Kön, droger och gluttoni: Hur hjärnan styr motiverade beteenden (2011)

2.1. 5-HT-effekter i den främre LH

Min tidigare student Dan Lorrain använde mikrodialys för att visa att 5-HT släpptes i den främre LH vid tidpunkten för utlösning [8] (se Fig 1), precis som Bart Hoebel hade rapporterat 5-HT-frisättning där med matning [9]. Vidare hämmade mikroinjektion av en selektiv 5-HT-återupptagningsinhibitor (SSRI) antidepressiva in i LH-samplingen, liknande post-ejaculatorisk quiescens och liknande de inhiberande sexuella biverkningarna av SSRI som används för att behandla depression. Således visade Hoebellaboratoriet att systemiska ökningar i 5-HT-nedsatt kvinnligt sexuellt beteende [10] och Hull-labet ligger minst ett hjärnområde, den främre LH, där lokal 5-HT ökar hämmat manligt sexuellt beteende [8]. I en senare artikel rapporterade vi omvänd dialys av 5-HT i den främre (periforniska) LH-minskningen av DA-frisättningen i NAc [11]. Därför kan 5-HT-frisättning i LH vid tidpunkten för ejakulation bidra till efter-ejakulatorisk avvikelse, åtminstone delvis genom att hämma den mesokortikolimbiska DA-vägen.

     

Fig 1

 

Temporära förändringar i extracellulärt serotonin (5-HT) som samlats in från den laterala hypotalamusen hos hanråttor före och under kopulationen. Varje datapunkt är medelvärdet (± SEM) för 6-min dialysatprover som samlats in under baslinjen (B), i närvaro av en östlig hon (F), under kopulation (C), under intervallet efter ejakulation (P), och efter att hunnen avlägsnats (uttryckt som% av medelvärdena för baslinjen). 5-HT-nivåer ökade under andra (P2) och tredje (P3) postejaculatoriska intervaller, jämfört till den sista baslinjen. 5-HT under P3 var också högre än i det fjärde kopulatoriska intervallet. Prover som samlats in under den andra och tredje samlingsserien analyserades inte, eftersom de flesta män ejakulerade innan ett fullständigt 6-min prov kunde samlas in. Sammanfattningsgrafen (inlägg) visar medelvärdet (± SEM) för data för 15-provperioderna kollapsade i fem grupper, baserat på beteendemässigt tillstånd. Prover som samlats in under post-ejakulatoriska intervaller visade högre 5-HT-nivåer än alla andra tillstånd. (Figur från [8] med tillåtelse.)

 

2.2. OX / HCRT i den främre (periforniska) hypotalamusen

Vi har nyligen tillhandahållit en uppföljare till den laterala hypotalamiska 5-HT-historien. En grupp neuroner i LH producerar peptiden orexin (OX, även känd som hypokretin, HCRT). Vidare rapporterades 5-HT tidigare för att hämma de neuronerna (12). OX / HCRT är primärt känd för sin stimulering av utfodringsbeteende [13,14] och kontroll av sömnväckningscykler [15, 16]. OX / HCRT-innehållande neuroner hade tidigare rapporterats att projektera till det ventrala tegmentala området (VTA) [17], källan till mesokortikolimibc DA-området. Vidare rapporterades intra-VTA-administrering av OX / HCRT för att öka DA-frisättning i NAc [18]. Min tidigare student John Muschamp hypotesiserade att de laterala hypotalamiska neuronerna som hämmades av post-ejakulatorisk 5-HT kan vara de OX / HCRT-innehållande cellerna. Vi visade att parning ökad c-Fos-immunoreaktivitet i OX / HCRT-innehållande celler [19]. Dessutom minskade kastration antalet OX / HCRT-immunoreaktiva neuroner, vilka för det mesta återställdes genom systemiska injektioner av östradiol. OX / HCRT är beteendemässigt relevant, som systemisk administrering av en OX / HCRT antagonist försämrad sampolymerisering [19]. Dessutom producerade mikroinjektion av OX / HCRT i VTA dosberoende effekter på dopaminergisk cellbränning. De två lägre doserna ökade cellbränning och populationssvar, även om den högsta dosen tydligen resulterade i depolariseringsblock av VTA-dopaminerga neuroner, som reverserades genom att stimulera DA-autoreceptorer med DA-agonistapomorfinen. Slutligen avslöjade tredimensionell immunohistokemi att parning ökade c-Fosimmunoreaktivitet i dopaminerga neuroner i VTA som tilläts OX / HCRT-fibrer. Därför verkar OX / HCRT-neuroner agera på ett steroidberoende sätt för att aktivera den mesokortikolimbiska DA-vägen, varigenom sexuellt beteende och andra naturliga och läkemedelsinducerade belöningar främjas.

2.3. DA-frisättning i det mediala preoptiska området (MPOA)

Förutom det LH- och mesocorticolimbiska DA-systemet har mitt laboratorium undersökt MPOA: s roll vid den främre änden av hypotalamus i kontrollen av manligt sexuellt beteende. MPOA-lesioner stör manligt sexuellt beteende hos alla ryggradsarter som har studerats (granskats i [20]). Elektrisk eller kemisk stimulering av MPOA ökar sammansättningen och ex copula genitalreflexer. Lokala A14-periventrikulära DA-neuroner innesluter MPOA, liksom DA-neuroner från flera andra platser [21].

Det finns en nära korrelation mellan manlig råtta sexuellt beteende och extracellulära DA nivåer i MPOA. DA frigörs i MPOA hos manråttor som svar på en östlig kvinna och under sampulering [22] (se Fig 2). Den senaste tidens närvaro av testosteron var nödvändig för både DA-frisättning och sampolymerisering. Intakta män, testosteronbehandlade kastrater och oljebehandlade kastrater som sampulerade visade en förkopulatorisk DA-ökning, som upprätthölls eller ökades ytterligare under parning [22, 23]. Oljebehandlade kastrater som inte kopierade visade inte ökningen. Det var både beteendemässig och anatomisk specificitet för DA-svaret. Det faktum att DA ökade innan parningen började tyder på att ökningen inte var orsakad av kopiering, men var förmodligen associerad med sexuell motivation. Två-, fem- och tio dagars regimer av testosteronbehandling av kastrater resulterade i ökande copulatorisk förmåga som korrelerade nära med återställandet av DA-frisättning [24]. Testosteronbehandling under två dagar återställde inte parning eller DA-responsen. De flesta testosteronbehandlade kastratorna på fem dagar kunde copulera och visade ett DA-svar, varav hälften av dem kunde ejaculera. Alla de castrates som behandlades med testosteron för 10-dagar samlades till ejakulation och alla visade DA-svaret. Det fanns igen många korrelationer mellan copulatoriska åtgärder och DA-nivåer. Därför är både förlusten av sammansättning efter kastration och dess återställning med testosteron nära associerad med MPOA DA-svaret på en östlig kvinna.

     

Fig 2

 

Testosteronmedierad förbättring av sexuell aktivitet kan delvis uppstå genom ökad DA-frisättning i MPOA. Gonadalt intakta hanråttor visade en ökning av extracellulär DA under prekopulatorisk exponering för en otillgänglig östroskön, och alla intakta hanar samlades sedan när honan placerades i buren. Hanar kastrerade 2 veckor innan visade ingen DA-frisättning som svar på kvinnan, och ingen kopierades. Två tredjedelar av 1-veckas kastrater samlades och visade DA-ökningen, medan den återstående tredjedel inte kopulerade och inte visade en DA-ökning. * P <.05, jämfört med baslinjen för testosteronbehandlade kastrater; ** P <.01, jämfört med slutlig baslinje för intakta män eller för en veckas fordonsbehandlade kastrater som sampulerade; + P <.05, jämfört med slutlig baslinje för fordonsbehandlade kastrater som inte lyckades kopulera. (Omtryckt från ref. [22] med tillåtelse.)

 

Testosterons metaboliter var differentiellt effektiva för att återställa DA-frisättning i långvariga kastrater [25]. Estradiol återställde normala basala nivåer av DA, men inte ökningen som svar på en kvinna. Estradiolbehandlade kastrater inträngdes, men ingen visade ett ejaculatoriskt beteendemönster. Varken dihydrotestosteron eller oljebärare upprätthålls kopiering eller basal eller kvinnostimulerad DA-frisättning. När dihydrotestosteron administrerades med östradiol återställde kombinationen emellertid både sampolymerisering och basal och kvinnostimulerad DA-frisättning [25].

Även om extracellulära nivåer av MPOA DA är lägre i kastrater än hos gonadalt intakta män är intracellulära nivåer faktiskt högre än hos intakta män [26]. Faktum är att det fanns en negativ korrelation mellan vävnad (lagrade) DA nivåer och förmågan att kopiera [27]. Icke-copulerande djur (dihydrotestosteron- och oljebehandlade kastrater) hade högre vävnadsnivåer DA än de grupper som samlade (estradiol-, östradiol + dihydrotestosteron- och testosteronbehandlade kastrater). Därför är syntes och lagring av DA i MPOA minst lika stor i kastrater som hos intakta män; bristen i kastrater är inte i sin förmåga att syntetisera och lagra DA, men i deras förmåga att släppa ut sina rikliga butiker.

2.4. NOs roll i MPOA DA release

Tidigare studier hade rapporterat att DA-frisättning i striatum underlättades av NO [28, 29]. Därför testade vi om NO skulle ha liknande effekter i MPOA. Faktum är att föregångaren av NO, L-arginin, ökad basal MPOA DA-frisättning och NO-syntas (NOS) -antagonisten L-NMMA minskade frisättning [30]. En annan NOS-inhibitor, L-NAME, inhiberade copulationsinducerad DA-frisättning [31], en effekt som medierades av cGMP [32]. Vidare minskades neuronal NOS (nNOS) immunreaktivitet efter kastration och återställdes genom testosteronadministration [33]. Därför ökar ett sätt genom vilket testosteron underlättar sammansättningen genom att öka nNOS i MPOA, vilket i sin tur ökar både basal och kvinnostimulerad DA-frisättning i intakta män och testosteronbehandlade kastrater.

2.5. Effekterna av sexuell erfarenhet

Vårt lab har också undersökt effekterna av sexuell erfarenhet. Erfaren män samlas med större "effektivitet". De har kortare latenser för montering, intromit och ejakulering och kan ejakulera med färre fästen och intromisser (granskas i [20]). Att bara exponera en manlig råtta upprepade gånger till en östlig kvinna är tillräcklig för att förbättra sin copulatoriska förmåga och för att öka c-Fos immunreaktivitet i MPOA framkallad av en utlösning [34]. NEJ kan medföra några av de cellulära effekterna av erfarenhet. NOS-hämmaren L-NAME, mikroinjicerad i MPOA, förhindrade kopiering hos sexuellt naiva män och minskade antalet intromissioner och ejakuleringar hos sexuellt erfarna män [35]. När den administrerades till MPOA före var och en av sju exponeringar till en östlig kvinna blockerade den de facilitativa effekterna av dessa exponeringar. Vidare ökas nNOS-immunreaktiviteten i MPOA genom tidigare sexuell erfarenhet [36]. Därför kan ökningar av NO-produktion i MPOA, och därmed ökad DA-frisättning, medla några av de positiva effekterna av sexuell erfarenhet.

2.6. Inmatning från medial amygdala till MPOA

En stor stimulans för MPOA DA-svaret på en kvinna är inmatad från medial amygdala (MeA). Juan Dominguez gjorde stora excitotoxiska lesioner av amygdala som avskaffade sammansättningen hos hanrotter [37]. Emellertid återställde mikroinjektioner av DA-agonisten apomorfin i MPOA fullständigt sampulering i dessa män. Mindre radiofrequency lesioner av MeA nedsatt, men avskaffade inte sammansättningen. Basal MPOA DA-nivåer påverkades inte, men DA-ökningen som svar på kvinnan var blockerad [37] (se Fig 3). Därför, som vid östradiolåterställning av sampolymerisering i kastrater [25], var basala MPOA DA-nivåer tillräckliga för ineffektiv parning, men en ytterligare kvinnostimulerad ökning krävdes för optimal sammansättning. I bedövade djur ökade kemisk stimulering av MeA, med användning av glutamat plus en glutamatåterupptagshämmare, extracellulära DA-nivåer i MPOA, som efterliknade effekten av sampolymerisering [38] (se Fig 4). Därför är ett sätt på vilket MeA främjar sampolymeriseringen genom att öka DA-frisättning i MPOA.

    

Fig 3

 

Lesioner av den mediala amygdala hämmar frisättningen av DA i MPOA som är resultatet av exponering för en östlig kvinna och copulation. Nivåerna representerar% förändringar från baslinjen (BL) som svar på förpulatorisk exponering för en östlig hona (PRE), under kopulation (C1 - C3) och efter kopulation (POST). Extracellulär DA ökade signifikant under de prekopulatoriska och sampulatoriska stadierna av testning för djur med skamlesioner men inte för djur med MeA-skador. Värden uttrycks som medelvärde ± SEM. * P <.05; ** P <.01. (Omtryckt från [37] med tillåtelse.)

 

    

Fig 4

 

Nivåer av DA i dialysat från MPOA hos djur som får MeA-stimulering eller vehikelmikroinjektion. Nivåer representerar% förändring från baslinjen (BL) som svar på MeA-stimulering eller vehikelmikroinjektion; prover som samlats in efter mikroinjektioner i MeA är prover efter injektion 1 - 6 (P1 - P6). Nivåer av extracellulär DA ökade signifikant efter MeA-mikroinjektioner för djur som fick MeA-stimulering men inte för djur som fick fordon. Värden uttrycks som medelvärde ± SEM. (* P <.05) (Omtryckt från [38] med tillåtelse.)

 

Forskning som rapporteras här stöddes av NIH-bidrag MH040826 till EM Hull.