självadministration av kokain under fast förhållande och andra ordningsscheman hos apor. Psychopharmacology. 2007b; 131: 287-295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Effekt av menstruationscykelfas på dopamin D2-receptortillgänglighet i kvinnliga cynomolgus apor. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA Under förberedelse. Effekten av social omorganisation på dopamin D₂ receptortillgänglighet och självadministrering av kokain i socialt inhysda manliga cynomolgusapor.
18. Dalley JW, et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Vetenskap. 2007; 315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet med fritt rörliga råttor. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988; 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Svarberoende versus responsoberoende presentation av kokain: skillnader i dödliga effekter av läkemedlet. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnology och behandling av beroendeframkallande störningar. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Effekt av social status på striatal dopamin D₂ receptorbindningsegenskaper hos cynomolgus-apor bedömdes med positronemissionstomografi. Synapse. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Likheter i drogernas beteende från djur och människor. I Framsteg inom missbruk, vol. 1 (red. NK Mello), s. 1 – 90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR Begreppet ventral striatum i icke-mänskliga primater. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Isolering av råttor: för- och postsynaptiska förändringar i striatal dopaminergiska system. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Påverkan av alternativa förstärkare på användning och missbruk av kokain: en kort översyn. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Funktionell avbildning och neurokemiska korrelat av stimulerande självadministrering i primater. Psychopharmacology. 2002; 163: 352-361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR Cykliskhet och graviditetslängd på Macaca fascicularis. Primater. 1972; 13: 327-330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Dopaminerge systemets kopplingar till striatumet hos råttor och primater: en analys med avseende på den funktionella och avdelningsorganiseringen av striatum. Neuroscience. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Ett valförfarande för läkemedelsförstärkare: kokain och metylfenidat i rhesusapen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Social status, miljö och åderförkalkning hos cynomolgusapor. Arteroskleros. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL Andra ordningsscheman för intramuskulär kokaininjektion i ekorreapa: jämförelser med matpresentation och effekter av d-amfetamin och promazin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Frankrike JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Den förstärkande effekten av psykostimulanter i apor med rhesus: farmakokinetikens och farmakodynamikens roll. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Könsskillnader i sårbarhet för självadministrering av läkemedel. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Biologisk grund för könsskillnader i drogmissbruk: prekliniska och kliniska studier. Psychopharmacology. 2002; 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Kokain förändrar hjärnmetabolismen inom det ventrale striatum och limbiska cortex hos apor. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH, et al. ¹⁸F-märkta radioligander för att studera dopamin D₂ receptor med positronemissionstomografi. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Effekter av dominans rankas på d-amfetamininducerade ökningar av aggression. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Kokainberoende och D₂ receptortillgänglighet i de funktionella underavdelningarna i striatum: förhållande till kokain-sökande beteende. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Guld LH d-Amfetamin i ekorreapar med olika social status: effekter på socialt och agonistiskt beteende, rörelse och stereotyper. Psychopharmacology. 1983a; 81: 183-190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Etologisk analys av amfetaminverkan på socialt beteende hos ekorre-apor (Saimiri sciureus) I: Miczek KA, redaktör. Etofarmakologi: primatmodeller av neuropsykiatriska störningar. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. sid. 137 – 155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetamin: aggressivt och socialt beteende. I Farmakologi och toxikologi av amfetamin och relaterade designerläkemedel (red. K. Asghar & E. De Souza). NIDA Research Monograph, nr. 94, s. 68–100. Washington, DC: US ​​Government Printing Office.
43. Miczek KA, Yoshimura H. Störning av socialt primatbeteende av d-amfetamin och kokain: differentiell antagonism av antipsykotika. Psychopharmacology. 1982; 76: 163-171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Aggression och nederlag: bestående effekter på kokainens självadministrering och genuttryck i peptidergiska och aminergiska mesokortikolimbiska kretsar. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787 – 802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 Nålpark. Life Magazine, 5 mars.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Ökad impulsivitet hos kokainberoende personer oberoende av antisocial personlighetsstörning och aggression. Drogalkohol beror. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Predictors of social status in cynomolgus apes (Macaca fascicularis) efter gruppbildning. Am. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D, et al. Social dominans hos apor: dopamin D₂ receptorer och kokain självadministrering. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, et al. Könsskillnader i frisatt dopaminfrisättning hos friska vuxna. Biol. Psykiatri. 2006; 59: 966-974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW PET-avbildning av dopamin D₂ receptorer hos apor: genetisk predisposition kontra miljömodulering. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1473-1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Hjärnavbildning i icke-mänskliga primater: insikter om drogberoende. ILAR. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Effekter av att öka storleken på en alternativ förstärkare på läkemedelsval i en diskret-försöksval. Psychopharmacology. 1991; 105: 169-174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Effekter av ökande svarskrav på valet mellan kokain och mat hos rhesusapor. Psychopharmacology. 1992; 108: 295-300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Effekter av självadministrering av kokain på striatal dopaminsystem i rhesusapor: initial och kronisk exponering. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET-avbildning av dopamin D₂ receptorer under kronisk kokain självadministrering hos apor. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordström AL, Olsson H, Halldin C. En PET-studie av D₂ dopaminreceptordensitet i olika faser av menstruationscykeln. Psykiatri Res. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Anticraving-läkemedel för förebyggande av återfall: en möjlig ny klass av psykoaktiva läkemedel. Am. J. Psykiatri. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Narkotikamissbruk och drogmissbruk. I: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, redaktörer. Goodman och Gilman är den farmakologiska grunden för terapi. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. s. 607–627. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, tyska JP, Madden GJ, Carroll ME Impulsivity (förseningsdiskontering) som en prediktor för förvärv av IV-kokain självadministrering hos kvinnliga råttor. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktorer som förutsäger individuell sårbarhet för självadministrering av amfetamin. Vetenskap. 1989; 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al, Lämnats. Beteende- och neurobiologiska egenskaper som påverkar bildandet av social hierarki hos kvinnliga cynomolgusapor. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Påverkan av bostadsförhållanden och etanolintag på bindningsegenskaper hos D₂, 5-HT_1Aoch bensodiazepinreceptorer för råttor. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Kokainreceptorer på dopamintransportörer är relaterade till självadministrering av kokain. Vetenskap. 1987; 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Självadministrering av kokainanaloger av råttor. Psychopharmacology. 1999; 144: 389-397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Substansmissbruk och administration för mental hälsa tjänster 2006 Resultat från 2005 nationella undersökning om narkotikamisbruk och hälsa: nationella fynd NSDUH Series H-30, DHHS Publikationsnr. SMA 06-4194. Rockville, MD: Office of Applied Studies, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Kokain farmakokinetik hos det gravida marsvinet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV schizofreni, kön och påverkan. Kan. J. Psykiatri. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR Effekter av sociala faktorer på binjurevikt och relaterad fysiologi i Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Molekylär neurobiologi hos dopaminerga receptorer. Int. Pastor Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amfetamin inducerade förändringar i sociala interaktionsmönster. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Skillnader i kön och menstruationscykel i subjektiva effekter från rökt kokain hos människor. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptationer i det dopaminergiska systemet efter aktiv självadministrering men inte efter passiv administrering av metamfetamin. Eur. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstrual cucle-fas och svar på missbruk av droger hos människor. Drogalkohol beror. 2006; 84: 1-13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, et al. Effekter av kroniskt missbruk av kokain på postsynaptiska dopaminreceptorer. Am. J. Psykiatri. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Minskade dopamin D₂ receptortillgänglighet är associerad med reducerad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, et al. Blockering av striatal dopamintransportörer med intravenöst metylfenidat är inte tillräckligt för att inducera självrapporter om ”hög” J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamine D₁ och D₂ receptorselektiviteter av fenyl-bensazepiner i rhesus monkey striata. Eur. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Värdet av icke-mänskliga primater i forskning om drogmissbruk. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. VEM. Världshälsoorganisationen; Genève, Schweiz: 2004. Neurovetenskap vid användning av psykoaktivt ämne och beroende.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Menstruationscykeleffekter på hypotalamisk dopaminreceptorfunktion hos kvinnor med en historia av puerperal bipolär störning. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Social status som avgörande för alkoholeffekter på aggressivt beteende hos ekorre-apor (Saimiri sciureus) Psykofarmakologi. 1985; 85: 167-172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, et al. In vivo mätning av dopaminreceptorer i mänsklig hjärna genom positronemissionstomografi. Ålders- och könsskillnader. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiology av kokainmissbruk. Trender Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Experimentell utvärdering av de förstärkande effekterna av läkemedel. I: Adler MW, Cowan A, redaktörer. Testning och utvärdering av missbruk. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. sid. 165 – 192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Visar vertikala förändringar i dos-responsfrekvensförhållanden i operativa konditioneringsförfaranden ”sensibilisering” för ”läkemedelsbehov”? Psychopharmacology. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]