Centrala mekanismer för erektil dysfunktion: Vad en kliniker kanske vill veta (2003)

Centrala mekanismer för erektil dysfunktion: Vad en läkare kanske vill veta

International Journal of Impotence Research (2003) 15, Suppl 2, S3 – S6. doi: 10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1

1Medical School Hannover, Institutionen för urologi, Hannover, Tyskland

Abstrakt
Samspelet mellan perifera och centrala mekanismer för erektil funktion är inte helt klarlagda även om grundvetenskapen går framåt inom detta område. Det är viktigt ur klinisk synvinkel att förstå dessa mekanismer så att vi kan börja göra ytterligare terapeutiska framsteg i behandlingen av erektil dysfunktion (ED). Det är nu allmänt förstått att central desinhibition spelar en avgörande roll i induktionen av erektil respons och detta har lett till utvecklingen av den centrala initiatorn, apomorfin SL (Ixense ™) [apo SL]. Apo SL fungerar i den paraventrikulära kärnan i hypothalamus som en dopaminreceptoragonist. Det fungerar som en proerektil balsam på denna nivå för att öka svaren på erektilvägen efter lämplig sexuell stimulering. Denna unika centrala verkningsmetod för apo SL har således visat sig vara effektiv hos ungefär 70% av ED-patienter, även om uthållighet kan krävas för att ge en robust effekt för det maximala antalet patienter.

Beskrivning
Även om de mekanismer som ligger bakom erektil funktion inte är fullt förståda har framsteg gjorts vad gäller samspelet mellan centrala och perifera mekanismer. Att förstå dessa mekanismer genom grundläggande vetenskap är avgörande om sökningen efter effektiva läkemedel för att behandla sexuella funktionsstörningar som erektil dysfunktion (ED) ska vara framgångsrik. Utvecklingen av en klass läkemedel som kallas centrala initiatorer för erektion, såsom apo SL, har gett ett användbart tillägg till urologens armamentarium, men ytterligare arbete kan hjälpa till att identifiera andra potentiellt effektiva interventionspunkter i den erektila funktionen.

Central kontroll av erektil funktion
Centrala mekanismer, både supraspinal och spinal, spelar en viktig roll i erektil funktion (figur 1). En '' naturlig '' erektion initieras i hjärnan som ett resultat av sexuella stimuli som kräver bearbetning och integration för att initiera ett lämpligt erektilsvar. Visuella, olfaktoriska, taktila och fantasifulla stimuli från occipital lob, rhinencephalon, thalamus respektive limbic system integreras och bearbetas till erektil respons i två små hypotalamiska kärnor, den paraventrikulära kärnan (PVN) och det mediala preoptiska området (MPOA).

Figur 1.
Ryggmärgsnervar och erektion
MPOA: s roll är att känna igen sensoriska stimuli från de högre hjärncentrumen och integrera dem med sexuell motivation och copulatoriska motoriska program. 1 MPOA är också involverat i moderens beteende, 2 termoregulering3 och törst.4 PVN spelar en nyckelroll i erektil respons, och farmakologisk eller elektrisk stimulering av dessa små hypotalamiska kärnor resulterar i seminal urladdning i obestämda råttor5 och erektion och utlösning i bedövade råttor. 6 Dopaminerge neuroner som tillhör det incertohypothalamic dopaminsystemet är huvudkomponenterna i PVN. Dessa dopaminerge neuroner påverkar oxytocininnehållande neuroner. 7

Spinalbehandling av erektil respons
Neuroner från PVN rinner ned genom mitten av hjärnan, och på denna nivå kan nucleus paragigantocellularis avbryta proerektila signaler från högre hjärnregioner om det blir olämpligt att ha ett erektilt svar.8,9 Detta medieras genom en serotinerg mekanism även om receptorundertyperna är involverade är inte helt belysta.8 En gång genom mitten av hjärnan passerar erektilsignalerna längs ryggmärgen till periferin. Förutom att sända neurala signaler har ryggmärgen en integrerande bearbetningssignal från perifera och högre centrala regioner. Det finns två huvudsakliga platser för integration för erektil funktion i ryggmärgen, den sakrala erektion spinalcentret från S2 till S4 och ett thoraxbaserat centrum från T11 till L2.10 Erektilsignaler lämnar CNS vid dessa två centra, och informationen överförs sedan genom autonoma neuroner till periferin.

Perifera neurotransmittorer
Det finns ett antal perifera neurotransmittorer involverade i kontrollen av erektioner. Parasympatetisk kväveoxid (kolokaliserad med acetylkolin) innervering orsakar avkoppling och resulterar i erektion, 10 medan noradrenerg sympatisk innervation resulterar i detumescence.11 Andra neurotransmittorer involverade i kontroll av erektil funktion inkluderar kväveoxid och vasoaktiv interstitiell peptid (VIP). Den avgörande perifera händelsen vid induktion av erektion är avslappning av glatta muskelceller i väggen i corpus cavernosum. Denna åtgärd initieras som svar på kväveoxid som orsakar ökningen av intracellulära andra budbärare såsom cAMP och cGMP, vilket slutligen resulterar i kalciumutflöde från cellerna och avslappning.

Roll av central dopamin i erektil funktion
Det finns ett antal centrala neurotransmittorer som också är involverade i initiering av erektion; en sådan avgörande neurotransmitter är dopamin. Dopamin är den huvudsakliga sändaren inom PVN, 5, som, såsom diskuterats ovan, spelar en viktig roll i den centrala kontrollen av erektion. Dopaminreceptorer är indelade i två huvudfamiljer: D1- och D2-liknande receptorer som i sin tur är indelade från D1 till D5. Apo SL har en högre affinitet för D2-liknande receptorer13 som tros vara den huvudsakliga platsen för induktion av erektioner i PVN.14 Apo SL är därför postulerad för att öka erektilsvar genom att fungera som ett balsam i PVN, vilket ökar responsen till sexuella stimuli som resulterar i förbättrade erektioner inducerade i periferin.15

Klinisk effekt av apo SL
Följande fråga kvarstår, hur översätter denna unika centrala handlingsmekanism och den grundläggande vetenskap som beskrivs ovan till klinisk praxis? Bevis för den postulerade rollen för apo SL vid induktion av erektioner har ackumulerats under ett antal kliniska studier. Mer än 5000 män världen över har varit inblandade i dessa studier och fått över 120 000 doser. 16 Dessa patienter har representerat ett brett spektrum av ED-patienter. Män med samtidiga störningar såsom godartad prostatahyperplasi, kranskärlssjukdom och diabetes har inkluderats. 16 Dessutom har män med olika svårighetsgrader av ED, milt, måttligt och svårt, enligt bedömningen med hjälp av International Index of Erectile Function (IIEF) i det kliniska prövningsprogrammet. Den primära slutpunkten i dessa kliniska studier var procentandelen försök som resulterade i en erektion tillräckligt fast för samlag. De sekundära slutpunkterna var de procentuella försöken på samlag och partnernöjdhet, som båda är mycket kliniskt relevanta. Utvärderingsförfaranden använde patientdagböcker och betygsskalor som IIEF.17

Apo SL har visat sig vara effektivt vid ED, särskilt hos patienter med mild till måttlig ED.16 Cirka två tredjedelar av patienterna (figur 2) kommer att ha ett positivt erektilt svar inom de första 20 minuterna av att ta läkemedlet, även om vissa patienter kommer att kräva längre tid (figur 3) .16 Effekten av apo SL förbättras med upprepad dosering; därför krävs minst fyra doser för att uppnå samlag. Efter fyra försök kan ett robust svar, med en tvåfaldig ökning i procenten av erektioner som är tillräckligt för samlag jämfört med placebo, förväntas med minst 70% av patienterna som svarar (figur 4) .18

Sammanfattning
Central desinhibition spelar en nyckelroll i induktionen av erektion. Det finns ett antal centrala strukturer som är implicerade från högre kortikala centra till hypotalamiska kärnor, särskilt PVN. Stimulering av de D2-liknande receptorerna i PVN har en proerektil effekt. Det är denna stimulans via D2-agonisten apo SL som resulterar i dess kliniska effekt för män med ED.

Den kliniska effekten av apo SL har tydligt visats under dubbelblinda crossover-kliniska studier hos över 5000 män med varierande grad av ED från mild till allvarlig. Dessa studier har visat en tvåfaldig ökning av andelen erektioner som är tillräckligt fasta för samlag jämfört med placebo och att apo SL är särskilt effektiv hos män med mild till måttlig ED. Den snabba början av apo SL, som inträffar inom 20 min för de flesta patienter, kan hjälpa män med ED att förbättra spontaniteten i sina sexuella relationer. Effektiviteten av apo SL ökar med sekventiell dosering för patienter som upprätthåller behandlingen utöver fyra doser. Denna behandlingsplan ger patienter möjlighet att uppnå tillfredsställande sexuell prestanda.

Referensprojekt
1. McKenna KE. Central kontroll av erektion. Int J Impot Res 1998; 10 (Suppl 1): S25 – S34. | Artikel | PubMed |
2. Numan M. Neural grund för mödrarnas beteende hos råtta. Psychoneuroendocrinology 1988; 13: 47–62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Hypotalamiskt nätverk för termoregulerande skakningar. Am J Physiol 1994; 267: R275 – R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmoreceptorer, osmoreception och osmoregulation. Front Neuroendocrinol 1994; 15: 231–274. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC et al. D2-receptorer i den paraventrikulära kärnan reglerar könsresponser och kopulation hos hanråttor. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177–181. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Chen KK, Chan SH, Chang LS, Chan JY. Deltagande av paraventrikulär kärna av hypothalamus i central reglering av erektion i penna hos råtta. J Urol 1997; 158: 238–244. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM, Geffard M, Pool CW, Hoorneman EM. Den dopaminerge innervationen av den supraoptiska och paraventrikulära kärnan. En mikroskopisk ljus- och elektronstudie. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Marson L, McKenna KE. Identifiering av ett hjärnstammsställe som kontrollerar sexuella reflexer i ryggmärgen hos hanråttor. Brain Res 1990; 515: 303–308. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
9. Marson L, McKenna KE. En roll för 5-hydroxytryptamin i fallande hämning av sexuella reflexer i ryggraden. Exp Brain Res 1992; 88: 313–320. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neuralkontroll av erektion. Urol Clin North Am 1995; 22: 747–766. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Andersson KE, Hedlund P, Alm P. Sympatiska vägar och adrenerg inervering av penis. Int J Impot Res 2000; 12: S5 – S12. | Artikel | PubMed | ISI |
12. Wagner G, Mulhall J. Patofysiologi och diagnos av erektil dysfunktion hos män. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 3–10. | Artikel | PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. Farmakologin och klinisk farmakokinetik för apomorfin SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 18–21. | Artikel | PubMed |
14. Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminerg neurotransmission vid den paraventrikulära kärnan i hypothalamus vid central reglering av peniminektion hos råttan. J Urol 1999; 162: 237–242. | Artikel | PubMed | ChemPort |
15. Rampin O. Handlingssätt för en ny oral behandling för erektil dysfunktion: apomorfin SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 22–24. | Artikel | PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Effekt av apomorfin SL vid erektil dysfunktion. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3); 25-29. | Artikel | PubMed |
17. Altwein JE, Keuler FU. Oral behandling av erektil dysfunktion med apomorfin SL. Urol Int 2001; 67: 257–263. | Artikel | PubMed |
18. Heaton JP, Dean J, Sleep DJ. Sekventiell administrering ökar effekten av apomorfin SL hos män med erektil dysfunktion. Int J Impot Res 2002; 14: 61–64. | Artikel |
19. Gerstenberg T, Hedlund H In: Graugaard C, Hertoft P, Møhl B (red.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Munksgaard, 1997