Mekanismer för penilbildning och grund för farmakologisk behandling av erektil dysfunktion (2011)

Farmakologiska recensioner december 2011 vol. 63 Nej. 4 811-859

K.-E. Andersson

Wake Forest Institute for Regenerative Medicine, Wake Forest University School of Medicine, Winston Salem, North Carolina

Martin C. Michel, BITRÄDANDE REDAKTÖR + Författaranslutningar

Adresskorrespondens till:Dr. K.-E. Andersson, Wake Forest Institute for Regenerative Medicine, Wake Forest University School of Medicine, Medical Center Boulevard, Winston Salem, NC 27157. E-post: [e-postskyddad]

- Navigera i den här artikeln

 

Abstrakt

Erektion är i grunden en ryggmärgsreflex som kan initieras genom rekrytering av penile afferenter, både autonoma och somatiska, och supraspinala influenser från visuella, luktande och imaginära stimuli. Flera centrala sändare är involverade i erektilkontrollen. Dopamin, acetylkolin, kväveoxid (NO) och peptider, såsom oxytocin och adrenokortikotropin / a-melanocytstimulerande hormon, har en underlättande roll, medan serotonin kan vara antingen underlättande eller hämmande, och enkefaliner är hämmande. Balansen mellan kontrakterande och avslappnande faktorer styr graden av sammandragning av den glatta muskeln i corpora cavernosa (CC) och bestämmer det funktionella tillståndet i penis. Noradrenalin kontrakterar både CC och penilkärl via stimulering av α1adrenoceptorer. Neurogent NO anses vara den viktigaste faktorn för avslappning av peniskärl och CC. Rollen som andra medlar, frisläppt från nerver eller endotel, har inte definitivt fastställts. Erektil dysfunktion (ED), definierad som "oförmågan att uppnå eller upprätthålla en erektion som är tillräcklig för sexuell tillfredsställelse", kan ha flera orsaker och kan klassificeras som psykogen, vaskulogen eller organisk, neurologisk och endokrinologisk. Många patienter med ED svarar bra på de farmakologiska behandlingar som för närvarande finns, men det finns fortfarande grupper av patienter där svaret är otillfredsställande. De läkemedel som används kan ersätta, delvis eller fullständigt, de felaktiga endogena mekanismerna som kontrollerar erektion av penis. De flesta läkemedel har en direkt inverkan på penilvävnad som underlättar avslappning av glatt muskel i penis, inklusive orala fosfodiesteras-hämmare och intrakavernosala injektioner av prostaglandin E1. Oavsett underliggande orsak är dessa läkemedel effektiva i de flesta fall. Läkemedel med en central handlingsplats har hittills inte varit särskilt framgångsrika. Det finns ett behov av terapeutiska alternativ. Detta kräver identifiering av nya terapeutiska mål och utformning av nya metoder. Forskningen inom området expanderar och flera lovande nya mål för framtida läkemedel har identifierats.

I. Inledning

Penil erektion är slutresultatet av en komplex neurovaskulär process där nerver, endotel av sinusoider och blodkärl och glatta muskelceller i målorganet är involverade. Erektion förmedlas i grund och botten av en ryggmärgsreflex, som beroende på sammanhanget där den förekommer involverar olika centrala och perifera neurala och / eller humorala mekanismer. I CNS,1 det finns en bearbetning och integration av taktila, luktande, auditiva och mentala stimuli (Fig 1). Många centrala nerv- och perifera sändare och sändarsystem deltar i processen. De olika stegen av neurotransmission, impulsutbredning och intracellulär transduktion av nervsignaler i glatta muskler i penis är fortfarande endast delvis kända. Det är emellertid väl etablerat att balansen mellan kontraherande och avslappnande faktorer styr graden av ton i penaskärlen och på den glatta muskeln i corpora cavernosa (CC) och bestämmer det funktionella tillståndet i penis: avlägsnande och slapphet, tumescens och erektion.

Fig. 1.   

Visa större version:   

Fig. 1.   

Penis erektion är i grunden en ryggmärgsreflex som kan initieras genom stimuli från periferin och från centrala nervsystemet.

Flera farmakologiska, fysiologiska och kliniska aspekter av erektil funktion och dysfunktion har tidigare granskats (t.ex. Andersson och Wagner, 1995; Argiolas och Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano och Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001), men fältet expanderar kontinuerligt och har varit föremål för flera senaste granskningar (Baskerville och Douglas, 2008; Burnett et al., 2010; Gratzke et al., 2010a; Melis och Argiolas, 2011). Den aktuella översynen är ett försök att uppdatera den snabbt expanderande informationen om några av de sändare / modulatorer som tros vara involverade i kontrollen av erektilmekanismer centralt och perifert och som är grunden för de för närvarande använda behandlingen av erektil dysfunktion (ED). Granskningen är inte alls fullständig; behålla några av perspektiven från tidigare recensioner i fältet (Andersson, 1993, 2001; Andersson och Wagner, 1995), har fokus lagts på bidrag från det senaste decenniet.

II. Centralförordning

Några av de anatomiska områdena i hjärnan som avser sexuell funktion har definierats. Bevis från djurstudier indikerar att de centrala supraspinala systemen som kontrollerar sexuell upphetsning är lokaliserade främst i det limbiska systemet (t.ex. luktkärnor, medialt preoptiskt område, nucleus accumbens, amygdala och hippocampus) och hypothalamus (paraventrikulära och ventromediala kärnor). Speciellt erkänns medial amygdala, medialt preoptiskt område (MPOA), paraventrikulär kärna (PVN), den periaqueductal grå och ventral tegmentum som nyckelstrukturer i den centrala kontrollen av det manliga sexuella svaret (Andersson och Wagner, 1995; Giuliano och Rampin, 2000a,b; Argiolas och Melis, 2005; Hull och Dominguez, 2007; Melis och Argiolas, 2011). I råttor kan elektrisk stimulering av MPOA, PVN eller hippocampalformationen framkalla en erektil respons. Det verkar finnas ett ryggradsnätverk som består av primära afferenter från könsorganen, ryggraden interneuroner och sympatiska, parasympatiska och somatiska kärnor. Detta nätverk verkar kunna integrera information från periferin och framkalla reflexiva erektioner och verkar också vara mottagaren av supraspinal information (Giuliano och Rampin, 2000a,b). Hos människor har den fysiologiska kopplingen mellan dessa hjärnregioner och manlig sexuell upphetsning förknippat med det avlägsna sexuella svaret varit lite studerad och är fortfarande en debattfråga. Studier som använder funktionell magnetisk resonansavbildning eller positronemissionstomografi har klargjort mönster av hjärnaktivering korrelerade med de olika faserna av sexuell respons. Aktiveringskartor lyfte fram en komplex nervkrets involverad i sexuell upphetsning. Av denna krets var endast ett fåtal områden (främre cingulat, insula, amygdala, hypothalamus och sekundära somatosensoriska kortiketter) korrelerade specifikt med penilektion (Ferretti et al., 2005; Miyagawa et al., 2007). Ytterligare forskning inom dessa områden behövs och kan vara givande.

III. Centrala medlare

Den centrala nervregleringen av erektil funktion innefattar både rygg- och supraspinalvägar och mekanismer. Inte oväntat är den centrala neurotransmissionen av peniminektion är komplex och endast delvis känd. Framsteg görs dock fortfarande för att identifiera effektorer som är involverade i denna funktion, och fältet har nyligen granskats (Melis och Argiolas, 2011). Mycket av kunskapen inom detta forskningsområde avser morfologiska och farmakologiska studier i experimentella djurmodeller (t.ex. gnagare, kaniner, primater). I dessa modeller kan neurokemiska störningar utföras och svar övervakas på ett rimligt meningsfullt sätt. Resultaten av sådana undersökningar måste tolkas med försiktighet, eftersom de omfattar ett brett spektrum av typer och sätt att framkalla sexuell funktion (Sachs, 2000). Artskillnader, läkemedelsberoende effekter och flera läkemedelssatser måste också beaktas (McKenna, 1999; Giuliano och Rampin, 2000a,b; Styrning, 2000).

Bland de centrala neurotransmittorerna och neuropeptiderna som kontrollerar erektionen av penis är de mest kända serotonin, dopamin, oxytocin, exciterande aminosyror, NO, adrenokortikotropin / a-melanocytstimulerande hormon (a-MSH) och opioidpeptider. De kan underlätta eller hämma erektion av penis genom att verka i flera hjärnområden (dvs. MPOA, PVN, det ventrale tegmentala området, hippocampus, amygdala, bäddkärnan i stria terminalis, nucleus accumbens, medulla oblongata och ryggrad) (Melis och Argiolas, 2011). PVN verkar ha en central roll och NO och oxytocin verkar vara de viktigaste aktörerna i medling av effekten (Fig 2). Androgener har också en viktig roll; t.ex. kan brist på testosteron minska eller avskaffa effekterna av många av de erektionsmedierande sändarna.

Fig. 2.   

Visa större version:   

Fig. 2.   

PVN för hypotalamus, oxytocin och neuroner som innehåller oxytocin spelar viktiga roller i den centrala kontrollen av erektion. Oxytocinerga nervceller med ursprung i PVN-projektet till extrahypotalamiska hjärnområden (t.ex. det ventrale kaudala tegmentala området, hippocampus, amygdala och ryggmärgen). Dessa neuroner aktiveras av själva oxytocin, dopamin, exciterande aminosyror, VGF-härledda peptider och hexarelin-analoga peptider och hämmas genom stimulering av GABA, opioider och cannabinoider. Aktiveringen av oxytocinerga nervceller följer aktiveringen av NOS närvarande i dessa neuroner. Den NO-medierade aktiveringen av oxytocinerga nervceller är uppenbarligen inte relaterad till stimulering av guanylylcyklas; det orsakar frisättning av oxytocin i ryggmärgen och i extrahypotalamiska hjärnområden. Vid medling av erektion spelar androgener en viktig roll. [Ändrad från Melis MR och Argiolas A (2011) Central kontroll av penile erektion: en återbesök av oxytocins roll och dess interaktion med dopamin och glutaminsyra hos hanråttor. Neurosci Biobehav Rev 35:939-955. Copyright © 2011 Elsevier. Används med tillstånd.].

A. 5-Hydroxytryptamine

5-Hydroxytryptamine (5-HT; serotonin) har varit inblandat i supraspinal såväl som spinalfarmakologi för erektil funktion både hos djur och människor. 5-HT anses ha en generell hämmande effekt på manligt sexuellt beteende och involverar både sympatiska, parasympatiska och somatiska utflödesmekanismer (Bitran och Hull, 1987; Hull et al., 2004). 5-HT-positiva nervterminaler finns i hela centrala nervsystemet, och 5-HT-innehållande neuroner kan hittas i medullära raphe-kärnor och ventral medullär retikulär bildning, inklusive rostral nucleus paragigantocellularis, såväl som lumbosacral ryggmärg i ryggmärgen associering med främst somatiska och autonoma utflödesprojektioner till bäckenet (Andersson, 2001). En minskad mängd 5-HT i dessa strukturer, inducerad experimentellt genom hämning av serotoninsyntes (paraklorofenylalanin), förstörelse av 5-HT-innehållande axoner (5,7-dihydroxytryptamin), eller elektrolytisk förstörelse av den ryggkärniga kärnan, förstärker sexuell aktivitet (McIntosh och Barfield, 1984; Kondo et al., 1993). Omvänt försvagas sexuell aktivitet efter intracerebroventrikulär eller intratekal administrering av 5-HT och läkemedel som ökar central frisättning eller syntes av amin (Ahlenius et al., 1981; Svensson och Hansen, 1984; Szele et al., 1988).

5-HT-vägarna kan vara hämmande eller underlättande beroende på verkan av aminen vid olika undertyper av 5-HT-receptorer lokaliserade på olika ställen i det centrala nervsystemet (de Groat and Booth, 1993). Effekterna verkar också vara artsspecifika (Paredes et al., 2000). Intratekal injektion av 5-HT i den spinaliserade bedövade hanråttan blockerade uppkomsten av coitusreflex, vilket antyder att endogen 5-HT kan verka i den fallande inmatningen till ryggmärgsryggen som hämmar sexuella reflexer (Marson och McKenna, 1992). En liknande procedur i andra experiment inhiberade också utlösning såväl som penile intromission hos råttor, vilket antyder en alternativ roll av 5-HT vid överföring av sensorisk feedbackinformation som är nödvändig för sexuella svar (Svensson och Hansen, 1984).

Många 5-HT-receptorundertyper har identifierats, och receptorerna använder olika effectorsystem i olika celler, vilket kan förklara de motstridiga rapporterna om effekterna av 5-HT-agonister och antagonister på sexuella funktioner. Till exempel kan agonister antingen förbättra eller deprimera sexuell funktion. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2Aoch 5-HT2C receptorsubtyper har hittats vid olika nivåer av ryggmärgen (Marlier et al., 1991; Thor et al., 1993; Ridet et al., 1994). I enlighet med den selektiva användningen av 5-HT-receptoragonister och -antagonister, visade sig komponenter av manligt copulatoriskt beteende vara varierande. Till exempel 5-HT1A receptoraktivering kan ha kontrasterande effekter på sexuell funktion, beroende på administreringsdosen och platsen för receptorn i hjärnan (Ahlenius och Larsson, 1997; Rehman et al., 1999). Bancila et al. (1999), med hjälp av immunohistokemi, föreslog på grundval av deras upptäckter att den supraspinala serotonergiska kontrollen av erektion på lumbosakral nivå verkade vara starkt associerad med aktivering av 5-HT2C receptorer. 1- (3-klorfenyl) -piperazin, en trazodonmetabolit, och N-trifluormetylfenyl-piperazin, betraktas som partiella agonister vid 5-HT2C receptorer och visar vanligtvis 5-HT2A receptorantagonistiska handlingar (Barnes och Sharp, 1999). De inducerar båda erektion hos gnagare, men de hämmar också utlösning och sexuellt beteende signifikant (Andersson, 2001).

Hos råttor är 5-HT-, dopamin-, oxytocin- och melanocortin-vägar kända för att vara involverade i induktion av erektioner i penis. En dopamin – oxytocin – 5-HT-länk har föreslagits vara viktig, men 5-HT-receptortypen som förmedlar dopamin – oxytocin – 5-HT-verkan och förhållandet mellan dopamin – oxytocin – 5-HT och melanocortinvägar har inte klargjorts helt. Kimura et al. (2008) föreslog att 5-HT2C receptorer i lumbosakrala ryggradsplatserna förmedlar inte bara dopamin – oxytocin – 5-HT-verkan, utan också melanocortin-effekter på erektioner i penis och att 5-HT-vägen är belägen nedströms från melanocortin såväl som dopamin-oxytocinvägarna.

Läkemedel som verkar genom 5-HT-mekanismer kan påverka sexuellt beteende. Således har melatonin, som ökar alla aspekter av sexuell aktivitet hos råttor, 5-HT2A-antagonistiska egenskaper (Drago et al., 1999). Bevis för en underlättande roll för melatonin i sexuellt beteende har visats, vilket antyder att dess verkningsmekanism kan involvera 5-HT2A receptor (Brotto och Gorzalka, 2000). Agomelatine, ett antidepressivt medel med melatoninagonist och 5-HT2C-antagonistegenskaper, visade sig motverka de erektioner i penis som inducerats genom stimulering av 5-HT2C receptorer i Wistar-råttor (Chagraoui et al., 2003).

Få läkemedel med en direkt verkan på 5-HT-mekanismer är i klinisk användning för att främja erektion (t.ex. trazodon) Potentialen för sådana läkemedel för behandling av ED är dock lovande. Med tanke på de negativa effekterna av selektiva serotoninåterupptagshämmare och serotonin- och NA-återupptagshämmare på sexuell funktion (Corona et al., 2009), är ytterligare studier på påverkan av 5-HT på erektilmekanismer önskvärda.

B. Dopamin

Dopamin är den viktigaste katekolaminen i CNS och är involverad i en mängd olika fysiologiska funktioner, inklusive sexuellt beteende. Dopamin har underlättande effekter på sexuell motivation, samarbetsförmåga och genital reflexer (Hull et al., 2004). Dopaminerga nervceller innefattar ett incertohypothalamic-system med projektioner till MPOA och PVN (Björklund et al., 1975). I MPOA kontrollerar dopamin könsreflexer, kopulationsmönster och särskilt sexuell motivation (Hull et al., 2004). Dopaminerga nervceller har också identifierats som rör sig från caudal hypothalamus inom den diencefalospinala dopaminvägen för att innervera den lumbosakrala ryggmärgen (Skagerberg et al., 1982; Skagerberg och Lindvall, 1985). Dopamin kan således förväntas delta i den centrala regleringen av både de autonoma och somatiska komponenterna i penisreflexerna, och detta har bekräftats av effekterna av apomorfin. Dopaminreceptorer i däggdjursvävnader har klassificerats som D1-liknande (D1 och D5) och D2-liknande (D2, D3 och D4baserat på deras bindningsegenskaper och deras förmåga att aktivera eller hämma forskolin-inducerad adenylylcyklasaktivitet (Beaulieu och Gainetdinov, 2011). I CNS har båda familjerna förknippats med erektilfunktioner.

Ett viktigt fynd var upptäckten av uttrycket av alla dopaminreceptorer i D2 receptorfamilj (D2, D3 och D4) i cellkropparna hos oxytocinerga nervceller i PVN, SON och MPOA (Baskerville och Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009), vilket ger starkt neuroanatomiskt stöd till hypotesen att dopamin- och dopaminreceptoragonister kan aktivera direkt oxytocinerga nervceller involverade i erektil funktion.

Dopamins deltagande i sexuell funktion, inklusive erektion, stöds ytterligare av studier som visar att flera dopaminreceptoragonister, såsom apomorfin, kinopirol, kineloran och (-) - 3- (3-hydroxifenyl) -nn-propylpiperidin, framkalla penistektion efter systemisk administrering hos däggdjur (Melis och Argiolas, 1995). Dessa läkemedel är kända för att inducera illamående och emes, vilket begränsar deras kliniska användbarhet. Hos råttor och kaniner uppvisar den proerektila effekten av apomorfin ett karakteristiskt inverterat-U-svar.

Erektion efter dopaminstimulering involverar oxytocinerg neurotransmission (Baskerville et al., 2009; Melis och Argiolas, 2011). Dopaminerga nervceller påverkar oxytocinerga cellkroppar i PVN (Buijs, 1978; Lindvall et al., 1984), och apomorfininducerad penil erektion förhindras dosberoende av oxytocinreceptorantagonister eller genom elektrolytiska lesioner av PVN som tappar det centrala oxytocininnehållet. Omvänt inducerade injektion av oxytocin i PVN erektioner som inte dämpades av dopaminreceptorblockad, vilket antyder att dopaminerga nervceller aktiverar oxytocinergiska neuroner i PVN och som frisätter oxytocin sedan står för det erektila svaret (Baskerville et al., 2009: Melis och Argiolas, 2011).

Det har föreslagits att i PVN kan dopamininducerad oxytocinerg aktivering involvera en kalciumberoende kväveoxid (NO) -väg snarare än den klassiska cAMP-vägen. Således inhiberade intra-PVN-injektion av A-konotoxin-GVIA, en selektiv antagonist av kalciumkanaler av N-typ apomorfin- och oxytocin-inducerad penilektion. Blockering av kalciumkanaler av N-typ dämpade också ökningen av nitrit- och nitratkoncentrationer (indikatorer för NO-aktivitet) under penningens erektion (Succu et al., 1998). Neuronal NOS uttrycks rikligt i oxytocinerga neuroner (Ferrini et al., 2001; Xiao et al., 2005) och centralt administrerade NOS-hämmare visade sig förhindra dopaminagonist och oxytocininducerad penil erektion.

Testosteron ökar NOS i MPOA. NO ökar i sin tur basal och kvinnlig stimulerad dopaminfrisättning, vilket underlättar kopulation och genitalreflexer. Dopaminreceptor-agonistinducerade erektioner avskaffades genom kastrering i gnagare och testosteronersättnings återställde erektil funktion (Hull et al., 2004).

Det har rapporterats att den proerektila effekten av apomorfin förmedlas via den specifika D2 receptorsubtyp; studier med selektiva dopaminagonister bekräftade emellertid inte denna hypotes (Hsieh et al., 2004). Dopamin D4 receptorn uttrycks i hjärnområden såsom prefrontalbarken, hippocampus, amygdala och hypothalamus, som är kända för att kontrollera sexuell funktion hos däggdjur (Primus et al., 1997). ABT-724 (2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol) är en selektiv dopamin D4 receptoragonist som aktiverar human dopamin D4 receptorer utan effekt på dopamin D1, D2, D3eller D5 receptorer (Brioni et al., 2004). Läkemedlets dosberoende underlättade erektion av penis när den ges subkutant till medvetna råttor, en effekt som blockerades av haloperidol och clozapin (verkar centralt), men inte av domperidon (verkar perifert). En proerektil effekt observerades efter intracerebroventrikulär men inte intratekal administrering, vilket tyder på en supraspinal verkningsplats. I närvaro av sildenafil observerades en förstärkning av den proerektila effekten av ABT-724 hos medvetna råttor. ABT-724 utvärderades i medvetna manliga illrar, en preklinisk modell för att bestämma läkemedlets emetiska potential. ABT-724 orsakade inte emes eller nauseogent beteende, trots dess förmåga att aktivera iller D4 receptorer. ABT-724: s förmåga att underlätta erektion av penis tillsammans med den gynnsamma bieffektprofilen antydde att ABT-724 skulle kunna vara användbart för behandling av erektil dysfunktion (Brioni et al., 2004). Av okända skäl verkar läkemedlet inte ha vidareutvecklats och inga erfarenheter från dess användning hos människor har publicerats.

C. Oxytocin

I PVN för hypotalamus har farmakologiska, immunocytokemiska och elektrofysiologiska studier identifierat en grupp oxytocinerga nervceller som projicerar till extrahypotalamiska hjärnområden och ryggmärgen, som påverkar erektil funktion. När de aktiveras av till exempel dopamin, exciterande aminosyror, av oxytocin själv, och av hexarelinanalogiska peptider, kommer dessa neuroner att producera peniminektion (Argiolas och Melis, 2004; Baskerville och Douglas, 2008; Melis och Argiolas, 2011). Oxytocin underlättar erektil funktion och sexuellt beteende hos män, till exempel möss, råttor, kaniner och apor. Detta kan också förekomma hos människor, eftersom plasmaoxytocin ökas genom sexuella stimuli, särskilt vid utlösning (Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1987). Oxytocin inducerar penis erektion, inte bara när den injiceras i den laterala cerebrala ventrikeln och PVN utan också i andra extrahypotalamiska hjärnregioner, såsom det ventrale tegmentala området (Melis et al., 2007, 2009; Succu et al., 2008), den ventrala subplanen för hippocampus och den bakre kärnan i amygdala (Melis et al., 2009, 2010), som är viktiga beståndsdelar i det limbiska systemet och anses spela en nyckelroll i motivations- och belöningsprocesser. Det erektila svaret blockerades av oxytocinantagonister och av elektrolytisk skada på PVN. De oxytocininducerade erektioner avskaffades också genom kastrering och testosteronersättningen återställde erektil funktion (Argiolas och Melis, 2004; Baskerville och Douglas, 2008).

Oxytocin verkar utöva en autoaktiveringsmekanism som involverar stimulering av oxytocinerga receptorer lokaliserade på cellkropparna i samma oxytocinerga nervceller i PVN (Argiolas och Melis, 2004). Till stöd för denna uppfattning har immunoreaktiva cellkroppar av oxytocinerga synapser visat sig påverka cellkropparna hos oxytocinerga nervceller i både hypotalamiska supraoptiska och PVN-kärnor (Teodos, 1985). Flera centrala neurotransmittorer kan också konvergera på det oxytocinergiska systemet som aktivatorer (t.ex. dopamin) eller hämmare (t.ex. opioidpeptider) för dess överföring. Aktiveringen av dessa oxytocinerga nervceller som kontrollerar erektil funktion och sexuellt beteende medieras av aktiveringen av NOS.

Stimulering av oxytocinreceptorer antas öka Ca2+ tillströmning inuti cellkropparna hos oxytocinerga nervceller. I linje med denna hypotese, Ca2+ kanalblockerare reducerar oxytocininducerad erektion, särskilt ω-konotoxin GVIA, en selektiv blockerare av den N-typ spänningsberoende Ca2+ kanaler. Tydligen ökar Ca2+ tillströmning orsakar aktivering av neuronal NOS (nNOS), vilket leder till en ökning av NO-produktion i PVN. NO aktiverar i sin tur oxytocinerga nervceller för att frisätta oxytocin i extrahypotalamiska hjärnområden och ryggmärgen för att inducera penile erektion.

PVN är rik på NOS närvarande i cellkropparna i oxytocinerga nervceller som projicerar till extrahypotalamiska hjärnområden. Oxytocininducerad peniminektion reduceras med NOS-hämmare som ges i PVN med en styrka som är parallell med den som utövas av dessa föreningar för att hämma NOS (Melis et al., 1994c; Melis och Argiolas, 1997). INga givare som injiceras i PVN inducerar penis erektionsepisoder som reduceras av oxytocinreceptorantagonister som ges i laterala ventriklar. Mikrodialysstudier har visat att en ökning av NO-produktionen sker i PVN samtidigt med erektion hos penna hos råttor behandlade med oxytocin (Melis et al., 1997c) och denna ökning reduceras av NOS-hämmare som ges i PVN vid doser som reducerar antalet episoder med erektionsförändringar av piller som induceras av peptiden. Mekanismerna genom vilka NO aktiverar PVN-oxytocinerga nervceller som styr erektilfunktion är okända. Guanylyl-cyklas är uppenbarligen inte involverat på nivån för PVN (Melis och Argiolas, 2011).

Ryggmärgen innehåller oxytocinerga fibrer och receptorer (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), och intratekalt oxytocin inducerar penis erektion (Tang et al., 1998; Véronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano och Rampin, 2000a; Giuliano et al., 2001). Dessa oxytocinergiska fibrer har sitt ursprung i PVN och bidrar till fallande vägar som kontrollerar ryggradens autonoma nervceller medierar erektion av penis. De har synaptiska kontakter i dorsalhornets preganglioniska sympatiska och parasympatiska cellpelare i thoracolumbar och lumbosacral kanal med ryggmärgsnervar innerverande CC (Marson och McKenna, 1996; Giuliano och Rampin, 2000a; Giuliano et al., 2001). Således är oxytocin, frisatt under fysiologisk aktivering av PVN, en potent aktivator av spinala proerektila neuroner som projicerar till CC.

Trots sin centrala roll för erektion i gnagare är det fortfarande inte känt om oxytocin har samma betydelse hos människor. Efter systemisk administration kommer oxytocin troligen inte att uppnå koncentrationer i hjärnan som kan påverka erektilmekanismer. En oxytocinanalog (nonpeptid) som kan tränga igenom blod-hjärnbarriären skulle vara av intresse men återstår tydligen att utvecklas.

D. Noradrenalin

Ett litet antal kärnor, inklusive locus ceruleus, skickar noradrenergiska fibrer till förhjärnan och ryggmärgen, inklusive de områden som kontrollerar erektionen av penis. I allmänhet är bevis för noradrenergiska mekanismer som är involverade i supraspinal mediering av penis erektion glesa. Noradrenergiska nervceller från A5-regionen och från locus ceruleus-projektet till kärnorna i ryggmärgen som är involverade i erektion (Giuliano och Rampin, 2000b). Tillgängliga data antyder att ökad central noradrenergisk aktivitet stimulerar sexuell funktion, medan minskad aktivitet hämmar den (Bitran och Hull, 1987). Insikter har nästan uteslutande dragits från experimentellt arbete som involverar administration av medel som interagerar genom α-adrenoceptor (AR) vägar. Manligt sexuellt beteende dämpades hos råttor med tanke på a2-AR agonistklonidin genom direkt injektion i MPOA (Clark, 1988). Undertrycket hämmas genom förbehandling med selektiv a2-AR antagonister (Clark et al., 1985), överensstämmer med etablerade underlättande effekter av dessa medel på erektil respons hos råttor (Clark et al., 1985). Även om flera a2-AR-antagonister, särskilt yohimbin, har visat sig öka sexuella svar hos råttor, den relativt dåliga terapeutiska effekten av yohimbin hos män med ED (se avsnitt VIII.C) ställer tvivel om betydelsen av centrala noradrenergiska mekanismer vid erektil funktion.

E. Exciterande aminosyror

N-metyl-d-asparaginsyra (NMDA), en selektiv agonist av NMDA-receptorsubtyp, men inte amino-3-hydroxi-5-metyl-isoxazol-4-propionsyra (AMPA), en selektiv agonist av AMPA-receptorsubtypen, eller träns(1) -amino-1,3-cyklopentandikarboxylsyra, en selektiv agonist av den metabotropa receptorundertypen, befanns kapabel att inducera penil erektion när den injicerades i PVN av fritt rörliga råttor (Melis et al., 1994b; Argiolas och Melis, 2005). NMDA-effekten förhindrades av NMDA-receptorantagonister såsom dizocilpinmaleat (MK-801) och genom intracerebroventrikulär administrering av en oxytocinantagonist (Melis et al., 1994b). Glutamat frisätts i MPOA hos hanråttor under kopulation (Dominguez, 2009) och mikroinjektioner av l-glutamat i MPOA framkallade en ökning av intrakavernosal tryck (Giuliano et al., 1996). NOS-signaltransduktionsvägen anses förmedla effekten av NMDA, eftersom den intracerebroventrikulära administrationen av NOS-hämmare i PVN blockerade NMDA-effekten (Argiolas, 1994; Melis et al., 1994a). Ytterligare stöd gavs av fynd att NMDA injicerat i PVN också leder till en ökad koncentration av NO-metaboliter i denna region (Melis et al., 1997b). Det är troligt att NMDA-receptorer, som medierar erektion av penis, är belägna på cellkropparna i oxytocinerga neuroner, eftersom exciterande aminosyrainnehållande nervändar påverkar oxytocinerga cellkroppar i PVN (van den Pol, 1991). Den proerektila effekten av NMDA medieras således av aktiveringen av oxytocinerg neurotransmission och avskaffas av en selektiv oxytocinreceptorantagonist som ges i de laterala ventriklarna men inte i PVN (Argiolas, 1999). Den NMDA-receptormedierade aktiveringen av NOS kan vara sekundär till en ökad Ca2+ tillströmning i oxytocinerga cellkroppar genom Ca2+-kanal-kopplade NMDA-receptorer. NO aktiverar i sin tur oxytocinerg överföring. Ineffektiviteten för ω-konotoxin som injiceras i PVN vid blockering av erektioner inducerad av NMDA, också injicerad i denna kärna, indikerar emellertid att ω-konotoxinkänsliga N-typ kalciumkanaler inte är ansvariga för denna medling (Succu et al., 1998). Ursprunget för glutamatergiska prognoser som aktiverar paraventrikulära oxytocinerga nervceller medierar erektion av penis är okänt.

Råttens ryggmärg innehåller receptorer för både NMDA och AMPA. Hos anestetiserade råttor framkallade den kombinerade administrationen av de glutamatergiska agonisterna av NMDA och AMPA-receptorer ökningar av det intracavernosala trycket i frånvaro av stimulering av rygg penilnerven (Rampin et al., 2004). Det antogs att glutamat, frisatt vid stimulering av könsorganen och verkar vid AMPA- och NMDA-receptorer, är en potent aktivator av det spinala proerektilnätverket. Det återstår att fastställa om läkemedel som påverkar glutaminergiska mekanismer kommer att vara användbara för ED-behandling hos människor.

F. GABA

Studier av GABA: s roll vid erektion av penis tyder på att denna neurotransmitter kan fungera som en hämmande modulator i de autonoma och somatiska reflexvägarna som är involverade i erektion av penis (de Groat and Booth, 1993). Hos hanråttor har höga koncentrationer av GABA uppmättts i det mediala preoptiska området i hypotalamus (Elekes et al., 1986) och GABAergiska fibrer och receptorställen har lokaliserats till den sakrala parasympatiska kärnan och bulbocavernosus motoriska kärnan (Bowery et al., 1987; Magoul et al., 1987). Injektion av muscimol (GABAA receptoragonist) i PVN reducerat på ett dosberoende sätt penilexektion och gäspning inducerad av apomorfin och NMDA. Reduktionen av erektion (och gäspning) var parallell med en reduktion av samtidigt NO2+ och nej3+ öka. Däremot baclofen (GABAB receptoragonist) var ineffektiv (Melis och Argiolas, 2002). Injektionen av GABAA receptoragonister i MPOA minskade copulatory beteende hos hanråttor (Fernández-Guasti et al., 1986), medan injektionen av GABAA receptorantagonister till denna region ökade sådant beteende (Fernández-Guasti et al., 1985). Systemisk administrering eller intratekal injektion vid lumbosakral nivå hos GABAB receptoragonist baklofen minskade frekvensen av erektioner hos råttor (Bitran och Hull, 1987). Aktivering av GABAA receptorer i PVN reducerade apomorfin-, NMDA- och oxytocininducerad penil erektion och gäspning hos hanråttor (Melis och Argiolas, 2002). Sådan aktivering reducerade också erektion av penis inducerad av hexarelin-analoga peptider genom att minska ökningen i NO-aktivitet som samtidigt inträffar i denna hypotalamiska kärna (Succu et al., 2003).

Stimulering av GABAA och GABAB receptorer kan ge olika (t.ex. hämmande eller excitatoriska) effekter på gäspningar och erektioner i penis, beroende på hjärnområdet där de verkar. GABAA receptorer i PVN hämmar gäspning och erektion av penis som inträffar i olika sammanhang och visar att denna hämning förmedlas av en minskning av NOS-aktiveringen som sker under dessa beteendesponser i denna hypotalamiska kärna. Trots GABAs fysiologiska betydelse för erektion verkar inga läkemedel som stör GABA-mekanismer ha utvecklats för att behandla ED.

G. Adrenocorticotropin och relaterade peptider

Melanokortinerna har en mängd olika effekter i hjärnan (Bertolini et al., 2009). Proteolytisk klyvning av prekursorn pro-opiomelanokortin ger upphov till flera peptider, inklusive adrenokortikotropin och a-MSH, som båda har associerats med erektil respons. Efter intracerebroventrikulär eller hypotalamisk periventrikulär injektion i olika djurmodeller, inducerar de peniminektion och utlösning, grooming, stretching och gäspningar (Wessells et al., 2005; King et al., 2007). Dessa effekter visade sig vara androgenberoende, eftersom de avskaffades genom kastrering och kunde återställas helt genom att behandla kastrerade djur med testosteron (Bertolini et al., 1975). Det är anmärkningsvärt att adrenokortikotropin och de adrenokortikotropinliknande peptiderna inte förstärkte den sociala interaktionen hos råttor eftersom de inte försökte samarbeta med partner under perioder med sexuell stimulering (Bertolini och Gessa, 1981).

Det är nu klart att de flesta, om inte alla, effekterna av a-MSH / adrenokortikotropinpeptiderna medieras via specifika undertyper av melanocortin (MC) -receptorer. Av de fem klonade melanokortinreceptorsubtyperna var bara MC3 och MC4 receptorer har identifierats i CNS-regioner förknippade med aktivering av erektion av penis (Wikberg et al., 2000), speciellt hypotalamus PVN. a-MSH / adrenocorticotropin-peptider verkar verka i den hypotalamiska periventrikulära regionen, och grooming, stretching och gäspningar, men inte erektion av penna, verkar förmedlas av MC4 receptorer (Vergoni et al., 1998; Argiolas et al., 2000). Det är anmärkningsvärt att MC3 receptorn uppvisade en hög densitet i hypotalamus och limbiska system (Wikberg, 1999), regioner som är kända för att vara viktiga för erektilfunktioner. Det finns emellertid motstridiga data om vilken receptor förmedlar erektion. MC4 receptorn växer fram som huvudeffektorn för MC-inducerad erektion (Martin och MacIntyre, 2004), men MC: s roll3 receptorn är dåligt förstått.

Kalciumkanaler verkar medla effekterna av a-MSH / adrenokortikotropinpeptider, eftersom intracerebroventrikulär injektion av kalciumkanalblockeraren N-conotoxin av N-typ förhindrar adrenokortikotropins (Argiolas et al., 1990). Intracerebroventrikulär injektion av l-NAME inhiberade signifikant adrenokortikotropininducerade erektioner men inte sträckning och grooming. Båda skadorna på PVN (Argiolas et al., 1987) och injektioner av ω-konotoxin i denna kärna (Argiolas et al., 1990) misslyckades med att förändra erektionsinduktion med adrenokortikotropin. Denna observation i kombination med bevis på att exciterande aminosyror inte påverkar adrenokortikotropineffekter (Melis et al., 1992a) föreslår att det hypotalamiska stället eller verkningsmekanismen som är ansvarig för adrenokortikotropininduktion av erektion skiljer sig från den som involverar dopamin- eller oxytocinverkan i PVN. Dock verkar INGEN vara involverad i adrenokortikotropineffekterna (Poggioli et al., 1995). Magnocellulära oxytocinneuroner visade sig vara involverade i den centrala regleringen av manligt sexuellt beteende, och några av de centrala effekterna av a-MSH förmodligen förmedlas av magnocellulära oxytocinneuroner (Caquineau et al., 2006).

Proerektilfunktioner hos spinal melanocortinreceptorer har föreslagits och spinal MC4 receptor-mRNA-uttryck har visats (Van der Ploeg et al., 2002). Intratekal injektion av MC-receptoragonisten melanotan-II (MT-II) till ryggmärgsdosens dosberoende ökade spontana erektioner hos hanråttor (Wessells et al., 2003) Denna effekt avskaffades genom intratekal samadministrering av MC-receptorantagonisten Ac-Nle-cyclo (Asp-His-d-2-Nal-Arg-Trp-Lys) -NH2 (SHU-9119). När SHU-9119 gavs intracerebroventrikulärt blockerade det inte MT-II spinalt inducerade erektioner. Dessa resultat antyder att MC-receptoragonister verkar på oberoende ryggmärgsplatser för initiering av erektion.

H. Opioid-peptider

Endogena opioidpeptider har länge antagits vara involverade i regleringen av manliga sexuella svar, eftersom sexuell dysfunktion har observerats kliniskt hos män med långvarig opiatbruk (Cushman, 1972; Crowley och Simpson, 1978). Män på metadon- eller buprenorfinbehandlingsbehandling visade sig ha en hög förekomst av ED, relaterad till hypogonadism och depression (Hallinan et al., 2008).

Kopulatoriskt beteende hos hanråttor försämras experimentellt med systemisk administrering av morfin eller andra opioider (McIntosh et al., 1980; Pfaus och Gorzalka, 1987). ß-Endorfininjektion i hjärnventriklarna eller MPOA hos hanråttor dämpar kopulatoriskt beteende (McIntosh et al., 1980; Hughes et al., 1987). Morfin, injicerat systemiskt eller i PVN hos hanråttor, förhindrar erektion av penis inducerad genom intracerebroventrikulär administrering av oxytocin eller subkutan dopamin (Melis et al., 1992b) och av NMDA (Melis et al., 1997a) och cannabinoidantagonister (Succu et al., 2006) injiceras i PVN. Liknande tillämpning av en selektiv agonist av κ-opioidreceptorn förändrar emellertid inte apomorfin- eller oxytocininducerad erektil respons (Melis et al., 1997d). Detta bevis och demonstrationen att opiatantagonisten naloxon administrerat systematiskt avskaffar den centrala morfinförhindrande effekten på erektioner hos råttor har stöttat tron ​​att μ-receptorer i PVN står för morfineffekten (Melis et al., 1997d; Succu et al., 2006). INga metabolitkoncentrationer som ökas i PVN efter apomorfin, oxytocin eller NMDA lokal administration, reducerades efter morfinadministrering i PVN, vilket indikerar att morfineffekten pressar ned en NO-medierad erektionsinduktionsmekanism på denna nivå (Melis et al., 1997a,d; Succu et al., 2006). Aktuella data stöder hypotesen om att opioid μ-receptorstimulering centralt förhindrar erektion av penis genom att hämma mekanismer som konvergerar vid central oxytocinerg neurotransmission.

I. Acetylkolin

Acetylkolin (ACh) på centrala nivåer i reglering av erektion av penis förklaras mestadels från begränsade neurofarmakologiska studier som involverar systemiskt och / eller intracerebralt administrerade muskarinagonister och antagonister och från lesionsstudier i hjärnan (Hull et al., 1988a,b; Maeda et al., 1990, 1994,b). Dessa studier har föreslagit att kolinergiska mekanismer som verkar på hippocampus och MPOA kan ha en reglerande roll i erektil funktion.

J. Hexarelin analoga peptider

Hexarelin-analoga peptider härrör från hexarelin, en peptid som ursprungligen kännetecknades för dess förmåga att frisätta tillväxthormon hos laboratoriedjur och hos människor (Argiolas och Melis, 2005). Några av dessa peptider visade sig kunna inducera peniminektion när de injicerades i PVN och, i mindre utsträckning, när de ges systemiskt (Melis et al., 2001; Argiolas och Melis, 2005). Vissa hexarelin-analoga peptider injicerade i PVN visade sig ha en styrka när det gäller att inducera penile erektion jämförbar på molär basis med den hos dopaminagonister oxytocin och NMDA (Melis et al., 2000). De tillgängliga experimentella bevisen tyder på att hexarelinanaloger inducerar peniminektion genom att aktivera paraventrikulära oxytocinerga neuroner som projicerar till extrahypotalamiska hjärnområden. Faktum är att deras proerektil effekt reduceras av en oxytocinantagonist som ges i de laterala kammarna men inte i PVN (Melis et al., 2001). Studier av struktur-aktivitetsförhållanden tyder på att peptiderna med proerektil aktivitet inducerar penistektion genom att stimulera specifika receptorer, andra än de som tidigare kännetecknats som medierar frisättning av tillväxthormon och matningsbeteendeMelis et al., 2000). Dessa receptorer är förmodligen lokaliserade på cellkropparna i oxytocinerga nervceller medierande erektion av penis (Melis et al., 2001). Uppenbarligen inducerar aktiveringen av hexarelinreceptorerna peniminektion genom att öka Ca2+ tillströmning i cellkropparna hos oxytocinerga nervceller, vilket orsakar aktiveringen av NOS, som rapporterats för dopaminagonister oxytocin och NMDA. NO aktiverar i sin tur de oxytocinerga neuronerna. Följaktligen inträffar hexarelinanalog peptidinducerad penil erektion samtidigt med en ökad NO-produktion i PVN och kan förhindras genom hämning av paraventrikulär NOS och genom blockad av N-typ spänningsberoende Ca2+ kanaler med konotoxin (Melis et al., 2000) och av oxytocinreceptorantagonister som ges i de laterala ventriklarna, men inte i PVN (Melis et al., 2001; Argiolas och Melis, 2005). Betydelsen av hexarelin-systemet för erektion hos människor är okänd, och huruvida hexarelin-analoga peptider kan utvecklas till läkemedel för ED-behandling återstår att fastställa.

K. Cannabinoider

Administrering av endogena och exogena cannabinoider visade sig vara förknippade med förändringar i erektion och modulering av manligt sexuellt beteende (Shrenker och Bartke, 1985; Ferrari et al., 2000). Cannabinoid CB1-receptorantagonisten N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-Pyrazol-3-karboximidhydroklorid (SR 141716A) befanns inducera erektion när den injicerades till PVN (Melis et al., 2004) och förstärkte svaret på erektionen av penis till apomorfin hos råttor (da Silva et al., 2003). Den pro-erektila effekten av SR 141716A reducerades genom blockering av NMDA-receptorer och genom NOS-hämning men inte genom blockad av dopamin eller oxytocinreceptorer i PVN. Men erektionsverkan blockerades om oxytocinreceptorantagonister gavs i den laterala ventrikeln (Melis et al., 2004). Cannabinoid CB1-receptorer har visats i PVN och kan påverka erektil funktion och sexuell aktivitet, möjligen genom att modulera paraventrikulära oxytocinerga nervceller medierar erektil funktion (Melis et al., 2004). Det kan inte uteslutas att SR 141716 framkallade erektion av penis genom en mekanism som involverar excitatorisk aminosyraneurotransmission som orsakar aktivering av nNOS i paraventrikulära oxytocinerga neuroner (Melis et al., 2006).

L. Pro-VGF-härledda peptider

Smakämnen VGF genkoder för VGF (nonakronymic), ett 617-aminosyraprekursorprotein med ett vävnadsspecifikt uttrycksmönster begränsat till neuroner i det centrala och perifera nervsystemet och till specifika populationer av endokrina celler (Levi et al., 2004). Immunocytokemiska studier har avslöjat flera VGF-innehållande neuronfibrer och terminaler i PVN, inklusive dess parvocellulära komponenter, och många VGF-immunfärgade neuronala terminaler påträngda på parvocellulära oxytocinerga neuroner (Succu et al., 2004). Vissa pro-VGF-härledda peptider har visats inducera peniminektion när de injiceras i PVN hos hanråttor. Dessa peptider härrör från den proteolytiska klyvningen av VGF. Hittills har effekten av fem peptider härrörande från den C-terminala delen av råttpro-VGF studerats efter injektion i PVN (Argiolas och Melis, 2005). VGF588 – 617-inducerad penis erektion reducerades med l-NAMN och av oxytocinreceptorantagonist när den ges i sidokammarna men inte när den injiceras i PVN (Succu et al., 2004). Det ansågs sannolikt att pro-VGF-härledda peptider underlättar erektil funktion genom att öka oxytocinerg neurotransmission.

Tillgängliga data antyder att inom PVN kan pro-VGF-härledda peptider frisättas under fysiologiska omständigheter för att påverka sexuell funktion genom att aktivera paraventrikulära oxytocinerga nervceller medierar erektion av penis. Den pro-erektila effekten av VGF-peptider uppträder samtidigt med en ökning av paraventrikulär NO-produktion, en ökning som reduceras genom NOS-hämning, som hittas med andra föreningar som inducerar peniminektion när de injiceras i PVN (Succu et al., 2005). Det är anmärkningsvärt att frånvaron av pro-VGF-protein och dess härledda peptider, som det förekommer i VGF-knockout-möss, resulterade i dramatiskt försämrat sexuellt beteende, sexuell mognad och fertilitet (Salton et al., 2000).

M. kväveoxid

Rollen för NO i den centrala neuromedieringen av penile erektion avslöjades efter observationerna att injektionen av NOS-hämmare intracerebroventrikulärt eller in i PVN förhindrade erektil penisreaktion inducerad i råttor av dopaminagonisterna oxytocin och adrenocorticotropin, av 5-HT2C-agonister, eller av NMDA (Andersson, 2001; Argiolas och Melis, 2005) Den hämmande effekten av NOS-hämmare observerades inte när dessa föreningar injicerades samtidigt med l-arginin, substratet för NO. Detta bekräftades snart av andra studier som visade att inga givare, men också höga doser av l-arginin, injicerat i PVN inducerar penis erektionsepisoder som inte kan skiljas från de som ses efter dopaminagonisterna NMDA och oxytocin (Argiolas, 1994; Melis och Argiolas, 1995; Melis et al., 1997a,b,d). Mekanismen genom vilken dessa föreningar inducerar peniminektion är uppenbarligen sekundär till frisättningen av NO, vilket i sin tur orsakar aktiveringen av oxytocinerga neuroner. Direkta mätningar av NO i MPOA visade NO-frisättning associerad med kopulatoriskt beteende. Lokal administration av en NOS-hämmare minskade NO-frisättning och copulatoriskt beteende (Sato et al., 1998, 1999). INGEN produktion ökade i PVN under icke-kontakt ärektion och kopulation (Melis et al., 1998). PVN är ett av hjärnområdena som innehåller de högsta nivåerna av NOS, och enzymet finns i cellkropparna i oxytocinerga nervceller. Den proerektila effekten av NO-donatorer förhindras genom injektion av oxytocin-antagonister i laterala ventriklar. Mekanismen genom vilken endogent eller exogent NO aktiverar oxytocinerga neuroner för att frisätta oxytocin i hjärnområden avlägsna från PVN för att underlätta erektion av penis är fortfarande okänd. Eftersom guanylylcyklas (GC) -inhibitorer (t.ex. metylenblått) som injiceras i PVN inte förhindrar läkemedelsinducerad penil erektion, och 8-bromo-cGMP injicerat i PVN misslyckas med att framkalla erektion, har det föreslagits att mekanismen för NO handling är inte förknippad med aktiveringen av GC (Melis och Argiolas, 1997). Den ytterligare upptäckten att NO-scavenger-hemoglobinet inte förhindrar erektion av penis trots sin förmåga att minska NO-nivåer i PVN antyder att NO fungerar som en intracellulär snarare än en intercellulär modulator av erektila svar som involverar PVN (Melis och Argiolas, 1997).

I ryggmärgen antyder distributionen av NOS-innehållande nervceller att NO spelar en roll i ryggmärgsneurotransmission, inklusive preganglionisk sympatisk och parasympatisk, somatosensorisk, visceral sensorisk och eventuellt motorvägar (Valtschanoff et al., 1992; Dun et al., 1993; Saito et al., 1994; Burnett et al., 1995). På ryggmärgsnivån är den funktionella rollen för NO för erektion inte känd.

N. Prolactin

Hyperprolaktinemi kan deprimera sexuellt beteende och minska sexuell styrka hos män (Drago, 1984; Krüger et al., 2005) och deprimerar könsreflexer hos råttor (Rehman et al., 2000). Rehman et al. (2000) visade en central neurologisk effekt av hyperprolaktinemi på erektil funktion. Hypogonadism tycktes inte bidra till försämrade penisreflexer, vilket dokumenterades av det faktum att utbyte av testosteron inte återhämtade de deprimerade centralt medierade penreflexerna.

Kort- och långvarig central prolaktinbehandling hos hanråttor kan emellertid ha stimulerande och hämmande effekter på sexuellt beteende (Cruz-Casallas et al., 1999På motsvarande sätt visades striatal dopaminerg aktivitet vara ökad och minskad genom kortvarig och 5-dagars central prolaktinbehandling (Cruz-Casallas et al., 1999), vilket stöder uppfattningen att effekterna av prolaktin är förknippade med förändringar i striatal dopaminerg aktivitet. Prolactin har visat sig hämma den dopaminerga inertohypotalamiska vägen till MPOA (Lookingland och Moore, 1984). Hos människor är det fortfarande oklart om de negativa effekterna av hyperprolaktinemi på erektil funktion förmedlas centralt genom minskning av sexuellt intresse och sexdrift (Carani et al., 1996) eller genom en direkt effekt av prolaktin på smidig muskelkontraktion. Hos hundar föreslogs en direkt effekt på CC (Ra et al., 1996). I vilket fall som helst verkade effekten oberoende av cirkulerande testosteronnivåer och gonadaxelfunktion (Sato et al., 1997).

O. Sexuella hormoner

Androgener, särskilt testosteron, har visat sig ha både centrala och perifera effekter som kan påverka erektionen av penis (Traish et al., 2007; Buvat et al., 2010). De är nödvändiga (även om de inte är tillräckliga) för sexuell lust hos män, är viktiga för att upprätthålla libido och har en viktig roll för att reglera erektil kapacitet (Mills et al., 1996; Gray et al., 2005; Gooren och Saad, 2006; Traish et al., 2007; Buvat et al., 2010). Hos män med normal gonadal funktion finns det emellertid inget samband mellan cirkulerande testosteronnivåer och mått på sexuellt intresse, aktivitet eller erektil funktion (Krause och Müller, 2000). Efter kastrering hos manliga eller andra orsaker som leder till en minskning av androgennivåerna, finns det i allmänhet en minskning av libido, och ibland i erektil- och utlösningsfunktioner. Testosteronadministrering återställer sexuellt intresse och tillhörande sexuell aktivitet hos hypogonadala eller kastrerade vuxna män (Skakkebaek et al., 1981; O'Carroll et al., 1985; Traish et al., 2007; Buvat et al., 2010). Testosterons dosresponsförhållanden för sexuell funktion och visuospatial kognition skiljer sig åt hos äldre och unga män; högre testosterondoser behövs hos äldre för normal sexuell funktion (Gray et al., 2005).

IV. Perifera förordningar

Som nämnts initieras penirektion efter central bearbetning och integration av perifera och / eller centralt genererade stimuli. De olika strukturerna i penis får sympatisk, parasympatisk, somatisk och sensorisk innervation (Dail, 1993; Hedlund et al., 1999), och nerverna innehåller olika sändare. Nervpopulationerna har kategoriserats som adrenerg, kolinerg och nonadrenerg, noncholinergic (NANC). Alla typer av nerver kan innehålla mer än en typ av sändare. Således kan NANC-nerver innehålla inte bara neuropeptider utan också sändare och sändare / modulatorgenererande enzymer, såsom NOS och hemeoxygaser (HO). NANC-sändare / modulatorer kan också hittas i både adrenerga och kolinergiska nerver, vilket borde göra det mer meningsfullt att definiera nervpopulationer baserat på deras sändarinnehåll. Således verkar det som att en viktig population av nerver i CC inte bara innehåller ACh, utan också NOS, vasoaktiv tarmpeptid (VIP) och neuropeptid Y (Hedlund et al., 1999, 2000,b).

Nerver och endotel av sinusoider och kärl i penis producerar och släpper sändare och modulatorer som interagerar i deras kontroll av det kontraktila tillståndet hos de glatta musklerna i penis (Fig 3). Dessutom kan de också ha andra viktiga funktioner.

Fig. 3.   

Visa större version:   

Fig. 3.   

I penilkärlen och den glatta muskeln i corpora cavernosa styr balansen mellan kontraherande och avslappnande faktorer graden av ton i penaskärlen och hos den glatta muskeln. Detta bestämmer i sin tur penisens funktionella tillstånd: detumescence och slapphet, tumescence och erektion.

V. Sändare och medlare

A. Noradrenalin

NA, frisatt från adrenergiska nerver, stimulerar AR i penilkärlen och CC, vilket ger en sammandragning som involverar Ca2+ inträde genom både L-typ och 2-aminoetoxidifenylboratkänslig receptorstyrd kanal, liksom Ca2+ sensibiliseringsmekanismer medierade av proteinkinas C (PKC), tyrosinkinaser och Rho-kinas. Det är allmänt accepterat att denna tonicaktivitet håller penis i slappt tillstånd (Andersson och Wagner, 1995; Simonsen et al., 2002; El-Gamal et al., 2006; Villalba et al., 2007, 2008; Prieto, 2008). Becker et al. (2000) fann att hos människor var penis erektion åtföljd av en signifikant minskning av NA i cavernosal blod, medan adrenalinkoncentrationen ökades.

Båda α1- och α2-AR har visats i mänsklig CC-vävnad (Prieto, 2008), men tillgänglig information stöder vyn för en funktionell övervägande av postjunktionell a1-AR för sammandragning, medan NA via förberedande α2-AR kan nedreglera inte bara sin egen frisläppning utan också den för NO (Prieto, 2008). MRNA: erna för alla subtyper av a1-AR med hög affinitet för prazosin (α1A, a1B, och a1D) har visats i mänsklig CC-vävnad. Dock, Goepel et al. (1999) visade att uttrycket av a1A, a1B, och a2A receptorproteiner dominerade och att a1D-AR finns endast på mRNA-nivå. Den funktionella a1-AR-proteiner i human CC-vävnad kännetecknades av Traish et al. (1995a,b) med användning av receptorbindande och isometriska spänningsförsök. Deras resultat visade närvaron av a1A, a1B, och a1D-AR, och de föreslog att två eller möjligen tre receptorundertyper medierar den NA-inducerade sammandragningen i denna vävnad. Ytterligare a1-AR subtyp med låg affinitet för prazosin, α1L, som antagligen representerar ett konformationellt tillstånd för a1A-AR, har föreslagits vara av betydelse i erektilvävnader från människa. Morton et al. (2007) bedömde responsen från dorsala och cavernosal penilarterior på a-AR-selektiva agonister och antagonister hos kaninen. De fann en dominerande funktionell a1A-AR-populationen med lite bevis på andra α1-AR subtyper i cavernosal artärer; det verkade finnas bevis för närvaron av a2-Par i ryggartärerna som ger näringstillförsel. Författarna drog slutsatsen att α1-AR-antagonister med affinitet för båda α1A-AR och α2-AR skulle potentiellt ha pro-erektila egenskaper, där kombinationen av dessa kanske är den mest effektiva. Hos råttor, α1B- och α1L-AR subtyper verkade funktionellt relevanta för erektil funktion (Sironi et al., 2000). Dock, Hussain och Marshall (1997) fann att α1D-AR dominerade i flera systemiska råttfartyg in vitro, och Mizusawa et al. (2002b) fann också bevis för en funktionell övervägande av a1D-AR subtyp i erektil vävnad från råtta. Sironi et al. (2000) föreslog att antagonister med en subtyp-selektivitet för α1B- och / eller a1L-AR kan erbjuda fördelar vid behandling av ED. Emellertid fördelningen av a1-AR subtyper i penis och systemkärl kanske inte är desamma hos kanin, råttor och människor (Rudner et al., 1999).

Uttryck av mRNA för a2A-, a2B-, och α2C-AR i hela mänsklig CC-vävnad har demonstrerats. Radioligandbindning avslöjade specifik a2-AR-bindningsställen och funktionella experiment visade att den selektiva a2-AR agonist 5-bromo-N- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -6-kinoxalinamin (UK14,304) inducerade koncentrationsberoende sammandragningar av isolerade remsor av mänsklig CC glatt muskel (Gupta et al., 1998; Traish et al., 1997, 1998). Huruvida dessa α eller inte2-AR är av betydelse för att kontraktil reglering av ton i CC-glattmuskel är fortfarande oklart. Som nämnts, förberedande a2-AR har visat sig hämma stimulus-framkallade frisättning av NA från nerver i den mänskliga CC. Stimulering av prejunctional a2-AR i hästpenilresistensarterier visade sig också hämma avslappningsmedierande NANC-sändarfrisättning (Simonsen et al., 1997a,b; Prieto, 2008). Detta kan vara en mekanism genom vilken NA upprätthåller detumescens.

B. Endotel

Endotelin (ET) har visats i erektil vävnad i penis och kan ha olika roller när det gäller erektil funktion, inklusive upprätthållande av CC glatt muskelton (Andersson och Wagner, 1995; Andersson, 2001; Ritchie och Sullivan, 2011). I endotelet av human CC-vävnad har intensiv ET-liknande immunreaktivitet observerats; immunreaktivitet har också observerats i den glatta CC-muskeln. Bindningsställen för ET-1 har demonstrerats genom autoradiografi i kärlen och i CC-vävnad. Båda ETA och ETB receptorer har hittats i humana CC-glatta muskelmembran, och det kan inte uteslutas att båda receptorsubtyperna är funktionella (Andersson, 2001).

ET-1 kraftfullt (åtminstone 2 till 3-log-enheter kraftigare än α1-AR agonister) inducerar långsamt utvecklande, långvariga sammandragningar i olika glatta muskler i penis: CC, cavernosal artär, djup dorsal ven, och penil circumflex vener. Kontraktioner kan framkallas i mänsklig CC-vävnad också av ET-2 och ET-3, även om dessa peptider är mindre potent än ET-1. De sammandragningar som induceras av ET-1 tycks vara beroende av flera mekanismer: transmembran kalciumflöde (genom spänningsberoende och / eller receptorstyrda kalciumkanaler), mobilisering av inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) -känsliga intracellulära kalciumlagrar och kalciumkänslighet genom Rho-Rho-kinasvägen (Andersson och Wagner, 1995; Ritchie och Sullivan, 2011).

ET: er kan också fungera som modulatorer för den kontraktila effekten av andra medel (t.ex. NA). Mumtaz et al. (2006) bedömde effekten av ET-1 och dess möjliga roll i a1-AR-vägen under erektilprocessen med hjälp av organbadstudier på glatt muskulatur i kanin. ETA receptorer visade sig spela en större roll än ETB receptorer i den ET-1-inducerade kontraktionen, men a1-AR-beroende väg inkluderade inte ETA eller ETB receptorer. Detta utesluter inte en positiv interaktion mellan vägarna (Andersson, 2003; Wingard et al., 2003). Wingard et al. (2003) visade hos råtta CC att ET-1 (i låga koncentrationer) ökade effekterna av a1-AR-stimulering och orsakade en 4-faldig ökning av RhoA i CC-membranfraktionen.

ET: s rollB receptorer i CC har inte klargjorts. ETB receptoraktivering är känd för att möjligen inducera en NO-medierad minskning av penisk vaskulär ton (Ari et al., 1996; Parkkisenniemi och Klinge, 1996). Filippi et al. (2003) studerade effekterna av hypoxi på ET-1-känsligheten hos CC och fann att hypoxi orsakade ett överuttryck av ETB receptorer som var associerade med en minskad kontraktil aktivitet av ET-1 och en ökad ETB-medierad avkoppling. Hypoxia inducerade också en tidsberoende nedreglering av RhoA- och Rho-kinasuttryck. Filippi et al. (2003) drog slutsatsen att dessa effekter var motregleringsmekanismer som är påslagna för att minska den kontraktila effekten av ET-1 efter mer än fysiologisk hypoxi och därmed skydda CC från utdragen hypoxi.

Becker et al. (2001b) undersökte plasma-ET-1-nivåerna hos 33 friska vuxna män och hos 25-patienter med ED. Hos friska män observerades inga förändringar i ET-1 / ET-2-nivåer i det systemiska blodet och cavernosblodet under tumcens i penna, stelhet och detumescens. Hos patienter med ED konstaterades emellertid genomsnittliga plasma-ET-1 / ET-2-nivåer under penial slapphet och detumescens vara högre i den systemiska cirkulationen än i kavernosblodet. Dock, Becker et al. (2001b) drog slutsatsen att deras data inte stödde spekulationer angående involvering av ET-1 i patofysiologin hos ED. El Melegy et al. (2005) fann signifikant högre genomsnittliga plasmanivåer av ET-1 i det venösa blodet hos patienter med ED än hos kontrollpersoner. De fann också att patienter med organisk ED hade signifikant högre nivåer av ET-1 i både venöst och cavernosal blod än de med psykogen ED, och de föreslog att ET-1 kan vara en klinisk markör för diffus endotelial sjukdom som manifesterades av ED.

Vissa bevis tyder på att ET: er spelar en patofysiologisk roll i olika sjukdomstillstånd (Ritchie och Sullivan, 2011). Till exempel har patienter med diabetes mellitus och ED visats på ökade plasma- och CC-nivåer av ET-1 (Francavilla et al., 1997). Kendirci et al. (2007)som studerade effekterna av långvarig kokainadministration på erektil funktion i en råttmodell, fann signifikant ökade plasma-ET-1-nivåer i en kokainbehandlingsgrupp jämfört med kontrolldjur. Kokainadministration ökade signifikant ETA receptoruttryck i CC jämfört med saltlösningskontroller, medan ETB receptoruttrycket förändrades inte. Kokainbehandlade råttor visade också signifikant minskning av endotel NOS (eNOS) uttryck och NO-produktion. Författarna drog slutsatsen att kokainadministration signifikant minskar erektil funktion hos råttor och att de patofysiologiska mekanismerna troligen involverade ökade plasma-ET-1-nivåer, ökad penit ETA receptoruttryck och reducerat penil eNOS-uttryck.

Förutom att fungera som långsiktiga regulatorer för CC glatt muskelton, kan ET: er modulera cellproliferation och fenotypiskt uttryck (Andersson, 2001; Ritchie och Sullivan, 2011). ET-1 har antagits att vara direkt involverad i slutorganskador i saltkänsliga former av hypertoni. Till stöd för denna hypotes, Carneiro et al. (2008b) fann att aktivering av ET-1 / ETA sökväg bidragit till mineralocorticoid hypertoni-associerad ED. ETA receptorblockad kan således representera ett alternativt terapeutiskt tillvägagångssätt för ED associerat med saltkänslig hypertoni och under patologiska tillstånd där ökade nivåer av ET-1 finns.

Även om mycket tillgänglig in vitro-information antyder att ET: er kan vara av betydelse för erektil fysiologi och patofysiologi, är peptidernas roll i erektil fysiologi / patofysiologi oklar. Hittills är den enda publicerade pilotkliniska studien med selektiv ETA receptorantagonister visade inte förbättring av erektil respons hos män med milt till måttligt ED (Kim et al., 2002). Även om ET: er kan bidra betydligt till upprätthållandet av det slappa tillståndet, kanske dess primära roll i human CC inte är som ett kontraktilt medel. ET: s specifika rollerA och ETB receptorer i den mänskliga CC behöver ytterligare förtydligande.

C. Renin-Angiotensinsystemet

Det finns bevis på att ett lokalt renin-angiotensinsystem (RAS) finns inom CC (Becker et al., 2001coch att flera aktiva peptider, särskilt angiotensin II (Ang II), kan vara involverade i erektilmekanismerna. Ang II-signalering i CC och dess konsekvenser i ED har granskats i detalj av Jin (2009). I human CC demonstrerades produktion och utsöndring och fysiologiskt relevanta mängder Ang II av Kifor et al., (1997). Ang II hittades huvudsakligen i endotelceller som fodrade blodkärl och släta muskelbuntar i CC (Kifor et al., 1997). In vitro kontraherade Ang II människan (Becker et al., 2001c) och hund (Comiter et al., 1997) CC glatt muskel. I canine CC ökades effekten genom NOS-hämning (Comiter et al., 1997). Intracerebroventrikulär injektion av Ang II orsakade kontraktion och avslutade spontana erektioner hos anestesierade hundar, medan administrering av losartan, selektivt blockerande Ang II-receptorer (typ AT1), resulterade i slät muskelavslappning och erektion (Kifor et al., 1997). I kanin CC erhölls resultat som antydde involvering av RAS-systemet i regleringen av CC glatt muskelton och att AT1-receptorer var viktiga för medling av svaret (Park et al., 1997, 2005). I människor, Becker et al. (2001a) visade att under detumescens, det finns en ökning i nivån av angiotensin II i cavernosal blod jämfört med nivåerna i slappt tillstånd. Hos patienter med organisk ED var Ang II-nivåer högre än hos patienter med psykogen ED (El Melegy et al., 2005). Det finns också bevis på att råttor med experimentell diabetes har ökat nivåerna av Ang II både i plasma och CC (Chen et al., 2007).

Tillgängliga bevis tyder således på att huvudfunktionen för RAS-systemet är Ang II-medierad sammandragning, vilket bidrar till att upprätthålla penis i ett slappt tillstånd. Ang II är dock inte den enda aktiva peptiden i RAS (Kifor et al., 1997). RAS-systemet består av två huvudarmar: en vasokonstriktor / proliferativ arm i vilken huvudmedlaren är Ang II som verkar på AT1-receptorer, och en vasodilatator / antiproliferativ arm där huvudeffektorn är Ang- (1 – 7) som verkar via G-proteinet -kopplad receptor Mas (Santos et al., 2003). Ang- (1 – 7) -Mas-axeln kan spela en viktig roll vid penningens erektion. da Costa Gonçalves et al. (2007) dokumenterade närvaron av Mas i råtta CC och effekten av dess stimulering av Ang- (1 – 7). De fann att Ang- (1 – 7) fungerar som en förmedlare av erektionen av penis genom aktivering av Mas och efterföljande NO-frisättning. I frånvaro av Mas kompromitterades erektil funktion allvarligt, vilket visades av ett markant deprimerat svar på elektrisk stimulering av den stora bäcken ganglion förknippad med penilfibros. Dessutom normaliserades den allvarligt deprimerade erektilfunktionen hos deoxikortikosteronacetatsalt-hypertensiva råttor väsentligen genom Ang- (1 – 7) administrering. De föreslog att deras data gav starka bevis för en tidigare oväntad nyckelroll för Ang- (1 – 7) och dess receptor Mas i erektil funktion.

Det kan förväntas att läkemedel som reducerar bildningen eller verkan av Ang II, såsom angiotensin-omvandlande enzym (ACE) -hämmare eller angiotensinreceptorblockerare (ARB), bör förbättra erektil respons. Hos spontant hypertensiva råttor inducerade enalapril strukturell ombyggnad av kärl i penis och förbättrad blodinflöde till CC (Hale et al., 2001). Cotopril förbättrade erektilfunktion hos spontana hypertensiva slagbenor och normotensiva åldrar råttor (Dorrance et al., 2002). Några kliniska studier har föreslagit att behandling med ARB eller ACE-hämmare kan förbättra erektil funktion och sexuell prestanda hos patienter med hypertoni och metaboliskt syndrom (Fogari et al., 2001; Baumhäkel et al., 2008). En stor randomiserad placebokontrollerad studie om ED är förutsägbar för kardiovaskulära händelser misslyckades emellertid inte avslöja någon signifikant effekt av en ARB (telmisartan) eller en ACE-hämmare (ramipril) på ED (Böhm et al., 2010).

Med tanke på att både ACE-hämmare och ARB höjer Ang- (1 – 7) nivåer i plasma och vävnad (Iusuf et al., 2008), da Costa Gonçalves et al. (2007) föreslog att de gynnsamma effekterna av RAS-blockaden på erektil funktion huvudsakligen skulle kunna förmedlas av Ang- (1 – 7). Det är uppenbart att RAS-systemets roll i CC är mer komplicerad som man tidigare trodde. RAS-systemet kan ha en dubbel erektil funktion: pro-detumescens förmedlad av AngII-AT1-axeln och proerection medierad av Ang- (1 – 7) -Mas-axeln (da Costa Gonçalves et al., 2007).

D. Acetylkolin

Parasympatiska nervernas betydelse för att producera penis erektion är väl etablerad (Andersson och Wagner, 1995). Penilvävnader från människor och flera djurarter är rika på kolinerge nerver (Hedlund et al., 1999, 2000b) från vilken ACh kan frisättas experimentellt genom transmural elektriskt fältstimulering. ACh som frisätts från dessa nerver verkar på muskarinreceptorer lokaliserade på CC-glatta muskelceller och på endotel av sinusoider och kärl. Fyra muskarinreceptorsubtyper (M1-M4) visades uttryckas i human CC (Traish et al., 1995c). Receptorn på glatt muskel föreslogs vara av M2 subtyp (Toselli et al., 1994; Traish et al., 1995c), medan det på endotelet var av M3 subtyp (Traish et al., 1995). ACh orsakar endotelberoende avslappning av CC, penisartärer och circumflex och dorsal vener in vitro (Andersson, 2001). I isolerade CC-celler producerar karbachol konsekvent sammandragning. Detta innebär att avslappning inducerad av ACh kan produceras antingen genom hämning av frisättningen av kontraktsfaktorer (t.ex. NA) och / eller genom frisläppande av relaxationsproducerande faktorer (t.ex. NO) (Ayajiki et al., 2009).

Det är viktigt att betona att ACh också verkar på nikotinreceptorer (Bozkurt et al., 2007; Ozturk Fincan et al., 2010). Förekomsten av neuronala nikotiniska ACh-receptorer i kanin-CC-vävnad och möjliga mekanismer som ligger bakom nikotinens förstärkning av elektrisk fältstimuleringsinducerad avslappning undersöktes av Bozkurt et al. (2007). De visade att nikotin verkar på de nikotiniska ACh-receptorerna lokaliserade på nitrergiska nerver och därmed framkallar frisättning av NO från dessa nervterminaler. De involverade ACh-receptorenheterna inkluderade α3 – β4, α4 – β2 och α7 (Ozturk Fincan et al., 2010). Eftersom de flesta nitrergiska nerver är kolinerga kan det spekuleras att ACh, frisatt av den parasympatiska stimuleringen som orsakar erektion, inte bara fungerar via stimulering av endotel M3 receptorer som släpper NO, men också på förberedande nikotinreceptorer som stimulerar sin egen frisättning. ACh kan emellertid också producera penidumcens och erektion genom att hämma frisättningen av NA genom stimulering av muskarinreceptorer på adrenergiska nervterminaler. Eftersom antimuskariniska läkemedel inte verkar påverka erektionen, åtminstone hos människor (Andersson och Wagner, 1995), kan den NO-frisläppande effekten av nikotinreceptorstimulering vara viktigare än tidigare erkänt.

E. Dopamin

Betydelsen av dopamin- och dopaminreceptorer i CNS för peniminektion är väl fastställd. Men rollen för dopaminreceptorer i CC och penikärlen är mindre säker.

Hyun et al. (2002) hittade dopamin D1 och D2 receptorgenuttryck i CC råtta. In situ hybridiseringssignaler för dopamin D1 och D2 receptor-mRNA lokaliserades till CC- och dorsala kärl, och Western blot-analyser visade perifer dopamin D1 och D2 receptorproteiner. Vid immunohistokemiska analyser är perifer dopamin D1 och D2 receptorproteiner detekterades i dorsala nerver, dorsala kärl och CC-slät muskel i rått penile vävnader. d'Emmanuele di Villa Bianca (2005) visade också att båda D1- och D.2-liknande receptorer uttrycktes i den mänskliga CC. De drog slutsatsen att apomorfin hade en perifer avslappnande direkt effekt liksom en antiadrenerg aktivitet och att mänsklig CC hade mer D1-liknande (D1 och D5) än D2-liknande (D2, D3och D4) receptorer. Båda D1- och D.2-liknande receptorer var huvudsakligen lokaliserade på celler med glatt muskel, och den avslappnande aktiviteten av apomorfin medierades troligen av D1-liknande receptorer, delvis genom NO-frisättning från endotel.

Apomorfin kan således inte bara förstärka sexuellt och copulatoriskt beteende utan också, genom en kompletterande roll, förstärka neurogeniskt medierade erektioner genom att agera i periferin (El-Din et al., 2007). Matsumoto et al. (2005)undersökte rollen hos perifera dopaminreceptorer för reglering av erektion i penis, fann att i råttan isolerade CC verkade före- och postjunktionella effekter av apomorfin inte bara involvera dopamin D1- och D.2-liknande receptorer, men också a-AR. De fann emellertid också att vid relevanta systemiska doser av apomorfin var det osannolikt att perifera effekter av föreningen skulle bidra till dess proerektila effekter hos råttor.

F. Serotonin

Det är känt att 5-HT-vägar i hjärnan är involverade i induktion av erektioner hos penna hos råttor (Andersson, 2001), Och Kimura et al. (2008) presenterade bevis på att 5-HT2C receptor i lumbosakrala ryggmärgsställen förmedlar inte bara dopamin – oxytocin – 5-HT-verkan utan också melanokortinverkan vid erektioner i penis. Emellertid är vikten av perifera 5-HT-receptorer mindre väl etablerade. Finberg och Vardi (1990) visade en in vivo 5-HT-medierad inhiberande verkan på penistektion hos råttor som ett resultat av vasokonstriktion av cavernosal-artärerna. För övrigt, Esen et al. (1997) visade att det in vitro 5-HT-medierade kontraktila svaret i mänskliga penisvener förstärktes hos patienter med venoocclusiv sjukdom. Deltagande av 5-HT1A (Hayes och Adaikan, 2002; Furukawa et al., 2003), 5-HT1B (Hayes och Adaikan, 2002) och 5-HT2A receptorer (Furukawa et al., 2003) vid kontrakterande CC glatt muskel visades i djurstudier. Dessutom 5-HT1A, 5-HT2Aoch 5-HT4 receptorer var inblandade i mänsklig erektion (Uckert et al., 2003; Lau et al., 2006). Lau et al. (2007) bekräftade vidare att den perifera 5-HT-vägen kan spela en roll i erektilprocessen via 5-HT2A receptormedierad kontraktil och 5-HT3 receptormedierade relaxantaktiviteter. Således kan det inte uteslutas att 5-HT, frisatt från pennaver, är en kontraktil neurotransmitter i den erektila processen, vars betydelse måste fastställas.

G. Vasoactive Intestinal Peptide and Related Peptides

Människans såväl som djurens penis tillförs riktigt med nerver som innehåller VIP- och VIP-relaterade peptider, såsom hypofysadenylatcyklasaktiverande polypeptid (PACAP) (Dail, 1993; Hedlund et al., 1994, 1995). Majoriteten av dessa nerver innehåller också immunreaktivitet mot NOS, och kolokalisering av NOS och VIP inom nerver som innerverar peniserna hos både djur och människor har påvisats av många utredare (se Andersson, 2001). Det verkar som om de flesta av dessa NOS- och VIP-innehållande neuroner är kolinerga, eftersom de också innehåller vesikulär ACh-transporter (Hedlund et al., 1999), som är en specifik markör för kolinergiska neuroner (Arvidsson et al., 1997). Hos patienter med diabetes och ED, fann vissa utredare en markant minskning av VIP-liknande immunreaktivitet i nerver som är associerade med den glatta CC-muskeln (Gu et al., 1984; Lincoln et al., 1987), men andra gjorde det inte (Haberman et al., 1991). Dessutom är resultaten från djurstudier om VIP: s roll i diabetiska djur i peniser motstridiga (Miller et al., 1995; Maher et al., 1996).

VIP-receptorer (VPAC)1 och VPAC2) anses förmedla peptidens handlingar (Fahrenkrug, 1993; Harmar et al., 1998). Genom att binda och aktivera VPAC2 receptor, VIP deltar i erektilprocessen via aktiveringen av adenylylcyklas / cAMP-vägen. VIP-relaterade peptider (t.ex. PACAP) verkar också verka genom VIP-receptorerna.

Den stimulerande effekten av VIP på adenylylcyklas leder till en ökning av cAMP, vilket i sin tur aktiverar cAMP-beroende proteinkinas. I kroppsvävnad från människor (Hedlund et al., 1995), råttor och kaniner (Miller et al., 1995), VIP ökade cAMP-koncentrationer utan att påverka cGMP-nivåerna. Både VIP och PACAP har en hämmande och avslappningsproducerande effekt på remsor av mänskliga CC-vävnad och cavernosalkärl in vitro, men det har varit svårt att övertygande visa att VIP frisatt från nerver är ansvarigt för avslappning av glattmuskeln i penna in vitro eller in vivo (Andersson och Wagner, 1995). Hayashida et al. (1996) hittade inga bevis för en roll som VIP i regleringen av tonen i hund CC.

Kim et al. (1995) rapporterade att hos kanin CC inhiberade en VIP-antagonist elektriskt inducerade sammandragningar, vilket antydde att peptiden frisattes från nerverna under stimulering. VIP antiserum (Adaikan et al., 1986) och a-chymotrypsin (Pickard et al., 1993) reducerade eller avskaffade den avslappnande effekten av exogen VIP på isolerad human CC men hade ingen effekt på avslappning inducerad av elektrisk stimulering av nerver. VIP visade sig förbättra erektil funktion mer signifikant under hypogonadal än normala förhållanden (Zhang et al., 2011), främst som ett resultat av det högre uttrycket av VPAC2, Gasoch lägre uttryck av Gai och fosfodiesteras (PDE) 3A i CC för kastrerade råttor. Författarna drog slutsatsen att androgen kan negativt reglera den erektila effekten av VIP. Emellertid påverkade kemisk kastrering hos människor med prostatacancer inte VIP-immunfärgning av CC (Cormio et al., 2005).

Som nämnts verkar inte bara NOS utan även andra peptider kolokaliseras med VIP, (t.ex. peptidhistidinmetionin), som härrör från samma föregångare som VIP, PACAP och helospektin (Andersson, 2001). Även om Hedlund et al. (1995) visade att några av dessa peptider var effektiva relaxanter av humana CC-beredningar, en roll för dem som neurotransmittorer och / eller neuromodulatorer har ännu inte visats. Det har föreslagits att PACAP kan fungera som en sensorisk sändare (Fahrenkrug, 2001).

Den cykliska peptiden urotensin II identifierades som den naturliga liganden av en föräldrad G-protein-kopplad receptor (UT-receptor). Urotensin II och UT-receptorer uttrycks i en mängd perifera organ och speciellt i kardiovaskulär (CV) vävnad men också på endotelet hos human CC. Urotensin orsakade en orsakad en endotel- och NO-beroende avslappning in vitro och in vivo (d'Emmanuele di Villa Bianca, 2010). Det föreslogs att urotensin II och UT-receptorn kunde vara involverade i den endoteliella NO-vägen för human CC och i erektil funktion.

I vilken utsträckning VIP eller någon av de andra peptiderna som visas i penis har en viktig roll som en neurotransmitter eller modulator av neurotransmission har inte fastställts. Deras fysiologiska roll i erektionen av penis och i ED återstår att lösa, och om och i vilken utsträckning de kan vara användbara mål för ED-behandling är oklart. Hittills har VIP-receptorer i penis visats vara ett lovande terapeutiskt mål (avsnitt VIII.C).

H. Prostanoider

Human CC-vävnad har förmågan att syntetisera olika prostanoider och den ytterligare förmågan att metabolisera dem lokalt (Khan et al., 1999; Minhas et al., 2000). Produktionen av prostanoider kan moduleras genom syrespänning och undertrycks av hypoxi. Motsvarar de fem primära aktiva prostanoidmetaboliterna (PGD)2, PGE2PGFPGI2och tromboxan A2) finns det fem huvudgrupper av receptorer som förmedlar deras effekter - DP-, EP-, FP-, IP- och TP-receptorerna. cDNA: er som kodar för representanter för var och en av dessa grupper av receptorer har klonats, inklusive flera subtyper av EP-receptorer. Penilvävnader kan innehålla de flesta av dessa grupper av receptorer; men deras roll i penisfysiologi är fortfarande långt ifrån etablerad (Khan et al., 1999; Minhas et al., 2000). Prostanoider kan vara involverade i sammandragning av erektilvävnader via PGF och tromboxan A2, stimulera TP- och FP-receptorer och initiera fosfoinositidomsättning, liksom i avslappning via PGE1 och PGE2, stimulera EP-receptorer (EP2 / EP4) och initiera en ökning av den intracellulära koncentrationen av cAMP. Prostanoider kan också vara involverade i hämningen av blodplättsaggregering och vidhäftning av vita celler, och vissa bevis tyder på att prostanoider och transformerande tillväxtfaktor-ß1 kan ha en roll i moduleringen av kollagensyntes och i regleringen av fibros i CC (Moreland et al., 1995). Brugger et al. (2008) kännetecknade den farmakologiska och fysiologiska aktiviteten hos nya subtyp-selektiva EP- och DP-receptoragonister med användning av isolerad mänsklig och kanin penile cavernosal vävnad i organbad och in vivo-mätningar av intrakavernosal tryck hos råttor och kaniner. De fann ingen konsekvent korrelation mellan den farmakologiska profilen (receptorbindning och andra messengeranalyser) hos EP-agonisterna och deras effekt på cavernosal vävnadston. Men de fann att en potent DP1-selektiv agonist, AS702224 (Woodward et al., 2011), orsakade penis erektion. De drog slutsatsen att DP1-receptorn förmedlar avslappning i mänsklig kavernosal vävnad och stimulerar pro-erektil respons också hos både råttor och kaniner.

I. ATP och Adenosine

Baserat på resultaten att ATP och andra puriner visade sig minska både basal och fenylefrin-stimulerad spänning i isolerade kanin CC-beredningar, föreslogs att ATP är en NANC-sändare i CC och att purinergisk transmission kan vara en viktig komponent involverad i initiering och underhåll av erektion av penis (Tong et al., 1992; Wu et al., 1993). Ingen av de testade purinerna underlättade eller inhiberade emellertid svaret från CC glatt muskel på elektriskt fältstimulering, och därför kan deras roll vara i moduleringen av erektion snarare än som neurotransmittorer (Wu et al., 1993). ATP injicerat intracavernosalt hos hundar visade sig ge ökningar i intrakavernosalt tryck och erektion (Takahashi et al., 1992b). Denna effekt, som inte påverkades av atropin och hexametonium, kunde erhållas utan förändringar i systemiskt blodtryck. Dessutom producerade adenosin full erektion vid administration intracavernosal (Takahashi et al., 1992a).

Den avslappnande aktiviteten hos ATP kan förmedlas antingen genom dess interaktion med ATP-receptorer eller av adenosin genererad genom den endonukleotidas-medierade nedbrytningen av ATP. Filippi et al. (1999) fann att ATP verkade som ett potent och NO-oberoende avslappningsmedel av human och kanin CC. De visade också att ATP-effekten delvis kunde hänföras till metabolisk nedbrytning av ATP till adenosin men berodde också på en direkt stimulering av P2-receptorer, till synes olika från de klassiska P2Yand P2X-receptorundertyperna. Shalev et al. (1999) visade att mänskliga CC-remsor kan avslappas genom stimulering av P2Y purinoceptorer via NO-frisättning. Denna avkoppling förmedlades av en endotelberoende mekanism. De föreslog att puriner kan vara inblandade i fysiologisk erektion hos människor. Phatarpekar et al. (2010) drog slutsatsen i en ny granskning att tillgängliga bevis tyder på möjliga roller för adenosin signalering i erektion, ED och priapism.

Adenosin producerar sin effekt på målceller genom att binda till fyra specifika G-proteinkopplade receptorer: A1, A2A, A2Boch A3. (Fredholm et al., 2011). Varje receptor har en unik affinitet för adenosin och en distinkt cell- och vävnadsfördelning. en1 och A3 receptorer är kopplade till adenylylcyklas av den hämmande G-protein-subenheten (Gaioch tjänar därmed till att sänka intracellulära nivåer av cAMP. en2A och A2B adenosinreceptorer är vanligtvis kopplade till adenylylcyklas av den stimulerande G-protein-subenheten (Gas) och tjänar till att öka den intracellulära cAMP (Dai et al., 2009).

Som påpekats av Dai et al. (2009), adenosin har flera funktioner som gör det till en utmärkt kandidat för att bidra till normal och onormal penis erektion: det är en potent vasodilator med en mycket kort halveringstid (<10 s), och det genererar erektion via cyklisk nukleotid andra budbärare. Adenosin-medierad cAMP-induktion aktiverar proteinkinas A och resulterar i minskad kalciumkalmodulinberoende myosin-lättkedjefosforylering och förbättrad avslappning av glatt muskulatur (Lin et al., 2005). Studier av flera djurarter, inklusive människor (Kiliç et al., 1994), visade att intracavernosal injektion av adenosin resulterade i tumescens och erektionChiang et al., 1994; Noto et al., 2001). Teofyllin, en adenosinreceptorantagonist, inhiberade adenosin-inducerad penitumcens (Noto et al., 2001). Adenosin föreslogs att verka genom stimulering av receptorer som tillhör A2A subtyp (Mantelli et al., 1995). Nyligen, Tostes et al. (2007) presenterade data som antydde att adenosininducerad avslappning i mus CC medieras genom aktivering av båda A2A och A2B adenosinreceptorer. Möss som saknar adenosindeaminas (vilket är nödvändigt för nedbrytningen av adenosin) visade priapisk aktivitet som involverade A2B receptorer (Mi et al., 2008). Wen et al. (2010) föreslog att ökade effekter av adenosin via A2B receptorsignalering har en väsentlig roll i patogenesen av penibelfros. I överensstämmelse med dessa rapporter visades det att ED hos män i vissa fall kan bero på endotel A2B receptor dysfunktion (Faria et al., 2006). Emellertid är inte alla former av ED associerade med försämrad adenosinsignalering. Till exempel, Carneiro et al. (2008a) visade att adenosinaktioner bevaras i ED sett hos feta och diabetiska möss av typ II-db, vilket tyder på att ökade CC-svar på adrenerg nervstimulering inte beror på försämrad negativ modulering av sympatisk neurotransmission av adenosin i denna diabetiska modell.

J. kväveoxid och cGMP-signalering

Syntes och frisättning av NO och konsekvenserna av NO-bindning till lösligt guanylylcyklas är väsentliga steg i erektilprocessen och har nyligen granskats i detalj (Musicki et al., 2009). De konstitutiva formerna av enzymet, nNOS (NOS1) och eNOS (NOS3), är kopplade till Ca2+ och calmodulin och är de huvudsakliga NOS-isoformerna som är involverade i induktionen av erektion av penis, medan inducerbar NOS (NOS2) är oberoende av Ca2+ och kalmodulin och kräver ny proteinsyntes (Arnal et al., 1999).

1. Kväveoxidsyntaser i penisen.

En viktig roll för NO i avslappningen av CC glatt muskel och kärl är allmänt accepterad (Andersson och Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki och Burnett, 2006; Musicki et al., 2009). Det verkar inte vara tvivel om förekomsten av nNOS i cavernosalnaverna och deras terminaländar i CC, och i grenarna av ryggpenisnervarna och nervplexusen i adventitia av de djupa kavernosartärerna (Andersson, 2001). Både nerverna (nNOS) och endotelet (eNOS) hos CC kan vara källan till NO. Det relativa bidraget från de olika formerna av NOS till erektion har inte definitivt fastställts.

En variant av nNOS (penile nNOS) har identifierats som två distinkta isoformer i penna hos råtta och mus, en fullskalig α skarvform och en ß skarvform som saknar den N-terminala postsynaptiska densiteten 95 / skiv-stor / zona occludens-domän, viktigt för protein-protein-interaktioner. Bevis tyder på att a-splitsvarianten är aktiv i NO-bildning vid nervterminaler, medan den funktionella rollen för p-varianten in vivo är oklar och kanske inte är betydande (Magee et al., 1996; Gonzalez-Cadavid et al., 1999, 2000). Resultaten av Hurt et al. (2006) bekräftade att alternativt skarvade former av nNOS är stora mediatorer för erektion av penis. Möss som saknar både eNOS och nNOS har erektioner, visar normalt parningsbeteende och svarar med erektion till elektrisk stimulering av kavernosnervarna. Vi blev förvånade över att isolerade kroppsvävnad från både vildtyp och NOS-raderade djur uppvisade liknande svar på elektrisk stimulering (Burnett et al., 1996; Hurt et al., 2006). Funktionella studier stödjer förekomsten och betydelsen av eNOS i mänsklig kavernosal vävnad (Andersson och Wagner, 1995; Musicki och Burnett, 2006), och detta verkar också vara fallet hos råtta (Cartledge et al., 2000b) och mus (Mizusawa et al., 2001) CC.

Även om samspelet mellan NOS-isoenzymerna fortfarande är en fråga om studie, pekar befintliga bevis mot en modell (Fig 4) där nNOS initierar det erektila svaret, som sedan upprätthålls och ökas med eNOS-aktivitet (den senare aktiveras av skjuvspänning) (Hurt et al., 2002, 2006; Musicki och Burnett, 2006; Bivalacqua et al., 2007b; Musicki et al., 2009). eNOS har en oumbärlig roll i det erektila svaret, och dess aktivitet och endotelial NO-biotillgänglighet regleras av flera post-translationella molekylära mekanismer, såsom eNOS-fosforylering, eNOS-interaktion med reglerande proteiner och kontraktila vägar, och åtgärder av reaktiva syrearter (ROS) . Dessa mekanismer reglerar eNOS-medierade svar under fysiologiska omständigheter och tillhandahåller olika mekanismer varigenom endotelial NO-tillgänglighet kan förändras i tillstånd av vaskulogen erektil dysfunktion (ED).

Fig. 4.   

Visa större version:   

Fig. 4.   

Samarbete mellan nNOS och eNOS. Befintliga bevis pekar mot en modell där nNOS initierar det erektila svaret, som sedan upprätthålls och ökas med eNOS-aktivitet (den senare aktiveras av skjuvspänning). [Modifierad från Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH och Burnett AL (2002) Akt-beroende fosforylering av endotelial kväveoxidsyntas förmedlar penil erektion. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061-4066. Copyright © 2002 National Academy of Sciences, USA. Används med tillstånd.].

Påverkan av androgener på erektil funktion kan till stor del medieras av NO / cGMP-vägen (Andersson, 2001) även om vägar som inte är beroende av NO har visats (Reilly et al., 1997; Mills och Lewis, 1999; Mills et al., 1999). Kastrering av råttor och behandling med antiandrogen flutamid reducerade konstitutiv penile NOS-aktivitet (Chamness et al., 1995; Lugg et al., 1996; Penson et al., 1996).

Jämfört med unga råttor minskade NOS-innehållande nerver, NOS-mRNA-uttryck och NOS-aktivitet hos gamla djur (Garban et al., 1995; Carrier et al., 1997; Dahiya et al., 1997). ED associerad med till exempel diabetes visade sig vara förknippat med ett minskat nNOS-innehåll och aktivitet i CC-råtta (Vernet et al., 1995; Autieri et al., 1996; Rehman et al., 1997). Hos människor föreslogs den diabetiska ED att vara relaterad till effekterna av avancerade glykationsändprodukter på NO-bildning (Seftel et al., 1997). Cartledge et al. (2000a) hittade hos råttor att glykosylerat humant hemoglobin försämrade CC glatt muskelavslappning genom generering av superoxidanjoner och extracellulär aktivering av NO.

Angulo et al. (2006)utvärdering av påverkan av PKC-aktivitet på glatt muskulatur i penis i vävnader från diabetiska och nondiabetiska män med ED, fann att överaktivitet av PKC vid diabetes är ansvarig för förbättrad sammandragning och minskad eNOS-beroende avslappning av mänsklig CC-glatt muskel.

2. Guanylyl Cyclases.

GC: erna, innefattande både membranbundna (partikelformiga, pGC) och lösliga isoformer (sGC), uttrycks i nästan alla celltyper (Lucas et al., 2000). GC: erna stimuleras av NO, natriuretiska peptider och andra endogena ligander (t.ex. CO). CO, som genereras via heme-oxygenas-medierad nedbrytning av cellulär heme, stimulerar också sGC, om än i mindre utsträckning än NO (Friebe et al., 1996).

Kim et al. (1998) demonstrerade produktion av cGMP av pGC i CC-membranen hos kanin och råtta stimulerad av C-typ natriuretisk peptid 1 – 22 (CNP), förmaks-natriuretisk peptid 1 – 28 (ANP) och hjärnan natriuretisk peptid 1 – 26 (BNP). Dessutom lindrade CNP, men inte ANP, förkontrakterade isolerade beredningar av kanin CC. Aizawa et al. (2008) undersökte effekterna av ANP, BNP och CNP på intrakavernosal tryck och systemiskt blodtryck hos medvetna, frirörande råttor. De fann att erektil respons kunde initieras av ANP, av BNP och mindre effektivt av CNP. ANP och BNP har en hög affinitet för GC-A, vilket antyder att denna receptor är involverad i svaren.

Küthe et al. (2003) studerade uttrycket av GC-B, en receptor för CNP i human CC. mRNA-transkript upptäcktes kodande för GC-B, och uttrycket verifierades på proteinnivån genom immunohistokemi som demonstrerade GC-B i CC och helical artärceller med glatt muskelceller. CNP ökade intracellulärt cGMP. I organbadstudier med CC-muskelremsor orsakade CNP mjuk muskelavslappning. Det drogs slutsatsen att CNP och dess receptor kan ha en roll i induktionen av erektion. En avslappnande effekt av ANP och uroguanylin påvisades i remsor av human CC av Sousa et al. (2010). De fann att uroguanylin avslappnade remsorna av en GC och KCa-kanalberoende mekanism och föreslog att de natriuretiska peptidreceptorerna är potentiella mål för utvecklingen av nya läkemedel för behandling av ED. Men i penis är sGC troligen den viktigaste receptorn för NO som en signalmolekyl. Enzymet, som katalyserar omvandlingen av GTP till cGMP, består av två olika subenheter och innehåller en protetisk hemgrupp som medierar upp till 400-viktsaktivering med NO. Nimmegeers et al. (2008) bedömde den funktionella betydelsen av sGCa1β1 isoform i CC från manlig sGCa1(- / -) och vildtypsmöss. Relaxationen till endogen NO (från acetylkolin, bradykinin och elektriskt fältstimulering) avskaffades nästan i sGCa1(- / -) CC. I sGCa1(- / -) möss, den avslappnande påverkan av exogent NO (från natriumnitroprussid och NO-gas), 3- (4-amino-5-cyklopropylpyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorobenzyl) -1Hpyrazol [3,4-b] pyridin (BAY 41-2272; NO-oberoende sGC-stimulator) och metyl- (2- (4-aminophenyl) -1,2-dihydro-1-oxo-7- (2-pyridinylmetoxi) -4- (3,4,5-) ) -3-isokinolinkarboxylsyra, sulfatsalt (T-1032; fosfodiesteras-typ 5-hämmare) minskade också signifikant. Det drogs slutsatsen att sGCa1β1 isoform är involverad i CC-muskelavslappning som svar på NO och NO-oberoende sGC-stimulatorer.

3- (5′-Hydroxymethyl-2′-furyl) -1-bensylindazol (YC-1) visade sig framkalla en direkt aktivering av sGC (Fig 5genom att allosteriskt öka affiniteten för GTP och öka den maximala enzymaktiviteten, vilket leder till ökade cGMP-nivåer i glatta muskelceller (Mülsch et al., 1997; Friebe och Koesling, 1998). YC-1 orsakade dessutom en stor aktivering i närvaro av NO-givaren natriumnitroprussid, vilket ledde till en anmärkningsvärd 2200-faldig stimulering av den humana rekombinanta sGC (Lee et al., 2000). YC-1 orsakade koncentrationsberoende relaxant-svar i NA-kontrakterade CC-preparat från råttor och förbättrade svar på elektriskt fältstimulering. YC-1 förstärkte också det relaxerande svar som inducerats av karbachol. In vivo framkallade inte bara YC-1 dosberoende erektilrespons när det administrerades intrakavernosalt utan också ökade effekterna på intrakavernosalt tryck producerat genom stimulering av cavernosnerven (Mizusawa et al., 2002a). YC-1 kunde förstärka de pro-erektila effekterna av en suboptimal dos av apomorfin (Hsieh et al., 2003).

Fig. 5.   

Visa större version:   

Fig. 5.   

Lösligt guanylylcyklas existerar som en heterodimer av a (82 kDa) och ß (70 kDa) underenheter och har ett katalytiskt ställe och två allosteriska ställen. Ett allosteriskt ställe definieras av NO-bindningsstället (heme; Fe), och det andra representeras av bindningen av YC-1. Agenter såsom YC-1 kan aktivera sGC efter bindning till det allosteriska stället i enzymet, vilket leder till en ökning av den intracellulära koncentrationen av cGMP, avslappning av cavernosal vävnad och underlättande av erektion i penis in vivo.

Pyrazolopyridinderivatet BAY41-2272 befanns också stimulera sGC på ett NO-oberoende sätt och orsakade koncentrationsberoende avslappning av mänsklig och kanin cavernosum (Kalsi et al., 2003) men inducerade endast svaga penimalerektioner hos medvetna kaniner efter intravenös och oral administrering i frånvaro av NO-donator. Effekten av BAY 41-2272 förstärktes emellertid genom samtidig administrering av SNP (Bischoff et al., 2003). Dessutom har andra GC-aktivatorer studerats (Lasker et al., 2010). Det har påpekats att effekten av dessa sGC-aktivatorer för ED inte har fastställts och att pilotstudier behövs för att bedöma deras användbarhet vid behandlingen av denna sjukdom. Användningen av både sGC-aktivatorer och stimulatorer kan vara användbart i förhållanden med förändrad hemkonformation såväl som i förhållanden där NO-syntes inte försämras (Lasker et al., 2010).

3. cGMP-signalering.

De mekanismer som är involverade i signalering av cGMP har nyligen granskats omfattande av Francis et al. (2010). Stimulering av GC med NO och natriuretiska peptider och andra endogena ligander (t.ex. CO) genererar cGMP, som har påverkan på ett antal vaskulära celltyper och reglerar vasomotorisk ton, endotelial permeabilitet, celltillväxt och differentiering, såväl som blodplättar och blodcellsinteraktioner. Det finns bevis för ömsesidig reglering av NO-cGMP- och natriuretiska peptid-cGMP-vägar och att ett cGMP-genererande system kan kompensera för den andra funktionsfunktionen (Kemp-Harper och Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). cGMP-signaler via tre huvudreceptorer i eukaryota celler: jonkanaler, fosfodiesteraser och proteinkinaser (Lucas et al., 2000; Kemp-Harper och Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). De molekylära målen, som aktiveras av cGMP och slutligen producerar avslappning av glatt muskel och erektion i penis, är fortfarande endast delvis kända.

Tre olika cGMP-beroende proteinkinaser (cGKIa, cGK1P och cGKII; även benämnda PKGIa, PKGIp och PKGII) har identifierats hos däggdjur. Inaktivering av cGKI hos möss avskaffade både NO / cGMP-beroende avslappning av glatt muskulatur i kärl och tarm och hämning av blodplättaggregation, vilket orsakade hypertoni, tarm dysmotilitet och onormal hemostas (Pfeifer et al., 1998). CGKI-bristfälliga [cGKI (- / -)] -möss visar en mycket låg förmåga att reproducera. I CC-vävnad från dessa möss minskades det relaxerande svaret på neuronalt eller endotelialt frisatt eller exogent administrerat NO markant (Hedlund et al., 2000a). Uttrycket av cGKI i penilvävnad från cGKI (+ / +) -möss, vilket avslöjades genom immunohistokemi, begränsades till den glatta muskeln i väggarna i centrala och helikartärerna och till den glatta muskeln i den trabekulära septa som omger kavernosrummen. Detta är i linje med dess antagna roll i erektilhändelserna. Den totala innervationen (proteingenprodukt 9.5 immunreaktivitet) och distribution av nervpopulationer innehållande sändare eller sändarbildande enzymer som tros vara viktig vid regleringen av ton i CC-vävnad (Andersson och Wagner, 1995) var liknande hos normala och cGKI-nollmöss (Hedlund et al., 2000).

Analys av den NO / cGMP-inducerade relaxationen visade tydligt att cGKI är den huvudsakliga medlaren för cGMP-signaleringskaskaden i CC-vävnad. Dess frånvaro kan inte kompenseras av cAMP-signaleringskaskaden, som avslappnar normal och cGKI-null penad erektil vävnad i liknande utsträckning. Sammantaget antyder dessa fynd att aktivering av cGKI är ett viktigt steg i signalkaskaden som leder till erektion av penis.

Uttrycket av cGKI undersöktes i CC-prover från patienter med och utan ED (Klotz et al., 2000). I alla prover av cavernosal vävnad observerades en distinkt immunreaktivitet i olika delar och strukturer, med ett högt uttryck i glatta muskelceller i kärl och i fibromuskulär stroma. Ingen klar immunreaktivitet mot cGKI hittades i endotelet. Det fanns ingen tydlig skillnad i immunreaktivitet och cellfördelning mellan potent och impotenta patienter. Detta utesluter inte att dysfunktion av cGKI kan vara en orsak till ED hos människor, och att cGKI kan vara ett intressant mål för farmakologisk intervention.

Bivalacqua et al. (2007a) undersökte uttrycket av cGKIa (PKGIa) och cGKIp (PKGIp) i CC och utvärderade effekten av adenoviral genöverföring av cGKIa till det erektila facket på EF i en råttmodell av diabetes. De fann att cGKIa- och cGKIP-aktiviteterna skulle minskas i den erektila vävnaden hos den diabetiska råtta. Att stödja cGK: s roll i erektilprocessen, genöverföring av cGKIa till penis återställde cGK-aktivitet och erektil funktion in vivo.

4. Fosfodiesteraser.

PDE: er katalyserar hydrolysen av de andra budbärarna cAMP och cGMP, som är involverade i signalvägarna som är viktigast för avslappning av CC-slät muskel. Proteinsuperfamiljen från cykliska nukleotid-PDE: er kan delas in i åtminstone 11-familjer av strukturellt och funktionellt relaterade enzymer. Mer än 50-isoformer har hittills karaktäriserats, alla skiljer sig åt i sina primära strukturer, specificitet för cAMP och cGMP, kofaktorkrav, kinetiska egenskaper, regleringsmekanismer och vävnadsfördelningar (Francis et al., 2010). På grund av deras centrala roll i reglering av slät muskelton och den betydande variationen av PDE-isoenzymer med avseende på arter och vävnader, har PDE blivit ett attraktivt mål för läkemedelsutveckling. I mänsklig kavernosal vävnad har åtminstone 13 isoenzymer identifierats, inklusive PDE3 (cGMP-hämmad cAMP PDE), PDE4 (cAMP-specifik PDE) och PDE5 (cGMP-specifik PDE) (Küthe et al., 1999, 2000, 2001). Funktionellt verkar PDE 3A och 5A vara de viktigaste (Küthe et al., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Tre av PDE-familjerna (PDEs 5, 6, 9) har en> 100-faldig substratpreferens för cGMP framför cAMP som substrat och anses därför vara "cGMP-specifika PDEs." PDE5 och PDE9 är de enda "cGMP-specifika PDE" som uttrycks i perifera vävnader. PDE6 uttrycks i näthinnan (Francis et al., 2010).

PDE5, som finns i höga koncentrationer i CC-slätmusklerna, är det mest terapeutiskt viktiga eftersom det är målet för de för närvarande mest använda ED-läkemedlen, PDE5-hämmare. PDE5 är en homodimer som innehåller två identiska underenheter med en molekylmassa av ungefär 100,000 Da per underenhet. Var och en av de två underenheterna har en katalytisk domän och en reglerande domän. Den katalytiska domänen, som är målet för PDE5-hämmare, innehåller ett enda bindningsställe för cGMP (Francis et al., 2010). Eftersom de har strukturer som liknar cGMP, kan sildenafil eller andra PDE5-hämmare också ockupera det katalytiska stället och därmed blockera åtkomsten till cGMP konkurrerande. Emellertid upptar sildenafil platsen ungefär 1000 gånger mer ivrig än cGMP, med resultatet att cGMP inte kan binda för att få tillgång till det katalytiska maskineriet och ackumuleras i de glatta muskelcellerna i CC. Detta leder till avslappning av CC och peniminering (Francis et al., 2010). Det är anmärkningsvärt att PDE5 verkar reglera sGC-härledd men inte pGC-härledd cGMP, eftersom ANP-medierad vasodilation inte förbättras in vitro eller in vivo av PDE5-hämmaren sildenafil (Kemp-Harper och Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005) rapporterade kloning av tre PDE5-isoformer från humana penile vävnader. Två av isoformerna var identiska med PDE5A1 respektive PDE5A2, som tidigare hade isolerats från nonpenile vävnader. Den tredje isoformen var ny och kallades PDE5A3; denna isoform begränsades till vävnader med en slät muskel eller hjärtmuskelkomponent.

Identifieringen av de olika PDE-familjerna har parallelliserats genom syntesen av selektiva eller delvis selektiva hämmare. Sildenafil, vardenafil och tadalafil är mycket selektiva hämmare av PDE-typ 5, men flera nya föreningar har utvecklats, av vilka några har betydande olika strukturer (Boolell et al., 1996a,b; Francis och Corbin, 2005; Francis et al., 2010). De förstärker alla NO-medierad avslappning av CC från olika arter in vitro och in vivo genom att öka de intracellulära koncentrationerna av cGMP genom att förstärka den endogena NO-cGMP-vägen (Kouvelas et al., 2009; Francis et al., 2010). De involverade molekylmekanismerna har granskats i detalj någon annanstans (Francis et al., 2010). PDE5-hämmare är för närvarande första behandlingen av ED (se avsnitt VIII.C), och flera nya selektiva PDE5-hämmare befinner sig i olika utvecklingsstadier eller har redan införts kliniskt (Hatzimouratidis och Hatzichristou, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010).

Androgena påverkningar kan påverka PDE5-funktionen i penis (Morelli et al., 2004; Traish och Kim, 2005; Zhang et al., 2005), men effekten kan indirekt förmedlas av påverkan av androgener på NOS-funktion. Dessa insikter indikerar att reglerande faktorer för PDE5-uttryck och aktivitet i penis kritiskt avgör enzymens biologiska roll.

5. Andra gasformiga mediatorer.

Kolmonoxid (CO) och vätesulfid (H2S) anses, tillsammans med NO, de huvudsakliga perifera proerektila gasformiga sändarna som huvudsakligen kan frisättas av kolinergiska nerver och det sinusformade endotelet för att slappna av CC-slät muskel genom cGMP-vägen. Som nämnts genereras CO via HO-medierad nedbrytning av cellulär heme och kan stimulera sGC, men i mindre utsträckning än NO (Friebe et al., 1996).

En signifikant, positiv effekt av HO / CO-systemet på erektion i penis har rapporterats i flera studier, och dess potentiella roll som molekylär mål vid behandling av ED granskades av Shamloul (2009). Ingen av studierna undersökte HO / CO-systemets roll i åldrande djur, eftersom åldrande betraktades som den viktigaste riskfaktorn för ED. Det drogs slutsatsen att HO / CO-systemet kan ha en roll i penningens erektion. Emellertid behövs ytterligare studier för att exakt avgränsa vikten av HO / CO-systemet i fysiologin och patofysiologin för manlig funktion och sexuell dysfunktion.

l-Cystin fungerar som ett naturligt substrat för syntes av H2S. Exogen H2S [administrerat som natriumvätesulfid (NaHS)] eller l-Cys orsakade en koncentrationsberoende avslappning av remsor av mänsklig CC. Hos råttor var intrakavernosal administrering av antingen NaHS eller l-Cys framkallade erektion av penis (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Dessa observationer föreslogs för att indikera att en funktionell lCys / H2S-vägen kan vara involverad i medling av erektion av penis hos människor och andra däggdjur.

K. Andra ombud

1. Adrenomedullin, Calcitonin Gen-relaterad peptid, Nociceptin.

Adrenomedullin, en peptid som tillhör CGRP-familjen, isolerades först från humant fenokromocytom och har föreslagits tjäna som ett cirkulerande hormon som reglerar systemiskt arteriellt tryck (CGRP; Kitamura et al., 1993). Peptiden har demonstrerats i endotelcellerna i mänsklig kavernosal vävnad (Marinoni et al., 2005). Adrenomedullin hämmar sammandragningen av flera typer av glatta muskelceller, inte bara genom en ökning av cAMP-produktion utan också stimulerar frisättningen av NO (Miura et al., 1995). Injicerat intracavernosalt hos katter orsakade adrenomedullin ökningar i intrakavernosalt tryck och i penilängd, en effekt som också fanns med CGRP (Champion et al., 1997a,b,c). Eftersom de erektila svaren på adrenomedullin eller CGRP påverkades inte av NOS-hämning med l-NAME eller av KATP kanalinhibering med glibenklamid, föreslogs att NO eller KATP kanaler var inte involverade i svaren. CGRP-antagonisten CGRP (8 – 37), i doser som inte hade någon effekt på adrenomedullinsvaret, reducerade responsen på CGRP, vilket antydde att peptiderna verkade på olika receptorer. I de högsta använda doserna sänkte både adrenomedullin och CGRP blodtrycket (Champion et al., 1997a,b,c). Liknande effekter hittades när adrenomedullin injicerades intrakavernosalt i råttor (Nishimatsu et al., 2001). I isolerade förkontrakterade CC-remsor av kanin orsakade adrenomedullin en koncentrationsrelaterad relaxant effekt (Gokce et al., 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) använde adenoviral genöverföring av prepro-CGRP för att återställa erektil funktion hos den åldrade råtta och fann en förbättring av erektil funktion. CGRP har tidigare föreslagits ha potential för behandling av ED (Stief et al., 1990, 1991; Truss et al., 1994), men det verkar inte troligt att antingen adrenomedullin eller CGRP kommer att vara kliniskt användbara för behandling av ED.

Nociceptin är en 17-aminosyrapeptid som delar strukturell homologi med dynorfinfamiljen av peptider. Det skiljer sig från andra opioidpeptider genom att den inte har NH2-terminal rest, som är väsentlig för aktivitet vid μ-, ,- och κ opioidreceptorer (Henderson och McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). Peptiden är en endogen ligand för den orphan opioidreceptorn som har identifierats i flera arter: den humana klonen kallas ORL1. Det verkar vara involverat i en mångfald av funktioner (Chiou et al., 2007) och har visat sig störa (hämma) frisättning av dopamin i hjärnan (Olianas et al., 2008). Huruvida den senare åtgärden har några effekter på erektilmekanismer eller sexuellt beteende är inte känt.

Champion et al. (1997a) jämförde erektil respons på intracavernosal nociceptinadministration med de av en trippel läkemedelskombination, VIP, adrenomedullin och en NO-donator hos katter. Nociceptin i doser av 0.3 till 3 nM framkallade dosrelaterade ökningar av intrakavernosalt tryck och penilängd som var jämförbar med den för trippelläkemedelskombinationen, men svarets varaktighet var kortare. Det verkar inte troligt att nociceptin har en viktig roll i erektilmekanismer eller att ORL1-receptorn är ett rimligt mål för läkemedel som förbättrar erektil funktion.

2. Endocannabinoider.

Det finns lite information om den perifera effekten av cannabinoider på CC-vävnad. Ghasemi et al. (2006) undersökte effekten av den endogena cannabinoidanandamiden på NANC-relaxantens svar på elektriskt fältstimulering i isolerad råtta CC. De visade att anandamid har en potentierande effekt på NANC-medierad avslappning genom både CB1 och vanilloidreceptorer. Vidare demonstrerade de att den NO-medierade komponenten i NANC-relaxantens svar på elektrisk stimulering är involverad i denna förbättring. Samma grupp studerade effekten av gallcirrhos på NANC-medierad avslappning av CC-råtta och de möjliga rollerna för endocannabinoid- och NO-system i denna modell (Ghasemi et al., 2007). NANC-medierad avslappning förbättrades i CC-remsor från cirrhotiska djur. Anandamid förstärkte avslappningarna i båda grupperna. Antingen 1- (2,4-diklorofenyl) -5- (4-jodofenyl) -4-metyl-N- (1-piperidyl) pyrazol-3-karboxamid (AM251; CB1-receptorantagonist) eller kapazepin (kortvarig receptorpotential vanilloid 1-receptorantagonist), men inte 6-jod-2-metyl-1- [XNUM- (XNUM-) etyl] -2H-indol-3-yl- (4-metoxifenyl) metanon (AM630; CB2-receptorantagonist), förhindrade förbättrade relaxationer av cirrhotiska remsor. Både den icke-selektiva NOS-hämmaren l-NAMN och den selektiva neuronala NOS-hämmaren Nωpropyll-arginin hämmade avslappningar i båda grupperna, men de cirrotiska grupperna var mer resistenta mot de hämmande effekterna av dessa medel. Avkopplingar som svar på natriumnitroprussid (NO-donator) var liknande i vävnader från de två grupperna. Författarna drog slutsatsen att skrumplever förstärker den neurogena avslappningen av råtta CC, troligen via NO-vägen och involverar cannabinoid CB1 och transienta receptorpotential vanilloid 1-receptorer.

Western blotting av CC-vävnader har visat förekomsten av CB1-receptorer i CC-remsor av råtta och rhesus-apa (Gratzke et al., 2010b). I motsats till kroppsvävnad från råttor förändrades inte relaxationssvar på elektrisk stimulering i närvaro av anandamid vid 10 nM till 30 μM i monkey CC-remsor. Ytterligare studier behövs för att belysa endocannabinoidsystemets roll i erektil vävnad.

3. Tumör nekrosfaktor-a.

Reaktiva syrearter är viktiga förmedlare av endotelcellskada och dysfunktion, som är de viktigaste triggersna av patofysiologiska processer som leder till CV-sjukdom. En kandidatfaktor för att orsaka ROS-produktion i endotelceller är tumornekrosfaktor a (TNF-a). TNF-a har visat sig spela en viktig roll vid CV-sjukdom, främst på grund av dess direkta effekter på kärlsjukdom (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), och kan också vara involverad i ED, eftersom höga nivåer av TNF-a visades hos patienter med ED (Carneiro et al., 2010). TNF-a KO-möss visade sig uppvisa förändringar i cavernosal reaktivitet som skulle underlätta erektil respons. Djuren uppvisade således minskade svar på adrenerg nervstimulering och ökad NANC- och endotelberoende avslappning som var förknippade med ökade korporala eNOS- och nNOS-proteinnivåer (Carneiro et al., 2009). TNF-a försämrad endotelberoende och NO-medierad vasodilatation i olika kärlsängar (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a) och en nyckelroll för TNF-a i medierande endotelial dysfunktion i ED har föreslagits (Carneiro et al., 2009). Blockering av TNF-a-åtgärder (vilket är kliniskt möjligt) kan teoretiskt representera ett alternativt terapeutiskt tillvägagångssätt för erektil dysfunktion, särskilt i patologiska tillstånd förknippade med ökade nivåer av detta cytokin. Huruvida TNF-a kan vara ett behandlingsalternativ i sådana fall av ED återstår att fastställa.

Behandlingen med TNF-a-antagonister kan dock inte ske utan problem. Erfarenheter från behandling av andra störningar än ED har visat att en tredjedel av patienterna inte svarar på behandling av olika skäl (Desroches et al., 2010).

VI. Impulsöverföring

A. Elektrofysiologi

In Vivo.

CC-vävnad framkallar elektriska vågor som verkar ha diagnostisk betydelse vid utvärderingen av ED. Det har emellertid varit svårt att diagnostisera nedsatt kavernosal nerv hos patienter. Elektrokavernosografi har potential att fungera som ett undersökningsverktyg för att diagnostisera olika typer av ED (Wagner et al., 1989; Sasso et al., 1996; Shafik et al., 2004a,b). Framstegen inom klinisk elektrofysiologi möjliggör nu en konsekvent registrering av intrapenil elektrisk aktivitet. En lovande metod framkallas cavernosal aktivitet, som kan registreras efter en kort, häpnadsväckande stimulans (Yang et al., 2008; Yilmaz et al., 2009).

In Vitro.

En mängd jonkanaler har identifierats i CC-celler med glatta muskler, men det har funnits få elektrofysiologiska undersökningar av hela kroppens glattmuskelberedningarAndersson, 2001). I den proximala delen av råtta corpus spongiosum (penikula) Hashitani (2000) visade spontana handlingspotentialer i det inre muskelskiktet. Å andra sidan kunde inga handlingspotentialer detekteras genom elektrofysiologisk undersökning av odlade humana CC-glatta muskelceller (Christ et al., 1993). Om detta är giltigt även för cellerna in vivo kräver det en alternativ mekanism för impulsförökning. Spaltkorsningar kan tillhandahålla en sådan mekanism.

Som understrukits av Kristus (2000), signalöverföring i korporal glatt muskel är mer en nätverkshändelse än den enkla aktiveringen av en fysiologisk kaskad eller väg i enskilda myocyter. Gapkorsningar kan bidra till modulering av kroppens glattmuskelton och därmed erektil kapacitet och intercellulär kommunikation genom gapskorsningar kan ge företagen en betydande "säkerhetsfaktor" eller kapacitet för plasticitet / anpassningsbarhet för erektil respons.

Koordinering av aktivitet bland kroppens glatta muskelceller är en viktig förutsättning för normal erektil funktion. Det autonoma nervsystemet spelar en viktig roll i denna process genom att tillhandahålla en heterogen neural inmatning till penis. Exempelvis skiljer sig aktiviteten i de olika delarna av det autonoma nervsystemet dramatiskt under erektion, detumescens och slapphet (Becker et al., 2000). Det autonoma nervsystemets roll i normal penilfunktion måste samordnas. avfyrningshastigheten för det autonoma nervsystemet, myocyt-excitabilitet, signaltransduktionsprocesser och omfattningen av cell-till-cell-kommunikation mellan kroppens glatta muskelceller måste noggrant integreras för att säkerställa normal erektil funktion.

VII. Koppling av excitation-sammandragning

A. Jonisk distribution

Distributionen av joner över det korporala glattmuskelcellmembranet är viktigt för att förstå jonkanalens funktion. I samband med vilande membranpotential för den korporala glatta muskelcellen, bestämmer denna fördelning slutligen jonflödesriktningen under öppningen av en given jonkanal. Dessa jongradienter upprätthålls av en serie aktiva membranjonpumpar och cotransportörer och är kritiska för den normala funktionen hos den korporala glattmuskelcellen.

B. K+ Kanaler

Åtminstone fyra distinkta K+ strömmar har beskrivits i mänsklig korporal glatt muskel (Kristus, 2000): 1) en kalciumkänslig maxi-K (dvs. BKCakanal, 2) en metaboliskt reglerad K-kanal (dvs. KATP), 3) en fördröjd likriktare K-kanal (dvs. KDR) och 4) en K-ström av typen A. BKCa kanal och KATP kanal (Baukrowitz och Fakler, 2000; Archer, 2002) är de bäst karakteriserade och förmodligen de mest fysiologiskt relevanta.

Distributionen av K+ över korporalt glattmuskelcellmembran säkerställer att öppningen av kaliumkanaler leder till utflöde av K+ från den glatta muskelcellen, ner den elektrokemiska gradienten. Rörelsen av positiv laddning ur cellen resulterar i hyperpolarisering och en hämmande effekt på transmembran Ca2+-flöde genom spänningsberoende Ca2+ kanaler (VDCC).

1. BKCa Kanalisera.

BKCa kanalen har väl kännetecknats av både mänskliga och råttala kroppsmuskulatur (Wang et al., 2000; Archer, 2002). BKCa kanaler bildas av två underenheter: en porbildande a-subenhet och en modulatorisk transmembran P-subenhet. BKCa kanal-mRNA och protein har detekterats i både nyligen isolerade humana kroppsvävnader och odlade korporala glatta muskelceller (Christ et al., 1999). I överensstämmelse med sådana iakttagelser, enkanals ledningsförmåga (≈180 pS), helcells utströmmar och K-spänning och kalciumkänslighetCa kanalerna är anmärkningsvärt lika när man jämför data som samlats in med patchklämmetekniker på nyisolerade korporala glattmuskelmyocyter jämfört med liknande experiment på kortvariga explant odlade korporala glattmuskelceller (Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

BKCa kanalen verkar vara en viktig konvergenspunkt vid modulering av graden av kroppslig sammandragning av glatt muskulatur. Aktiviteten hos denna kanal ökas efter cellulär aktivering av antingen cAMP-vägen med 8-bromo-cAMP eller PGE1 (Lee et al., 1999a) eller cGMP-vägen med 8-bromo-cGMP (Wang et al., 2000). Det verkar tydligt att de två mest fysiologiskt relevanta endogena andra-messenger-vägarna verkar för att modulera kroppens glattmuskelton (dvs. framkalla avkoppling), åtminstone delvis, via aktivering av BKCa kanalundertyp. Den resulterande hyperpolarisationen kopplas i sin tur till minskat transmembran kalciumflöde genom L-typ VDCC och slutligen glatt muskelavslappning.

BK-kanalernas funktionella roll i CC undersöktes av Werner et al. (2005), med hjälp av en knock-out-mus som saknar Slo gen (Slo(- / -)) ansvarig för den porbildande underenheten för BK-kanalen. CCSM-remsor från Slo(- / -) möss visade en fyrfaldig ökning av fasiska sammandragningar i närvaro av fenylefrin. Nerver framkallade relaxationer av förkontrakterade remsor reducerades med 50%, båda i remsor från Slo(- / -) möss och genom att blockera BK-kanaler med iberiotoxin i Slo+ / + remsor. I överensstämmelse med in vitro-resultaten uppvisade in vivo intrakavernosalt tryck uttalade svängningar i Slo(- / -) möss, men inte i Slo+ / + möss. Vidare minskade intrakavernosaltrycket till nervstimulering in vivo med 22% i år Slo(- / -) möss. Dessa resultat indikerar att BK-kanalen har en viktig roll i erektil funktion, och förlust av BK-kanalen leder till erektil dysfunktion. Som stöd för denna uppfattning ledde intracavernosal injektion av cDNA som kodar för den mänskliga BK-kanalen till en reversering av erektil dysfunktion hos åldrande eller diabetiska råttor och hos aterosklerotiska apor (Christ et al., 1998; Christ et al., 2004, 2009). Dessa studier stöder idén att höja BKCa-kanaluttryck kan återställa erektil funktion efter ålder- eller sjukdomsinducerad nedgång. Öppning av BKCa kanaler skulle vara ett alternativt sätt att återställa en otillräcklig erektil funktion (t.ex. Boy et al., 2004). Kun et al. (2009) fann att NS11021 (1- (3,5-Bis trifluormetylfenyl) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-yl) -fenyl] -tiourea), en ny öppnare av BKCa kanaler orsakade avkoppling av både intrakavernosala artärer och CC-remsor främst genom öppning av BKCa kanaler. Det var också effektivt för att underlätta erektil respons hos anestesierade råttor. Dessa resultat antyder en potential för användning av BKCa öppnare i behandlingen av ED. Men hittills har inga framgångsrika kliniska resultat publicerats.

2. K: tATP Kanalisera.

Västra blotting på isolerade vävnadsremsor och immunocytokemi av odlade korporala glattmuskelceller med användning av antikroppar mot KATP kanal, har dokumenterat närvaron av KATP kanalprotein (Christ et al., 1999). KATP kanaler anses vara sammansatta av två proteiner: (1) en K-kanalens subenhet (Kir; fungerar som kanalporer) och (2) en sulfonylurea-receptor (SUR). I den mänskliga korporala glattmuskeln KATP kanalen består av heteromultimererna från Kir6.1 och Kir6.2 (Insuk et al., 2003). Experiment på nyligen isolerade korporala glatta muskelceller har dokumenterat närvaron av två distinkta ATP-känsliga K+ strömmar i odlade och nyligen dissocierade humana korporala glatta muskelceller (Lee et al., 1999a). I överensstämmelse med observationer på enstaka kanalnivå dokumenterade hela cellplåsterklemstudier en signifikant, glibenklamidkänslig ökning av hela cellen utåt K+ strömmar i närvaro av K-kanalmodulatorn levcromakalim (se Lee et al., 1999a). Dessa data, som sträcker sig från molekylär, genom cell- och hela vävnadsnivåer, dokumenterar tydligt närvaron och fysiologisk relevans av KATP kanalundertyp (er) till modulering av mänsklig korporal glatt muskelton. Flera studier har dokumenterat att K-kanalmodulatorer, förmodade aktivatorer för KATP kanal, framkalla en koncentrationsberoende avslappning av isolerad mänsklig korporal glatt muskel (Andersson, 1992, 2001). Även om aktivering av KATP kanal har föreslagits vara involverad i handlingen av yohimbin (Freitas et al., 2009fentolamin (Silva et al., 2005) och testosteron (Yildiz et al., 2009) på cavernosal vävnad har vikten av detta bidrag till de totala effekterna av dessa medel på erektilmekanismer inte fastställts.

3. Kalciumkanaler.

Distributionen av Ca2+ joner över CC-glattmuskelcellmembranet säkerställer att Ca öppnas2+ kanaler kommer att leda till tillströmning av Ca2+ joner i CC-släta muskelceller ner deras elektrokemiska gradient. Rörelsen av positiv laddning in i den glatta muskelcellen har motsatt effekt av rörelsen av K+ ut ur cellen, och därför kommer att leda till depolarisering. Flera studier har dokumenterat vikten av kontinuerlig transmembran Ca2+ tillströmning genom L-typ spänningVDCC till långvarig sammandragning av mänsklig CC glatt muskel (Andersson, 2001). Det verkar bara finnas en publicerad rapport om inre Ca2+ strömmar i CC glatt muskel med hjälp av direkta patch klämmetoder (Noack och Noack, 1997). Men mycket av de mest övertygande mekanistiska uppgifterna om Ca2+ kanaler för att modulera mänsklig CC-glatt muskelton har upprättats med användning av digital avbildningsmikroskopi av Fura-2-laddade odlade CC-glattmuskelceller. Dessa studier har gett starka bevis för närvaron och fysiologisk relevans av transmembrane Ca2+ flöde genom den L-typ spänningsberoende kalciumkanalen som svar på cellulär aktivering med t.ex. ET-1 (ETA / B receptorsubtyp) och fenylefrin (a1-adrenerg receptorundertyp) (Christ et al., 1992b; Zhao och Kristus, 1995; Staerman et al., 1997). Nifedipin-känslig Ca2+ strömmar har registrerats från isolerade glatta muskelceller från kanin CC (Craven et al., 2004), vilket antyder att de enskilda cellerna kan ha förmåga att generera handlingspotential genom öppningen av L-typ Ca2+ kanaler.

Det faktum att hämmare av spänningsberoende kalciumkanaler av L-typ hämmar spontana sammandragningar i isolerade CC-remsor överensstämmer med idén att Ca2+ tillströmning via denna väg är viktig för tongenerering. Emellertid förmågan hos mänsklig, kanin och råtta CC att utveckla fasiska sammandragningar och fasisk elektrisk aktivitet (t.ex. Hashitani et al., 2005), föreslår att den intracellulära Ca2+ nivåerna är svängande. Detta bekräftades i en studie av Sergeant et al. (2009) där spontana Ca2+ vågor visade sig genereras både i individuella släta CC-muskelceller och över intakta skivor av CC-vävnad, där skurar av Ca2+ man kunde se signaler som utlöser både fasiska och toniska sammandragningskomponenter. Denna "pacemaker" -aktivitet är troligtvis av primär betydelse för CC: s normala funktion, eftersom det visade sig vara associerat med vävnadskontraktion och hämmas av NO / cGMP-vägen.

McCloskey et al. (2009) studerade VDCC i kanin CC-myocyter spridda enzymatiskt för inspelning av patchklämma och konfokal Ca2+ avbildning. De fann att de isolerade myocyterna utvecklade robusta VDCC: er som kunde separeras i två komponenter, en av en L-typ Ca2+ström, och den andra en förmodad ström av T-typ. L-strömmen underlättade konvertering av lokal Ca2+ händelser till global Ca2+ vågor, medan den förmodade T-strömmen tycktes spela liten roll i denna process. Dessa resultat bekräftar resultaten av Zeng et al. (2005) som visar att humana CC-celler uttrycker T-typ (a2G) Ca2+ kanaler som är involverade i att upprätthålla [Ca2+] homeostas.

4. Kloridkanaler.

Kloridkanalernas / strömmarnas bidrag till moduleringen av mänsklig kroppsmassa muskelton är mindre väl förstått än för de andra jonkanalerna. Studier av kalciumaktiverad Cl- (ClCa) -funktion i den glatta muskeln i CC har visat att dessa kanaler är involverade i både upprätthållande av spontan ton och det kontraktila svaret på noradrenalin och andra agonister (Fan et al., 1999; Karkanis et al., 2003; Craven et al., 2004; Williams och Sims., 2007; Chu och Adaikan, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) visade en exciterande kalciumClCa nuvarande i både mänskliga och råttliga korporala myocyter. Denna ström aktiverades av agonist-inducerad Ca2+ släpps från butikerna och uppstår också som spontana övergående strömmar, som vanligtvis orsakas av Ca2+ gnistor. clCa kanalblockerare förbättrade och förlängde tryckökningen efter cavernosal nervstimulering, vilket indikerar att Cl- ström bidrar till reglering av intracavernosal tryck. Craven et al. (2004) föreslog att Ca2+ aktiverad Cl- strömmar ligger bakom avskräckande ton i CC, och modulering av denna mekanism genom NO-cGMP-vägen är viktig under peniminering. Till stöd för dessa observationer Williams och Sims (2007) visade att Ca2+ gnistor i CC uppstår från Ca2+ frigörs genom ryanodinreceptorer och ger upphov till ClCa nuvarande. De visade också fysiologisk reglering av gnistfrekvens med depolarisering som ett resultat av spänningsberoende Ca2+ inträde. Dessa resultat bekräftades av Sergeant et al. et al. (2009), avslöjar att var och en av Ca2+ vågor förknippades med en inström typisk för Ca2 + -aktiverad Cl- strömmar utvecklade av dessa celler. Vågorna berodde på en intakt sarkoplasmatisk retikulum Ca2+ lagra, eftersom de blockerades av cyklopiazonsyra och medel som stör störande ryanodinreceptorer och IP3-medierad Ca2+ släpp. Chu och Adaikan (2008) underströk vikten av Cl- strömmar som en mekanism för upprätthållande av CC-ton producerad av adrenergiska och olika endogena sammandragningar i remsor av kanin CC. De föreslog att moduleringen av Cl-1 nuvarande kan vara en attraktiv och effektiv metod för att reglera peniminering. I råttor, Chung et al. (2009b) utförde en in vivo-studie av den funktionella rollen för kloridkanaler vid reglering av erektil aktivitet och drog slutsatsen att kloridkanaler kan spela en viktig roll i regleringen av CC-ton.

E. Kontraktsmaskiner

1. Kontraktion.

I allmänhet styrs sammandragningen av slät muskel av Ca2+ och Rho kinas signalvägar (Berridge, 2008). Förändringar i den sarkoplasmiska Ca2+ koncentration, och därmed i det kontraktila tillståndet för den glatta muskelcellen, kan uppstå med eller utan förändringar i membranpotentialen (Somlyo och Somlyo, 1994, 2000; Stief et al., 1997; Berridge, 2008) (Fig 6). Åtgärdspotentialer eller långvariga förändringar i det vilande membranet depolariserar membranpotentialen och öppnar därmed spänningsgrindad L-typ Ca2+ kanaler (Kuriyama et al., 1998). Således, Ca2+ kommer in i sarkoplasman som drivs av koncentrationsgradienten och utlöser sammandragning. Membrankanaler andra än Ca2+ kanaler kan också inducera förändringar i membranpotentialen. Öppning av K+ kanaler kan producera hyperpolarisering av cellmembranet. Denna hyperpolarisering inaktiverar kalciumkanaler av L-typ, vilket resulterar i en minskad Ca2+ tillströmning och efterföljande slät muskelavslappning.

Fig. 6.   

Visa större version:   

Fig. 6.   

Aktiveringsvägar i glatt muskel i penis. Enligt Berridge (2008)till exempel har noradrenalin två två huvudåtgärder. Det genererar IP3, som aktiverar en cytosolisk Ca2+ oscillator. Den aktiverar också Rho / Rho-kinas-signalvägen för att öka Ca2+ känsligheten hos de kontraktila maskinerna. Dessutom Ca2+ transienter aktiverar Ca2+-känsliga kloridkanaler som resulterar i membran depolarisering för att aktivera spänningsdrivna kanaler. Detta introducerar Ca2+ för att modulera oscillatorn och skapar också ett flöde av ström för att fånga in oscillerande aktivitet hos angränsande celler för att redogöra för hur dessa corpora cavernosa celler samverkar i nära samverkan med varandra. A, agonist; R, receptor; PLC, fosfolipas C; DAG, diacylglycerol; CPI-17, proteinkinas-C-potentierad myosinfosfatasinhibitor; SR, sarkoplasma retikulum; CIC, kalciuminducerad kalciumfrisättning; RyR, ryanodinreceptor.

Enligt Berridge (2008), de rytmiska sammandragningarna av CC glatt muskel beror på en endogen pacemaker som drivs av en cytosolisk Ca2+ oscillator som ansvarar för den periodiska frisättningen av Ca2+ från sarkoplasmatisk retikulum (intracellulärt fack för Ca2+ lagring). De periodiska pulserna av Ca2+ orsakar ofta membran depolarisering; detta är inte en del av den primära aktiveringsmekanismen utan har en sekundär roll för att synkronisera och förstärka den oscillerande mekanismen. Neurotransmittorer och hormoner verkar genom att modulera frekvensen för den cytosoliska oscillatorn.

De viktigaste mekanismerna som är involverade i sammandragningar av jämna muskler, inte förknippade med förändringar i membranpotential, är frisläppandet av IP3 och regleringen av Ca2+ känslighet. Båda mekanismerna kan vara viktiga för aktiveringen av CC glatt muskel. När det gäller den fysiologiskt viktiga fosfatidylinositolkaskaden är många agonister (t.ex. α1-AR-agonister, ACh, angiotensiner, vasopressin) binder till specifika membranbundna receptorer som är kopplade till fosfoinositid-specifikt fosfolipas C via GTP-bindande proteiner. Fosfolipas C hydrolyserar sedan fosfatidylinositol 4,5-bifosfat till 1,2-diacylglycerol (detta aktiverar PKC) och IP3. Den vattenlösliga IP3 binder till sin specifika receptor på membranet i sarkoplasmatisk retikulum och därigenom öppnar denna Ca2+ kanalisera. Eftersom Ca2+koncentrationen i sarkoplasmatisk retikulum är ungefär 1 mM, Ca2+ sålunda drivs in i sarkoplasma av koncentrationsgradienten, vilket utlöser sammandragning av glatt muskel. Denna ökning av sarkoplasma Ca2+ koncentration kan aktivera en distinkt Ca2+ frigöringskanal för sarkoplasmatisk retikulum (dvs. den ryanodinreceptordrivna kanalen), vilket leder till en ytterligare ökning av Ca2+koncentration av sarkoplasma (Somlyo och Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Liksom i strierad muskel är mängden intracellulärt fritt Ca2+ är nyckeln till reglering av slät muskelton. I vilotillstånd är nivån av sarkoplasmatisk fri Ca2+ uppgår till ungefär ≈100 nM, medan nivån av Ca i den extracellulära vätskan2+ ligger inom intervallet 1.5 till 2 mM. Cellmembranet Ca2+ pump och Na+/ Ca2+ växlaren upprätthåller denna 10,000-faldiga lutning. Neuronal eller hormonell stimulering kan öppna Ca2+ kanaler, vilket resulterar i Ca2+ inträde till sarkoplasma ner dess koncentrationsgradient. En ganska blygsam ökning av nivån av fri sarkoplasmisk Ca2+ med en faktor från 3 till 5 upp till 550 till 700 nM utlöser sedan myosinfosforylering och efterföljande sammandragning av glatt muskel.

I den glatta muskelcellen, Ca2+ binder till calmodulin, vilket är i kontrast till strippade muskler, där intracellulär Ca2+ binder till det tunnfilamentassocierade proteinet troponin (Chacko och Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). Ca2+-kalmodulinkomplex aktiverar myosin-lättkedjekinas (MLCK) genom associering med den katalytiska underenheten av enzymet. Den aktiva MLCK katalyserar fosforylering av de regulatoriska lätta kedjesubenheterna av myosin (MLC)20). Fosforylerad MLC20 aktiverar myosin ATPase, och därmed utlöser cykling av myosinhuvuden (tvärbroar) längs aktinfilamenten, vilket resulterar i sammandragning av den glatta muskeln. En minskning av den intracellulära nivån på Ca2+ inducerar en dissociation av Ca2-kalmodulin MLCK-komplex, vilket resulterar i avfosforylering av MLC20 genom myosin lättkedjefosfatas och i avslappning av den glatta muskeln (Somlyo och Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

I CC glatt muskel, som till skillnad från de flesta släta muskler tillbringar större delen av sin tid i det sammandragna tillståndet, hittades en övergripande myosin-isoformkomposition som var mellanliggande mellan glatta muskler i aorta och urinblåsan, som i allmänhet uttrycker tonik- och fasliknande egenskaper (DiSanto et al., 1998; Berridge, 2008). Slätmuskel-myosin består av ett par myosin tunga kedjor och två par myosin lätta kedjor (MLC17 och MLC20) som är intimt sammanflätade. Det har visats att myosin-tungkedjeför-mRNA alternativt splitsas för att generera isoformer kända som SM-A och SM-B. SM-B-isoformen finns huvudsakligen hos SM som visar en mer fasisk kontraktil karaktär (t.ex. urinblåsan), medan SM-A-isoformen finns i SM mer tonisk typ (t.ex. aorta). DiSanto et al. (1998) har visat att den glatta CC-muskeln har en myosinisoformkomposition som är något mellanliggande mellan urinblåsan och aorta SM. Zhang et al. (2009b) undersökte effekterna av blebbistatin, en liten cellpermeabel molekyl som ursprungligen rapporterades som en selektiv hämmare av myosin II-isoformer. Blebbistatin avslappnade fullständigt humant CC förkontrakterat med fenylefrin på ett dosberoende sätt. Maximalt ICP och ICP / medelartärtryck ökades dosberoende genom intracavernosal blebbistatin-injektioner. Dessa resultat av Zhang et al., (2009b) föreslog en viktig roll för den jämna kontraktila apparaten i den molekylära mekanismen för erektion och föreslog möjligheten att blebbistatinbindning vid myosin II som en terapeutisk behandling för ED genom att rikta SM-kontraktila vägar.

I glatt muskel, kraften / Ca2+ förhållandet är varierande och beror delvis på specifika aktiveringsmekanismer. Exempelvis inducerar a-AR-agonister en högre kraft / Ca2+ förhållandet än en depolarisationsinducerad ökning (dvs. KCl) i intracellulär Ca2+, föreslår en ”Ca2+-känslig effekt av agonister. Vidare har det visats att vid en konstant sarkoplasmisk Ca2+ nivå, minskning av kraft (“Ca2+-avkänning ”) kan observeras. Det har allmänt accepterats att den viktigaste spelaren i "kalciumkänslighet" är MLC20 fosforyleringsberoende mekanism. Således är balansen mellan vägar som leder till en ökning av MLC20 fosforylering och de som leder till en minskning av MLC20 fosforylering bestämmer omfattningen av "kalciumsensibilisering" (Hirano, 2007).

en. RhoA / Rho-kinasvägen.

Kalciumkänslighet åstadkoms genom agonistaktivering av heterotrimeriska G-proteinkopplade receptorer, vilket leder till utbyte av BNP för GTP på det lilla monomera GTPas RhoA. Denna händelse framkallar aktivering av RhoA och katalyseras av guanin-nukleotidutbytningsfaktorer, som orsakar dissociation av RhoA från dess bindningspartner, Rho-guanine-dissocieringsinhibitor. Som ett resultat translokerar RhoA från cytosolen till membranet, vilket möjliggör nedströmsaktivering av olika effektorer, såsom Rho-kinas. Fosforylering av den regulatoriska underenheten för MLC-fosfatas med Rho-kinas orsakar hämning av fosfatasaktivitet, vilket förbättrar det kontraktila svaret vid en konstant intracellulär kalciumkoncentration (Hirano, 2007).

Denna kalciumsensibiliserande RhoA / Rho-kinasväg kan spela en synergistisk roll vid kavernosal vasokonstriktion för att bibehålla penisklapplighet (Andersson, 2003; Jin och Burnett, 2006). Även om Rho-kinasprotein och mRNA har detekterats i CC-vävnad har den exakta rollen för Rho-kinas i regleringen av CC-ton inte fastställts. Använda Rho-kinasantagonisten träns-4 - [(1R) -1-aminoetyl] -N-4-pyridinylcyklohexankarboxamid-dihydroklorid (Y-27,632) Chitaley et al. (2001) fann att Rho-kinasantagonism stimulerade erektion av penna från råtta oberoende av NO och föreslog att denna princip skulle kunna vara en potentiell alternativ väg för behandling av ED. Ökad RhoA / Rho-kinasaktivitet kan leda till onormal kontraktilitet hos CC och bidra till patogenesen av sjukdomar såsom diabetes och hypertoni, och eventuellt till andra tillstånd som är förknippade med ED, såsom hypogonadism och åldrande (Andersson, 2003; Jin et al., 2006). Flera studier har antytt att NO hämmar RhoA / Rho-kinasaktivitet (Sauzeau et al., 2000, 2003; Sawada et al., 2001). Bivalacqua et al. (2007a) utvärderade det regulatoriska inflytandet av endotel NO på basala funktionella tillstånd för NO- och RhoA / Rho-kinas-signalvägarna i penis med användning av eNOS-mutanta möss och eNOS-genöverföringsteknologi. De fann att eNOS i CC för mutanter hade signifikanta minskningar i NOS-aktivitet, cGMP-koncentration, cGK-aktivitet, Rho-kinasaktivitet och p-myosinfosfatasmål-1-uttryck utan några signifikanta förändringar i aktiverat RhoA eller i RhoA- och Rho-kinas-a- och -P-proteinuttryck. Efter eNOS-genöverföring till muterade djur ökade Rho-kinas-p- och p-myosinfosfatasmål-1-uttryck och total Rho-kinasaktivitet signifikant från baslinjenivåer. De drog slutsatsen att endotelial NO har en roll i penis som en regulator för de basala signalfunktionerna för NO och RhoA / Rho kinas erektionsförmedlingsvägar. Priviero et al. (2010), antagande att basal frisättning av NO från endotelceller modulerar kontraktil aktivitet i CC via hämning av RhoA / Rho-kinas-signalvägen, kom till en liknande slutsats. Baserat på experiment på eNOS och nNOS KO-möss föreslog de att det finns en basal frisättning av NO från endotelceller, vilket hämmar kontraktioner medierade av RhoA / Rho-kinasvägen och modulerar uttrycket av proteiner relaterade till denna väg i mus CC.

Flera studier har visat att det under patologiska tillstånd finns en obalans för att öka RhoA / Rho-kinasvägen [t.ex. diabetiska råttor (Bivalacqua et al., 2004) och åldrande (Jin et al., 2006)]. En av de föreslagna mekanismerna som är ansvariga för diabetesrelaterad ED är överaktivitet för RhoA / Rho-kinas-signalering, vilket ses i experimentella modeller av diabetes. Vignozzi et al. (2007) fann att överuttryck av RhoA / Rho-kinas-signalering bidrar till diabetesrelaterad ED. De studerade effekten av testosteron på RhoA / Rho-kinas-signalering som svar på den selektiva Rho-kinasinhibitorn Y-27,632 in vitro (kaniner) och in vivo (råttor) med kemiskt inducerad diabetes. I båda modellerna observerades hypogonadism med reducerade plasmanivåer av testosteron. Rho-kinas 1-proteinuttryck, utvärderat genom Western blot-analys och immunohistokemi-analys, ökades i pennorna hos diabetiska djur och normaliserades med testosteron. Det konstaterades att behandling av hypogonadism i samband med diabetes genom normalisering av RhoA / Rho-kinasväg uppreglering kan upprätthålla erektil funktion. Morelli et al. (2009) undersökte om atorvastatin, en statin, förbättrad diabetesrelaterad ED. Streptozotocininducerade (8 veckor) diabetiska råttor och alloxaninducerade (8 veckor) diabetiska kaniner fick atorvastatin (5 mg / kg dagligen) under de senaste 2 veckorna. I båda diabetiska modellerna påverkade atorvastatin varken glycemia, lipidplasmanivåer eller hypogonadaltillståndet. Hos diabetiska råttor förbättrade atorvastatin det erektila svaret på elektrisk stimulering av cavernosalnerven och normaliserad sildenafileffekt på erektil funktion, vilket markant minskades av diabetes. I penilvävnad från diabetiska djur återställde atorvastatin fullständigt den diabetesinducerade överkänsligheten mot Y-27632 och förhindrade RhoA-membrantranslokation / aktivering. Morelli et al. (2009) drog slutsatsen att atorvastatin förbättrade diabetesrelaterad ED och återställd sildenafil-lyhördhet, troligen genom att hämma RhoA / Rho-kinas-signalering. Gao et al. (2007) föreslog att nedsatt erektilfunktion med åldrande hos SD-råttor förknippas med obalansen mellan nNOS- och Rho-kinasaktiviteten och att Rho-kinasinhibitorn, Y-27632, kunde förbättra erektilfunktionen hos gamla SD-råttor genom att justera denna obalans. Park et al. (2006) undersökte huruvida långvarig behandling med den orala Rho-kinasinhibitorn fasudil kunde förhindra utvecklingen av både vaskulogen ED och bäcken ateroskleros i en råttmodell. De fann att Rho / Rho-kinasvägen är väsentligen involverad i utvecklingen av ED och bäcken ateroskleros, som båda kan förhindras genom långvarig behandling med fasudil.

I teorin är undertryckande av en ökad RhoA / Rho-kinasaktivitet en attraktiv terapeutisk princip i ED. Emellertid begränsar den allestädes närvarande förekomsten av RhoA / Rho-kinasvägen användningen av Rho-kinasinhibitorer. Om reglerare av RhoA / Rho-kinas som är unikt uttryckt i penile vävnad kan visas, kan de vara mål för läkemedel. Detta kommer potentiellt att leda till utveckling av nya terapeutiska medel för behandling av ED.

2. Avslappning.

Liksom i andra mjuka muskler förmedlas CC glatt muskelavslappning via de intracellulära cykliska nukleotid / proteinkinas messenger-systemen. Via specifika receptorer aktiverar agonister membranbundet adenylylcyklas, vilket genererar cAMP. cAMP aktiverar sedan proteinkinas A (cAK) och, i mindre utsträckning, cGK. ANF ​​agerar via pGC (Lucas et al., 2000), medan NO stimulerar sGC; båda genererar cGMP, som aktiverar cGKI och, i mindre utsträckning, cAK. Aktiverat cGKI och cAK-fosforylatfosfolamban, ett protein som normalt hämmar Ca2+ pumpa inom membranet i sarkoplasmatisk retikulum. Ca2+ pumpen aktiveras sedan och följaktligen nivån av fri cytoplasmatisk Ca2+ reduceras, vilket resulterar i slät muskelavslappning. På samma sätt aktiverar proteinkinaserna cellmembranet Ca2+ pump, vilket leder till en minskad sarkoplasmisk Ca2+ koncentration och till efterföljande avslappning (Somlyo och Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) föreslog att minska känsligheten för kontraktila proteiner för Ca2+ kan vara nyckelmekanismen för NO-inducerad avslappning i glatt CC-muskel. I glatt CC-muskel från marsvinet fann de att i NA förkontrakterade preparat inhiberade NO-givaren SIN-1 80% av sammandragningen och minskade [Ca2+]i med 20%. Däremot reducerade kalciumantagonisten nifedipin, [Ca2+]i med 80%, medan kontraktionsnivån minskade med endast 20%. I preparat med höga kaliumförberedelser inhiberade SIN-1 80% av sammandragningen och minskade [Ca2+]i av 20%.

VIII. Farmakologi för nuvarande och framtida terapier

A. Riskfaktorer och förhållanden förknippade med erektil dysfunktion

ED klassificeras ofta i fyra olika typer: psykogena, vaskulogena eller organiska, neurologiska och endokrinologiska (Lue, 2000; Lasker et al., 2010). Det kan vara iatrogen (t.ex. efter radikal prostatektomi) eller vara en biverkning av olika farmakologiska behandlingar (Erdemir et al., 2008; Kennedy och Rizvi, 2009). Även om det är svårt att skilja psykogena faktorer från organisk sjukdom, visade sig att vaskulogena ED svarade för cirka 75% av patienterna med ED (National Institute of Health Consensus Development Panel on Impotence, 1993). I allmänhet svarar patienter med ED bra (upp till 70%; Hatzimouratidis och Hatzichristou, 2008) till de farmakologiska behandlingar som för närvarande finns tillgängliga. Hos dem som inte svarar kan en strukturell förändring av komponenterna i erektilmekanismen misstänkas. Olika sjukdomar som vanligtvis är förknippade med ED kan förändra mekanismerna som kontrollerar erektionen av penis (se t.ex. Lewis et al., 2010; Albersen et al., 2011). Ofta förändringar i l-arginin / NO / cGMP-system är involverade. Andra bidragande faktorer kan vara närvaron av endogena NOS-hämmare (t.ex. asymmetrisk dimetylarginin) och en uppreglering av arginasaktivitet. Höga nivåer av asymmetrisk dimetylarginin har visats vid flera störningar där NOS-dysfunktion har varit inblandad, inklusive flera av de störningar som nämns i avsnitten som följer, och ökad arginasaktivitet har visats i CC-vävnad i till exempel diabetes, åldrande, och rökning (Bivalacqua et al., 2001b; Imamura et al., 2007; Numao et al., 2007).

1. Endotel-dysfunktion.

Endotelial dysfunktion kan vara en huvudsaklig underliggande faktor för ED förknippad med många riskfaktorer, såsom hypertoni, dyslipidemi, diabetes, depression, fetma, cigarettrökning och metaboliskt syndrom. Eftersom en systemisk endotelial dysfunktion kan funktionellt manifestera sig tidigt i penileendotelet, uppstår möjligheten att ED kan vara en tidig indikator på CV-sjukdom (Jackson et al., 2010; Shin et al., 2011).

2. Aging.

Åldrande är en viktig riskfaktor för ED, och det har uppskattats att 55% av män har ED vid 75-åldern (Melman och Gingell, 1999; Johannes et al., 2000). Även om åldersrelaterad ED till stor del hänförs till ökad oxidativ stress och endotelial dysfunktion i penis, är de molekylära mekanismerna som ligger till grund för denna effekt inte helt definierade. Åldrande hos människor är också förknippat med flera förändringar i arteriell struktur och funktion, en del av dem relaterade till minskningen av cirkulerande nivåer av steroider (dvs. testosteron och östradiol) (Buvat et al., 2010). Sådana förändringar kan delvis vara ansvariga för bristen på effekt av ED-behandlingar. Det finns bevis för att NO / cGMP-systemet är involverat. Således, Garban et al. (1995) fann att den lösliga NOS-aktiviteten minskade signifikant i penilvävnad från senescent råttor. Lägre NOS-mRNA-uttryck hittades i gamla råttor än hos unga råttor (Dahiya et al., 1997). I en annan råttmodell för åldrande minskade antalet NOS-innehållande nervfibrer i penis avsevärt, och erektil respons på både central och perifer stimulering minskade (Carrier et al., 1997). Hos den åldrande kaninen dämpades endotelberoende CC-avslappning; emellertid var eNOS uppreglerade både i vaskulärt endotel och korporal glatt muskel (Haas et al., 1998). Johnson et al. (2011) utvärderade huruvida eNOS-frikoppling i den åldrande råttpenisen är en bidragande mekanism. Deras resultat antydde att åldrande inducerar eNOS-frikoppling i penis, vilket resulterade i ökad oxidativ stress och ED.

3. Diabetes Mellitus.

Diabetes mellitus är en betydande riskfaktor för utvecklingen av ED (Saenz de Tejada och Goldstein, 1988; Melman och Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). Enligt Massachusetts Male Aging Study har män med diabetes en 28% prevalens av ED jämfört med 9.6% i den allmänna befolkningen (Feldman et al., 1994). Män med diabetes har en livslängdsrisk på 75% för att utveckla ED och har tidigare början av ED jämfört med nondiabetiker (Saigal et al., 2006). Många faktorer kan bidra till diabetesinducerad ED. Systemiska effekter av hyperglykemi och hypogonadism bidrar till utvecklingen av försämrad vasodilatorisk signalering, hypercontractility av glattmuskelceller och veno-ocklusiv störning (Hidalgo-Tamola och Chitaley, 2009; Malavige och Levy, 2009). I isolerade CC från patienter med diabetes och ED var både neurogen och endotelberoende avslappning nedsatt (Saenz de Tejada et al., 1989); detta hittades också hos kaniner där diabetes inducerades av alloxan (Azadzoi och Saenz de Tejada, 1992). Penile NOS-aktivitet och innehåll reducerades i råttmodeller av både typ I och II-diabetes med ED (Vernet et al., 1995). Emellertid ökade NOS-bindningen hos råttor med streptozotocininducerad diabetes (Sullivan et al., 1996) och NOS-aktivitet i penilvävnad var signifikant högre än hos kontrollråttor, trots en signifikant försämring av parningsbeteende och indikationer på defekt erektil styrka (Elabbady et al., 1995). Hos människor föreslogs att diabetisk ED skulle vara relaterad till effekterna av avancerade glykationsändprodukter på NO-bildning (Seftel et al., 1997). Diabetisk vävnads förmåga att konvertera l-arginin till l-citrulline via NOS visade sig vara reducerat, och det föreslogs att ett ökat uttryck av arginas II i diabetisk CC-vävnad kan bidra till den ED som är associerad med denna sjukdom (Bivalacqua et al., 2001b). Som stöd för denna vy visade sig att raderingen av arginas II isoform förbättrade CC-avslappning hos möss med typ I-diabetes (Toque et al., 2011).

4. Atherosclerosis.

Ateroskleros är en betydande riskfaktor som är involverad i utvecklingen av vaskulogen ED. Det finns bevis på en stark koppling mellan ED och ateroskleros (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson et al., 2006, 2010). ED och ateroskleros delar liknande riskfaktorer, och båda förhållandena kännetecknas av endotelial dysfunktion och nedsatt NO-biotillgänglighet. Nyare data tyder på att ED kan fungera som en sentinelmarkör som föregår den kliniska diagnosen av aterosklerotisk kärlsjukdom (Montorsi et al., 2003; Gazzaruso et al., 2008). ED är en oberoende prediktor för framtida negativa CV-händelser; många män upplever symtom på ED år innan deras första diagnos av CV-sjukdom. I en kaninmodell av aterosklerotisk ED (Azadzoi och Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996Det visade sig att kronisk kavernosal ischemi inte bara hade endotel-beroende utan också neurogen CC-relaxation och NOS-aktivitet (Azadzoi et al., 1998). Det fanns också en ökad produktion av constrictor eicosanoids i CC. l-Argininadministration misslyckades med att förbättra CC-relaxation, vilket antyddes bero på nedsatt NOS-aktivitet och minskning av NO-bildning.

5. Hyperkolesterolemi.

Hyperkolesterolemi visade sig också försämra endotel-medierad avslappning av glattmuskeln hos kanin CC (Azadzoi och Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hyperkolesterolemi påverkade inte NOS-aktivitet utan försämrad endotelberoende men inte neurogen avslappning av CC-vävnad i kanin. Eftersom den endotelberoende relaxationen förbättrades efter behandling med l-arginin, det spekulerades att det fanns en bristfällig NO-bildning på grund av brist på tillgänglighet av l-arginin hos hyperkolesterolemiska djur (Azadzoi och Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. Rökning.

Rökning är en viktig riskfaktor i utvecklingen av erektil dysfunktion (Mannino et al., 1994; Gades et al., 2005; Shiri et al., 2005; Tostes et al., 2008). Kliniska och grundläggande vetenskapliga studier ger starka indirekta bevis på att rökning kan påverka erektion av penis genom försämring av endotel-beroende glattmuskelavslappning eller mer specifikt genom att påverka NO-produktion via ökad ROS-generation. Huruvida nikotin eller andra produkter av cigarettrök medierar alla effekter relaterade till vaskulär skada är fortfarande okänt (Tostes et al., 2008).

7. Radikal prostatektomi.

Trots framstegen inom kirurgisk teknik är ED efter radikal prostatektomi, som förblir standardbehandlingen för män med kliniskt lokaliserad prostatacancer, en vanlig komplikation. Detta tillskrivs främst tillfällig skada på cavernosal nerv resulterar i penilehypoxi, apoptos glatt muskel, fibros och veno-ocklusiv dysfunktion (Magheli och Burnett, 2009).

B. Läkemedel för behandling av erektil dysfunktion

En stor mängd läkemedel har rekommenderats för behandling av ED, och de olika alternativen har granskats omfattande (Carson och Lue, 2005; Hatzimouratidis och Hatzichristou, 2008; Hellström, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010; Giovannoni et al., 2010; Hatzimouratidis et al., 2010; Albersen et al., 2011). Stora framsteg har gjorts när det gäller vår förståelse av mekanismerna för erektion av penis och läkemedelsåtgärder under det senaste decenniet. Detta kan ha lett till en bättre och mer detaljerad förståelse av den rationella grunden för läkemedlets terapeutiska effekter, men få eller inga nya läkemedelsprinciper har framkommit och införts kliniskt (Andersson, 2001). De flesta kliniska studier har bekräftat effekterna av de etablerade läkemedlen eller läkemedelsprinciperna i olika patientpopulationer med ED, dokumenterat biverkningar och fokuserat på potentiella skillnader mellan läkemedel.

För närvarande använda läkemedel kan klassificeras på olika sätt. En pragmatisk klassificering, som används i de flesta recensioner, är enligt administrationsvägen.

C. Läkemedel för nonintracavernosal administration

1. Fosfodiesterasinhibitorer.

Nuvarande riktlinjer för ED-behandling rekommenderar PDE5-hämmare som den första linjebehandlingen (Hatzimouratidis et al., 2010). Alla ”stora” PDE5-hämmare, sildenafil, tadalafil och vardenafil, har bedömts vara effektiva och säkra (Hatzimouratidis och Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010). Den totala effektivitetsgraden för dessa läkemedel är ungefär 60 till 70% men är betydligt lägre i vissa patientpopulationer, såsom de med allvarlig neurologisk skada, ED efter radikal prostatektomi, diabetes eller svår vaskulär sjukdom (Hatzimouratidis och Hatzichristou, 2008). Valet av en PDE5-hämmare beror på flera faktorer, inklusive samlagsfrekvensen och patientens personliga erfarenhet av medlet (Mirone et al., 2009).

PDE5-hämmare introducerades initialt som on-demand-behandling; emellertid har tadalafil också godkänts för kontinuerlig, daglig användning i 2.5- och 5-mg doser. Åtgärderna för PDE5-hämmare beskrivs ofta i termer av selektivitet (PDE5 kontra andra PDE: er) och styrka (koncentrationen som krävs för effekt). PDE5-hämmarselektivitet är en nyckelfaktor som bestämmer dess negativa effektprofil och kan variera mellan medel (Tabell 1). Sildenafil och vardenafil korsreagerar något med PDE6. Eftersom PDE6 dominerar i näthinnan kan detta förklara vissa patienters klagomål att sildenafil eller vardenafil kan orsaka synstörningar (<2% av patienterna). Tadalafil korsreagerar i viss mån med PDE11 (finns i till exempel hjärtat, testiklarna och den främre hypofysen), men konsekvenserna av denna effekt är okända.

TABELL 1   

Selektivitet (styrka) av fosfodiesteras-typ 5 (PDE5) -hämmare

De vanliga farmakokinetiska egenskaperna hos PDE5-hämmare [t.ex. biotillgänglighet, maximal plasmakoncentration (Cmax), tid (Tmax) krävs för att uppnå Cmaxoch tid som krävs för eliminering av halva hämmaren från plasma (t1/2)] alla påverkar effektiviteten (Tabell 2) (Gupta et al., 2005). Sildenafil, vardenafil, udenafil och avanafil har i stort sett liknande Tmax, som förutsäger en liknande tidpunkt då åtgärden börjar. De t1/2 värdena på tadalafil och utanafil är längre än värdena för de andra PDE5-hämmarna, vilket kan orsakas av långsammare tarmabsorption och / eller långsammare nedbrytning av dessa läkemedel av levern eller av andra faktorer. Den utökade t1/2 av tadalafil ger en längre terapeutisk effekt, och detta kan också vara fallet för utanafil och SLx-2101. De Cmax av vardenafil är signifikant lägre än för sildenafil och tadalafil, förmodligen beroende på lägre biotillgänglighet (Gupta et al., 2005). PDE5-hämmare försämras i levern, och till exempel interaktioner med ketokonazol (hämning av CYP3A4) kan förlänga deras effektvaraktighet. Effekten varaktigheten av en PDE5-hämmare återspeglas inte alltid i dess eliminering från plasma. Molekylära mekanismer som kan bidra till detta har föreslagits (Francis et al., 2008). Således kan det finnas en beständighet av biokemiska effekter efter att hämmaren har rensats från cellerna (minneseffekt). Eftersom hämmare binder hårt till PDE5 i t.ex. muskelceller, kan detta avsevärt fördröja deras utgång från dessa celler och förlänga deras effekter (Francis et al., 2008).

TABELL 2   

Vissa farmakokinetiska egenskaper hos de "huvudsakliga" PDE-hämmarna

Vanliga biverkningar med PDE-hämmare inkluderar huvudvärk (10 – 16%), rodnad (5 – 12%), dyspepsi (4 – 12%), nässtoppning (1 – 10%) och yrsel (2 – 3%) (Hatzimouratidis et al., 2010). Tadalafil kan orsaka ryggsmärta / myalgi hos 6% av patienterna. Biverkningar är vanligtvis lindriga och självbegränsade genom kontinuerlig användning, och bortfallet på grund av biverkningar liknar det som observerats med placebo. Kliniska prövningar och postmarknadsföringsdata för alla PDE5-hämmare har visat att läkemedlen är säkert hos patienter med CV-sjukdom. Således har ingen ökning av hastigheterna i hjärtinfarkt observerats (Vlachopoulos et al., 2009). Ingen PDE-hämmare har påverkat den totala träningstiden eller tiden till ischemi under träningstest hos män med stabil angina. I själva verket kan de förbättra träningstester. PDE5-hämmare kan till och med vara fördelaktiga vid CV-sjukdom (Takimoto et al., 2005) och sildenafil har godkänts för behandling av pulmonell arteriell hypertoni (Galiè et al., 2005).

Nitrater är helt kontraindicerade med alla PDE-hämmare på grund av oförutsägbar hypotension. Varaktigheten för interaktionen mellan organiska nitrater och PDE-hämmare varierar beroende på PDE-hämmaren och nitratet. Om en patient utvecklar angina vid användning av en PDE-hämmare kan andra antiangina-medel användas istället för nitroglycerin eller tills lämplig tid har gått (24 h för sildenafil eller vardenafil och 48 h för tadalafil) (Vlachopoulos et al., 2009).

en. Sildenafil.

Effekten av sildenafil när den tas på begäran i doser av 25, 50 och 100 mg har dokumenterats väl i många recensioner (Hatzimouratidis, 2006; Giuliano et al., 2010; Tsertsvadze et al., 2009; Eardley et al., 2010 och referenser däri). Det är också tydligt att sildenafil är effektiv hos män där ED är en konsekvens av specifika sjukdomar som diabetes, depression, ryggmärgsskada, multipel skleros, CV-sjukdom och hypertoni. Det är effektivt hos män med lägre urinvägsymtom och ED (Tsertsvadze et al., 2009; Eardley et al., 2010; Giuliano et al., 2010). Biverkningar förekommer med sildenafil (särskilt huvudvärk, rodnad, matsmältningsbesvär, nästoppning och enstaka visuella förändringar), men under förutsättning att läkemedlet används i enlighet med märkningsrekommendationerna finns det inga övertygande bevis i litteraturen om någon betydande säkerhet problem, inklusive CV, visuell och aural säkerhet (Tsertsvadze et al., 2009; Eardley et al., 2010; Giuliano et al., 2010).

b. Tadalafil.

Det är väl dokumenterat att tadalafil är effektiv vid behandling av ED i den breda populationen när det tas på begäran i doser av 10 och 20 mg (Coward och Carson, 2008; Eardley et al., 2010; och referenser häri). Det finns också bevis som bekräftar att tadalafil är effektivt när det tas dagligen i doser av 2.5 och 5 mg. Det visades att daglig användning av 5- och 10-mg tadalafil under 12 veckor och daglig användning av 2.5- och 5-mg tadalafil under 24 veckor var väl tolererade och signifikant förbättrad erektil funktion (Porst et al., 2006; Rajfer et al., 2007), även hos diabetespatienter (Hatzichristou et al., 2008).

Det finns övertygande bevis på att tadalafil är effektiv i ett antal speciella populationer av män där ED är en konsekvens av till exempel diabetes, radikal prostatektomi, strålbehandling med yttre strålar för prostatacancer, ryggmärgsskada och symtom i nedre urinvägarna (Eardley et al., 2010). Biverkningar med tadalafil, särskilt huvudvärk, rodnad, matsmältningsbesvär, nästoppning och rygg- eller bältesmärta kan förekomma, men under förutsättning att läkemedlet används i enlighet med märkningsrekommendationerna finns det inga övertygande bevis i litteraturen om någon betydande säkerhet problem, inklusive CV, visuell och aural säkerhet.

c. Vardenafil.

Vardenafil är effektiv vid behandling av ED i den breda populationen i doser av 10 och 20 mg som tas på begäran (se t.ex. Morales et al., 2009; Eardley et al., 2010). Vardenafil är effektiv i ett antal speciella populationer av män i vilka ED är sekundär till exempelvis diabetes, radikal retropubisk prostatektomi, depression, hypertoni, ryggmärgsskada och hyperlipidemi. Vardenafil är också effektivt hos män som tidigare inte har svarat på sildenafil (Morales et al., 2009; Eardley et al., 2010). Biverkningar med vardenafil, oftast huvudvärk, rodnad, matsmältningsbesvär och nästoppning, kan förekomma, men under förutsättning att läkemedlet används i enlighet med märkningsrekommendationerna finns det inga övertygande bevis i litteraturen om någon betydande säkerhetsfråga, inklusive CV , visuell och öra säkerhet (Morales et al., 2009; Eardley et al., 2010).

Som nämnts tidigare är flera andra selektiva PDE5-hämmare under utveckling (Hatzimouratidis och Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010; Palit och Eardley, 2010). Eftersom de alla representerar samma huvudsakliga verkningsmetod kan skillnader i effektprofil (dvs. tidpunkten för början, varaktighet och negativa effekter) tillskrivas skillnader i selektivitet och farmakokinetiska egenskaper.

d. Udenafil.

Udenafil (Zydena) är en potent, selektiv PDE5-hämmare som påstås hämma cGMP-hydrolys (Doh et al., 2002). Dess farmakokinetiska profil inkluderar en Tmax av 1.0 till 1.5 h och a t1/2 av 11 till 13 h (Kim et al., 2008). Udenafil metaboliseras av CYP3A4, och den systemiska exponeringen av läkemedlet ökade signifikant när det administrerades tillsammans med ketoconazol (Shin et al., 2010). I en bred befolkning av koreanska män med ED, Paick et al. (2008) visade att utanafil var effektiv. Effekten av en 100-mg-dos hade en varaktighet av minst 12 timmar (Park et al., 2010b). Läkemedlet var effektivt och säkert hos patienter som behandlades med antihypertensiva läkemedel (Paick et al., 2009) och ges tillsammans med en a1-AR-antagonist mot patienter med symtom i nedre urinvägar och ED, det förbättrade båda tillstånd utan säkerhetsproblem (Chung et al., 2009a). De vanligaste biverkningarna som rapporterats har varit ansiktsspolning, nästoppning, okulär hyperemi och huvudvärk.

e. Mirodenafil.

Mirodenafil, en pyrrolopyrimidinonförening, är en potent, reversibel och selektiv oral PDE5-hämmare. Det har funnits i Korea sedan 2007. Prekliniska studier avslöjade att mirodenafils selektivitet gentemot PDE5 var tio gånger högre än den för sildenafil, medan dess hämmande effekter på andra PDE är mycket lägre än för sildenafil. De Tmax och t1/2 av mirodenafil visade sig vara 1.25 respektive 2.5 h, och samtidig administrering av ketokonazol och rifampicin resulterade i signifikanta förändringar i systemisk exponering för mirodenafil (Shin et al., 2009), vilket bekräftar metabolism via CYP3A4 (Lee et al., 2008). Resultat från en fas 2 klinisk studie (Paick et al., 2008a) och en fas 3 klinisk studie (Paick et al., 2008b) lade bevis för effektivitet och säkerhet. De optimala doserna med avseende på effektivitet och säkerhet bestämdes från dessa studier till 50 och 100 mg. Mirodenafil visade sig vara effektivt och säkert hos män med ED som samtidigt tog antihypertensiva läkemedel (Paick et al., 2010). I 112 koreanska män med ED och diabetes, Park et al. (2010a) visade i en RCT att mirodenafil var effektiv och tolererades väl. De vanligaste biverkningarna var rodnad i ansiktet, huvudvärk, illamående och ögonrödhet.

f. Lodenafilkarbonat.

Lodenafil är en dimer som bildas av två lodenafilmolekyler kopplade till en karbonatbrygga. Efter förtäring bryts bron och levererar den aktiva föreningen lodenafil (Toque et al., 2008). Tidiga kliniska studier med friska frivilliga uppvisade god tolerabilitet och biotillgänglighet och avslöjade en linjär absorptionsprofil och god tolerabilitet för doser upp till 160 mg. Efter oralt intag av 160 mg under fastande tillstånd, Cmax var 157 ng / ml, Tmax var 1.2 h och t1/2 var 2.4 timmar (Lucio et al., 2007). En klinisk fas II-studie (Glina et al., 2009) visade effekt och säkerhet vid doser av 20, 40 och 80 mg, och en fas III-studie i 350-män med ED bekräftade en tillfredsställande effektivitetssäkerhetsprofil (Glina et al., 2010). Biverkningar inkluderade rinit, huvudvärk, rodnad, synsjukdom och yrsel.

g. Avanafil.

Avanafil är ett pyrimidinderivat som snabbt absorberas och elimineras snabbt efter oral administrering. En elak Tmax uppnåddes vid 0.33 till 0.52 h efter oral dosering och minskade sedan med ett genomsnittligt uppenbart t1/2 av 5.36 till 10.66 h. AUC och Cmax var proportionella mot dosen, och medelackumuleringsindex på dag 7 efter en enda daglig dos var 0.98; samtidigt matintag minskade Cmax med 24% (Jung et al., 2010; Limin et al., 2010). Två fas III-studier har avslutats, båda med ett positivt resultat (Limin et al., 2010). En av dessa var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad effekt- och säkerhetsstudie som utvärderade tre doser avanafil (50-, 100- och 200-mg) hos 646-män med en historik av ED. Den andra var en 16-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utvärderade två doser avanafil (100 och 200 mg) hos 390-män med både diabetes och ED. Biverkningar överensstämde generellt med den kända farmakologin för PDE5-hämmare, och de vanligaste rapporterade biverkningarna inkluderade huvudvärk, rodnad, illamående, ryggsmärta, trötthet och muskelkramper. De flesta av dessa händelser var svaga i svårighetsgrad och löste utan medicinsk behandling.

h. SLx-2101.

Den tillgängliga informationen om SLx-2101 är knapp och det mesta publiceras i abstrakt form (Hatzimouratidis och Hatzichristou, 2008; Palit och Eardley, 2010), men en struktur finns i Francis et al. (2009). SLx-2101 är en selektiv PDE5-hämmare som snabbt börjar omvandlas till en aktiv metabolit, SLx-2081 (Myatt och Eardley, 2008). Tmax hittades vid 1 h för SLx-2101 och 2.8 h för SLx-2081, och t1/2 var 8 till 13 h för SLx-2101 och 9 till 14 h för SLx-2081. Handlingsvaraktigheten för "kombinationen" (dvs. SLx-2101 och SLx-2081) var ungefär 48 timmar. SLx-2101 har visat hög styrka, med terapeutiska koncentrationer upprätthållna under mer än 24 timmar (Sweetnam et al., 2006). En randomiserad, dubbelblind, endosundersökning utfördes på friska frivilliga som fick en av fem doser: 5, 10, 20, 40 eller 80 mg (Donabedian et al., 2006; Prince et al., 2006). Positiva effekter på penisstivhet observerades ungefär 24 h efter administrering i doser av 20, 40 och 80 mg. Inga kliniskt signifikanta negativa CV-effekter registrerades vid dessa doser. Den vanligaste biverkningen var huvudvärk, även om tillfälliga och reversibla synförändringar noterades hos deltagare som behandlades med den högsta dosen.

2. Prostaglandin E1.

Även om PDE5-hämmare fortfarande är den vanligaste initiala behandlingen hos män med erektil dysfunktion, kan intrauretral alprostadil vara ett rimligt behandlingsalternativ för sildenafil nonresponders (Jaffe et al., 2004), särskilt hos män som har genomgått tidigare radikal retropubisk prostatektomi (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Vasoaktiva medel kan administreras topiskt till urinrörslemhinnan och kan uppenbarligen absorberas i corpus spongiosum och överföras till CC. Retrograderad fyllning av kavernoskropparna genom den djupa ryggvenen och dess omkretsgrenar verkar vara det mest relevanta sättet för överföring av läkemedel efter intrauretral applicering av prostaglandin E1 (Bschleipfer et al., 2004).

PGE1 (alprostadil) och en PGE1/ prazosin-kombinationen visades producera erektioner hos en majoritet av patienterna med kronisk organisk ED (Peterson et al., 1998). I en prospektiv, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 68-patienter med långvarig ED av främst organiskt ursprung (Hellstrom et al., 1996), transuretralt administrerat alprostadil producerade full utvidgning av penis i 75.4%, och 63.6% av patienterna rapporterade samlag. Den vanligaste biverkningen var penissmärta, upplevd av 9.1 till 18.3% av patienterna som fick alprostadil. Det fanns inga avsnitt av priapism. I en annan dubbelblind, placebokontrollerad studie på 1511-män med kronisk ED från olika organiska orsaker, hade 64.9% samlag framgångsrikt när de tog transuretral alprostadil jämfört med 18.6% på placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Återigen var den vanligaste biverkningen mild penissmärta (10.8%).

För män som tycker att intrakavernosala injektioner är problematiska är enkelheten i intrauretral administration av alprostadil ett alternativ (Nehra et al., 2002). Som nämnts kan intrauretral alprostadil också vara ett alternativ hos män som har genomgått tidigare radikal retropubisk prostatektomi (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Penissmärta är fortfarande ett problem hos många patienter.

3. Organiska nitrater.

Nitroglycerin och andra organiska nitrater antas orsaka slätt muskelavslappning genom att stimulera lösligt GC via enzymatisk frigöring av NO (Feelisch, 1992); teoretiskt verkar detta vara ett logiskt sätt att förbättra erektionen hos patienter med ED. Både nitroglycerin och isosorbidnitrat befanns lugna isolerade remsor av humant CC (Heaton, 1989). Observationen att lokal applicering av nitroglycerin på penis kan leda till erektion som är tillräcklig för samlag (Talley och Crawley, 1985) stimulerade flera undersökningar av effekten av detta potentiella behandlingssätt för ED. Trots effektivitet hos patienter med ED, visat i flera placebokontrollerade studier (Andersson, 2001), är effekten av transdermal nitroglycerin begränsad, och denna behandling verkar inte vara ett genomförbart alternativ idag. Som tidigare understrukits är organiska nitrater kontraindicerade hos män som tar PDE5-hämmare.

4. K+-Kanalöppnare.

Flera K+-kanalöppnare (pinacidil, cromakalim, lemakalim och nicorandil) har visat sig vara effektiva för att orsaka avslappning av isolerad cavernosal vävnad från både djur och människor och att producera erektion när de injiceras intrakavernosalt i apor och människor (Andersson, 2001). Emellertid verkar endast minoxidil, en arteriolar vasodilator som används som ett antihypertensivt medel hos patienter med svår hypertoni, ha testats som en oral behandling hos människor. De kliniska erfarenheterna av läkemedlet är begränsade (Andersson, 2001) och K+-kanalöppning med läkemedlet, även om det kan fungera hos vissa patienter, har inte kontrollerats i kontrollerade kliniska studier som ett genomförbart alternativ hos män med ED. Ingen ny utveckling har rapporterats under det senaste decenniet.

5. a-Adrenoceptor-antagonister.

en. Fentolamin.

Tidiga studier med oral fentolamin visade viss framgång hos patienter med icke-specifik erektilinsufficiens (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgniotti och Lizza, 1994). Zorgniotti (1992) ansåg nonintracavernosal, "on-demand" administration av fentolamin en lovande strategi för behandling av ED. Becker et al. (1998) utförde en dubbelblind placebokontrollerad studie med oral fentolamin 20, 40 och 60 mg hos patienter med ED och hög sannolikhet för organogen etiologi och fann läkemedlet vara till nytta. Det fanns inga allvarliga komplikationer, men vissa cirkulationsbiverkningar sågs efter 60 mg. I de doser som behövs för att förbättra erektil respons (20 – 40 mg) har få negativa CV-effekter observerats (Goldstein, 2000; Goldstein et al., 2001).

Goldstein (2000) och Goldstein et al. (2001) granskade erfarenheterna med oral fentolamin i ED och rapporterade resultaten från stora multicenter, placebokontrollerade pivotala fas III-studier. Den genomsnittliga förändringen i erektilfunktionen, uppskattad genom erektilfunktionsresultat, var signifikant högre efter användning av aktivt läkemedel (40 och 80 mg) jämfört med placebo. Tre till fyra gånger så många patienter som fick phentolamin rapporterade att de var nöjda eller mycket nöjda jämfört med de som fick placebo. Vid doser av 40 respektive 80 mg kunde 55 respektive 59% av män uppnå vaginal penetration med 51 och 53% och uppnådde penetration på 75% av försöken. Korrigering av ED eller förbättring till en mindre allvarlig kategori av dysfunktion upplevdes av 53% av män med 80-mg-dosen och 40% med 40-mg-dosen fentolamin. Alla trender av respons var desamma oavsett vilken samtidig medicin som helst. Det fanns inga allvarliga biverkningar. De vanligaste biverkningarna som observerades var nästoppning (10%), huvudvärk (3%), yrsel (3%) och takykardi (3%). Goldstein (2000) och Goldstein et al. (2001) drog slutsatsen att fentolamin är säkert, väl tolererat och effektivt för behandling av ED. Under det senaste decenniet verkar dock framgången för PDE5-hämmare ha hindrat entusiasmen för fentolamin, och inga nya bevis har presenterats som visar att läkemedlet är ett konkurrenskraftigt alternativ till andra orala behandlingar av ED.

b. Yohimbine.

Yohimbine är ett farmakologiskt väl karakteriserat a2-AR-antagonist som har använts i över ett sekel i behandlingen av ED (Morales, 2000). Läkemedlet är relativt selektivt för a2-AR, och även om andra åtgärder har visats (Goldberg och Robertson, 1983Dessa kan endast visas i koncentrationer som troligen inte kan erhållas hos människor. Verkningsstället för yohimbin som ett proerektilt medel är förmodligen inte perifert, eftersom α1 är den dominerande subtypen av a-ARs i erektil vävnad i penis (Andersson, 2001; Prieto, 2008) och eftersom intrakavernosal injektion av en annan kraftigare a2-AR antagonist, idazoxan, producerade inte penile erektion hos människor (Brindley, 1986). Hos normala friska frivilliga, Danjou et al. (1988) fann att intravenös infusion av yohimbin inte hade några erektogena effekter. Detta utesluter inte att oralt administrerat yohimbin kan vara effektivt. Yohimbins plasmahalveringstid befanns vara 0.6 h (Owen et al., 1987), medan de plasma-NA-ökande effekterna av läkemedlet varade i 12 h (Galitzky et al., 1990). Denna skillnad kan förklaras av närvaron av en aktiv metabolit (Owen et al., 1987).

Effekterna av yohimbin har undersökts i flera kontrollerade studier på patienter med olika typer av ED, men effekten har varit blygsam (se, Andersson, 2001). Det kan inte uteslutas att oralt administrerat yohimbin kan ha en gynnsam effekt hos vissa patienter med ED. Som en konsekvens av de motstridiga resultaten rekommenderas det för närvarande inte i de flesta riktlinjer för hantering av ED.

6. Opioidreceptorantagonister.

Det är väl dokumenterat att långvarig injektion av opioider kan leda till minskad libido och ED (Parr, 1976; Crowley och Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008), möjligen på grund av hypogonadotropisk hypogonadism (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008; Vuong et al., 2010). Förutsatt att endogena opioider kan vara involverade i sexuell dysfunktion har opioidreceptorantagonister föreslagits vara effektiva som en behandling (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Det finns några positiva kliniska erfarenheter av naltrexon, som tillsammans med den aktiva metaboliten 6-ß-naltrexol är konkurrerande antagonister vid μ- (och κ-opioid) receptorer. Detta kan illustrera principbeviset (Andersson, 2001), och det kan inte uteslutas att ökad hämning av opioidpeptider kan vara en faktor som bidrar till icke-organiskt erektilsvikt hos vissa patienter. Hos sådana patienter kan naltrexonterapi vara ett användbart terapeutiskt medel. Emellertid saknas välkontrollerade studier som bekräftar detta, och det verkar inte ha skett någon ny utveckling under det senaste decenniet.

7. Apomorfin.

Apomorfin, en dopaminreceptoragonist som stimulerar båda dopamin D1- och D.2- liknande receptorer, har visat sig inducera penis erektion hos råttor (Mogilnicka och Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) såväl som hos friska män (Lal et al., 1984) och hos män med ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA kan också stimulera erektion hos patienter med Parkinsons sjukdom (se t.ex. Vogel och Schiffter, 1983). Det har föreslagits att dopamin D2 receptorstimulering kan orsaka erektion av penis hos råttor, medan aktivering av D1 receptorer har motsatt effekt (Zarrindast et al., 1992). Hos rhesusapor, kineloran, en dopamin D2 receptoragonist producerad penil erektion (Pomerantz, 1991) och föredrar åsikten att D2 receptorstimulering är viktig för detta svar. Apomorfin har en högre affinitet för D2- än D1-liknande receptorer (Rampin et al., 2003). D2 receptorer i PVN tros vara det huvudsakliga stället för induktion av erektioner hos råttan (Chen et al., 1999). Detta kan också vara fallet hos människor (Brien et al., 2002).

Heaton et al. (1995) rapporterade att apomorfin, absorberat genom munslemhinnan, kommer att fungera som erektogent medel. Detta har till stor del bekräftats i RCT: er, och det finns bevis för att apomorfin är effektivt i behandlingen av erektil dysfunktion i den breda ED-populationen i doser av 2 och 3 mg som tas sublingualt på ett efterfrågat sätt (Dula et al., 2000, 2001; Heaton et al., 2002; Von Keitz et al., 2002). Tolerabiliteten för apomorfin i en dos av 2 och 3 mg har undersökts väl (Fagan et al., 2001; Adams et al., 2002; Ralph et al., 2002). De vanligaste biverkningarna är illamående, huvudvärk och yrsel, där ett litet antal patienter utvecklar synkope. Denna senare biverkning noterades särskilt vid doser högre än de som är licensierade för användning i Europa. Sammantaget, förutsatt att läkemedlet används i enlighet med märkning, verkar det inte finnas några bevis för betydande tolerabilitet av säkerhetsfrågor (Eardley et al., 2010).

Även om läkemedlet har visat statistiskt signifikant nytta jämfört med en placebo i de kliniska fas II / III-studierna, visade undersökning av de sammanlagda data ett lågt nettofördelningsförhållande (dvs. aktiv effekt minus placeboeffektivitet) med siffror mellan endast 11 och 13% (Stief et al., 2002). Denna begränsade effekt, särskilt hos patienter med organisk ED, vilket bekräftades i flera studier (Perimenis et al., 2004a,b; Strebel et al., 2004; Gontero et al., 2005) leder till förslaget att läkemedlet skulle vara bäst lämpat för män med mild ED. Efterföljande jämförande prospektiva studier mellan apomorfin SL och sildenafil gav tydliga bevis på att sildenafil är mer effektivt än apomorfin, och de höga preferensgraden var för sildenafil (Porst et al., 2007; Afif-Abdo et al., 2008; Giammusso et al., 2008; Pavone et al., 2008). På grund av överlägsenheten av sildenafil nådde aldrig apomorfin SL någon anmärkningsvärd acceptans.

8. Trazodon.

Trazodon är ett "atypiskt" antidepressivt medel, kemiskt och farmakologiskt skiljt från andra tillgängliga antidepressiva medel (Haria et al., 1994). Läkemedlet hämmar selektivt centralt 5-HT-upptag och ökar omsättningen för hjärndopamin men förhindrar inte perifert återupptag av NA (Georgotas et al., 1982). Trazodon har också visats blockera receptorer för 5-HT och dopamin, medan dess huvudsakliga metabolit, m-CCP, har agonistaktivitet vid 5-HT2C receptorer (Monsma et al., 1993). Denna metabolit inducerar erektion hos råttor och ökar selektivt den spontana avfyrningshastigheten för kavernosnervarna (Steers and de Groat, 1989). Trazodons verkningssätt vid depression förstås inte helt; det har en markant lugnande verkan. Trazodone har en serumhalveringstid på cirka 6 h och metaboliseras i stor utsträckning (Haria et al., 1994). Trazodon och dess huvudsakliga metabolit visade sig ha en a-AR-blockerande effekt i isolerad mänsklig kavernosal vävnad (Blanco och Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) visade att trazodon hade hög till måttlig affinitet för humant a1- och α2-AR respektive, och att läkemedlet inte skiljer mellan subtyper av a1- och α2-ARs. Den aktiva metaboliten, m-CCP verkade inte ha några signifikanta perifera effekter.

Oralt administrerat trazodon har associerats med priapism hos potenta män (Azadzoi et al., 1990) och med ökad nattlig erektil aktivitet hos friska frivilliga (Saenz de Tejada et al., 1991). Positiv klinisk erfarenhet av läkemedlet har rapporterats (Lance et al., 1995). I dubbelblinda, placebokontrollerade studier hos patienter med olika etiologi av deras ED kunde emellertid ingen effekt av trazodon (150 – 200 mg / dag) påvisas (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Även om informationen från slumpmässiga, kontrollerade kliniska studier inte stöder uppfattningen att trazodon är en effektiv behandling för de flesta män med ED, kan det inte uteslutas att läkemedlet kan vara ett alternativ hos vissa ångestiga eller deprimerade män. I en pilotstudie observerades att trazodon kan vara fördelaktigt vid hanteringen av selektiv serotoninåterupptagshämmare-inducerad sexuell dysfunktion (Stryjer et al., 2009). Hos män med ED och en grad av psykogen komponent som är tillräcklig för att minska effekten av medicinsk hantering gav en kombination av trazodon med sildenafil lovande resultat i en pilotstudie (Taneja, 2007).

9. Melanocortinreceptoragonister.

MT-II är en syntetisk cyklisk heptapeptid som ursprungligen utformades som ett konstgjordt solingsmedel (King et al., 2007). Det är en cyklisk icke-selektiv melanokortinreceptoragonist som, när den injicerades subkutant, visade sig vara en potent initiator till erektion hos penis med män med icke-organisk ED (Wessells et al., 1998, 2000). Men gäspningar / sträckningar och i vissa fall svår illamående och kräkningar begränsade användningen.

PT-141 (bremelanotid) är en syntetisk heptapeptid; det är ett deaminerat derivat och sannolikt metabolit av MT-II. Denna förening har stark bindning till MC-receptorer 1, 3 och 4, med en högre affinitet för MC4-receptorn över MC3, där den fungerar som en agonist (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

Ett antal kliniska studier har utvärderat effekten av PT-141 (Molinoff et al., 2003; Diamond et al., 2004, 2005; Rosen et al., 2004). PT-141 administrerades intranasalt i doser som sträckte sig från 4 till 20 mg till 32 friska försökspersoner i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad crossoverstudie (Diamond et al., 2004). Denna studie genomfördes också utan visuell sexuell stimulans. Jämfört med placebobehandlade individer ökade PT-141 signifikant erektil aktivitet. Varaktigheten för erektioner med stelhet (Rigi-Scan-övervakning) större än 60% bas var ungefär 140 min hos de personer som behandlades med 20 mg PT-141 jämfört med 21 min i den placebo-behandlade gruppen.

I en placebokontrollerad crossover-studie av 24 män med mild till måttlig ED (Diamond et al., 2004) gavs effekten av PT-141 (20 mg) tillsammans med visuell sexuell stimulering (erotiska filmer). En 3-faldig ökning av erektil aktivitet observerades hos patienter som fick PT-141 jämfört med placebo. Varaktigheten av erektion och penisstivhet ökade också signifikant efter administration av PT-141.

En randomiserad, prospektiv placebokontrollerad crossover-studie jämförde behandling av 19-patienter med ED med sildenafil (25 mg) enbart mot sildenafil (25) med 7.5 mg intranasal PT-141 (Diamond et al., 2005). Samtidig administrering av de två medlen resulterade i signifikant förlängd tid med ökad basstyvhet (> 60%) jämfört med enbart sildenafil under en 2.5-timmars övervakningssession. Kombinationen av läkemedel tolererades väl utan några signifikant ökade biverkningar över varken sildenafil eller PT-141. Inga allvarliga biverkningar har rapporterats efter PT-141-administrering hos varken normala individer eller hos patienter med ED.

Det är uppenbart att MC-receptoragonister kan ha effekter hos patienter med ED som kan vara kliniskt användbara. Förhållandet mellan effektivitet och negativa effekter måste emellertid fastställas i stora RCT före godkännande av lagstiftning och möjlig klinisk introduktion.

D. Läkemedel för Intracavernosal Administration

Patienter som inte svarar på orala läkemedel kan erbjudas intrakavernosala injektioner. Bland de många testade läkemedlen (för recensioner, se t.ex. Andersson, 2001; Hatzimouratidis och Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010), endast fyra, som används ensamma eller i kombination, har blivit allmänt accepterade och administrerade på lång sikt: papaverin, fentolamin, PGE1 (alprostadil) och VIP. De experimentella och kliniska erfarenheterna med vissa andra medel, som används för behandling och diskuteras nedan, är begränsade.

1. Papaverin.

Intracavernosal papaverin injektion var den första kliniskt effektiva farmakologiska terapin för ED (Virag, 1982). Läkemedlet klassificeras ofta som en fosfodiesteras-hämmare, men det har ett mycket komplext verkningsmetod och kan betraktas som ett ”flernivåverkande läkemedel” (Andersson, 1994). Det är svårt att fastställa vilken av dess flera möjliga verkningsmekanismer som dominerar vid de höga koncentrationer som kan förväntas när läkemedlet injiceras intrakavernosalt. In vitro har det visats att papaverin slappnar av penisartärerna, bihåleinusoiderna och penna venerna (Kirkeby et al., 1990). Hos hundar, Juenemann et al. (1986) visade att papaverin hade en dubbel hemodynamisk effekt, vilket minskade motståndet mot arteriellt inflöde och ökade motståndet mot venöst utflöde. Den senare effekten, som också har visats hos människan (Delcour et al., 1987), kan vara relaterat till aktivering genom papaverin av en veno-ocklusiv mekanism. Papaverine är effektivt men används inte längre som monoterapi på grund av dess höga frekvenser av fibros och priapism.

2. a-Adrenoceptor-antagonister.

Eftersom NA anses vara en av de viktigaste faktorerna som upprätthåller CC glatt muskeltonus genom att stimulera a-AR, kan det förväntas att blockering av dessa receptorer skulle orsaka ett erektil svar. Erfarenheterna av a-adrenoceptorantagonister som monoterapi har emellertid inte varit särskilt framgångsrika.

en. Fentolamin.

Som nämnts tidigare är fentolamin en konkurrenskraftig a-AR-antagonist med liknande affinitet för a1- och α2-Rar, och detta anses vara dess huvudsakliga handlingsmekanism. Läkemedlet kan emellertid blockera receptorer för 5-HT och orsaka frisättning av histamin från mastceller. Fentolamin verkar också ha en annan åtgärd, eventuellt involverande NOS-aktivering (Traish et al., 1997,1998). Fentolamin blockerar inte selektivt α-AR, så det kan förväntas att genom att blockera prejunctional a2-Så, det skulle öka NA-frisättningen från adrenergiska nerver och därmed motverka sin egen postjunktionella α1-AR blockerar åtgärder. Huruvida en sådan verkan bidrar till den begränsade effekten av intrakavernosalt administrerad fentolamin för att producera erektion är inte känt.

Hos hundar minskade fentolamin, liksom papaverin, motståndet mot arteriellt inflöde till penis. Papaverin, men inte fentolamin, ökade emellertid resistensen mot venöst utflöde (Juenemann et al., 1986). Brist på effekt på venöst utflöde av intracavernosal phentolamin har också påvisats hos människor (Wespes et al., 1989).

Det finns en allmän brist på information om phentolamins farmakokinetik. Läkemedlet har en minskad effekt när det ges oralt, antagligen på grund av omfattande första-pass metabolism. En avvikelse mellan plasmahalveringstid (30 min) och effektvaraktighet (2.5 – 4 h) har påvisats (Imhof et al., 1975); huruvida detta kan tillskrivas aktiva metaboliter är inte känt. När läkemedlet ges intrakavernosalt kommer serumkoncentrationen av fentolamin att nå ett maximum inom 20 till 30 min, och sedan snabbt sjunka till odetekterbara nivåer (Hakenberg et al., 1990).

De vanligaste biverkningarna av fentolamin efter intravenös administrering är ortostatisk hypotension och takykardi. Hjärtarytmier och hjärtinfarkt har rapporterats, men det är mycket sällsynta händelser. I teorin kan sådana effekter uppstå även efter intrakorporal administration, men hittills verkar detta inte vara fallet. Eftersom en enda intrakavernosal injektion av fentolamin inte resulterar i ett tillfredsställande erektilt svar i de flesta fall, används läkemedlet ofta i kombination med papaverin (Eardley et al., 2010) eller med VIP (Dinsmore och Wyllie, 2008).

b. Tymoxamin.

Tymoxamin (moxisylyte) har en konkurrenskraftig och relativt selektiv blockerande verkan på a1-ARs. Dessutom kan det ha antihistaminiska åtgärder. Lite är känt om dess farmakokinetik, men efter systemadministrering har den en effektvaraktighet från 3 till 4 h. Moxisylyte är en förläkemedel som snabbt omvandlas till en aktiv metabolit i plasma (deacetylmoxisylyte). Urin är den viktigaste vägen för utsöndring (Marquer och Bressolle, 1998).

Moxisylyte visade sig producera erektion när den injicerades intrakavernosalt (Brindley, 1986), och i en dubbelblind crossover-studie, Buvat et al. (1989) visade att det var mer aktivt än saltlösning men mindre aktivt än papaverin. Buvat et al. (1989) rapporterade om erfarenheterna av intracavernosal injektioner av moxisylyte hos 170-patienter med ED och påpekade att läkemedlet inte initierade erektion utan underlättade det genom att inducera långvarig tumescens. De betonade också att den största fördelen med läkemedlet var dess säkerhet. Endast 2 av de injicerade 170-patienterna hade långvariga erektioner. Buvat et al. (1991)jämförelse av papaverin och moxisylyte, fann också att moxisylyte hade mindre tendens att producera kroppsfibros än papaverin (1.3 kontra 32%). De positiva säkerhetsaspekterna betonades av Arvis et al. (1996). I en jämförande studie mellan moxisylyte och PGE1, Buvat et al. (1996) visade att PGE1 var signifikant effektivare än moxisylyte (71 kontra 50% svarare), särskilt hos patienter med arteriogen dysfunktion (96 kontra 46%). Emellertid tolererades moxisylyte signifikant bättre än PGE1, orsakar färre långvariga erektioner och färre smärtsamma reaktioner. Som ett underlättande läkemedel kan moxisylyte vara ett rimligt alternativ för behandling av ED. Det verkar inte finnas någon ytterligare utveckling av läkemedlet och det används inte längre som ett terapeutiskt alternativ.

3. Prostaglandin E1 (Alprostadil).

PGE1, injicerat intrakavernosalt, ensamt eller i kombination, är idag en andra rad behandling för ED (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Flera aspekter av dess effekter och klinisk användning har granskats tidigare (Linet och Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). I kliniska studier svarar 40 till 70% av patienterna med ED på intracavernosal injektion av PGE1. Anledningen till att många patienter inte svarar är inte känt. Angulo et al. (2000) visade att kombinationen av PGE1 med S-nitrosoglutathione avslappnade konsekvent glatt muskel penna oavsett om det slappnar väl för PGE eller inte1. De föreslog att det kliniska svaret på PGE1 kan hos vissa patienter begränsas av den specifika bristen på respons från glatt muskel i penis till PGE1 samtidigt som man bibehåller förmågan att koppla av som svar på medel som aktiverar alternativa relaxantvägar. En kombination av PGE1 och S-nitrosoglutathion hade en synergistisk interaktion för att slappna av penisk trabekulär glatt muskel, och det spekulerades att en sådan kombination kan ha betydande terapeutiska fördelar vid behandling av ED manlig. Dock verkar det inte ha förekommit någon ny utveckling av denna kombination.

PGE1 metaboliseras i penisvävnad till PHE0 (Hatzinger et al., 1995), som är biologiskt aktivt och kan bidra till effekten av PGE1. PGE1 kan agera delvis genom att hämma frisättningen av NA (Molderings et al., 1992), men PGE: s huvudsakliga åtgärd1 och PGE0 är troligen att öka de intracellulära koncentrationerna av cAMP i CC-glattmuskelcellerna genom EP-receptorstimulering (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995).

PGE1 är känt för att ha en mängd farmakologiska effekter. Till exempel producerar den systemisk vasodilatation, förhindrar blodplättaggregering och stimulerar tarmaktivitet. Läkemedlet administreras systemiskt och har använts kliniskt i begränsad utsträckning. Lite är känt om dess farmakokinetik, men den har en kort varaktighet och metaboliseras i stor utsträckning. Så mycket som 70% kan metaboliseras i en passage genom lungorna (Golub et al., 1975), vilket delvis kan förklara varför det sällan orsakar cirkulationsbiverkningar när det injiceras intrakavernosalt.

4. Vasoactive Intestinal Polypeptide.

Som diskuterats tidigare har en roll för VIP som neurotransmitter och / eller neuromodulator i penis postulerats av flera utredare, men dess fysiologiska betydelse för erektion av penis har inte fastställts (Andersson, 2001). VIP: s oförmåga att producera erektion när den injiceras intrakavernosalt hos potenta män (Wagner och Gerstenberg, 1988) eller män med ED (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) indikerade att det inte kan vara den huvudsakliga NANC-medlaren för avslappning av erektila vävnader i penis.

VIP har visat sig ge ett brett spektrum av effekter. Det är en potent vasodilator, hämmar kontraktil aktivitet i många typer av glattmuskel, stimulerar hjärtkontraktilitet och många exokrina sekretioner. Det stimulerar adenylylcyklas och bildningen av cAMP (Palmer et al., 1994; Fahrenkrug, 2001). VIP som ges intravenöst kan ge hypotension, takykardi och spolning (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Peptidens plasmahalveringstid är dock kort, vilket kan bidra till att systemiska biverkningar är sällsynta när den administreras intrakavernosalt (McMahon, 1996; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999).

Såsom nämnts, Wagner och Gerstenberg (1988) visade att VIP, även i en hög dos (60 μg), inte kunde orsaka erektion vid intrakavernosal injektion hos potenta män. Å andra sidan, när den användes i samband med visuell eller vibrationsstimulering underlättade intracavernosal VIP normal erektion. Kiely et al. (1989) injicerade VIP, papaverin och kombinationer av dessa läkemedel med fentolamin intracorporally i 12-män med ED av olika orsaker. De bekräftade att VIP ensam är dålig när det gäller att inducera mänsklig penistans. I kombination med papaverin producerade VIP emellertid penilstyvhet liknande den som erhölls med papaverin och fentolamin. Gerstenberg et al. (1992) administrerades VIP tillsammans med fentolamin intrakavernosalt till 52-patienter med erektil misslyckande. Fyrtio procent av patienterna hade tidigare fått behandling med papaverine ensam eller med papaverin tillsammans med fentolamin. Efter sexuell stimulans erhöll alla patienter erektion tillräcklig för penetration. De patienter som tidigare behandlats med papaverin eller papaverin / fentolamin uppgav att verkan av VIP-kombinationen liknade den normala koitalcykeln. Ingen patient utvecklade priapism, korporal fibros eller någon annan allvarlig komplikation (Gerstenberg et al., 1992). Dessa positiva resultat har bekräftats av andra utredare (McMahon, 1996; Dinsmore och Alderdice, 1998; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore och Wyllie, 2008). Således, Sandhu et al. (1999) fann i en prospektiv, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 304-patienter med psykogen ED, med en ny autoinjektor, att mer än 81% av patienterna och 76% av parterna rapporterade en förbättrad livskvalitet. Liknande resultat erhölls genom Dinsmore et al. (1999). På grundval av dessa kliniska studier har både effekt och säkerhet för kombinationen bekräftats och kombinationen har godkänts för behandling av män med ED i Storbritannien, Danmark och Nya Zeeland. De vanligaste observerade biverkningarna var ansiktsspolning och huvudvärk.

5. Apomorfin.

I en placebokontrollerad, dubbelblind studie på friska frivilliga, visades det att apomorfin, injicerat subkutant (0.25 – 0.75 mg), kunde inducera erektion (Lal et al., 1984). Detta bekräftades av Danjou et al. (1988), visar att apomorfin inducerad erektion och förstärkte erektionen inducerad genom visuell erotisk stimulering. Det fanns ingen ökning av libido, vilket var i överensstämmelse med tidigare observationer (Julien och över, 1984). Hos 28 patienter med ED, Lal et al. (1989) fann att 17 svarade med erektion efter subkutant apomorfin (0.25 – 1.0 g); ingen erektion utvecklats efter placebo. Segraves et al. (1991) administrerade också apomorfin subkutant (0.25-1.0 g) till 12 män med psykogen ED i en dubbelblind och placebokontrollerad studie. De fann en dosrelaterad ökning av maximal penisomkrets. En erektion med en ökning av> 1 cm i maximal penisomkrets erhölls hos 11 av de 12 patienterna.

Det kan inte uteslutas att en undergrupp av impotenta patienter kan ha en försämring av centrala dopaminergiska funktioner och att principen om dopaminreceptorstimulering kan användas inte bara diagnostiskt utan också terapeutiskt. Den terapeutiska potentialen för subkutan apomorfin verkar dock vara begränsad främst på grund av ofta förekommande biverkningar. Höga doser (dvs. upp till 5 – 6 mg hos vuxna patienter) kan orsaka andningsdepression, och i det låga dosintervallet (0.25 – 0.75 mg) där effekter på erektion av penis kan demonstreras, emesis, gäspningar, dåsighet, övergående illamående, nedsmutsning, rodnad och yrsel kan uppstå (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) konstaterade att icke-svar, men inte svarande, upplevde biverkningar. Apomorfin som administreras subkutant verkar emellertid inte ha ett acceptabelt förhållande mellan effekt och biverkning, och det används inte längre terapeutiskt.

6. Linsidomine klorhydrat och andra INga givare.

Linsidomine, den aktiva metaboliten av det antianginala läkemedlet molsidomin, tros verka genom icke-enzymatisk frigöring av NO (Feelisch, 1992). Farmakologin för linsidomin gjorde det till ett intressant alternativ för intrakavernosal behandling av ED och preliminära studier verkade lovande. De initiala positiva resultaten bekräftades emellertid inte (Andersson, 2001), och läkemedlet används inte längre terapeutiskt.

Intracavernosal NO-givare som SNP verkar effektiva för att behandla ED men har varit kontroversiella på grund av hypotensiva biverkningar (Martinez-Piñeiro et al., 1995; Martínez-Piñeiro et al., 1998; Shamloul et al., 2005). Lasker et al. (2010) visade i råttan att natriumnitrit (NaNO2) administrerades intrakavernosalt, ökade ICP, minskade systemiskt arteriellt tryck och var 1000-faldigt mindre potent än NO-givaren SNP. De föreslog att hos råttan, NaNO2 omvandlas till vasoaktiv NO i corpora cavernosum och systemisk vaskulär bädd genom olika mekanismer. Således experiment med NOS-hämmaren l-NAMN och xantinoxidoreduktasinhibitorn allopurinol antydde att nitritbioaktivering i företagen förmedlades genom eNOS, medan nitritbioaktivering i de systemiska vaskulära bäddarna berodde till stor del på aktiviteten av xantinoxidoreduktas. Det föreslogs också att nitrits förmåga att förbättra erektil aktivitet motiverar ytterligare undersökning i användningen av nitrit som ett terapeutiskt medel för ED.

7. Kombinationsterapi.

Fentolamin, papaverin, PGE1och VIP är de vasoaktiva medlen som oftast används i kombinationsterapi för att behandla ED. I teorin kan kombinationsterapi erbjuda bättre effekt, eftersom många av läkemedlen skulle antas fungera synergistiskt men en minskning av förekomsten av biverkningar och kostnad per dos kan också förväntas. En ofta använd kombination är trimix, en blandning av papaverin, fentolamin och PGE1. Bechara et al. (1996) rapporterade bättre resultat med kombinationen än med PGE1 ensam. Dock, Seyam et al. (2005) jämförde trimix med en 1-mg dos fentolamin och olika doser av papaverin och PGE1 med en 20-μg dos av PGE1, fann inga signifikanta skillnader i hemodynamiska effekter, stelhet, smärta och självtillfredsställelse mellan de två läkemedlen. Trimix gav emellertid en längre erektionsperiod och mer priapism än PGE1. Denna och de flesta andra kombinationsterapier förblir olicensierade. Kombinationen av VIP och fentolamin har emellertid godkänts i flera länder.

E. Genterapi

Få, om någon av de tillgängliga farmakologiska behandlingarna för ED kommer att förbättra de bakomliggande orsakerna till störningen eller ”bota” sjukdomen. Ansträngningar har därför riktats mot utvecklingen av gen- och cellbaserade metoder för att korrigera molekyl- och vävnadsdefekter som är ansvariga för ED. På många sätt är penis en bra målvävnad för genterapi på grund av dess fysiska placering, låga blodflöde i icke-jämnt tillstånd och den inre strukturen i CC. Genterapi för behandling av ED har granskats omfattande och föreslagits som en av de potentiella nya terapierna för ED som är förknippade med t.ex. åldrande, diabetes och nervskada i cavernosal (Melman et al., 2009; Burnett et al., 2010; Harraz et al., 2010; Melman och Davies, 2010; Yoshimura et al., 2010). Nästan alla studier har gjorts på djur, och hittills har endast en utförts på människor. Med tanke på deras betydelse för erektilprocessen, gener som är involverade i den nitrergiska vägen, t.ex. NOS, har testats omfattande. För den neurogena typen av ED som induceras av diabetes eller cavernosal nervskada, har gener som kodar olika typer av neurotrofiska faktorer, som kan förbättra nervregenerering, föreslagits. K+ kanalgener, som funktionellt förbättrar avslappning av glattmuskeln i cavernosal, har också testats. Eftersom genterapi involverar överföring av genetiskt material till en målcell eller vävnad har både virala och icke-virala metoder använts, vilket senare inkluderar införande av naken DNA eller plasmid-DNA (Kristus och Melman, 1998). Med användning av denna metod undersöktes effekten av intracavernosal genöverföring av naken hSlo cDNA som kodar den humana BK-kanal a-subenheten med positiva resultat i åldrande eller diabetiska råttor och hos manliga cynomolgusapor med ED sekundär till dietinducerad ateroskleros (Christ et al., 1998, 2004, 2009; Melman et al., 2003, 2008). En klinisk fas I-säkerhetsstudie på män med ED med plasmiden innehållande hSlo cDNA har avslutats (Melman et al., 2006). Resultaten var uppmuntrande ur säkerhetssynpunkt och två av männen som deltog i studien svarade med förbättrade erektioner under 6 månader efter överföringen. Trots dessa lovande initiala resultat har utvecklingen varit långsam och inga ytterligare studier har rapporterats.

F. Angiogenesis Therapy

Potentialen för användning av angiogena faktorer för att återställa erektil funktion, antingen utan behov av PDE5-hämmare eller genom att förbättra effekten av denna grupp av medel har väckt stort intresse (Lysiak et al., 2010). Vaskulär endotelial tillväxtfaktor uttrycks i både råtta och human CC (Burchardt et al., 1999a,b), och uttrycket är nedreglerat i CC för t.ex. hyperkolesterolemiska råttor och kaniner (Byrne et al., 2001; Xie et al., 2005; Ryu et al., 2006). Många studier i flera djurmodeller av ED har framgångsrikt använt intrakavernosal leverans av vaskulär endotel tillväxtfaktor och andra angiogena faktorer (Lysiak et al., 2010). De gjorda observationerna tyder på en fördelaktig roll för terapeutisk angiogenes i behandlingen, om inte förebyggande, av vaskulogen ED. Men mänskliga utredningar har ännu inte påbörjats (Lysiak et al., 2010).

G. Revaskularisering av den inre Pudendal artären

Det har funnits ett förnyat intresse för rollen som förändringar i den inre pudendalartären (IPA) i patofysiologin hos ED, båda prekliniskt (Hale et al., 2009; Hannan et al., 2010) och kliniskt (Hale et al., 2009; Rogers et al., 2010). Det finns en likhet mellan aterosklerotiska förändringar i detta kärl och kranskärlen (Rogers et al., 2010), och användningen av läkemedelseluerande stentar, liknande de som användes i kranskärlen, har föreslagits för att återställa blodflödet hos patienter med ED och stenosed IPA. Studier med stenter som släpper det antiproliferativa medlet zotarolimus pågår för närvarande för att undersöka säkerheten, genomförbarheten och lämpligt patientval för perkutan revaskularisering av IPA-stenoser hos män med ED (Rogers et al., 2010). Resultaten av dessa studier kommer att avgöra den möjliga framtiden och platsen för denna strategi i behandlingen av ED.

V. Slutsatser och framtidsperspektiv

Det mest framgångsrika sättet att behandla ED har varit läkemedel som syftar till mekanismer i målorganet. PDE5-hämmare har haft en enorm inverkan på behandlingen av ED, men är inte alltid effektiva (t.ex. hos patienter med diabetes). Trots betydande framsteg behöver de olika stegen som är involverade i neurotransmission, impulsutbredning och intracellulär transduktion av nervsignaler i glatta muskler i penis ytterligare undersökning. Det bör komma ihåg att de flesta av de farmakologiska alternativen för ED-behandling inte påverkar utvecklingen av den underliggande patofysiologin och inte botar sjukdomen. Detta innebär att andra tillvägagångssätt som gen- eller cellbaserade terapier kan vara framtida riktningar för forskning. Ökad kunskap om förändringar i penisvävnader associerade med ED kan leda till ökad förståelse för patogenetiska mekanismer och till förebyggande av störningen. Möjligheten att använda läkemedelseluerande stent hos patienter med stenosed IPA är spännande och kan öppna för framtida preklinisk och klinisk forskning med fokus på IPAs molekylärbiologi i sjukdomstillstånd och på klinisk tillämpning av denna metod.

Det faktum att CNS-mekanismer spelar en viktig roll för erektion och som mål för ED-läkemedel har erkänts, men läkemedel som syftar till CNS-mål har hittills inte varit särskilt framgångsrika. Den supraspinala och ryggradsregleringen av erektilprocessen involverar flera sändare, inklusive dopamin, serotonin, NA, NO och peptider, såsom oxytocin och adrenokortikotropin / a-MSH, men är fortfarande endast delvis känd. Detaljerad kunskap om dessa system kommer att vara viktig för upptäckten av nya farmakologiska medel för behandling av ED. Eftersom erektion bara är en (om än viktig) faktor i den manliga sexuella svarscykeln, är löfte om CNS-aktiva läkemedel att de också kan påverka andra komponenter (önskan-upphetsning-spänning-orgasm) på ett positivt sätt. Ytterligare forskning för att bevisa att detta är önskvärt