Tillgängligheten för striatal dopamin D2-receptor förutspår de thalamiska och mediala prefrontala svaren att belöna hos missbrukare av cocaine tre år senare (2010)

Synapse. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC Maj 1, 2011.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC2840182

NIHMSID: NIHMS143048

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Synapsen

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Låga nivåer av dopamin (DA) D2-receptortillgänglighet vid en vila baslinje har tidigare rapporterats hos drogberoende individer och har associerats med reducerad ventral och dorsal prefrontal metabolism. Minskningen av DA D2-receptortillgänglighet tillsammans med den minskade ventrala frontalmetabolismen tros ligga under kompromiss med känsligheten för icke-läkemedelsbelöning, en kärnaegenskap för läkemedelsberoende. Vi ansåg därför att variationen i DA D2-receptortillgänglighet vid baslinjen kommer att vara kärna med dynamiska svar på monetära belöningar hos beroende personer. Striatal DA D2-receptortillgänglighet mättes med [11C] racloprid- och positronemissionstomografi och svar på monetär belöning mättes (i genomsnitt 3 år senare) med funktionell magnetisk resonansavbildning hos sju kokainberoende individer. Resultaten visar att låg DA D2-receptortillgänglighet i dorsalt striatum var förknippad med minskad thalamisk respons på monetär belöning; medan låg tillgänglighet i ventral striatum var förknippat med ökad medial prefrontal (Brodmann Area 6 / 8 / 32) svar på monetär belöning. Dessa preliminära resultat, som måste replikeras i större provstorlekar och valideras med friska kontroller, tyder på att vilande striatal DA D2-receptortillgänglighet förutsäger variation i funktionella svar på en icke-läkemedelsförstärkare (pengar) i prefrontalt cortex, inblandat i beteendemässig övervakning, och i talamus, inblandad i konditionerade svar och förväntningar, hos kokainberoende individer.

Nyckelord: fMRI, PET, striatal dopamin D2 receptor tillgänglighet, thalamus, prefrontal cortex, kokainberoende, monetär belöning

Beskrivning

Striatal minskning i Dopamin (DA) D2-receptortillgänglighet hos läkemedelsmisbrukare kan återspegla neuroadaptationer sekundära till suprafysiologisk dopaminerg stimulering från upprepat läkemedelsmissbruk (Volkow et al., 2004). Med hjälp av funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) har vi nyligen rapporterat komprometterade prefrontala kortikalkänslighet för monetära belöningar hos personer som är beroende av kokain (Goldstein et al., 2007a). Med tanke på en signifikant samband mellan vilande glukosmetabolism i den ventrala och dorsala prefrontala cortex (PFC) och basatal striatal DA D2 receptor tillgänglighet hos missbrukare (kokain, metamfetamin och alkoholist) (Volkow et al., 2001; Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2007b), tolkade vi dessa fMRI-resultat för att återspegla minskad kortikalisk känslighet för icke-läkemedelsbelöningar i beroende som delvis kan återspegla förändringar i DA-frisättning och DA D2-receptor tillgänglighet (Volkow et al., 2007a). Emellertid är en direkt associering mellan en dynamisk (dvs. som svar på en utmaning) belöningsrelaterad respons från PFC (och andra regioner innefattande den striato-talam-prefrontala kortikalkretsen som tidigare varit inblandad i läkemedelsberoende) med baslinjen DA D2-receptortillgänglighet i Drogberoende individer återstår att demonstrera.

I den aktuella preliminära studien korrelerade vi därför blodsyrenivåberoende (BOLD) fMRI-svar på en monetär incitamentuppgift med DA D2-receptortillgänglighet [erhållet vid en viloläge med [11C] raclopride och positron emission tomography (PET), ett medelvärde på 3 år före fMRI-studien] hos kokainberoende individer. Vi testade hypotesen att svaret på monetär belöning i PFC (och andra regioner i den striato-talam-prefrontala kortikalkretsen) är signifikant förknippad med tillgången till striatal DA D2-receptor hos kokainberoende individer.

Metoder

Deltagare

Data fanns tillgängliga för sju aktiva kokainberoende personer (5-män och 2-kvinnor, alla afroamerikanska, se se Tabell 1 för demografi) som hade deltagit i två tidigare publicerade neuroimaging-studier (Goldstein et al., 2007a; Volkow et al., 2006a; Volkow et al., 2006b). Deltagarna uppfyllde inkluderingskriterier vid båda studierna, vilket bekräftades genom fysiska, neurologiska och psykiatriska undersökningar. I korthet var försökspersonerna fria från neuropsykiatriska (annat än drogmissbruk eller beroende), kardiovaskulära eller endokrinologiska sjukdomar, och uppfyllde dessutom DSM-IV-kriterierna för aktuellt kokainberoende eller missbruk. Alla försökspersoner var aktiva användare under minst föregående 6 månader (fri bas eller spricka, minst "fyra gram" i veckan; se Tabell 1 för andra läkemedelsanvändningsvariabler). Nuvarande användning av marijuana, barbiturater, amfetaminer eller opiater förnekades och bekräftades genom urinprovning innan skanning. Skriftligt informerat samtycke erhölls för alla ämnen efter att förfaranden noggrant förklarats och i enlighet med den lokala institutionella granskningsnämnden.

Tabell 1 

Exempel på beskrivningar inklusive demografi, historia om kokainanvändning och beteendevarsvariabler (motivation, reaktionstid och noggrannhet) och deras korrelationer med dopamin (DA) D2-receptor tillgänglighet (Bmax / Kd) i caudatet, putamen och ventral .

PET-data

PET-skanningar utfördes med en CTI 931-skanner (Siemens, Knoxville, TN). Personerna skannades efter intravenös injektion av [11C] racloprid, en relativt låg affinitet DA D2 / D3-receptorradioligand. Detaljer om procedurerna för positionering, arteriell och venös kateterisering och kvantifiering av radiospåraren har tidigare beskrivits (Volkow et al., 1993b). Kortfattat startades 60-minuters dynamiska genomsökningar omedelbart efter intravenös injektion av 4 – 10 mCi av [11C] racloprid (specifik aktivitet> 0.25 Ci / μmol vid injektionstidpunkten). Under studien låg försökspersonerna med öppna ögon i PET-kameran, rummet var svagt upplyst och bullret hölls på ett minimum. Intresseområden (ROI) i [11C] raclopridbilder erhölls för rygg (caudat, putamen) och ventral striatum och för cerebellum, som användes för att kontrollera för icke-specifik bindning. För varje ämne valdes dessa tre striatal ROI initialt på en genomsnittlig genomsökning (aktivitet från 10 till 60 minuter) och projicerades sedan till de dynamiska skanningarna, som tidigare beskrivits (Volkow et al., 1993b). Tidsaktivitetskurvorna för [11C] racloprid i striatum och cerebellum och tidsaktivitetskurvor för oförändrad spårämne i plasma användes för att beräkna fördelningsvolymer med användning av en grafisk analysteknik för reversibla system (Logan et al., 1990). Parametern Bmax / Kd, erhållen som förhållandet mellan fördelningsvolymen i striatum och den i cerebellum minus 1, användes som modellparameter för DA D2-receptortillgänglighet. Dessa PET-data erhölls ett medelvärde av 3.3 ± 1.2 år före fMRI-data.

fMRI Activation Paradigm

Efter träningen utförde försökspersonerna en varaktig uppmärksamhetsuppgift under tre blockerade monetära incitamentsförhållanden ($ 0.45, $ 0.01 eller $ 0.00). Specifikt svarade personerna antingen (tryckte på en knapp) eller avstod från att svara under en triggstimulus (röd kvadrat), beroende på föregående instruktionsstimul [anpassad från (Thut et al., 1997)]. Det fanns 18-försök, nio par par och ingen press, för vart och ett av de monetära förhållandena som upprepades sex gånger / block [se detaljer i (Goldstein et al., 2007a; Goldstein et al., 2007b; Goldstein et al., 2007c)]. Noggrannhet och reaktionstid samlades in under hela uppgiften (Tabell 1). För att simulera stimulansmotivation i verkligheten fick försökspersonerna upp till $ 50 för den här uppgiften, beroende på prestandan noggrannhet. Detta var en relativt stor summa pengar eftersom det fördubblade försökspersonernas totala intäkter under hela studiedagen. Ämnen var medvetna om belöningskrav under hela uppgiften. Uppgiften presenterades med hjälp av MRI-kompatibla glasögon. Efter avslutad uppgift bedömde försökspersoner sin nivå av intresse och spänning under de tre monetära förhållandena med hjälp av två visuella analoga skalor (intervall: 0 till 7, tråkiga till intressanta och tråkiga till spännande) och medelvärdet av dessa två betyg användes som ett indirekt mått av självrapporterad uppgiftsmotivation (Tabell 1).

fMRI Databehandling och bildanalys

MR-skanning utfördes på en 4-T helkropps MRI-skanner (Varian, Palo Alto, CA / Siemens, Berlin). BOLD-svaren mättes med en T2 * -viktad gradvis-eko-ekoplanär avbildningssekvens (TE = 20, TR = 3500 msek, 4-mm skivtjocklek, 1-mm gap, typiskt 33 koronala skivor, synfält = 20 cm, 64 × 64 matrisstorlek, 90 ° vippvinkel, 200-kHz bandbredd med rampsampling, 91 tidpunkter och fyra dummy-skanningar). Polstring användes för att minimera rörelse, vilket var inom det accepterade tröskelvärdet för 1-mm maximal förskjutning (32% av voxelstorleken) och 1 ° rotation, som bestämdes omedelbart efter varje körning (Caparelli et al., 2003). En T1-viktad tredimensionell modifierad jämvikt Fourier-transformationssekvens (Lee et al., 1995användes för strukturell avbildning; alla MR-bilder inspekterades för att utesluta grova morfologiska hjärnabnormaliteter.

Alla tidsserier konverterades till SPM99-formatet (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London). En sexparameters styv kroppstransformation (tre rotationer, tre översättningar) användes för bildjustering för att korrigera för huvudrörelse. De omjusterade datamängderna normaliserades till Talairach-ramen med en 12-parameter-affintransformation (Ashburner et al., 1997) genom att använda en voxelstorlek av 3 × 3 × 3 mm3. En 8-mm full-bredd halvmaksimal Gaussisk kärna användes för att jämna ut data. En allmän linjär modell (Friston et al., 1995) och en låda-bilkonstruktion invänd med en kanonisk hemodynamisk svarfunktion användes för att beräkna aktiveringskartan. Tidsserien filtrerades bandpass med den hemodynamiska svarfunktionen som ett lågpassfilter och en 1 / 750-sekunders avstängningsfrekvens som ett högpassfilter. För varje ämne skapades tre kontraster (45 ¢, 1 ¢ eller 0 ¢ kontra baslinje i genomsnitt över alla sex uppgifterna).

Statistiska analyser

Tre enkla voxelbaserade (hela hjärnan) korrelationer mellan BOLD fMRI-svar (varje monetär kontrast kontra fixeringsbaslinje) och DA D2-receptor tillgänglighet i det bilaterala1 caudat, putamen och ventral striatum (dvs. Bmax / Kd-värden i var och en av dessa tre ROI: er användes som frövärden) utfördes (för totalt nio analyser). I alla analyser av hela hjärnan sattes den statistiska tröskeln till p <.05 klusternivå korrigerad (minst Z = 2.5 eller T = 4.03) med minst 5 sammanhängande röjor (135 mm3). Eftersom vi utförde nio korrelationsanalyser använde vi vidare en Bonferroni-korrigering för att skydda mot typ I-fel (dvs. den nominella signifikansnivån sattes till p≤.006 korrigerad).

För beskrivande ändamål genomförde vi också korrelationer mellan alla demografi och arbetsrelaterade prestationsvariabler med DA D2-receptortillgänglighet (Tabell 1) och med utvalda BOLD fMRI ROI (här användes klustret maxima voxel). För att skydda mot typ I-fel sattes nominell betydelse till en familjenivå av p <.01 för dessa undersökande korrelationer.

Resultat

Statistiskt signifikanta korrelationer mellan DA D2-receptortillgänglighet och fMRI BOLD-svar på monetär belöning (45 ¢) observerades och inkluderade PFC och thalamus som en priori hypotese (Tabell 2 och Figur 1). Specifikt korrelerade thalamic BOLD fMRI-svar på den högsta monetära belöningen (45 ¢) positivt med DA D2-receptorns tillgänglighet i caudatet (Figur 1A) med en liknande trend för putamen (data visas inte). BOLD fMRI-signalen i supramarginal gyrus visade en liknande korrelation med DA D2-receptortillgänglighet i putamen. Vidare korrelerade fMRI-svar på denna högsta monetära belöning i den högra överlägsna mediala frontala gyrusen [Brodmann Area (BA) 6 / 8 / 32) negativt med DA D2-receptorns tillgänglighet i det ventrala striatum (Figur 1B). Dessa korrelationer (Figur 1) upptäcktes fortfarande efter att ha hållit konstant (med partiella korrelationer) tidsfördröjningen mellan fMRI och PET och år av kokainanvändning (r> | .95 |, p <.01). Dessa korrelationer observerades inte för den låga monetära belöningen (1 ¢) eller under icke-belöning (0 ¢).

Figur 1 

Lokalisering (vänster) och spridningsdiagram (till höger) för korrelationerna mellan (A) caudaterar DA D2-receptor tillgänglighet (som frövärde) och thalamik (klustermaxima vid x = 9, y = −11, z = 14) FETT FMRI-svar och mellan (B) ventral striatum DA D2-receptor .
Tabell 2 

Betydande positiva (+) och negativa (-) korrelationer (Pearson koefficient) mellan dopamin (DA) D2 receptor tillgänglighet (Bmax / Kd) i caudate, putamen och ventral striatum (som frövärden) och fMRI BOLD svar på monetär belöning (45 ¢, .

Korrelationsanalyser visade också en trend för en positiv koppling mellan den ventrala striatum DA D2-receptorns tillgänglighet och reaktionstid under alla uppgiftsförhållanden (Tabell 1). Dessa korrelationer överlevde emellertid inte den familjevisa korrigeringen. Slutligen fanns det en trend för en negativ korrelation mellan BOLD-svar i höger dorsal överlägsen medial frontal gyrus ROI med reaktionstid under det högsta monetära belöningstillståndet (45 ¢, R = -0.78; p <0.05). Liknande trender observerades inte för någon av de andra variablerna i Tabell 1 med denna PFC eller det thalamiska ROI i detta prov.

Diskussion

De aktuella resultaten visar, för första gången, signifikanta förhållanden mellan DA D2-receptortillgänglighet i dorsal och ventral striatum och fMRI BOLD-svar på monetär belöning hos kokainberoende individer. Specifikt observerades en negativ korrelation mellan den dorsala överlägsna mediala frontala gyrusen [BA 6 / 8 / 32, överlappande med den rostrala cingulatzonen såsom definierats av (Ridderinkhof et al., 2004)] och DA D2-receptortillgänglighet i det ventrala striatumet, så att ju lägre den ventrale striatala DA D2-receptortillgängligheten är, desto högre är denna PFC-regionens respons på monetära belöningar. Med tanke på att individer som är beroende av kokain visar minskad tillgänglighet av DA D2-receptorn (Volkow et al., 2004), minskad prefrontal metabolism i baslinjen (Volkow et al., 1993b) och minskad PFC-känslighet för monetär belöning (Goldstein et al., 2007a) var riktningen för denna korrelation oväntad. Dock rapporterade tidigare studier på liknande sätt a negativ korrelation mellan DA D2-receptortillgänglighet i det ventrale striatum (där nucleus accumbens är beläget) och fMRI BOLD-svar på alkoholrelaterade ledtrådar i ett mer ventralt PFC-område (omfattande medial PFC och rostral anterior cingulate cortex) i alkoholpersoner men inte i hälsosamma kontroller (Heinz et al., 2004). Våra resultat utvidgar denna negativa korrelation till en sekundär icke-medicinska förstärkare. Det är möjligt att de kokainberoende individerna med lägre ventral striatal DA D2-receptor tillgänglighet också är de som aktiverar denna PFC-region, ofta inblandad i prestationsövervakning till feedback (Ridderinkhof et al., 2004), eventuellt för att kompensera för deras minskade känslighet för monetär förstärkning eller för deras ökade impulsivitet. Till stöd för denna tolkning är föreningarna med reaktionstid under uppgiften: snabbare prestanda förknippades med både högre PFC-svar på monetär belöning och lägre DA D2 ventral striatal receptor tillgänglighet. Observera att även om våra korrelationer i vår studie inte nådde en nominell signifikansnivå, har andra studier nyligen kopplat dopaminsyntes (Landau et al., 2009) och dopaminbindande potential (Cervenka et al., 2008) med kognitiv prestanda inklusive reaktionstider. Det är också möjligt att personer med kokainberoende med låg DA D2-receptortillgänglighet, som också kan ha lägre PFC-glukosmetabolism vid baslinjen (Volkow et al., 1993b), generera en större dynamisk förändring när den utmanas än de med högre DA D2-receptortillgänglighet och högre prefrontal metabolism i baslinjen.

Däremot observerades positiva korrelationer för thalamus så att ju högre DA D2-receptortillgänglighet i ryggstriatumet (betydande för caudatet och med en liknande trend för putamen), desto högre thalamiska svar på monetär belöning. Talamusen, ett viktigt mål för hjärnans DA (Sanchez-Gonzalez et al., 2005), har en viktig roll i konditionerad förstärkning och belöningsförväntning. Till exempel har vi tidigare observerat större metaller med metabolisk reaktion när metylfenidat, ett stimulerande läkemedel som på liknande sätt som kokain blockerar DA-transportörerna, förväntades jämfört med när det var oväntat (Volkow et al., 2003). På liknande sätt visar djurförsök större thalamisk ämnesomsättning när kokain administreras på ett läkemedelskonditionerat ställe än när det administreras i hemmaburen till "beroende" råttor (Knapp et al., 2002) eller vid jämförelse av kontingent kontra icke kontingent kokainadministration i icke-humana primater (Porrino et al., 2002). Dessutom visade vi också att hos kokainmissbrukare, men inte i kontroller, ökade intravenöst metylfenidat signifikant DA i thalamus och denna ökning var proportionell mot intensiteten hos den begär som framkallats av metylfenidat (Volkow et al., 1997). Därför antyder den för närvarande rapporterade korrelationen dopaminergiskt modulerad thalamisk engagemang i förväntad monetär belöning hos de kokainberoende individerna.

Det är uppenbart att de aktuella resultaten måste replikeras i större provstorlekar av både beroende och friska kontrollindivider. Specifikt skulle inkludering av en kontrollgrupp möjliggöra att direkt koppla dessa resultat till ett allmänt samband mellan DA D2 / D3-receptortillgänglighet och belöningsbearbetning [notera att den senaste studien visade en positiv korrelation mellan neuralaktivitet hos den dopaminerga mellanhjärnan under belöningsförväntning (mätt med fMRI) och belöningsrelaterad DA D2-receptortillgänglighet i ventral striatum hos 10 friska frivilliga (Hakyemez et al., 2008)], eller markera om dessa fynd är specifika för kokainberoende. En ytterligare begränsning av denna rapport är tiden som gått mellan PET och fMRI-studierna, som i genomsnitt var 3 år. Även om stabiliteten i PET-måtten är ganska hög [test-omprövningsstudier (med upp till 19 månaders uppföljning) rapporterar låg variation på [11C] raclopridbindningspotential (7.9% variabilitet) eller distributionsvolym (6 – 8% förändring) och höga intraklas korrelationer (0.81 - 0.90) i det striatal dopaminergiska systemet mellan de två separata måtten (Hietala et al., 1999; Schlösser et al., 1998; Uchida et al., 2009; Volkow et al., 1993a)], har teståtgärder inte gjorts hos kokainmissbrukare och dessa kommer sannolikt att variera som en funktion av läkemedelshistoriken. Således måste de aktuella resultaten replikeras genom att utföra PET- och fMRI-mätningarna under samma tidsram.

För att sammanfatta, i avvaktan på replikering i större studier på beroende individer jämfört med friska kontroller som genomgår PET-fMRI under samma tidsram, tyder våra resultat på att PFC och thalamic svar på monetära belöningar hos kokainberoende individer skulle kunna moduleras av DA D2 receptor tillgänglighet i ventral respektive ryggstriatum. Resultatens relevans för valbeteende, särskilt för läkemedels- och läkemedelsrelaterade stimuli gentemot alternativa förstärkare [t.ex.Martinez et al., 2007)], måste utforskas i framtida studier.

Erkännanden

Denna studie stöds av bidrag från National Institute on Drug Abuse (till RZG: 1R01DA023579 och R21DA02062) och delvis från Ministerio de Ciencia e Innovación, Spanien (SAF2007-66801); Laboratory Directed Research and Development från US Department of Energy (OBER); och General Clinical Research Center (5-MO1-RR-10710).

fotnoter

1Det fanns inga signifikanta skillnader i DA D2-receptortillgänglighet mellan båda halvklotet (parat t <0.1, p> 0.9); värdena beräknades därför för alla analyser.

Meddelande: Detta manuskript har författats av Brookhaven Science Associates, LLC under kontrakt nr DE-AC02-98CHI-886 med US Department of Energy. USA: s regering behåller och utgivaren, genom att acceptera artikeln för publicering, erkänner, en global licens för att publicera eller reproducera den publicerade formen av detta manuskript, eller tillåta andra att göra det, för USA: s regeringsändamål.

Referensprojekt

  1. Ashburner J, Neelin P, Collins DL, Evans A, Friston K. Inkorporerar förkunskaper i bildregistrering. Neuroimage. 1997; 6 (4): 344-352. [PubMed]
  2. Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Rymdbaserad sammanfattande rörelsedetektion för funktionell magnetisk resonansavbildning. Neuroimage. 2003; 20 (2): 1411-1418. [PubMed]
  3. Cervenka S, Bäckman L, Cselényi Z, Halldin C, Fardea L. Föreningar mellan dopamin D2-receptorbindning och kognitiv prestanda indikerar funktionell avdelning av människans striatum. Neuroimage. 2008; 40: 1287-1295. [PubMed]
  4. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RS. Statistiska parametriska kartor i funktionell avbildning: en allmän metod. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 189-210.
  5. Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Zhang L, Cottone L, Maloney T, Telang F, Caparelli EC, Chang L, Ernst T, Samaras D, Squires N, Volkow ND. Är minskad prefrontal kortikalisk känslighet för monetär belöning förknippad med nedsatt motivation och självkontroll vid kokainberoende? Am J Psykiatri. 2007a; 164: 43-51. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone L, Zhang L, Telang F, Volkow ND. Den subjektiva känsligheten för monetära gradienter är associerad med frontolimbisk aktivering för belöning hos kokainmissbrukare. Drogalkohol beror. 2007b; 87: 233-240. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  7. Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Zhang L, Telang F, Volkow ND. Effekten av praxis på en varaktig uppmärksamhetsuppgift hos kokainmissbrukare. Neuroimage. 2007c; 35 (1): 194-206. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  8. Hakyemez HS, Dagher A, Smith SD, Zald DH. Striatal dopaminöverföring hos friska människor under en passiv monetär belöningsuppgift. Neuroimage. 2008; 39: 2058-2065. [PubMed]
  9. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, Flor H, Braus DF, Buchholz HG, Grunder G, Schreckenberger M, Smolka MN, Rosch F, Mann K, Bartenstein P. Korrelation mellan dopamin D ( 2) -receptorer i det ventrala striatum och central bearbetning av alkoholkoder och sug. Am J Psykiatri. 2004; 161 (10): 1783-1789. [PubMed]
  10. Hietala J, Någren K, Lehikoinen P, Ruotsalainen U, Syvälahti E. Mätning av striatal D2-dopaminreceptordensitet och affinitet med [11C] -rakloprid in vivo: en test-test på nytt. J Cereb Blood Flow Metab. 1999; 19 (2): 210-207. [PubMed]
  11. Knapp CM, Printseva B, Cottam N, Kornetsky C. Effekter av exponering av cue på glukosanvändning av hjärnan 8 dagar efter upprepad kokainadministrering. Brain Res. 2002; 950: 119-126. [PubMed]
  12. Landau SM, Lal R, O'Neil JP, Baker S, Jagust WJ. Striatal dopamin och arbetsminne. Cereb Cortex. 2009; 19 (2): 445-454. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Lee JH, Garwood M, Menon R, Adriany G, Andersen P, Truwit CL, Ugurbil K. Hög kontrast och snabb tredimensionell magnetisk resonansavbildning vid höga fält. Magn Reson Med. 1995; 34 (3): 308-312. [PubMed]
  14. Logan L, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ. Grafisk analys av reversibel radioligandbindning från tidsaktivitetsmätningar tillämpade på [N-11C-metyl] - (-) Kokain-PET-studier hos människor. J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10: 740-747. [PubMed]
  15. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang D, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamininducerad dopaminfrisättning: Markently Stumped i kokainberoende och förutsägande av valet att Självadministrera kokain. Am J Psykiatri. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
  16. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabolisk kartläggning av effekterna av kokain under de initiala faserna av självadministrering i den icke-mänskliga primaten. J Nerosci. 2002; 22: 7687-7694. [PubMed]
  17. Ridderinkhof KR, Ullsperger M, Crone EA, Nieuwenhuis S. Den mediala frontala cortexens roll i kognitiv kontroll. Vetenskap. 2004; 306 (5695): 443-447. [PubMed]
  18. Sanchez-Gonzalez MA, Garcia-Cabezas MA, Rico B, Cavada C. Primatalamus är ett viktigt mål för hjärndopamin. J Neurosci. 2005; 25 (26): 6076-6083. [PubMed]
  19. Schlösser R, Brodie JD, Dewey SL, Alexoff D, Wang GJ, Fowler JS, Volkow N, Logan J, Wolf AP. Långvarig stabilitet av neurotransmitteraktivitet undersökt med 11C-racloprid PET. Synapse. 1998; 28 (1): 66-70. [PubMed]
  20. Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL. Aktivering av den mänskliga hjärnan genom monetär belöning. Neuroreport. 1997; 8 (5): 1225-1228. [PubMed]
  21. Uchida H, Graff-Guerrero A, Mulsant BH, Pollock BG, Mamo DC. Långvarig stabilitet för mätning av D (2) receptorer hos schizofrenipatienter behandlade med antipsykotika. Schizophr Res. 2009; 109 (1-3): 130-133. [PubMed]
  22. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Låg nivå av hjärndopamin D2-receptorer i metamfetaminmisbrukare: förening med metabolism i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri. 2001; 158 (12): 2015-2021. [PubMed]
  23. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R. Reproducerbarhet av upprepade mått av kol-11-raclopridbindning i den mänskliga hjärnan. J Nucl Med. 1993a; 34: 609-613. [PubMed]
  24. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993b; 14 (2): 169-177. [PubMed]
  25. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin vid drogmissbruk och missbruk: resultat från bildstudier och implikationer av behandlingen. Mol Psykiatri. 2004; 9 (6): 557-569. [PubMed]
  26. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine vid drogmissbruk och beroende: resultat av bildstudier och behandlingsimplikationer. Arch Neurol. 2007a; 64 (11): 1575-1579. [PubMed]
  27. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Förhållandet mellan subjektiva effekter av kokain- och dopamintransportörens beläggning. Natur. 1997; 386 (6627): 827-830. [PubMed]
  28. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Effekterna av förväntningar på hjärnans metaboliska svar på metylfenidat och dess placebo hos personer som inte missbrukar läkemedel. Neuroimage. 2006a; 32 (4): 1782-1792. [PubMed]
  29. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Förväntan förbättrar den regionala hjärnmetaboliken och de förstärkande effekterna av stimulerande medel hos kokainmissbrukare. J Neurosci. 2003; 23 (36): 11461-11468. [PubMed]
  30. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainljud och dopamin i ryggstratum: mekanism för sug efter kokainberoende. J Neurosci. 2006b; 26 (24): 6583-6588. [PubMed]
  31. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Djupt minskade dopaminfrisättning i striatum hos detoxifierade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J Neurosci. 2007b; 27 (46): 12700-12706. [PubMed]