Eur Urol. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC 2008 oktober 7.
Eur Urol. 2007 juli; 52 (1): 54 – 70.
Abdulmaged M. Traish, ab * Irwin Goldstein, c och Noel N. Kimb
Abstrakt
Mål
Androgener är viktiga för utvecklingen och tillväxten av penis, och de reglerar erektil fysiologi med flera mekanismer. Vårt mål är att ge en kortfattad översikt av grundforskningen och hur denna kunskap kan översättas till ett nytt kliniskt paradigm för patienthantering. Dessutom kan detta nya paradigm fungera som en grund för att stimulera konstruktiv debatt om användning av testosteron hos män, och för att främja ny, innovativ grundläggande och klinisk forskning för att ytterligare förstå de underliggande mekanismerna för androgenverkan för att återställa erektil fysiologi.
Metoder
En litteraturöversikt utfördes med användning av US National Library of Medicine's PubMed-databas.
Resultat
På grundval av bevis som härrör från laboratoriedjurstudier och kliniska data, postulerar vi att androgeninsufficiens stör cellulära signalvägar och producerar patologiska förändringar i penisvävnader, vilket leder till erektil dysfunktion. I denna översikt diskuterar vi androgenberoende cellulära, molekylära och fysiologiska mekanismer som modulerar erektil funktion i djurmodellen och implikationen av denna kunskap i testosteronanvändning i den kliniska miljön för att behandla erektil dysfunktion. Det nya kliniska paradigmet innehåller många av de överenskomna synvinklar som diskuteras i traditionella konsoliderade algoritmer exklusivt utformade för män med androgeninsufficiens. Det finns emellertid nya och innovativa skillnader med detta nya kliniska paradigm. Detta paradigm representerar en ny ansträngning att tillhandahålla obligatoriska och valfria hanteringsstrategier för män med både androgeninsufficiens och erektil dysfunktion.
Slutsatser
Det nya kliniska paradigmet är evidensbaserat och representerar ett av de första försöken att ta itu med en logisk förvaltningsplan för män med samtidig hormonell och sexuell hälsoproblem.
1. Inledning
Hälsan hos kärnvävnad i penis och de perineala och ischiocavernosus musklerna som stöder den proximala penis är avgörande för normal erektil funktion [1-4]. Androgenens roll i att reglera erektil fysiologi hos människor är av stor betydelse och förtjänar fortsatt undersökning. Litteraturen är fylld med artiklar och anekdoter som antyder att androgener har liten eller passiv roll i erektil funktion. Däremot antyder en betydande och ackumulerad mängd kunskap att androgener spelar en viktig roll i erektil fysiologi hos människor. Dessa inkonsekvenser kan bero på att mycket av litteraturen är baserad på kliniska studier med olika metoder och patientpopulationer. Dessutom beaktas vanligtvis inte genetiska, hälso- och kulturfaktorer. Ändå har djurstudier gett någon grundläggande grund för vår förståelse av erektil fysiologi och den roll androgener spelar i denna process. I denna översikt diskuterar vi kunskaper från djurstudier för att ge en kortfattad analys av de cellulära, molekylära och fysiologiska mekanismerna för androgener i erektil fysiologi och hur sådan kunskap kan översättas till ett nytt kliniskt paradigm för hantering av patienter med androgen brist och erektil dysfunktion (ED). Vårt mål är att engagera läsarna i en konstruktiv och stimulerande debatt om användning av testosteron hos män, och att främja ny, innovativ grundläggande och klinisk forskning för att ytterligare förstå de underliggande cellulära och molekylära mekanismerna för androgenverkan för att återställa erektil fysiologi.
2. Modulering av erektil fysiologi med androgener: cellulära, molekylära och fysiologiska mekanismer
2.1. Testosteron reglerar nervstruktur och funktion
Studierna av Meusburger och Keast [5] och Keast et al [6] har tillhandahållit eleganta demonstrationer om androgenens potentiella roll för att bibehålla strukturen och funktionen hos många bäcken ganglionsneuroner. De antyder att testosteron är avgörande för mognad och underhåll av terminal axontäthet och neuropeptiduttryck i vas deferens. Giuliano et al [7] föreslog att testosteron som verkar perifert mot ryggmärgen förbättrar den erektila responsen i kavernös nerv. Rogers et al [8] visade att kastrering förändrade ultrastrukturen i ryggnerven hos råttan samtidigt med förlust av erektil funktion. Författarna visade vidare att testosteronbehandling av kastrerade djur återställde nervfibrerna och myelinhöljesstrukturen, liknande den som observerades i skamgruppen (kontroll). Baba et al [9,10] rapporterade att integriteten av NADPH-diaphorasfärgade nervfibrer i råtten corpus cavernosum och ryggnerven är beroende av androgener. Nyligen undersökte vi effekterna av kastrering på strukturell integritet och funktion av cavernosal nerven (Traish et al, opublicerade observationer). Vi noterade att det fanns markanta strukturella förändringar i cavernosalnerven från kastrerade djur jämfört med kontroll (skamopererade djur) eller kastrerade djur behandlade med androgener (Fig 1). Dessa strukturella förändringar kan delvis vara ansvariga för den markanta minskningen av det intrakavernosala trycket (dämpat blodflöde) som observerats i försöksdjuren [11]. Dessutom har nyligen genomförda studier visat att erektion av penis hos råttor, framkallad genom stimulering av det mediala preoptiska området, är testosteronberoende [12]. Således kan testosteron reglera centrala mekanismer för erektion av penis, såväl som perifera neurala mekanismer. Det är uppenbart att mer djupgående undersökningar motiveras för att definiera den exakta rollen av androgener i pennaervnätverket och för att bestämma hur androgener modulerar penissvar på sexuell stimulering.
2.2. Testosteron reglerar uttryck och aktivitet av kväveoxidsyntas
Kväveoxidsyntas / cyklisk guanosinmonofosfat (NOS / cGMP) -väg har bedömts vara kritisk för erektil funktion [13]. Kväveoxid (NO) förmedlar avslappning av den vaskulära glatta muskeln i resistensartärerna i corpus cavernosum och trabeculae för att underlätta erektion av penis. En övervägande av bevis stöder en roll för androgener i att reglera uttrycket och aktiviteten av NOS-isoformer i corpus cavernosum i djurmodeller [14-25]. Hos kastrerade djur återställde testosteron eller 5a-dihydrotestosteron (DHT) administrering det erektila svaret och NOS-uttrycket i penis [9-11,16,18,19,21,23,24]. Intressant nog vågde mycket få studier utöver dessa initiala observationer som demonstrerade effekterna av testosteron på NOS-uttryck. Ytterligare studier krävs för att avgränsa den molekylära basen för androgenreceptoraktivering av NOS-generna och batteriet av faktorer som modulerar androgenreceptoraktivitet i penilvävnad. Medan fokuset på NOS / cGMP-vägen gav en stimulans för att förstå erektionens fysiologi, har många andra vägar fått lite uppmärksamhet. Till exempel har rollen hos prostanoider / eikosanoider och tillväxtfaktorer för att reglera erektil fysiologi ännu inte undersökts fullt ut. Omprövning av flera vägar involverade i denna mycket kritiska fysiologiska funktion är motiverad.
2.3. Testosteron reglerar fosfodiesteras (typ) 5
Fosfodiesteras (typ) 5 (PDE5) hydrolyserar cGMP i vaskulär och trabekulär glatt muskel till GMP. Aktivering av PDE5 avslutar NO-inducerad, cGMP-medierad slät muskelavslappning, vilket resulterar i återställande av basal glatt muskelkontraktilitet och slapphet i penis. I penilvävnad regleras balansen mellan de intracellulära nivåerna av cGMP och GMP primärt av aktiviteterna hos NOS och PDE5. Således är det troligt att varje störning i uttrycket eller aktiviteten av dessa enzymer kommer att leda till patofysiologi. Kastrering har visat sig minska uttrycket och aktiviteten för PDE5 hos kaniner och råttor [11,27,28], och androgentillskott har visats uppreglera uttrycket och aktiviteten för PDE5 [11,26-28]. Vidare har administration av PDE-hämmare enbart till medicinskt eller kirurgiskt kastrerade djur liten effekt på det intrakavernosala trycket som svar på stimulering av bäckennerven [27,29], vilket antyder att androgener är kritiska inte bara för att reglera NOS-aktivitet, utan också för att modulera PDE5-aktivitet. Även om dessa åtgärder kan ses som en paradox, i att androgener uppreglerar både signalinitiatorer (NOS) och signalterminatorer (PDE5), tolkar vi detta som en homeostatisk mekanism som upprätthåller ett relativt konstant förhållande av kritiska enzymer för denna väg (Fig 2). Vi postulerar att PDE5-uttryck kan kontrolleras av NO. Uppreglering av NOS av androgener kan leda till ökad NO-syntes, vilket sedan uppreglerar PDE5-uttryck och aktivitet. Omvänt resulterar NOS-nedreglering genom androgenberövning i nedreglering av PDE5-uttryck och aktivitet. Studier pågår för att definiera denna känsliga och avgörande mekanism för androgenåtgärder.
2.4. Testosteron reglerar celltillväxt och differentiering
Androgenberövning genom kirurgisk eller medicinsk kastrering resulterar i en signifikant minskning av halten av trabekulär glatt muskel och en markant ökning i bindevävnadsavsättning [26,29]. Dessa strukturella förändringar är också förknippade med förlust av erektil funktion. Med användning av transmissionselektronmikroskopi verkar den glattmuskeln i kavernosal i kastrerade djur vara oorganiserad med ett stort antal cytoplasmatiska vakuoler, medan de glatta muskelcellerna i de intakta djuren uppvisar normal morfologi och är arrangerade i kluster [1,8]. Shen et al [30] har visat att strukturen för tunica albuginea hos råttor också påverkas av androgener. Fyra veckor efter kastrering var tuniken tunnare med färre elastiska fibrer, och kollagen verkade mer disorganiserad. Nedbrytning av elastiska fibrer och ersättande fibros noterades också i intakta råttor behandlade med finasterid, även om tjockleken på tunika inte skilde sig från intakta kontroller. Sammantaget antyder dessa resultat att androgener har en djupgående effekt på cellstrukturen och organisationen av corpus cavernosum, och att dessa förändringar kan bidra till förlusten av erektil funktion. Sådana studier har inte utförts i human penilvävnad.
Förutom förändringarna i slät muskel och bindväv har fettinnehållande celler observerats i det subtuniska området för penissjukvävnadssektioner från orchiektomiserade djur [31]. Förändringarna i cavernosal vävnadssammansättning och struktur åtföljdes av en reducerad erektil respons på bäcken nervstimulering [11,31]. Det är intressant att spekulera i att närvaron av fettceller i den subtuniska regionen i corpus cavernosum kan bidra till venöst läckage i det orkektektiserade eller androgendefektiva djuret. Onormal deponering av fettinnehållande celler och reducerat avslappningsrespons på nitroprussid och acetylkolin har också observerats i penile corpus cavernosum av intakta kaniner som administrerades de endokrina störarna bisfenol A och tetrachlorodibenzodioxin (TCDD) [32,33]. Specifikt har bisfenol A visats påskynda terminal differentiering av 3T3L1 fibroblaster till adipocyter genom PI3 kinse pathway [34]. Intressant nog, i utvecklingsstudier, Goyal et al [35-38] har visat att administrering av östradiolvalerat eller östrogenreceptoragonisten diethylstilbestrol till 2 dagar gamla råttor resulterade i infertila mogna djur (120 d) och ackumulering av fettinnehållande celler i penile corpus cavernosum. Däremot uppvisade djur behandlade med vehikel inga fettinnehållande celler och förblev fruktbara. Författarna visade att östrogenbehandling var förknippad med låga plasmatestosteronnivåer, vilket kan ha bidragit till förändringar i penisanatomi och morfologi, infertilitet och ED. Eftersom östrogener är kända för att fungera som antiandrogener i vissa vävnader [39-41], pekar dessa studier på den betydelse som androgener har för att upprätthålla penile corpus cavernosum-struktur.
Det finns förnyat intresse för att förstå mekanismerna genom vilka androgener reglerar tillväxt och differentiering av glatta muskulära celler i kärl. Bhasin et al [42] och Singh et al [43,44] antagit att androgener främjar engagemanget av pluripotenta stamceller i en muskelavstamning och hämmar deras differentiering till en adipocytstamning. Det totala antalet cirkulerande vaskulära stamceller kan också vara beroende av testosteronnivåer [45]. Reglering av progenitorcelldifferentiering är en komplex process, beroende på många hormoner, tillväxtfaktorer och specifik aktivering av en kaskad av genuttryck [42,46-51]. Kritiska regulatorer för adipocytdifferentiering inkluderar C / EBPa (CCAAT / förstärkande bindande protein), PPARy2 (peroxisomproliferator-aktiverad receptor) och LPL (lipoprotein lipas) [47,48,52-57]. Alternativt kan transdifferentiering av glatta muskelceller till andra fenotyper förekomma [58-61]. Inhibering av 5α-reduktasaktivitet inducerar stromal ombyggnad och mjuk muskel-skillnad i prostata, vilket antyder att 5α-DHT-brist främjar mjuk muskel-skillnad [62]. Medan dessa mekanismer för prekursorcelldifferentiering eller transfifferensiering av glatt muskel ännu inte har undersökts i penilvävnad, är framtida studier med uttryck av biokemiska markörer såväl som förändringar i ultrastruktur nödvändiga för att testa dessa hypoteser i corpus cavernosum under olika tillstånd av androgenberövande och tillskott. Således är penis ett unikt modellsystem som innehåller flera vävnadstyper med olika androgenrespons. Vi antyder att androgener i penile corpus cavernosum är avgörande för att främja och upprätthålla den myogena linjen (Fig 3).
2.5. Testosteron återställer erektil funktion hos diabetiska djur
Zhang et al [63] har visat att alloxaninducerad diabetes hos kanin och streptozotocininducerad diabetes hos råttor resulterade i minskad plasmatestosteron och atrofi av androgenberoende tillbehörskörtlar. Komplettering med testosteron i diabetiska råttor ökade erektil respons, och uttrycket av PDE5 och endoteliala och neurala NO-syntaser. I organbad förbättrades avslappning till acetylkolin i corpus cavernosum vävnadsremsor från diabetiska djur behandlade med testosteron. Författarna drog slutsatsen att normalisering av plasmatestosteron hos diabetiska djur återställer NOS och PDE5, och återställer känslighet för avslappnande stimuli och respons på sildenafil in vivo.
2.6. Erektil funktion beror på en tröskeldos av testosteron
Armagan et al [11] har visat att erektil funktion hos råttor upprätthålls av ett brett spektrum av systemiska testosteronnivåer, så låga som 10 – 12% av normala fysiologiska plasmakoncentrationer. Under dessa koncentrationer dämpas emellertid erektil funktion signifikant, och denna dämpning är positivt korrelerad med plasmakoncentrationen av testosteron. Testosteronnivåer i intervallet 10% av den normala fysiologiska plasmakoncentrationen kan representera ett tröskelvärde, under vilket erektilfunktionen minskar på ett dosberoende sätt. Detta begrepp om tröskelvärde stöds av nya kliniska studier [64]. Intressant nog, hos råttor, var prostatavävnadsmassa positivt korrelerad till plasmatestosteronnivåer över hela testosteronkoncentrationens intervall. Dessutom var betydelsen av korrelationen mellan plasmatestosteron och androgenberoende vävnadstillväxt (vikter) varierande, varvid de seminala vesiklarna uppvisade den mest signifikanta korrelationen. Dessa data antyder att olika androgenberoende vävnader har varierande känsligheter för cirkulerande testosteronnivåer som kan manifesteras genom både trofiska och funktionella svar.
3. Ett kliniskt paradigm för kombinerad hantering av androgeninsufficiens och ED
Androgener har använts för att behandla sexuella problem [65] liksom för att öka vasodilatation [66-69] hos patienter med angina och claudication i mer än sex decennier. Mot bakgrund av den etablerade historiska kopplingen av androgener till både underlättande av sexuell funktion och vasodilatorisk funktion är det inte förvånande att den samtida hanteringen av åldrande män och deras sexuella hälsoproblem involverar frekvent användning av PDE5-hämmare och off-label-användning av androgener [70-76]. Dessa kliniska användningar baseras delvis på den senaste tidens explosion av grundläggande vetenskap och kliniska data om androgener och erektil fysiologi [1,3,77-83]. Sådana grundläggande vetenskapliga och kliniska prövningsuppgifter stöder ett evidensbaserat diagnostiskt och behandlingsparadigm för män med både androgeninsufficiens och ED. Prevalensgraden för androgeninsufficiens och ED hos åldrande män har rapporterats från 1.7% [84] till 35% [85], vilket innebär att miljoner män drabbas av båda störningarna. I följande avsnitt beskriver vi ett integrerat tillvägagångssätt för hantering av män med både androgeninsufficiens och ED, inklusive stegvårdstrategier som involverar identifiering av hormonella och sexuella problem, patient- och partnerutbildning, modifiering av reversibla orsaker, hormonell och icke-hormonell terapi och andra behandlingar (Fig 4). De återstående delarna av denna översyn omfattar information från riktlinjer som tillhandahålls av European Association of Urology, International Society of Andrology (ISA) och International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM) [86]. Dessutom föreslår vi ett nytt kliniskt paradigm för patienthantering baserat på kunskap från grundläggande vetenskaplig forskning. Det nya kliniska paradigmet innehåller många av de överenskomna synvinklar som diskuteras i traditionella konsoliderade algoritmer exklusivt utformade för män med androgeninsufficiens. Det finns emellertid nya och innovativa skillnader som representerar en ny ansträngning att tillhandahålla obligatoriska och valfria hanteringsstrategier för åldrande män med inte bara androgeninsufficiens enbart, men för män med både androgeninsufficiens och ED.
3.1. Stegvård 1: Identifiering av androgeninsufficiens och ED
Androgeninsufficiens [82,83] anses existera som ett syndrom där det finns (1) ospecifika tecken och symtom, såsom lågt sexuellt intresse, muskelsvaghet, känsla ledsen och melankolisk eller har ett otillräckligt erektilt svar på PDE5-hämmare hos en man med ED och ( 2) biokemiska blodprovvärden misstänkta för låga nivåer av fysiologiskt relevanta androgener. ED är den ihållande eller konsekventa oförmågan att erhålla och / eller upprätthålla en tillräcklig erektion för tillfredsställande sexuell aktivitet [87]. Presenterande symtom finns i flera andra syndrom och varierar mycket bland individer. Således krävs en detaljerad medicinsk arbetsuppgift [4].
3.1.1. Sexuell, psykosocial och medicinsk historia
De sexuella symtomen på androgeninsufficiens är varierande och inkluderar minskat sexuellt intresse; minskad erektil kvalitet, särskilt av nattliga erektioner; dämpade, försenade eller frånvarande orgasmer; minskad genital känsla; och minskad sexuell njutning [82,83,86,88-90]. Dessutom kan sexuell dysfunktion påverka patientens självkänsla, hanteringsförmåga och yrkesmässiga och sociala roller [4]. Androgeninsufficiens är förknippat med förändringar i humör, minskat välbefinnande, trubbig motivation, förändringar i rumslig orientering, nedsatt intellektuell förmåga, trötthet, depression och ilska / irritabilitet [82,83,86,88-90].
Underlåtenhet att svara på en maximal dos av oral PDE5 med maximal erektionshårdhet kan vara det första tecknet på androgeninsufficiens [70-76]. Detta perspektiv är baserat på iakttagelsen att androgener direkt kan kontrollera uttrycket och aktiviteten av NOS i human corpus cavernosum [91-94]. Den kliniska lyhördheten hos PDE5-hämmare verkar vara starkt kopplad till NOS-aktivitet i vaskulära vävnader [70-76].
3.1.2. Screening enkäter
Screening-enkäter kan användas för att underlätta den kliniska diagnosen av androgeninsufficiens. Androgenbrist hos den åldrande mannen (ADAM) är användbar för att identifiera närvaron eller frånvaron av androgeninsufficienssymptom [95,96], men har dålig specificitet hos åldrande män. The Ageing Man Scale (AMS) är ett mer omfattande, validerat instrument [97]. Den låga testosteronscreenaren för Smith och kollegor [98] är också användbart för att pålitligt upptäcka androgeninsufficiens. På liknande sätt är ANDROTEST en strukturerad intervju för screening av androgeninsufficiens hos män med sexuell dysfunktion [99]. Det bör dock noteras att validerade frågeformulär inte kan ersätta en detaljerad historik och fysisk undersökning [4,82,83]. Frågeformulär är separata och unika aspekter av ”identifieringsaspekten” i det nya kliniska paradigmet. Vissa av enkäterna är psykometriskt validerade och distinkta och används för resultatbedömning.
3.1.3. Fysisk undersökning
En fokuserad fysisk undersökning inklusive endokrinologisk undersökning bör utföras på varje patient, särskilt om svaret på en PDE5-hämmare inte är robust. Androgeninsufficiens är förknippat med små, mindre fasta testiklar; minskad hårväxt av skägg och kropp; tunnare hud; en minskning av mager kroppsmassa; en ökning av kroppsfett och minskning av muskelmassa och styrka; och utvecklingen av bröstvävnad [82,83]. Små, mindre fasta testiklar överensstämmer med hypergonadotrofisk hypogonadism (primärt testikelfel). Men detta kännetecken kanske inte är fallet i hypogonadotrofisk hypogonadism.
3.1.4. Obligatorisk laboratorietest
I detta nya kliniska paradigm delas laboratorietester in i obligatoriskt och valfritt hos män med både androgeninsufficiens och ED. I det här avsnittet beskriver vi de obligatoriska laboratorietesterna (Fig 4).
3.1.4.1. testosteron
Diagnosen av androgeninsufficiens hos män är baserad på en suggestiv klinisk bild och den biokemiska demonstrationen av androgenbrist. Onormala totala testosteronvärden [82,83] enbart är inte tillräcklig anledning att inleda terapi. Hos män med minimala symtom och markant reducerade testosteronvärden (t.ex. <200 ng / dl) bör en diskussion inledas med patienten om risker och fördelar med behandlingen. Det bör noteras att de olika laboratorieområden som för närvarande anses vara normala för androgener hos män inte alltid är tillförlitliga [82,83] och är i bästa fall en approximation av androgenstatus. De tar inte hänsyn till den lokaliserade, vävnadsspecifika metabolismen av androgener till bioaktiva metaboliter (intracrinmekanismer) eller skillnader i androgenkänslighet, där målorganens respons på en given androgenkoncentration kommer att variera hos olika individer [82,83].
Det finns inget universellt accepterat avskärningsvärde för total testosteron som entydigt definierar androgeninsufficiens [64,86,100,101]. Eftersom de totala testosteronvärdena faller med åldern och förändras med døgnrytmen, är den perfekta tiden att kliniskt mäta total testosteron tidigt på morgonen. På grund av förlust av pulserande hypotalamiska funktioner med åldrande, börjar redan i ålder 40 [100], kan blodprover mätas när som helst hos åldrande män [82,83,102].
Totala testosteronmätningar kan vara vilseledande, eftersom endast obundet testosteron kan verka inom celler för att reglera genuttryck. Hos normala män är 2% av testosteron gratis (obundet), 30 – 60% är bundet till könshormonbindande globulin (SHBG) med hög affinitet, och resten är bundet med mycket lägre aviditet till albumin och andra proteiner [103]. SHBG har en högre affinitet för testosteron än för östradiol, och förändringar i SHBG minskar eller förstärker den hormonella miljön. Således reglerar SHBG delvis androgenfunktionen, och det är kliniskt relevant hos varje patient som misstänks ha androgeninsufficiens att vara medveten om SHBG-värdet. Höga värden på SHBG sänker det obundna fysiologiskt tillgängliga testosteronet [82,83].
Sjukvården bör bedöma gratis testosteron hos alla patienter. Det bör dock betonas att olika analystekniker kan ge olika mätningar. Antikroppsbaserade, fria testosteronanalyser med användning av en testosteronanalog anses vara opålitliga. Jämviktsdialys, guldstandarden, är vanligtvis svårt och tidskrävande och därför inte allmänt använt kliniskt [104]. Biotillgängligt testosteron mäter fria och albuminbundna fraktioner av testosteron och är pålitligt och tillgängligt. Biotillgängliga testosteronvärden faller med ökande ålder, särskilt när totala testosteron faller och SHBG-värden ökar [82,83].
En modern strategi för vårdgivaren är att bestämma total testosteron (ng / dl), SHBG (nmol / l) och albuminkoncentrationer (g / dl). Dessa värden kan sedan användas för att bestämma gratis testosteron med en räknare [82,83,86] som är tillgänglig på ISSAM: s webbsida (www.issam.ch/freetesto.htm). Användningen av denna kalkylator är kostnadsfri och resulterar i värden som korrelerar väl med fritt testosteron bestämt av jämviktsdialys. I de flesta fall av "friska" män kan albuminvärdet antas vara 4.3 g / dl. Men när man gör klinisk forskning eller hos åldrande män med en kronisk sjukdom, är det lämpligt att bestämma individens faktiska albuminvärde. Ett beräknat fritt testosteronvärde mindre än 5 ng / dl anses vara onormalt. När det totala testosteronvärdet är gränsöverskridande är beräknade fria testosteronvärden användbara för att bekräfta androgeninsufficiens [105]. I studier som använde denna metod hade 17.6% av män med ED kriterier för androgeninsufficiens [106]. Vidare var hypertoni, åldrande, frånvaro av nattliga erektioner och låg erektil funktion poäng associerade med låga beräknade fria testosteronnivåer [106].
3.1.4.2. Prostataspecifikt antigen
Androgenadministration är absolut kontraindicerat hos män med eller misstänks ha karcinom i prostata [82,83,86]. Bestämning av serum-prostataspecifikt antigen ((PSA) [107,108] och digital rektalundersökning (DRE) är obligatoriska som baslinjemätningar av prostatahälsa före terapi med androgener. Många vårdgivare anser nu en PSA av 0 – 2.5 ng / ml som låg och värden större än 2.6 till 10 ng / ml som förhöjda. Både PSA- och DRE-undersökningar bör upprepas varje 3 – 6 mo för den första 12 mo och därefter årligen. Transrektal biopsi av prostata indikeras om DRE eller PSA är onormala eller om PSA ökar 0.75 ng / ml under ett kalenderår [107-110]. Om PSA ökar under androgenbehandling och biopsin är negativ för prostatacancer, kan androgenbehandling fortsätta med upprepade PSA-tester och DRE varje 3 – 6 mo. Det finns inga bevis för att androgenbehandling orsakar prostatacancer, men det kan påskynda en befintlig underliggande prostatacancer [107-110].
3.1.5. Valfri laboratorietest
3.1.5.1. dihydrotestosteron
Bestämning av serumdihydrotestosteron (DHT) kan vara värdefull, eftersom testosteron för vissa androgenberoende funktioner är en prohormon perifert omvandlad till DHT via enzymet 5-alfa-reduktas. Suprafysiologiska nivåer av DHT kan observeras efter topisk testosterongeladministrering, som är förknippad med akne och hårbottenförlust [111]. Den antagna mekanismen är relaterad till närvaron av höga koncentrationer av 5-alfa-reduktasenzym i huden och det mycket större hudytan för testosteronapplikation med användning av gelerna jämfört med lappen. Framgångsrik hantering av biverkningar kan uppnås med låga doser av 5-alfa-reduktasenzymhämmare.
Subfysiologiska nivåer av DHT kan förekomma med den medicinska behandlingen för lägre urinvägsymptom (LUTS) som gör klinisk användning av 5-alfa-reduktasinhibitorer och sänker cirkulationsnivån av DHT med så mycket som 80% [112]. 5-alfa-reduktashämmare finasterid och dutasterid är enligt uppgift förknippade med en större risk för ED, ejakulationsdysfunktion och minskad libido jämfört med placebo [113,114]. I djurstudier resulterade finasteridbehandling i signifikant lägre DHT-nivåer och multipla ultrastrukturella förändringar av tunica albuginea och penil erektil vävnader [30]. DHT har också visat sig vara en oberoende hormonell prediktor för ökad frekvens av orgasmer hos män [115].
3.1.5.2. prolaktin
Hyperprolaktinemi är en ovanlig orsak till androgeninsufficiens och ED [82,83]. Men om en patient uppvisar tecken och symtom på minskat sexuellt intresse och gynekomasti och har biokemiska bevis på androgeninsufficiens rekommenderas bestämning av serumprolaktin [116]. Prolaktins direkta roll i manlig libido har föreslagits [117]. Även om sällsynta, förhöjda serumprolaktinnivåer är associerade med potentiellt hög sjukdomssjukdom och hypofystumörer.
3.1.5.3. estradiol
För män som genomgår exogen testosteronbehandling kan estradiolbestämning i serum vara av värde. Estradiol syntetiseras hos män i perifera organ genom metabolism av testosteron via enzymet aromatas. Hos åldrande och feta män ökar östradiolvärdena över tiden [118]. Basar och kollegor [119] studerade förhållandet mellan poäng av åldrande manliga symptom och serumkönsteroidhalter och fann att östradiolnivåer var högre hos män med åldrande manliga symptom. Eftersom androgener är föregångarna till östrogener, kommer administrering av exogent testosteron att leda till en potentiell ökning av östradiolvärden. Registrering av periodiska uppföljning av östradiolvärden hos män på exogen testosteronterapi är god medicinsk praxis. Estradiol har visat sig hämma utsöndring av luteiniserande hormon (LH) hos män (minskande endogen testosteronsyntes) och öka leversyntesen av SHBG (minskande fri obundet fysiologiskt tillgängligt testosteron) [82,83]. Höga östradiolvärden anses vara skadliga för manlig sexuell funktion. Estradiol-värden har noterats vara signifikant högre hos ED-patienter med venös läcka än vid kontroller, vilket stödjer hypotesen att östradiolnivå kan påverka den glatta muskelfunktionen i penis negativt120].
3.1.5.4. dehydroepiandrosteron
De fysiologiska rollen av dehydroepiandrosteron (DHEA) och DHEA-sulfat (DHEA-S) undersöks inte väl. DHEA kan vara involverat i kognitiva, minnes-, metaboliska, kärl-, immun- och sexuella funktioner [121]. DHEA är en androgenprekursor som produceras av binjurarna som utövar sina effekter via nedströmsomvandling till testosteron och östradiol [122]. DHEA-brister hos män har enligt uppgift förknippats med olika läkemedel och endokrina, icke-hormonella och åldersrelaterade störningar (DHEA minskar stadigt från ålder 40). DHEA-S-nivåerna var signifikant lägre hos män med sexuell dysfunktion, vilket bestämdes av International Index of Erectile Function (IIEF) poäng [119]. Patienter med ED och typ 1 diabetes hade lägre nivåer av DHEA och DHEA-S jämfört med diabetiker utan ED [123]. Låga nivåer av DHEA och DHEA-S, men inte fritt eller totalt testosteron, var också starkt associerade med ED. Inga väl utformade kliniska studier har definitivt underbyggt DHEA: s roll i dessa funktioner hos människor, eller till och med säkerheten och effekten av DHEA-terapi [124]. I en liten studie, Reiter och kollegor [125] utvärderade effekten av DHEA-ersättning vid behandling av ED och fann att det var förknippat med högre medelvärden för alla fem domänerna i IIEF utan någon påverkan på genomsnittliga serumnivåer av PSA eller testosteron.
3.1.5.5. Sköldkörtstimulerande hormon
Både hypertyreos och hypotyreos har visat sig påverka sexuell funktion negativt [126,127]. Det är troligt att androgenterapi inte skulle lyckas förrän sköldkörtelfunktionen har normaliserats. Vid undersökning av de kliniska och hormonella profilerna hos patienter utförs screening genom att erhålla ett blodvärde av sköldkörtelstimuleringshormon (TSH) för primär hypotyreos. I misstänkta fall av central hypotyreoidism anses serumfritt tyroxin (T4) vara den bästa indikatorn [128]. Hos män som presenterade för initial utvärdering och terapi av ED hade 4.0% ökat TSH [129].
3.1.5.6. Follikelstimulerande hormon och LH
Bestämning av serum LH och follikelstimulerande hormon (FSH) kan också vara av värde hos män med ED och androgeninsufficiens. Kunskap om dessa gonadotropinvärden kommer att definiera om androgeninsufficiens beror på hypogonadotropisk hypogonadism kontra hypergonadotropisk hypogonadism [82,83].
3.2. Stegvård 2: Patient- och partnerutbildning
En partners sexuella hälsa kan påverkas av patientens sexuella dysfunktion [130-134]. En väsentlig komponent i hanteringen av androgeninsufficiens och ED är alltså patient- och partnerutbildning som är unikt anpassad till individuella behov [4]. Utbildningsämnen inkluderar en översikt över relevant anatomi och fysiologi, relevant patofysiologi, fullständig redogörelse för risker och fördelar och lämplig diskussion om förväntningar med behandling. Ansträngningar görs för att översätta resultaten av historia, fysisk undersökning och laboratorietester till förståeliga hanteringsstrategier i närvaro av patienten och partnern, om möjligt, med patientens och partners preferenser för ledning respekteras och beaktas [4].
3.3. Stegvård 3: Ändra reversibla orsaker
Både androgeninsufficiens och ED är potentiellt reversibla om specifika potentiellt reversibla etiologiska faktorer kan hanteras. Till exempel har viktminskning visat sig förbättra testosteronnivåerna, minska fettmassan och östrogennivåerna [135,136]. Ändring kan gälla för att ändra receptbelagd eller icke-receptbelagd läkemedelsanvändning och / eller ändra psykosociala faktorer [4].
3.4. Stegvård 4: Hormonell och icke-hormonell farmakologisk behandling
Säkra och effektiva godkända farmakologiska medel är tillgängliga för att behandla androgeninsufficiens och ED separat. Farmakologiska behandlingar föreskrivs med tanke på kostnad och enkel administrering. Om valfri hormonell blodprovning utförs och misstankar för onormala hormonella blodprover identifieras, bör överväganden för hormonbehandling diskuteras med patienten. Hormonella medel [82,83] innefattar testosteron, DHEA, klomifencitrat, aromatashämmare, 5-alfa-reduktasinhibitorer, dopaminagonister och sköldkörtelterapier [82,83]. För androgeninsufficiens inkluderar androgenleveranssystem, kronologiskt listade, oralt testosteron [137], intramuskulära depotinjektioner [138], scrotal transdermal lappsystem [139], medfödda hud transdermala lappsystem [140], hydroalkoholiska testosterongeler, [141,142], självhäftande bukaltabletter143], och nyligen långverkande intramuskulär depåinjektioner [144]. Icke-hormonella behandlingar inkluderar vasodilatatorer såsom PDE5-hämmare och intrakavernosal / intrauretrala medel [145]. Innan man överväger behandling för androgeninsufficiens bör en patient visa tecken och symtom och biokemisk bekräftelse av androgeninsufficiens, en PSA och DRE som inte överensstämmer med prostatacancer eller negativ prostatabiopsi, och en frånvarande historia av bröstcancer [82,83]. Patienten bör också uppfylla definitionen av ED [4].
3.4.1. testosteron
Isidori och kollegor [146] bestämde att exogent testosteron förbättrade antalet nattliga erektioner och framgångsrika samlag, sexuella tankar, poäng av erektil funktion och total sexuell tillfredsställelse hos män med lågt testosteron, men hade ingen effekt på eugonadala män. De drog slutsatsen att effekten av testosteron tenderade att minska över tid och gradvis var mindre med ökande basnivå T-nivåer, och att långsiktiga säkerhetsdata inte fanns tillgängliga [146]. Relativa kontraindikationer som ska beaktas inkluderar förhöjd hematokrit, onormala leverfunktionsstudier, LUTS och sömnapné. En sällsynt ogynnsam händelse är utvidgningen av prostatastorlek, som kan förhindras genom administration av finasterid [147,148]. Det har också föreslagits att ett stort antal män med låga till låga normala testosteronnivåer skulle dra nytta av testosteronscreening när de utvärderas för ED och att testosteronterapi kan förbättra svaret från PDE5-hämmare [70,71,73].
3.4.2. dehydroepiandrosteron
Många män tar DHEA utan läkartillsyn, eftersom det säljs över disk. Saad och kollegor [122] noterade DHEA-tillskott hade positiva effekter på det kardiovaskulära systemet, kroppssammansättning, benmineraldensitet, hud, centrala nervsystemet, immunsystemet och sexuell funktion. DHEA-användning kan vara motiverat hos åldrande män med periodiska utvärderingar för att upprätthålla serumkoncentrationer inom det fysiologiska området [149]. Nyare bevis tyder på att DHEA har en fysiologisk roll genom interaktion med specifika membranreceptorer på endotelet [150].
3.4.3. Klomifencitrat
Exogent testosteron kan vara skadligt hos män med relativ infertilitet, eftersom det undertrycker gonadotropiner [82,83]. Alternativt ökar klomifencitrat gonadotropiner [133] och kan vara fördelaktigt när androgeninsufficiens beror på hypogonadotropisk hypogonadism. Guay et al [152] och Shabsigh et al [153] administreras utan märkning av klomifencitrat till män med hypogonadotropisk hypogonadism och fann betydande ökningar i LH och fritt testosteron och förbättrad sexuell funktion. Erektil förbättring var lägre hos män med åldrande, diabetes, hypertoni, kranskärlssjukdom och användning av flera mediciner. I en annan studie förbättrades sexuell funktion hos ED-patienter som använde klomifen i begränsade parametrar hos yngre och friskare ED-män [154].
3.4.4. Aromatashämmare
Administrering av exogent testosteron kommer att resultera i ökade östradiolvärden genom aromatisering. Anastrozol är en kraftig, mycket selektiv aromatasinhibitor utan någon inre steroidhormonagonist eller antagonistaktivitet [155]. I en ny studie ökade administrering av anastrozol serum biotillgängliga och totala testosteronnivåer hos äldre män med mild hypogonadism, medan östradiolnivåer förblev normala [156]. De sexuella fördelarna med teromatinhibitorterapi rapporterades i en fallrapport där användning av en aromatasinhibitor normaliserade testosteronnivån och förbättrade sexuell funktion, möjligen genom en central förändring i testosteron / östrogenförhållandet [157].
3.4.5. 5-Alpha-reduktashämmare
Vanliga, oroande biverkningar av androgenterapi är hirsutism och akne [158]. Den mest effektiva farmakologiska behandlingen för att minska DHT är via 5-alfa-reduktasinhibition. Mekaniska terapier för hirsutism och topisk och systemisk akne terapi finns också tillgängliga.
3.4.6. Dopaminagonister
Dopaminagonister har rapporterats förbättra sexuell funktion [159] på grundval av forskning som visar att sexuell motivation är modulerad av ett antal neurotransmitter- och receptorförändringar i centrala nervsystemet, delvis inducerade av könssteroidernas verkan och dopaminens centrala neurotransmitter. Dopamins neurotransmitter-system kan spela en kritisk mellanliggande roll i den centrala regleringen av sexuell upphetsning och excitation, humör och incitamentrelaterat sexuellt beteende, särskilt i motiverande svar på konditionerade yttre stimuli [160-164]. Även om deras användning är kontroversiell, krävs mer forskning med dopaminagonister för män med androgeninsufficiens och ED.
3.4.7. Sköldkörtelhormoner
Om en patient med androgeninsufficiens och ED har en åtföljande abnormalitet i sköldkörteln, är det troligt att androgenbehandling inte skulle lyckas förrän sköldkörteltillståndet normaliserades. Hos män som diagnostiserats med avvikelser i både sköldkörtelfunktion och sexuell funktion (minskad sexuell lust, ED, för tidig eller försenad utlösning), resulterade behandling med metimazol (för hypertyreos) eller tyroxin (för hypotyreos) för 8 wk utan samtidig PDE5-hämmare terapi. i sexuell funktion [126]. I djurstudier resulterade hypotyreos i autonom neuropati och endotelial dysfunktion, vilket negativt påverkade frisättningen eller syntesen av NO från nitrergiska nerver och endotel [127].
3.4.8. Fosfodiesteras-hämmare
Orala PDE5-hämmare är godkända för on-demand administration och är effektiva för att underlätta och förbättra erektioner efter sexuell stimulering [145]. I en nyligen granskad [165], visades en synergistisk effekt för testosteronterapi och effekten av PDE5-hämmare terapi hos män med androgeninsufficiens och ED. Hos patienter med androgeninsufficiens, i vilken behandling med testosterontillskott ensam misslyckades, kombinerade behandling med en PDE5-hämmare och testosterongel förbättrad erektil funktion [72]. På samma sätt hade åldrande män med androgeninsufficiens som misslyckades med den första orala PDE5-hämmarbehandlingen och i vilka androgener inte var kontraindicerade hade förbättrad erektil funktion och livskvalitet när de behandlades med en kombination av testosteron och PDE5-hämmare [74-76]. Dessa fynd ger kliniskt stöd till den experimentella kunskapen om androgenens betydelse för att reglera glattmuskelns funktion. Av intresse har långvarig förbättring av sexuell funktion efter 12 mo av PDE5-hämmaradministration associerats med ökat testosteron till östradiolförhållande, främst relaterat till minskning av östradiolnivåer [166].
3.4.9. Uppföljningsstrategier
Patienter som genomgår hormonbehandling för androgeninsufficiens och ED bör genomgå en ny bedömning med jämna mellanrum för att säkerställa optimal patient-läkarkommunikation för att bedöma utvecklingen av terapin och den sexuella, allmänna medicinska och psykosociala statusen för patienten och partner [4]. Totalt testosteron, SHBG, albumin (i förekommande fall), PSA och DRE bör utföras varje 3 – 6 mo tills värdena är stabila och inom lämpligt intervall. Hematokrit och hemoglobulin, leverfunktionstest och utvärdering av bentäthet och lipidprofil bör övervakas årligen. Uppföljning ger också tillfälle till kritisk fortsatt utbildning, där man tar upp alla relevanta patientproblem beträffande behandlingarna, inklusive dostitrering eller förändring i medicinering. Biverkningar eller läkemedelsinteraktionseffekter bör övervakas noggrant [82,83].
3.5. Stegvård 5: Andra behandlingar
Män med androgeninsufficiens och ED kanske inte svarar på de tidigare diskuterade interventionerna och kan behöva överväga sådana alternativ som en vakuumerektionsanordning, intrauretral eller intrakavernosal administrering av alprostadil eller andra vasoaktiva medel, eller kirurgisk ingrepp med penilproteser eller rekonstruktiv kirurgi såsom penil revaskularisering [4].
4. Sammanfattning, slutsatser och framtida riktningar
Androgenberoende mekanismer som reglerar ombyggnad av genitalvävnad hos vuxna har varit dåligt definierade. Karakterisering av molekylära och cellulära mekanismer genom vilka androgener reglerar könsvävnadsstruktur och funktion skulle ge betydande kunskaper och förståelser för viktiga patogena processer. Dessa mekanismer måste undersökas med hjälp av väletablerade experimentella metoder för att bedöma förändringar i penodhemodynamik, vävnadsstruktur och cellspecifika biomarkörer. Sådana studier i djurmodeller skulle initiera en ny undersökningslinje inom könsfysiologi och kan ge ytterligare vetenskapliga skäl för bedömningen av androgener vid hantering av manlig ED hos män med androgeninsufficiens. Mot bakgrund av likheterna i systemisk och penisk vaskulär sjukdom, och rollen av adipogenes i det metaboliska syndromet, kan denna undersökningslinje också stimulera framtida arbete med androgenens roll i systemisk metabolisk och vaskulär sjukdom. Medan NO / cGMP-vägen spelar en nyckelroll i erektil fysiologi, är vår kunskap om nedströmshändelserna som reglerar genuttryck i penis i bästa fall rudimentär. Nya metoder behövs för att utveckla bättre förståelse för samspelet mellan PDE5-uttryck och aktivering av NO / cGMP-vägen. Effekterna av androgener på cavernosal och ryggnervar förtjänar också ytterligare undersökning, och att definiera effekten av androgener på neurotransmitter syntes och frisättning skulle vara av vetenskapligt och kliniskt värde. Slutligen är vävnadsombyggnad vid kärl-, trabecular- och tunica albuginea-nivåerna av största vikt om vi ska förstå sambandet mellan androgenbrist och venöst läckage och dess återställning genom androgenbehandling.
Både villkoren för androgeninsufficiens och ED är mycket vanliga medicinska störningar hos åldrande män med tillhörande flera riskfaktorer. God klinisk praxis kräver användning av lämpliga stegvårdsstrategier för patient- och målstyrd hantering. Framtiden kommer sannolikt att se nya grundläggande vetenskapliga undersökningar som kommer att leda till nya behandlingsstrategier. På detta sätt kan hanteringen levereras på ett säkrare och effektivare sätt för de flesta drabbade patienter (och partners). Det uppskattas att det finns några som hävdar att det är liten eller ingen roll för androgener i förvaltningen av ED. En sund skepsis är berättigad, men man måste hålla ett öppet sinne och väga bevisen för att göra en så viktig vetenskaplig bedömning. Framväxten av kliniska data från väl utformade studier bör utgöra grunden för evidensbaserad medicin. Vi måste inse att människor har flera vägar för att generera androgener, inte bara i de endokrina körtlarna utan också i periferin. Det bör noteras att en "bakdörr" -biosyntetisk väg för produktion av 5a-DHTfrom progesteron rapporterades först nyligen [167]. I slutändan är det gemensamma och bindande målet för både kliniker och forskare att utveckla bättre förståelse för androgenens och erektil funktion i människors hälsa och att kunna erbjuda bästa möjliga behandlingsstrategier för patienter som drabbats av androgenbrist och ED.
Ta hem meddelande
Båda tillståndet med androgeninsufficiens och ED är mycket vanlig medicinska störningar hos åldrande män med tillhörande flera riskfaktorer. God klinisk praxis kräver användning av lämpliga stegvårdsstrategier för patient- och målstyrd hantering. I framtiden kommer nya basforskningsundersökningar sannolikt att leda till nya, säkra och effektiva behandlingsstrategier. Framväxten av kliniska data från väl utformade studier bör utgöra grunden för evidensbaserad medicin. Vi måste inse att människor har flera vägar för att generera androgener, inte bara i de endokrina körtlarna utan också i periferin. I slutändan är de gemensamma och bindande målen för både kliniker och forskare att utveckla bättre förståelse för androgenens roll i människors hälsa och att kunna tillhandahålla bästa möjliga behandlingsstrategier för patienter som drabbats av androgenbrister.
fotnoter
Disclosure
Detta arbete stöds av National Institutes of Health-bidrag. Författarna har inget att avslöja.
Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.
;