Dopaminmedier Testosteroninducerad social belöning i Male Syrian Hamsters (2013)

Gå till:

Abstrakt

Ungdomsmognad av reaktioner på sociala stimuli är avgörande för vuxen-typiskt socioseksuellt beteende. Naturligt förekommande utvecklingsförändringar i manliga syriska hamsterreaktioner på en framträdande social cue, kvinnlig hamster vaginala sekret (VS), ger ett bra modellsystem för att undersöka neuroendokrina mekanismer för ungdomssammanhang i social belöning. Sexuellt naiva vuxna, men inte unga, visar män en konditionerad platspreferens (CPP) till VS, vilket indikerar att VS inte belönar före puberteten. I denna serie försök undersökte författarna rollerna för testosteron- och dopaminreceptoraktivering vid förmedling av ungdomsförstärkningen i positiv valens av VS. Experiment 1 visade att testosteronutbyte är nödvändigt för gonadektomerade vuxna hamstrar för att bilda en CPP till VS. Experiment 2 visade att testosteronbehandling är tillräcklig för juvenil hamstrar att bilda en CPP till VS, och att dopaminreceptorantagonisten haloperidol blockerar bildandet av en CPP till VS i dessa djur. Experiment 3 och 4 visade att störningen av VS CPP med låga doser haloperidol är resultatet av en minskning av de attraktiva egenskaperna hos VS och inte hänförbar till aversiva egenskaper hos haloperidol. Tillsammans visar dessa studier att de obetingade givande egenskaperna hos en social cue som är nödvändiga för framgångsrika vuxna socioxuala interaktioner uppstår som ett resultat av pubertalökning i cirkulerande testosteron hos manliga hamstrar. Vidare kan denna sociala belöning förebyggas av dopaminreceptorantagonism, vilket indikerar att hypotalamiska och / eller mesokortikolimbiska dopaminerga kretsar är mål för hormonell aktivering av social belöning.

Med tanke på nödvändigheten av att tolka sociala stimuli på lämpligt sätt i framgångsrika sociala interaktioner och reproduktiva vuxna vuxna är ett grundläggande problem för utvecklingspsykologi den identifiering av de neuroendokrina mekanismer som ligger till grund för ungdomens mognad av social informationsbehandling. Male syriska hamstrar utgör en användbar modell för att studera utvecklingsförändringar i uppfattningen av och reaktioner på sociala signaler eftersom deras sexuella beteende är beroende av neural behandling av kvinnliga hamstervaginala sekret (VS) (1, 2) och deras endokrina, neurala och beteendemässiga svar på VS mogna under den andra månaden av postnatalt liv, vilket motsvarar puberteten och ungdomar i denna art (3, 4). Juvenile manliga hamstrar visar inte vuxen-typisk attraktion för VS (5). Dessutom är VS en obestämd belöning först efter puberteten, eftersom sexuellt naiva vuxna men inte ungdomliga hamstrar kommer att bilda en konditionerad platspreferens för dem (6, 7). Attraktion till VS, som utförandet av manligt sexuellt beteende, är beroende av aktiva effekter av testosteron hos vuxna (8, 9), och attraktion för VS kan induceras genom testosteronbehandling av ungdomar (5). Det är emellertid okänt huruvida det förstärkande värdet av VS är på samma sätt testosteronberoende i antingen vuxna eller ungdomliga hamstrar.

Ett viktigt neuralt svar på kemosensoriska stimuli och sampolymerisering hos gnagare är frisättningen av dopamin i det mediala preoptiska området (MPOA) och kärnans accumbens (Acb) (10-20). Specifikt har dopamin varit inblandad i flera aspekter av sexuell belöning. Systemisk administrering av haloperidol, en övervägande D2 dopaminreceptorantagonist (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu) minskar okonditionerad motivation för primära kvinnliga visuella, auditiva och kemosensoriska signaler hos sexuellt naiva manråttor och konditionerad motivation för olfaktoriska signaler som tidigare associerats med sexuellt beteende (21, 22). Dessutom blockeras bildandet av CPP för sexuellt beteende hos kvinnliga hamstrar genom administrering av en D2-receptorantagonist (23). Andra studier har emellertid funnit att dopaminreceptoraktivering inte krävs för CPP för sexuella fördelar hos hanrotter och möss (24-26). Det återstår att bestämma huruvida aktivering av dopaminreceptor är nödvändig för CPP till VS i manliga hamstrar. Vi vet emellertid att beteendemässiga skillnader mellan gonad-intakta ungdomar och vuxna hamstrar speglas av deras dopaminerga svar på VS. Vuxna, men inte ungdomliga hamstrar, visar en ökning av dopaminfrisättning och metabolism som svar på VS i MPOA (18). På samma sätt uttrycker vuxna, men inte ungdomliga hamstrar Fos som svar på VS i Acb, ventral tegmentalområdet och medial prefrontal cortex (7). Således kan förstärkning av dopaminergfunktion över ungdomar vara nödvändig för VS-belöning och attraktion.

Dopaminergt engagemang i sexuell belöning regleras av testosteron hos gnagare. Castration orsakar en minskning av sexuellt beteende efter 2 till 8 wk, vilket sammanfaller med minskningar av basal dopaminnivåer och omsättning i Acb och MPOA (27). Frånvaron eller närvaron av ett preopulatoriskt MPOA dopaminergt svar på en stimuluskvinna är förutsägande för utrotning eller återvinning av copulatoriskt beteende efter gonadektomi och efterföljande testosteronutbyte (11, 28). Dessutom kan sexuellt beteende delvis återställas i långvariga kastrerade hanrotter genom systemiska och intra-MPOA-injektioner av apomorfin, en dopaminagonist (29). Slutligen förändras testosteronkoncentrationer och dopamin-kretsar under puberteten (30, 31). Därför testade denna serie av studier hypotesen att testosteron aktiverar social belöning via influenser på dopaminergisk belöningskretsar, med användning av bildandet av CPP till VS hos vuxna och ungdomliga hamstrar som modellsystem.

Material och metoder

djur

Syriska hamstrarna (Mesocricetus auratus) erhölls från Harlan Laboratories (Madison, Wisconsin) och hölls i temperatur- och fuktstyrd vivaria med en ljus: mörk cykel av 14 timmars ljus: 10 timmars mörk och ad libitum tillgång till mat (Teklad Gnagare diet 8640; Harlan Laboratories) och vatten. Vid ankomsten (se specifika experiment i åldrar) hölls unga män hos sina manliga kullkamrater och biologiska mödrar fram till avvänjning vid P18. Avvänjnings- och vuxna hanar inhysades i klara polykarbonatburar (30.5 x 10.2 x 20.3 cm). Alla män var sexuellt naiva vid studietid och användes endast i ett experiment. Sextio vuxna kvinnliga hamstrar, cirka 12 månader gamla, hölls under liknande förhållanden i separat vivaria och användes som källa till VS. Kvinnliga hamstrar ovariektomiserades flera veckor före hormonadministrering för experimentell kontroll av hormoninducerad estrus dag, när VS-utsöndring är maximal. De injicerades subkutant med 10 μg östradiolbensoat och 500 μg progesteron i sesamolja, 52 respektive 4 timmar, före VS-uppsamling genom försiktig vaginal palpation. Alla experiment utfördes under <4 lux rött ljus 1 till 5 timmar in i den mörka fasen. Hamstrar behandlades i enlighet med National Institutes of Health Guide till vård och användning av laboratoriedjur, och protokoll godkändes av Michigan State University Institutionella Animal Care and Use Committee.

Kirurgi och hormonimplantation

Hamstrar i gonadectomized (GDX) experimentella grupper genomgick kirurgi med isoflurananestesi. Bilaterala longitudinella skrotinsnitt gjordes, och testorna avlägsnades med ett stycke distalt till ligatur (vuxna) eller cauterization (ungdomar). GDX + 0- och GDX + T-grupper implanterades också subkutant med 2 blank eller testosteroninnehållande silastiska kapslar (en 5 mm och en 13 mm testosteron [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri] förseglade i varje ände med 4 mm silastiskt lim, inre diameter 1.98 mm, ytterdiameter 3.18 mm). Dessa kapslar ger vuxna fysiologiska nivåer av cirkulerande testosteron (~2-7 ng / ml, Tabell 1). Ämnen fick en subkutan injektion av ketoprofen analgetikum vid kirurgi och igen 24 timmar efter.

Tabell 1. 

Slutlig gruppstorlek, kroppsvikt och plasmatestosteronkoncentration vid tidpunkten för offer

Plasmastestosteronåtgärder

En timme efter slutförandet av CPP-testet eller det sista olfaktiska testet avlivades hamstrar med en överdos av natriumpentobarbital (150 mg / kg, intraperitoneal) och ett slutligt blodprov samlades via hjärtpunktur för radioimmunoanalys av cirkulerande plasmatestosteron. Duplicerade 50-jl-prover av plasmatestosteron analyserades inom en enda analys med användning av Coat-A-Count Total Testosteron Kit (diagnostiska produkter, Los Angeles, Kalifornien). Den minsta detekterbara koncentrationen och variationsintervallet för variationen var 0.08 ng / ml och 7.9% i experiment 1 och 2 och 0.12 ng / ml och 5.8% i experiment 3 respektive 4. Fem (Experiment 2) och 2 (experiment 3) hamstrar avlägsnade deras testosteronkapslar midexperiment och uteslutades från beteende- eller testosteronanalyser. Slutliga gruppstorlekar anges i Tabell 1.

CPP-test

Platsförhållande konditionering inträffade som beskrivits tidigare (6, 7) i en apparat med 1-mellankupé och 2-yttre utrymmen (Med Associates, St. Albans, Vermont). Dessa yttre utrymmen utformades för att möjliggöra fackspecifika föreningar, med tydliga visuella, taktila och olfaktoriska signaler. Djur acklimatiserades till hantering och nya kamrar 2 d innan CPP-regimen började. CPP-regimen omfattade en pretest, 10-konditioneringssession och test, som alla inträffade vid samma tidpunkt på dagen (± 1 h) för varje hamster. För att minska antalet kohorter som krävs och förhindra exponering av kontrolldjur till stimulans lukt inrymdes kontrolldjur i ett separat rum där den mörka fasen började vid 8: 00 am och testning vid 9: 00 am. Experimentella djur hölls i rum där den mörka fasen började vid 2: 00 pm och testning vid 3: 00 pm.

En förprovning (2 min i mittfacket följt av 15 min tillgång till alla fack) användes för att bestämma varje hamsters ursprungliga fackpreferens utan någon stimulans närvarande. Det yttre facket där hamstern tillbringade mer tid definierades som det ursprungligen föredragna facket. En preferenspoäng, definierad som [tid i det initialt icke-föredragna avdelningen / (tid i det ursprungligen föredragna avdelningen + tid i det ursprungligen icke-föredragna avdelningen)], och en skillnadspoäng, definierad som [tid i det ursprungligen föredragna avdelningen - tid i det initialt icke-föredraget fack] beräknades för varje djur (6). För att säkerställa att varje hamster hade möjlighet att göra en informerad preferens, var hamstrar som inte gick in i varje fack minst 5 gånger uteslutna från vidareutbildning. Djur tilldelades experimentella och kontrollgrupper för att jämföra grupper för initialkammarpreferenser och preferenspoäng och kullrepresentation i de olika grupperna.

Efter prövningen fick hamstrarna totalt 10 30-minuters konditioneringssessioner i sidofacken, 1-sessionen per dag på varandra följande dagar, alternerande 5-nej-stimulus och 5-stimulansparande sessioner. Under nej-stimuluskonditioneringssessionerna placerades hamstrar i både experimentella och kontrollgrupper i sina initialt föredragna utrymmen där de var ensamma. Under stimulusparade konditioneringssessioner placerades hamstrar i experimentgruppen i de initialt icke-föredragna facken med stimulansen. Hamstrarna i kontrollgrupperna placerades också i sina initialt icke-föredragna fack men fick inte stimulansen. Denna grupp tjänade till att kvantifiera eventuella ändringar i preferens eller skillnadsresultat i tester som var hänförliga till habituation under konditionering. CPP-apparaten rengjordes noggrant med 25% etanol mellan varje djur och med 75% etanol vid slutet av varje konditioneringsdag.

I experiment 1 och 2 användes VS som stimulans i konditioneringssessioner. En timme före användning uppsamlades ungefär 500 μl VS från 30-honor och blandades för att säkerställa att varje man utsattes för samma stimulans. Cirka 15 μl VS applicerades på vattenfuktad bomullsgas packad i ett 2-ml Eppendorf-rör, 1-rör för varje man. Omedelbart före provningen placerades röret utom räckhåll från hanen vid toppen av bakväggen i det initialt icke-föredragna facket i VS-parade konditionssessioner för VS-gruppen. Tomma Eppendorf-rör användes för kontrollgruppen under alla konditioneringssessioner och för VS-gruppen i nej-stimulanskonditioneringssessionerna. För att säkerställa exponering för icke-flyktiga komponenter i VS blandades de återstående ~200 μl VS med 1.5 ml mineralolja och ungefär 10 μl av denna blandning applicerades med en metallspatel direkt på hamsterns näsa i VS-gruppen omedelbart före hamstrar placerades i VS-parade facket. Ren olja applicerades på hamsterns näsa i kontrollgruppen för alla konditioneringssessioner och de i VS-gruppen för icke-stimulanskonditioneringssessioner.

Tjugofyra timmar efter den sista konditioneringssessionen testades hamstrarna för deras ställföreträdande enligt samma procedur som användes för pretestet. Liksom i föreställningen var ingen stimulans närvarande, och preferens- och skillnadsresultat beräknades för varje djur.

Experiment 1: Är testikelhormoner nödvändiga för bildning av en CPP till VS i vuxna hamstrar?

Detta experiment testade om cirkulerande testikulära hormoner erfordras för visning av en CPP till VS i vuxna hamstrar. Pilotstudier i detta laboratorium indikerade att manliga hamstrar bildade en CPP till VS när konditioneringen började 1 wk efter gonadektomi (32), vilket tyder på att förmodade aktiva effekter av testikulära hormoner inte tvättas akut, liknar den gradvisa minskningen av sexuellt beteende som uppträder över många veckor efter gonadektomi hos manliga gnagare (33). Därför studerade vi hamster som hade varit GDX 10 wk före starten av konditioneringen. Alla vuxna anlände till laboratoriet på postnataldagen P56-63, men ankomsterna var förskjutna så att grupper kunde testas samtidigt. No-stimulus kontrolldjur lämnades gonad-intakta och förtrogna vid P64-71. Hamstrar i GDX + 0-gruppen var GDX vid P57-64, förblev omanipulerade för 10 wk och implanterades sedan med tomma kapslar vid P127-134, 1 wk före pretest vid P134-141. GDX + T-gruppen var GDX och gav testosteronkapslar vid P57-64, 1 wk före pretest vid P64-71, för att fungera som positiva kontroller för att visa en signifikant CPP. Detta arrangemang krävde konditionering och testning av djur vid olika unga vuxna åldrar, men vi har aldrig observerat åldersrelaterade skillnader i beteendemässiga eller neurala svar på testosteron i tidigare experiment som kontrollerades för denna variabel hos unga vuxna (34). Dessutom bildar GDX / testosteronbehandlade hankhamster av åldrar som liknar dem i GDX + 0-gruppen tillförlitligt en CPP till VS (35). Därför trodde vi att det var onödigt att behålla ingen stimulanskontroll och GDX + T-grupper för 10-veckor i laboratoriet och inte rättfärdiga kostnaderna för att göra det.

Experiment 2: Är testosteron och dopaminreceptoraktivering nödvändig för en CPP till VS hos ungdomshammare?

Detta experiment testade involveringen av dopamin i testosteron-underlättad CPP till VS hos ungdomliga hamstrar. Alla djur anlände till P12, föreställdes på P20 och kördes i 3-kohorter. Gonad-intakta hamstrar användes som icke-stimuluskontroller, medan andra grupper var GDX och gav blankt eller testosteronkapslar vid P13, 1 vecka före testning. GDX + 0-gruppen inkluderades för att bekräfta att unga med låga nivåer testosteron (som hos gonad-intakta djur) inte visar en CPP till VS. En GDX + T-grupp ingick för att bestämma om testosteronbehandling kan inducera en CPP till VS. De återstående grupperna var alla GDX + T och gav intraperitoneala injektioner av haloperidol (0.05, 0.15, och 0.45 mg / kg) eller propylenglykol-vehikel 30-minuter före VS och nej-stimuluskonditioneringssessioner. Haloperidol är en potent D2-antagonist men kan också binda D1-, adrenerg- och sigma-receptorerna mindre effektivt (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu/). No-stimulus, GDX + 0 och GDX + T-kontrollgrupper fick propylenglykol-vehikelinjektioner 30 min före båda konditioneringssessionerna.

Experiment 3: Ändrar dopaminreceptorantagonism ensam platspreferensen hos ungdomshammare?

Detta försök var utformat för att bestämma om doserna av haloperidol som användes i experiment 2 hade några inneboende aversiva egenskaper hos testosteronbehandlade hamstrar, så att de skulle inducera en konditionerad avavstånd från platsen (CPA). Om de gjorde det kan förebyggande av CPP för VS i experiment 2 bero på att man undviker den haloperidolkonditionerade miljön. Alla djur anlände till P11 eller P12, var GDX + T vid P13, pretested vid P20 och körde i 2-kohorter förskjutna av 1-dagen. Ett liknande konditioneringsparadigm användes som beskrivits, men haloperidol gavs i den initialt föredragna kammaren i ett försök att reducera initiala preferenser och ingen VS användes. Lokomotorisk rörelse (antal förändringar i infraröd strålning) och fekal boli-utmatning under konditioneringssessioner kvantifierades också som indikatorer på fysiologiska effekter av haloperidol.

Okonditionerat attraktionstest

Experiment 4: Påverkar dopaminreceptorantagonism attraktion till VS hos ungdomshammare?

Detta experiment bestämde huruvida haloperidol reducerar attraktiva egenskaper hos VS. Djur som uteslutits från experiment 3 efter förtestningen (och före eventuell exponering av haloperidol) på grund av otillräcklig undersökning användes här; Således kom dessa män till P11-12, var GDX och testosteronbehandlade på P13 och testades över 5 dagar på P28-32. VS samlades in från stimulus females 1 dag före den första testdagen, såsom beskrivits; VS från ~14-kvinnor blandades med 100 μl mineralolja i 1 av 5 Eppendorf-rör. Rören lagrades vid 4 ° C tills 1-röret tinas 30 minuter före testet varje dag. En metallspatel användes för att smörja cirka 15 μl ren mineralolja eller VS-blandning på en glidglas, 1 per hamster, omedelbart före provet. En ren och VS-utsmyckad glidmassa tapades ungefär 5 cm uppe på väggen på motsatta sidor av glas akvarier (51 × 26 × 31.5 cm) i ett förfarande anpassat från (36, 37). Luktens placering var motvikt mellan grupper och inom ett djur.

På dagar 1 och 5 injicerades djur med intraperitonealt propylenglykol-vehikel 30 minuter före testet. På dagar 2 till 4 injicerades djuren med 0.05, 0.15 eller 0.45 mg / kg haloperidol, i motbalanserad ordning. Djur kvar i sitt koloniställe tills omedelbart före testningen. För att börja testa placerades hamstrarna i mitten av akvariet och deras beteenden levdes och videoinspelas för 5-minuter. Vid provtillverkningen återvände hamstrarna till sitt koloniställe, glidarna avlägsnades och akvarier rengjordes med 75% etanol. Hur lång tid en hamster använde för att undersöka varje bild, med en näsa mindre än 0.5 cm från bilden, kvantifierades från videoinspelningar av en scorer blind till VS-rörets plats. En attraktionsklass (tid med VS-glidtid med oljedjup) beräknades för varje djur.

Statistisk analys

För att bekräfta att alla kontroll- och experimentgrupper hade liknande initialpreferens och skillnadsresultat, användes en envägs ANOVA. För att bedöma huruvida stimuli inducerade en CPP eller CPA i experiment 1 till 3 analyserades förändringar i preferens och skillnadsresultat, såsom rapporterats tidigare (7). Förändringar i preferens- och skillnadspoäng bestämdes genom att subtrahera förprovsmått från testmått för varje hamster. Hos kontrolldjuren bestämdes genomsnittliga förändringsmått för preferenspoäng och skillnadspoäng för att ge en standard för okonditionerad förändring. Kontrollförändringsmått i preferens- och skillnadspoäng subtraherades sedan från varje försöksdjurs poäng för att korrigera för okonditionerad förändring. Därför visas inte kontrollåtgärder i figurer. Korrigerade ändringar i preferens- och skillnadspoäng användes sedan i ett prov t tester inom varje grupp, jämföra värdet till noll för att utvärdera signifikanta skillnader från chansinställningar. Dessa statistiska förfaranden liknar de tidigare studier som användes i parning t tester för att bestämma förändringar i preferens- och skillnadsresultat i en grupp (6, 38-43). Vidare reducerar korrigering för okonditionerade förändringar observerade hos kontrolldjur minskar risken för falska positiva resultat, eftersom eventuella initiala preferenser för ett yttre utrymme ibland kan reduceras efter upprepade ekvivalenta exponeringar för dessa kamrar (6, 7). Betydande förändringar i både preferens- och skillnadsresultat var nödvändiga för att dra slutsatsen att en CPP hade upprättats. För att bedöma effekterna av haloperidol på fysiologiska variabler i experiment 3, sammanslagna prover t tester användes för att jämföra rörelse- och fekal boli-effekt i haloperidol- och fordonsparrade kamrar inom varje haloperidoldosgrupp.

För att bedöma huruvida dopaminreceptorantagonisten haloperidol påverkade okonditionerad attraktion mot VS i experiment 4 användes en upprepad mätning ANOVA för att testa effekten av haloperidoldos på attraktionsklass, med t testuppföljningar och Bonferroni-korrigeringar. Dessutom, 1-prov t test användes för att avgöra om varje dosgrupps preferens- och skillnadspoäng var signifikant annorlunda från slump, hälften respektive noll. Åtgärder från fordonsinjektioner den första och sista testdagen skilde sig inte och var genomsnittliga per djur. En upprepad åtgärd ANOVA användes för att bestämma läkemedlets effekter på antalet linjekorsningar, för att indikera effekterna av läkemedlet på den rörliga aktiviteten. I alla analyser P <.05 ansågs signifikant och alla statistiska analyser gjordes med SPSS-programvara (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois).

Resultat

Experiment 1: Är testikelhormoner nödvändiga för bildning av en CPP till VS i vuxna hamstrar?

Långsiktiga GDX-vuxna hamstrar misslyckades med att bilda en CPP för VS (Figur 1). Inga ändringar i preferens- eller skillnadsresultat för GDX + 0-gruppen sågs som ett resultat av konditionering med VS, som 1-prov t tester visade att varken den korrigerade förändringen av preferensen (t(9) = -1.98, NS) eller skillnad (t(9) = 1.19, NS) poäng var signifikant olika från noll. Däremot visade GDX + T-gruppen en CPP till VS, som 1-väg t tester visade att den korrigerade förändringen av preferensen (t(9) = 4.06, P <.01) och skillnad (t(9) = -4.23, P <.01) poäng skilde sig signifikant från noll. Grupperna skiljer sig inte i sin ursprungliga preferenspoäng (F(2,29) = 2.17, NS) eller skillnadsresultat (F(2,29) = 1.95, NS). Därför är ny exponering för testikulära hormoner nödvändig för VS-inducerad CPP.

Figur 1. 

Conditioned place preference (CPP) till vaginala sekretioner (VS) hos hormonmanipulerade vuxna hamstrar. Korrigerade ändringar i preferens- och skillnadsresultat visas, medelvärde ± SE. * Indikerar skillnad från ingen ändring (noll), P <.05. Långsiktigt .

Experiment 2: Är testosteron och dopaminreceptoraktivering nödvändig för CPP till VS hos ungdomshammare?

Testosteron var tillräcklig för att främja en CPP för VS hos ungdomshammare (Figur 2). GDX + T VS-gruppen som fick fordonsinjektion visade en CPP till VS, som 1-väg t tester fann att den korrigerade förändringen av preferensen (t(5) = 3.11, P <.05) och skillnad (t(5) = -2.77, P <.05) poäng skilde sig signifikant från noll. GDX + 0 VS-gruppen visade inte någon signifikant korrigerad förändring i varken preferens eller skillnadspoäng som ett resultat av konditionering (t(6) = 0.09 [NS] och t(6) = -1.74 [NS]), replikeringseffekter som ses i gonad-intakta ungdomar med liknande koncentrationer av cirkulerande hormon (7). Dessutom blockerade dopaminreceptorantagonism CPP för VS i T-behandlade juvenila hamstrar (Figur 2). CPP blockerades av haloperidol vid alla 3-doser: 0.05-, 0.15- och 0.45-mg / kg GDX + T VS-grupperna visade inte korrigerade förändringar i preferenspoäng (t(7) = 0.35 [NS], t(6) = 0.52 [NS], och t(7) = -0.10 [NS] respektive) eller skillnadsresultat (t(7) = -0.44 [NS], t(6) = -0.18 [NS] och t(7) = 0.31 [NS]) som var signifikant olika från noll som ett resultat av konditionering. Grupper skilde sig inte i deras ursprungliga preferenspoäng (F(5,47) = 0.27, NS) eller skillnadsresultat (F(5,47) = 0.26, NS).

Figur 2. 

Conditioned place preference (CPP) till vaginala sekretioner (VS) hos hormon- och dopamin-manipulerade juvenile hamstrar. Korrigerade ändringar i preferens- och skillnadsresultat visas, medelvärde ± SE. * Indikerar skillnad från ingen ändring (noll), P < .

Experiment 3: Ändrar dopaminreceptorantagonism ensam platspreferensen hos ungdomshammare?

De lägre 2-doserna av haloperidol var inte aversiva (Figur 3). Varken gruppen 0.05 eller 0.15 mg / kg visade en CPA till haloperidol, som 1-väg t tester visade att varken den korrigerade förändringen av preferensen (t(7) = -0.23 [NS] och t(8) = 0.55 [NS] respektive) eller skillnad (t(7) = -0.02 [NS] och t(9) = -0.54 [NS]) var poängen signifikant olika än noll. En CPA till den högsta dosen av haloperidol detekterades. Enkel t tester visade att den korrigerade förändringen i preferenspoäng var signifikant skiljer sig från noll (t(7) = 2.55, P <.05), men den korrigerade förändringen i skillnadspoäng var inte (t(7) = -1.88, NS). Grupper skilde sig inte i deras ursprungliga preferenspoäng (F(3,32) = 0.01, NS) eller skillnadsresultat (F(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol hade liten effekt på lokomotorisk aktivitet och antal fekala boli (Figur 4). Parade prover t tester visade att rörelsen inte påverkades av haloperidol vid doser av 0.00-, 0.05-, 0.15- eller 0.45-mg / kg (t(8) = -0.26 [NS], t(8) = 0.28, [NS], t(8) = 0.26 [NS], och t(8) = 1.21 [NS] respektive). Fekal boli-effekt ökade vid dosen 0.45-mg / kg (t(8) = -2.67, P <.05), men inte vid doserna 0.00-, 0.05- eller 0.15 mg / kg (t(8) = -1.10 [NS], t(8) = -0.59 [NS] och t(8) = -1.74 [NS] respektive).

Figur 3. 

CPA till 0.45 mg / kg haloperidol i testosteron-manipulerade juvenile hamstrar. Korrigerade ändringar i preferens- och skillnadsresultat visas; medelvärde ± SE. * Indikerar skillnad från ingen ändring (noll), P <.05. De 2 lägre doserna av dopamin .
Figur 4. 

Rörelse (topp) och fekal boli-utmatning (botten) av hamstrar i fordon- och haloperidolparade kamrar, medelvärde ± SE. * Indikerar skillnader mellan kamrar inom ett djur, P <.05. Haloperidol påverkade inte rörelsen men ökade .

Experiment 4: Påverkar dopaminreceptorantagonism attraktion till VS hos ungdomshammare?

Dopaminreceptorantagonism påverkade attraktionen mot VS på ett dosberoende sätt (Figur 5). Vid upprepad analys av mätningar observerades en signifikant effekt av dosen i attraktionsklass med Greenhouse-Geisser-korrigering, F(1.42,11.38) = 9.802, P <.01, så att i uppföljningen t tester, fordonsscore var signifikant olika från 0.05-, 0.15- och 0.45-mg / kg dospoäng (t(8) = -4.74, -3.46 och -3.80, alla P <.01, respektive). Emellertid indikerar 1-prov t-tester, som jämför skillnadspoäng med chanspreferens mellan bilderna (noll), att attraktion mot VS fortfarande var intakt i gruppen 0.15 mg / kg, som i fordonsgruppen: 0.00- och 0.15- mg / kg dosattraktionspoäng skilde sig signifikant från slumpen (t(8) = 4.22, P <.01 och t(8) = 2.81, P <05), medan dospoängen 0.05- och 0.45 mg / kg inte skilde sig från slumpen (t(8) = 1.72 och -0.11, båda NS respektive). Inga effekter av dosen hittades på antal linjekorsningar genom upprepade åtgärder ANOVA (F(3,24) = 0.11, NS), data ej visad. Således reducerade haloperidol signifikant attraktion till VS vid vissa doser.

Figur 5. 

Attractionspoäng till vaginala sekretioner (VS) hos haloperidolbehandlade hamstrar, medelvärde ± SE. # Indikerar skillnad från fordon. * Indikerar skillnad från ingen preferens (noll), P <.05. Haloperidol minskade attraktionen mot VS vid alla doser men .

Fysiologiska åtgärder

Fysiologiska åtgärder visas i Tabell 1 och bekräfta effekten av testosteronkapslar i ökande cirkulerande testosteron i båda åldrarna. Grupper av samma ålder skiljer sig inte åt i kroppsvikt.

Diskussion

Dessa studier visar att uppfattningen av en artsspecifik kemosensorisk stimulans som givande är testosteronberoende och involverar aktivering av dopaminreceptorer. Specifikt fann vi att långsiktiga GDX vuxna manliga hamstrar inte bildar en CPP till VS, medan testosteronbehandling av unga är tillräcklig för att de ska kunna bilda en CPP till VS. Dessutom förhindrade den primära D2-receptorantagonisten haloperidol uttryck av en CPP till VS i testosteronbehandlade juvenila hamstrar. Vi framgår av dessa resultat att ungdomsmognad av social informationshantering är resultatet av pubertalets ökning i cirkulerande testosteron som via ännu oidentifierade influenser på dopaminerga kretsar resulterar i uppfattningen av kvinnliga kemosensoriska stimuli och miljöer förknippade med dessa stimuli som givande.

Testosteron och social belöning

Med tanke på nödvändigheten av testosteron i VS-belöning i vuxenlivet och testosterons förmåga att främja VS-belöning hos unga djur, antar vi att 1) de vuxenliknande givande svaren till VS kommer normalt på grund av pubertalets ökning i cirkulerande testosteron och 2 ) Inga andra hormonberoende eller oberoende ungdomsutvecklingsprocesser är nödvändiga för VS-belöning. Faktum är att organisationseffekter av testosteron under pubertet inte krävs för VS-belöning, eftersom djur som saknar gonadala hormoner under pubertet och behandlas med testosteron vid vuxen ålder visar en robust CPP till VS (35). De aktiva effekterna av testosteron i VS CPP speglar de som ses i studier av attraktion för VS hos både ungdomar och vuxna och sexuellt responsbeteende som normalt ökar under tonåren (5, 9, 44). Fastän mekanismen genom vilken testosteron underlättar belöningssvar på VS inte har identifierats specifikt, föreslår vi att den främjar dopaminerg ton via D2-receptoraktivering.

Dopamin och social belöning

Vår studie visar en roll för D2-receptoraktivering i den givande tolkningen av VS, eftersom den primära D2-receptorantagonisten haloperidol blockerade CPP till VS. Denna blockad beror på en minskning av VSs attraktiva och givande egenskaper, vilket demonstreras av det okonditionerade attraktionstestet. Även om dessa effekter teoretiskt kan hänföras till en haloperidol-inducerad reduktion i olfaktoriska förmågor (45) Har D2-receptoraktivering tidigare visat sig minska ljudeffektiv känslighet och diskriminering (46-48). Dessutom, i pilotstudier, var hamstrar utsatta för även den högsta dosen av haloperidol fortfarande lätt att kunna detektera olfaktoriska matriser (49). Dessutom var blockaden av en CPP inte hänförbar till aversiva egenskaper hos haloperidol som orsakade djuret att undvika det haloperidolassocierade CPP-facket, eftersom experiment 3 visade att 2 lägre doser av haloperidol, 0.05 och 0.15 mg / kg inte var aversiva. Dessutom påverkade haloperidol inte rörelse och påverkad fekal boli-produktion endast vid högsta dosen. Eftersom fecal boli-produktion klassiskt har använts som en indikator på ångest och aversion (50), är dessa resultat parallella med bildandet av en CPA till den högsta dosen av haloperidol, fastän ett tillvägagångssätt är att D2-receptoraktivering inhiberar tarmmotilitet i det enterala nervsystemet (51). Sammantaget är det osannolikt att haloperidol störde sensorisk detektering av VS eller att den är i sig själv aversiv vid de lägre doserna som används i denna studie; Därför sluts vi att D2-receptoraktivering krävs för att VS ska uppfattas som givande.

Dopamin har tidigare varit inblandad i flera aspekter av sexuellt beteende, inklusive förväntande eller aptitligt beteende (52), copulatoriska eller konsumtiva beteenden (53) och de förstärkande svaren på sexuell interaktion (23). Dessutom är dopaminerg verkan vid D2-receptorer viktigt för att associera socioseksuella stimuli med miljömässiga eller andra signaler. Systemiska låga doser av en icke-specifik dopaminantagonistblodkonditionerad kompispreferens hos honråttor (54), och en D2-agonist under samboende med en doft av samma könspartner framkallar en partner av samma kön för likadana doftande hanar hos hanrotter (55). Arbete i monogamala prärievolymer stöder vidare betydelsen av D2-receptorn vid associering av sexuell belöning med stimuli eller individer, eftersom systemiska injektioner av D2, men inte D1, receptoragonist och antagonist underlättar och stör partnerförhållandet i hane volymer (56). Den aktuella studien stöder rollen för aktivering av D2-receptor i förstärkande reaktioner på okonditionerade sociala signaler hos sexuellt naiva djur och parallellerar effekterna av haloperidol vid minskad motivation för primära kvinnliga visuella, auditiva och kemosensoriska signaler hos sexuellt naiva manråttor (57).

Eftersom vi har funnit att flera dopamin-känsliga hjärnregioner, inklusive amygdala, MPOA och Acb, är involverade i beteendemässiga svar på VS (7, 18), systemisk ingrepp användes för att motverka dopaminreceptorer vid flera förmodade verkningsställen. Även om dopamins verkningsställe (er) inte kan bestämmas från denna studie finns det flera sannolika kandidater. Dopaminagonister och antagonister i MPOA underlättar och minskar prestationen av sexuellt beteende hos råttor av man och kvinna (58-61). Dessutom är MPOA inblandad i förväntat sexuellt beteende och kvinnliga preferenser (62, 63). Det mesolimbiska systemet verkar inte vara involverat i utförandet av copulatoriska beteenden, förutom allmänna motoriska förmågor (63, 64). Dopaminerga verkningar i Acb kan emellertid vara involverade i förväntat sexuellt beteende, såsom ökad rörelseaktivitet och erektioner som svar på kvinnliga signaler, oberoende av motoriska effekter (62, 65). Dessutom är Acb viktigt i parbindning och partnerförening, vilket framgår av arbete i voles (66, 67). Således kan dopaminverkan i MPOA, Acb eller båda områdena vara viktig för CPP till VS.

Testosteronmodulering av dopaminerga system

Tidigare forskning visar pubertetsrelaterade förändringar i dopamininnehåll, transportörer, receptorer och synaptiska svar i Acb (68-73). Huruvida dessa förändringar är beroende av pubertaltökningen i testosteron har inte studerats med det anmärkningsvärda undantaget att ungdomsmönstret för initial överproduktion och efterföljande beskärning av D1- och D2-receptorer i råttacb sker oberoende av närvaron eller frånvaron av gonadala hormoner (74). Trots att utvecklingsändringar i MPOA dopamin har studerats väl hos kvinnliga gnagare (75), är mindre känt om ungdomsförändringar i dopaminerg ton i manlig MPOA. Hos vuxna MPOA är hormonkänsligheten dock väletablerad. Flera studier har visat att långvarig (2-8 wk) gonadektomi resulterar i en ökning av flera mått av dopaminerg ton i MPOA, inklusive vävnadsinnehåll och amfetamininducerad dopaminfrisättning, men en minskning av extracellulär dopamin hos råttor i vila (27, 76-79). Viktigt är att MPOA-dopaminerga reaktioner på kvinnliga stimuli hos vuxna hanrotter moduleras på liknande sätt genom testosteron (11, 28). Även om effekterna av kastration i ventralstriatumet är mindre konsekventa än de i MPOA, reducerar 28 d-gonadektomi generellt dopamin- och DOPAC-koncentrationer i Acb-vävnad (27, 80, 81). Det är sålunda troligt att den normativa ökningen i cirkulerande testosteron under ungdomar främjar dopaminerg frisättning som svar på VS, i MPOA, Acb eller båda, och därigenom främjar VS-belöning. Många av dessa studier utfördes dock hos vuxna djur och mer arbete behövs för att bekräfta denna hypotes vid utveckling av hjärnor, eftersom effekterna av testosteronexponering hos unga djur kan vara olika än hos vuxna (34).

Sammantaget demonstrerar dessa studier vikten av testosteron och dopamin i givande svar på en okonditionerad social stimulans. Både testosteron och dopaminsystem mognar under tonåren, när den givande kvaliteten hos VS vanligtvis förvärvas. Det bör noteras att den dopaminerga kretsen kan vara funktionell hos unga djur för att mediera CPP till VS, men den testosteronberoende aktiveringen av några andra neurala kretsar är också nödvändig för VS-belöning. Den mest parsimoniska förklaringen, med stöd av bevisen, är emellertid att testosteronbehandling hos unga djur efterliknar den normativa höjden i pubertet testosteron, vilket i sin tur påverkar det dopaminerga systemet för att tillåta VS-belöning.

Erkännanden

Författarna erkänner tacksamt Jane Venier, Andrew Kneynsberg, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paasewe, Jennifer Lampen och Shannon O'Connell för deras många timmar att hjälpa till med CPP. Dessutom uppskattar författarna den hjälpsamma återkopplingen om Kayla De Lorme och Maggie Mohr om experimentell design och skrivande.

Detta arbete stöddes av National Institutes of Health-bidrag R01-MH068764 (till CS), T32-MH070343 (till MB) och T32-NS44928 (till MB).

Upplysningsöversikt: Författarna har ingenting att avslöja.

fotnoter

förkortningar:

  • ACB
  • kärnan accumbens
  • CPA
  • konditionerad plats undvikande
  • CPP
  • konditionerad platspreferens
  • GDX
  • gonadectomized
  • MPOA
  • medial preoptic area
  • VS
  • vaginala sekretioner.

Referensprojekt

1. Murphy MR, Schneider GE. Olfaktorisk glödborttagning eliminerar parning beteende i den manliga gyllene hamsteren. Vetenskap. 1970; 167: 302-304 [PubMed]
2. Petrulis A. Neurala mekanismer för individuellt och sexuellt erkännande i syriska hamstrar (Mesocricetus auratus). Behav Brain Res. 2009; 200: 260-267 [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Meek LR, Romeo RD, Novak CM, Sisk CL. Åtgärder av testosteron i prepubertal och postpubertala manliga hamstrar: dissociering av effekter på reproduktivt beteende och immunreaktivitet hos hjärnan ochrogenreceptorn. Horm Behav. 1997; 31: 75-88 [PubMed]
4. Romeo RD, Parfitt DB, Richardson HN, Sisk CL. Feromoner framkallar ekvivalenta nivåer av Fos-immunreaktivitet hos prepubertal och vuxna manliga syriska hamstrar. Horm Behav. 1998; 34: 48-55 [PubMed]
5. Johnston RE, Coplin B. Utveckling av svar på vaginalsekretion och andra ämnen i gyllene hamstrar. Behav Neural Biol. 1979; 25: 473-489 [PubMed]
6. Bell MR, Meerts SH, Sisk CL. Male syriska hamstrar visar en konditionerad platspreferens för sexuellt beteende och kvinnliga kemosensoriska stimuli. Horm Behav. 2010; 58: 410-414 [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Bell MR, De Lorme KC, Figueira RJ, Kashy DA, Sisk CL. 2012 Adolescent vinst i positiv valens av en socialt relevant stimulans: engagemang av mesocorticolimbic belöningskretsar. Eur J Neurosci. 2012. doi: 10.1111 / ejn12058 [PubMed]
8. Gregory EH, biskop A. Utveckling av olfaktoriskt beteende i den gyllene hamstern. Physiol Behav. 1975; 15: 373-376 [PubMed]
9. Whalen RE, DeBold JF. Jämförande effektivitet av testosteron, androstenedion och dihydrotestosteron för att upprätthålla parning beteende i den kastrerade manliga hamsteren. Endokrinologi. 1974; 95: 1674-1679 [PubMed]
10. Malmnas CO. Betydelsen av dopamin, jämfört med andra katekolaminer, för L-dopa-inducerad underlättning av sexuellt beteende i den kastrerade hanroten. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 521-526 [PubMed]
11. Hull EM, Du J, Lorrain DS, Matuszewich L. Extracellulär dopamin i det mediala preoptiska området: konsekvenser för sexuell motivation och hormonell kontroll av copulation. J Neurosci. 1995; 15: 7465-7471 [PubMed]
12. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, et al. Sexuellt beteende ökar central dopaminöverföring i hanråttan. Brain Res. 1990; 530: 345-348 [PubMed]
13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Sexuellt beteende ökar dopaminöverföringen i kärnans accumbens och striatum hos hanrotter: jämförelse med nyhet och rörelse. Behav Neurosci. 1992; 106: 181-191 [PubMed]
14. Mas M, Gonzalez-Mora JL, Louilot A, Solé C, Guadalupe T. Ökad dopaminfrisättning i kärnans accumbens av copulerande hanrotter, vilket framgår av in vivo voltammetri. Neurosci Lett. 1990; 110: 303-308 [PubMed]
15. Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. En mikrodialysstudie av ventral striataldopamin under sexuellt beteende hos kvinnliga syriska hamstrar. Behav Brain Res. 1993; 55: 151-157 [PubMed]
16. Mitchell JB, Gratton A. Mesolimbic dopaminfrisättning framkallad genom aktivering av det tillbehörsuppluftande systemet: en kronologisk höghastighetsstudie med hög hastighet. Neurosci Lett. 1992; 140: 81-84 [PubMed]
17. Louilot A, Gonzalez-Mora JL, Guadalupe T, Mas M. Sexrelaterade olfaktoriska stimuli inducerar en selektiv ökning av dopaminfrisättning i kärnans accumbens hos hanrotter. En voltammetrisk studie. Brain Res. 1991; 553: 313-317 [PubMed]
18. Schulz KM, Richardson HN, Romeo RD, Morris JA, Länderland, KJ, Sisk CL. Medial preoptic area dopaminerga reaktioner på kvinnliga feromoner utvecklas under puberteten i den manliga syriska hamsteren. Brain Res. 2003; 988: 139-145 [PubMed]
19. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC. Dopaminöverföring ökar i kärnan accumbens av hanrotter under deras första exponering för sexuellt mottagliga kvinnliga råttor. Brain Res. 1993; 618: 41-46 [PubMed]
20. Triemstra JL, Nagatani S, Wood RI. Kemosensoriska signaler är väsentliga för parning-inducerad dopaminfrisättning i MPOA hos manliga syriska hamstrar. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1436-1442 [PubMed]
21. López HH, Ettenberg A. Haloperidol-utmaning under sampolymerisering förhindrar efterföljande ökning av manlig sexuell motivation. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 67: 387-393 [PubMed]
22. López HH, Ettenberg A. Sexuellt betingade incitament: dämpning av motivationspåverkan under dopaminreceptorantagonism. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 65-72 [PubMed]
23. Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dopaminreceptorantagonister dämpar konditionerad platspreferens efter sexuellt beteende hos kvinnliga syriska hamstrar. Eur J Pharmacol. 1996; 309: 21-24 [PubMed]
24. Ismail N, Girard-Bériault F, Nakanishi S, Pfaus JG. Naloxon, men inte flupenthixol, stör utvecklingen av konditionerad ejaculatorisk preferens hos hanrotten. Behav Neurosci. 2009; 123: 992-999 [PubMed]
25. Agustín-Pavón C, Martínez-Ricós J, Martínez-García F, Lanuza E. Effekter av dopaminerga läkemedel på medfödd pheromonmedierad belöning hos kvinnliga möss: Ett nytt fall av dopaminoberoende "smak". Behav Neurosci. 2007; 121: 920-932 [PubMed]
26. Agmo A, Berenfeld R. Förstärkning av ejakulationsegenskaper hos hanrotten: Opioids och dopaminers roll. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182 [PubMed]
27. Mitchell JB, Stewart J. Effekter av kastration, steroidutbyte och sexuell erfarenhet av mesolimbisk dopamin och sexuellt beteende hos manrotten. Brain Res. 1989; 491: 116-127 [PubMed]
28. Putnam SK, Du J, Sato S, Hull EM. Testosteronåterställning av kopiatoriskt beteende korrelerar med medial preoptisk dopaminfrigöring i kastrerade hanrotter. Horm Behav. 2001; 39: 216-224 [PubMed]
29. Scaletta LL, Hull EM. Systemisk eller intrakraniell apomorfin ökar sammansättningen vid långvariga kastrerade hanrotter. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 471-475 [PubMed]
30. Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Neurobiologi av utvecklingen av motiverat beteende i ungdomar: ett fönster in i en neurala systemmodell. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 93: 199-211 [PubMed]
31. Miller LL, Whitsett JM, Vandenbergh JG, Colby DR. Fysiska och beteendemässiga aspekter av sexuell mognad hos manliga gyllene hamstrar. J Comp Physiol Psychol. 1977; 91: 245-259 [PubMed]
32. Bell MR, De Lorme KC, Meerts SH, Sisk CL. Testosteronbehandlade ungdomshamriska hamstrar från Hamster visar en konditionerad platspreferens för vaginala sekretioner. Programnummer 819.02. 2011 Neuroscience Meeting Planner Washington, DC: Samhället för neurovetenskap, 2011
33. Hull EM, Dominguez JM. Sexuellt beteende hos manliga gnagare. Horm Behav. 2007; 52: 45-55 [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Schulz KM, Zehr JL, Salas-Ramirez KY, Sisk CL. Testosteron programmerar vuxna socialt beteende före och under, men inte efter, Adolescence. Endokrinologi. 2009; 150: 3690-3698 [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. De Lorme KC, Bell MR, Sisk CL. Mognad av social belöning hos vuxna manliga syriska hamstrar beror inte på organisatoriska effekter av pubertal testosteron. Horm Behav. 2012; 62: 180-185 [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Johnston RE, Peng M. Vomeronasorganet är involverat i diskriminering av enskilda lukt av manliga men inte av honor i gyllene hamstrar. Physiol Behav. 2000; 70: 537-549 [PubMed]
37. Styrkor JB, Bergondy ML. Androgen reglering av kemoinvestigatoriska beteenden hos manliga och kvinnliga hamstrar. Horm Behav. 1983; 17: 28-44 [PubMed]
38. Martínez I, Paredes RG. Endast självkopplande parning är givande i råttor av båda könen. Horm Behav. 2001; 40: 510-517 [PubMed]
39. Meisel RL, Joppa MA. Konditionerad platspreferens hos kvinnliga hamstrar efter aggressiva eller sexuella möten. Physiol Behav. 1994; 56: 1115-1118 [PubMed]
40. Kohlert JG, Olexa N. Rollen av vaginal stimulering för förvärv av konditionerad platspreferens hos kvinnliga syriska hamstrar. Physiol Behav. 2005; 84: 135-139 [PubMed]
41. Meerts SH, Clark AS. Kvinnliga råttor uppvisar en konditionerad platspreferens för nonpaced parning. Horm Behav. 2007; 51: 89-94 [PubMed]
42. Parada M, Chamas L, Censi S, Coria-Avila G, Pfaus JG. Clitoral stimulering inducerar konditionerad platspreferens och Fos-aktivering i råttan. Horm Behav. 2010; 57: 112-118 [PubMed]
43. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Sexuell belöning hos hanrotter: Effekter av sexuell erfarenhet på konditionerade platspreferenser i samband med utlösning och intromissioner. Horm Behav. 2009; 55: 93-97 [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Gregory E, Engel K, Pfaff D. Manlig hamsterpreferens för lukt av vaginalutsläpp från kvinnlig hamster: studier av erfarenhets- och hormonella determinanter. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 442-446 [PubMed]
45. Cave JW, Baker H. Dopaminsystem i förgrunden. Adv Exp Med Biol. 2009; 651: 15-35 [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Doty RL, Risser JM. Påverkan av D-2 dopaminreceptoragonist quinpirole på luktdetekteringsprestanda hos råttor före och efter administrering av spiperon. Psychopharmacology. 1989; 98: 310-315 [PubMed]
47. Serguera C, Triaca V, Kelly-Barrett J, Banchaabouchi MA, Minichiello L. Ökad dopamin efter parning försämrar olfaction och förhindrar luktinterferens med graviditet. Nat Neurosci. 2008; 11: 949-956 [PubMed]
48. Wei CJ, Linster C, Cleland TA. Dopamin D2 receptoraktivering modulerar uppfattad luktintensitet. Behav Neurosci. 2006; 120: 393-400 [PubMed]
49. Bell MR, Sisk CL. Dopaminberoende social belöning i manliga syriska hamstrar. Programnummer P1.48. SBN 2012 Programbok. Schaumburg, IL: Society for Behavioral Neuroendocrinology, 2012
50. Sanberg PR. Neuroleptisk inducerad känslomässig defekation: effekter av pimozid och apomorfin. Physiol Behav. 1989; 46: 199-202 [PubMed]
51. Li ZS, Schmauss C, Cuenca A, Ratcliffe E, Gershon MD. Fysiologisk modulering av tarmmotiliteten genom enteriska dopaminerga neuroner och D2-receptorn: Analys av dopaminreceptoruttryck, placering, utveckling och funktion i vildtyps- och knock-out-möss. J Neurosci. 2006; 26: 2798-2807 [PubMed]
52. Pfaus JG, Phillips AG. Differentiella effekter av dopaminreceptorantagonister på sexuell beteende hos hanrotter. Psykofarmakologi (Berlin). 1989; 98: 363-368 [PubMed]
53. Arteaga M, Motte-Lara J, Velázquez-Moctezuma J. Effekter av yohimbin och apomorfin på den manliga sexuella beteendemönstret av den gyllene hamsteren (Mesocricetus auratus). Eur Neuropsychopharmacol. 2002; 12: 39-45 [PubMed]
54. Coria-Avila GA, Gavrila AM, Boulard B, Charron N, Stanley G, Pfaus JG. Neurokemisk grund för konditionerad partnerpreferens hos honrotten: II. Avbrott av flupenthixol. Behav Neurosci. 2008; 122: 396-406 [PubMed]
55. Triana-Del Rio R, Montero-Domínguez F, Cibrian-Llanderal T et al. Samlevnadssamhället under effekterna av quinpirole inducerar en konditionerad socio-sexuell partnerpreference hos män, men inte hos kvinnliga råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 99: 604-613 [PubMed]
56. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2-receptormedierad reglering av partnerpreferenser hos kvinnliga prärievolymer (Microtus ochrogaster): En mekanism för parbindning? Behav Neurosci. 1999; 113: 602-611 [PubMed]
57. López HH, Ettenberg A. Dopaminantagonism dämpar det okonditionerade incitamentvärdet av östliga kvinnliga signaler. Pharmacol Biochem Behav. 2001; 68: 411-416 [PubMed]
58. Hull EM, Bitran D, Pehek EA, Warner RK, Band LC, Holmes GM. Dopaminerg kontroll av manligt könsbeteende hos råttor: Effekter av en intraracerebralt infunderad agonist. Brain Res. 1986; 370: 73-81 [PubMed]
59. Pehek EA, Warner RK, Bazzett TJ, et al. Mikroinjektion av cis-flupenthixol, en dopaminantagonist, in i det mediala preoptiska området påverkar sexuellt beteende hos hanrotter. Brain Res. 1988; 443: 70-76 [PubMed]
60. Bitran D, Hull EM, Holmes GM, Lookingland KJ. Förordning av humant råttsampulatoriskt beteende genom preoptiska incertohypotalamiska dopaminneuroner. Brain Res Bull. 1988; 20: 323-331 [PubMed]
61. Graham MD, Pfaus JG. Differentiell reglering av kvinnligt sexuellt beteende av dopaminagonister i det mediala preoptiska området. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 284-292 [PubMed]
62. Pfaus JG, Phillips AG. Dopaminens roll i förhoppande och konsumtiva aspekter av sexuellt beteende hos manrottan. Behav Neurosci. 1991; 105: 727-743 [PubMed]
63. Moses J, Loucks JA, Watson HL, Matuszewich L, Hull EM. Dopaminerga läkemedel i det mediala preoptiska området och kärnan accumbens: effekter på motorisk aktivitet, sexuell motivation och sexuell prestanda. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 681-686 [PubMed]
64. Hull EM, Weber MS, Eaton RC, et al. Dopaminreceptorer i ventral tegmentalområdet påverkar motorn, men inte motiverande eller reflexiva, sammansättningskomponenter hos hanrotter. Brain Res. 1991; 554: 72-76 [PubMed]
65. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Sexuellt beteende hos manrottor efter radiofrekvens eller dopaminförlustsskador i nukleär accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592 [PubMed]
66. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, et al. Nukleusaccumbensdopamin medierar differentiellt bildandet och upprätthållandet av monogamiska parbindningar. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139 [PubMed]
67. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamin D2-receptorer i kärnan accumbens är viktiga för social bindning i kvinnliga prärievolymer (Microtus ochrogaster). Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183 [PubMed]
68. Philpot R, Kirstein C. Utvecklingsskillnader i det ackumbala dopaminerge svaret på upprepad etanolexponering. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 422-426 [PubMed]
69. Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Ungdomar skiljer sig från vuxna i kokainkonditionerad platspreferens och kokaininducerad dopamin i kärnan accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550: 95-106 [PubMed]
70. Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Upprepad etanolexponering under tonåren förändrar utvecklingsbanan för dopaminerg effekt från kärnan accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009; 27: 805-815 [PubMed]
71. Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Postnatal utveckling av dopamintransportören: en kvantitativ autoradiografisk studie. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92: 172-181 [PubMed]
72. Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Könsskillnader i överproduktion och eliminering av dopaminreceptor. Neuroreport. 1997; 8: 1495-1498 [PubMed]
73. Tseng KY, O'Donnell P. D2-dopaminreceptorer rekryterar en GABA-komponent för deras dämpning av excitatorisk synaptisk transmission i vuxen råtta prefrontal cortex. Synaps. 2007; 61: 843–850 [PMC gratis artikel] [PubMed]
74. Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertal förändringar i gonadala hormoner ligger inte bakom adolescent dopaminreceptors överproduktion. Psychon. 2002; 27: 683-691 [PubMed]
75. Becú-Villalobos D, Lacau-Mengido IM, Diaz-Torga GS, Libertun C. Ontogena studier av neuralt kontroll av adenhypofysala hormoner i råttan. II. Prolaktin. Cell Mol Neurobiol. 1992; 12: 1-19 [PubMed]
76. Engel J, Ahlenius S, Almgren O, Carlsson A, Larsson K, Södersten P. Effekter av gonadektomi och hormonbyte på hjärnmonoaminsyntes hos hanrotter. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 149-154 [PubMed]
77. Simpkins JW, Kalra SP, Kalra PS. Variable effekter av testosteron på dopaminaktivitet i flera mikrodissekterade regioner i preopticområdet och medial basal hypothalamus. Endokrinologi. 1983; 112: 665-669 [PubMed]
78. Gunnet JW, utland KJ, Moore KE. Jämförelse av effekterna av kastration och steroidersättning på incertohypotalamiska dopaminerga neuroner hos han- och honrotter. Neuroendokrinologi. 1986; 44: 269-275 [PubMed]
79. Du J, Lorrain DS, Hull EM. Castration minskar extracellulär, men ökar intracellulär, dopamin i medial preoptisk area hos hanrotter. Brain Res. 1998; 782: 11-17 [PubMed]
80. Alderson LM, Baum MJ. Differentiella effekter av gonadala steroider på dopaminmetabolism i mesolimbiska och nigrostriatala vägar av manlig råtthjärna. Brain Res. 1981; 218: 189-206 [PubMed]
81. Baum MJ, Melamed E, Globus M. Dissociation av effekterna av kastration och testosteronersättning på sexuellt beteende och neuralt metabolism av dopamin hos hanråttan. Brain Res Bull. 1986; 16: 145-148 [PubMed]