Hippocampus, amygdala och stress: Interaktionssystem som påverkar mottaglighet för missbruk (2011)

Gå till:

Abstrakt

Undersökningar i patofysiologin av drogmissbruk har traditionellt fokuserat på det dopaminerga belöningssystemet vid utveckling av missbruk, med särskild tonvikt på neurala förändringar i belöningsskänsliga regioner som induceras under missbruk, återfall och avhållande _{^{1, 2}}. Upprepad administrering av missbruksmissbruk antas ge ett patologiskt svar i den neurala kretsen som är inblandad i behandling av naturlig belöning och mekanismerna bakom dessa allostatiska förändringar har varit ett ämne för omfattande forskning _³. Det mesolimbiska systemet som delvis bildas av det ventrala tegmentala området (VTA) och kärnan accumbens (NAc) är en integrerad del av hjärnans belöningskrets. Mesolimbic dopamin är inblandad i behandling av naturliga och narkotikarelaterade belöningar, förmedlar de hedoniska aspekterna av givande stimuli _⁴, och fungerar som en inlärningssignal för beteendeförstärkning _⁵. En modell har föreslagits för förändringar i hjärnan som uppstår under utveckling av missbruk som förklarar den bestående sårbarheten för återfall, även långt efter att drogen har upphört. Faktum är att läkemedelsinducerade modifieringar i synaptisk plasticitet i mesolimbinsystemet, särskilt VTA och NAc, och den möjliga rollen av dopaminreceptorer vid utvecklingen av dessa neuroadaptationer har varit i fokus för flera studier. Modulationen av excitatorisk synaptisk överföring i de limbiska regionerna under och efter läkemedelsexponering har visat sig spela en viktig roll vid återfall av läkemedel och återinförande _¹. Således kan morfologiska såväl som synaptiska förändringar av flera neuronala celltyper i hjärnans limbiska regioner vara ansvariga för långvarig beteendets plasticitet _⁶. Det är nu väletablerat att den svåraste fasen vid behandling av narkotikamissbruk inte är drogmissbruk, utan att förhindra återfall _{^{7, 8}}. Återfall till narkotikamissbruk är vanligtvis förknippad med begär som åtföljer läkemedelssökande beteende. Det har föreslagits att även efter veckor, om inte månader med återkallande, blir missbrukare sensibiliserade för narkotikarelaterade miljöanordningar som fungerar som yttre stimuli för begär _^9-11.

En av de många faktorer som är kända för att bidra till återfall till drogmissbruk är stress. Faktiskt har många kliniska studier och djurstudier visat en övervägande roll av stress i drogmissbruk och återfall _¹². Men de mekanismer som ligger till grund för detta förhållande är fortfarande oklara. Stress och psykostimulerande medel korssensibiliseras, med stress som leder till ökad responsivitet mot psykostimulanter och vice versa. Ett gemensamt särdrag som stress och narkotikasensibilisering delar är deras starka beroende av kontext. Faktum är att djur som utsätts för en stressor i ett visst sammanhang visar beteendemässiga förändringar i samma sammanhang _{^{13, 14}}, och psykostimulerande sensibilisering är större när djuren testas i samma miljö som läkemedlet har levererats _{^{15, 16}}. En region som har blivit implicerad i kontextberoende processer är hippocampus ventral subikulum (vSub). VSub är inblandad i kontextberoende räddningskonditionering _¹⁷ liksom andra kontextrelaterade processer _^18-20. VSub är också en nyckelstruktur i stressrelaterat fysiologiskt svar _²¹ och hyperdopaminerat svar på amfetamin _{^{22, 23}}. En annan viktig struktur relaterad till stress är den basolaterala amygdalaen (BLA). Neuronal aktivitet inom amygdala påverkas starkt av akuta stressorer, kronisk stressexponering och konditionerade aversiva stimuli _{^{24, 25}}. Synaptisk plasticitet i amygdala påverkas också av exponering för stress _²⁶. Viktigt är att BLA också är involverat i återfall av läkemedel, i synnerhet genom att integrera påverkan av stress på läkemedelsrelaterat minne _²⁷. Dessutom ger BLA en stark ingång till vSub _²⁸. Den nuvarande översynen kommer att inriktas på de två huvudsakliga avferenterna till NAc och beskriver deras möjliga roll i återfall av droger, läkemedelssökande beteende och deras relationer till stress.

Dopaminbelöningssystemet

Det är nu välkänt att mesolimbiska dopaminerga neuroner har olika aktivitetssätt. Dopaminerga neuroner kan delas in i två grupper baserat på deras aktivitet: spontant aktiv, vilket motsvarar DA-neurons populationsaktivitet och inaktiva neuroner _²⁹. Av DA neuronerna som skjuter spontant, observeras att skjutmönstret existerar i två aktivitetsmönster: ett långsamt, oregelbundet "toniskt" skjutmönster och ett sprängande "fasiskt" mönster _{^{30, 31}}. Det sprängande skjutmönstret utlöses av externa belöningsrelaterade stimuli hos vakna djur, eller genom stimulering av afferenter _{^{5, 22}}. Ett av de viktigaste efferenterna i det mesolimbiska DA-systemet är NAc. Således kommer oregelbunden avfyrningsaktivitet att modulera de toniska DA-nivåerna i NAc medan bristningsbränningsmönster förmedlar en stor fasisk transient topp av dopamin i synapsen _³². Dessa två skjutmönster induceras av olika typer av afferenter till VTA. Den sprängande avfyrningsaktiviteten drivs av glutamatfrisättning i VTA av pedunculopontine tegmentum (PPTg) _{^{32, 33}}, medan populationsbränning som medierar den toniska frisättningen av dopamin induceras genom aktivering av en indirekt väg bestående av vSub-NAc-ventral pallidum-VTA (Figur 1). Denna väg har bekräftats genom förmågan hos kynurenicacid injicerad i NAc och lokal injektion av muskimol / baclofen (specifika agonister av GABA_{A / B} receptorer) i ventral pallidum för att blockera effekterna av vSub-aktivering på DA-neuronbränning _³². Intressant är att dessa två skjutmönster har visat sig fungera synergistiskt för att inducera ett lämpligt beteenderespons. Således har vi visat att antalet DA-neuroner som avfyrar spontant bestämmer antalet celler som kan drivas in i bristning _²². Därför ökar stimuli som ökar vSub-aktiviteten amplituden för DA-systemets respons till en viss fashändelse.

 

Figur 1

Dopaminerga neuroner från det ventrala tegmentala området (VTA) visar två skjutmönster som regleras av olika vägar. Det fasiska sprängbildningsmönstret induceras av direkt exciterande ingångar (röda pilar) från peducunlopontin tegmentum (PPTg) till .

Ventral subikulum och stress / läkemedelsreaktion

VSub är den primära utgången från hippocampus, som skickar projicer till många limbic-relaterade regioner, i synnerhet NAc _³⁴. VSub är inblandad i olika kontextberoende processer som rädslaskonditionering _{^{17, 19}}utrotning _³⁵, läkemedelssensibilisering _¹² och stress _³⁶.

Studier har visat att vSub-inaktivering minskar kokain och cue-inducerad återinställning, vilket lyfter fram vikten av vSub i drogsökande beteende _³⁷. Läkemedelssensibilisering har föreslagits för att modellera läkemedelsbehov som uppstår under missbruksprocessen _³⁸ och kan spela en viktig roll vid återinställning och återfall i drogberoende ämnen. Faktum är att kontext är känt att spela en stor roll i återfall till drogbeteenden _³⁷. Läkemedelssensibilisering beskrivs som den upprepade administreringen av psykostimulanter, såsom kokain eller amfetamin, vilket resulterar i ett ökat svar på en efterföljande enda läkemedelsadministration _³⁹. Denna beteendessensibilisering har jämförts med det ökade läkemedelsbehovet som observerats hos missbrukare av människor _³⁸. Behavioral sensibilisering för amfetamin kan tillskrivas, åtminstone delvis, en ökad mesolimbisk DA neuron-enhet, vilken är beroende av vSub-NAc-vägen. Faktum är att inaktivering av vSuben i amfetamin-sensibiliserade råttor återställer DA-befolkningsaktiviteten till basala nivåer och eliminerar beteendets hyperresponsivitet för amfetamin _²³. Dessutom inducerar kokain sensibilisering långsiktig potentiering i vSub-NAc-vägen beroende på aktivering av D1-receptorer _⁴⁰. Alla dessa studier stöder en väsentlig roll hos vSub vid läkemedelssensibilisering.

Narkotika av missbruk involverar liknande hjärnområden som de som är involverade i svaret på stress. Stress kan definieras som ett hot mot upprätthållandet av homeostatisk balans och stressresponsen som inducerar adaptiva förändringar modulerade av miljöfaktorer _⁴¹. Många studier har visat en ökande roll för vSub i olika stressresponser _⁴². Hippocampal lesion är sålunda kopplad till ökade plasmanivåer av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) och kortikosteron under stressorbetingelser _⁴³, och en minskad stressgräns hos djur _⁴⁴. Ett av de viktigaste stressresponserna hos vSub är att minska, via multisynaptiska vägar, responsen hos hypotalamus-hypofys-adrenal (HPA) axeln för att stressa _⁴⁵. Dessutom har andra limbiska systemassocierade regioner, såsom prefrontal cortex, amygdala och NAc, visat sig reglera HPA-axeln _⁴⁵. Detta tyder på att limbisk information kan påverka hemostatiska systemets aktivitet och dysfunktionell stressintegration kan innebära dysregulering i denna krets.

Locus coeruleus-norepinephrin (LC-NE) -systemet är ett av de största systemen som är inblandade i stress. Faktum är att kortikotropinfrisättande faktor, ett hormon som inducerar frisättning av ACTH under stress, har visat sig aktivera LC-NE-systemet som svar på specifika utmaningar _⁴⁶. Således in vivo _⁴⁷ och in vitro _⁴⁸ studier har visat att administrering av CRF inducerade en ökning av LC-avfyrningshastigheten samtidigt med en ökning i NE-utflöde _⁴⁷. VSub mottar ett framträdande NE innervation från LC _⁴⁹, och NE kan producera en aktivering av vSub-neuroner _⁵⁰. Vid råttor beskrivs vSub att ha den högsta densiteten av beta-adrenerga receptorer i hippocampalbildningen _⁵¹. Sålunda kan aktivering av beta-adrenerge receptorer genom NE-frisättning i vSuben inducera en stark modulerande effekt genom att öka responsen på glutamatergisk afferent-ingång till vSuben _{^{52, 53}}.

Stress- och drogmissbruk delar många gemensamma funktioner; i synnerhet förmågan att inducera dopamin såväl som norepinefrinfrisättning i limbiska regioner _⁵⁴ och deras starka förening med sammanhang, vilket medför vSub. Dessutom spänner stressen mot psykostimulerande medel. Således kommer ett djur som utsätts för en stressor att visa en ökad responsivitet för amfetamin när den exponeras för en efterföljande administrering av läkemedlet och vice versa _¹⁶. Vi har visat att akut stress som orsakats av ama2h-restraint-stressprotokollet medförde en ökning av populationsaktiviteten i VTA och att denna ökning reverseras genom infusion av natriumkanalhämmaren tetrodotoxin (TTX) i vSuben _⁵⁵. 2hr-fasthållningsprotokollet som användes i den föregående studien har beskrivits för att inducera beteendets sensibilisering till amfetamin _⁵⁶. Således uppträder den ökade VTA-populationsaktiviteten i samverkan med ett sensibiliserat beteendehantering mot amfetamin; ett svar som också reverseras genom vSub-inaktivering _⁵⁵.

Sammantaget visar dessa data att DA-hyperaktiviteten som beskrivs efter en stressexponering eller psykostimulant sensibilisering beror på en ökning av tonisk bränning av VTA DA-neuroner och är beroende av hyperaktivitet i vSub-NAc-vägen. Aktivering av vSub med norepinefrin kan vara en möjlig mekanism som ligger till grund för hyperaktiviteten i den vSub-efferenta vägen till NAc.

Norepinefrin och stress / läkemedelsreaktion

Norepinefrin (NE) är en av de vanligaste neurotransmittorerna i hjärnan och spelar en viktig roll i selektiv uppmärksamhet _⁵⁷ generell upphetsning _⁵⁸, och stress_{^{59, 60}}. Norepinefrinsystemet härstammar huvudsakligen i locus coeruleus och, som beskrivet ovan, har en central roll i responsen på stressorer. Således kommer en stor variation av stressorer att öka bränningsaktiviteten hos LC-neuroner _⁶¹ samt öka omsättningen av NE i många projektionsregioner i LC _⁶². NE: s roll i drogmissbruk har länge försummat, eftersom dopamin-belöningssystemet har varit i fokus för de flesta studierna inom detta område. Ändå rapporteras NE-frisättning för att påverka återinförandet av läkemedelssökande beteende _⁶³. Således har LC-NE-systemet visat sig aktiveras under uttag från läkemedel _⁶⁴ och det har föreslagits att en del av de beroendeframkallande egenskaperna hos beroendeframkallande läkemedelsmorfin härledas delvis från dess förmåga att minska stressinducerad NE-frisättning och ångest som är associerad med denna frisättning _⁶⁵. Dessutom har farmakologiska studier som använder alfa2 adrenerga autoreceptoragonister lyftt fram NE: s roll i stressinducerad återinställning av läkemedelssökande _⁶⁶, och alfa-2adrenerga antagonister inducerar en ökning av dopaminberoende lokomotorisk aktivitet _⁶⁷.

Förutom att direkt aktivera LC-NE-systemet kan stressorer aktivera andra strukturer som projekterar till LC, såsom BLA. Viktigt är att en struktur som spelar en viktig roll i den emotionella delen av stressresponsen är BLA _⁶⁸. Sålunda inducerar stressiga stimuli såsom fotstöt eller svansnyp aktivering av amygdala _{^{69, 70}}. Dessutom påverkas synaptisk plasticitet inom amygdala av olika stressorer _{^{24, 26}}. Dessutom inducerade kroniska såväl som akuta stressorer en ökning i BLA-neurons aktivitet _⁷¹. Moduleringen av LC-neuronaktiviteten av BLA är emellertid indirekt via aktivering av amygdala (CeA) centrala kärnan och bed-kärnan i stria-terminalen (BNST) som kommer att inducera frisättning av CRF i de dendritiska pericoerulearregionerna _⁷². Sålunda skickar BLA excitatoriska ingångar till CeA _⁷⁰, en struktur som då aktiverar LC-NE-systemet genom att släppa CRF _⁴⁸. Relationen mellan LC-NE-systemet och BLA är ömsesidig. Således mottar BLA utöver direkta avferenta utsprång från locus coeruleus, och NE-frisättningen av LC modulerar aktiviteten hos BLA neuronsvia alfa- och beta-adrenerga receptorer _⁷³ (Figur 2).

 

Figur 2

Effekten av stressorer föreslås fungera via förstärkning av ventral subikulum (vSub) -nucleus accumbens (NAc) -vägen, vilket inducerar en ökning av populationsaktiviteten för dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala området (VTA). Den ökade .

BLA spelar också en viktig roll vid återfall till läkemedelssökande beteende, eftersom inaktivering av denna kärna påverkar konditionerad återinställning utan att modulera effekten av läkemedelsadministration _⁷⁴. Vidare har en avkopplingsstudie visat att en stark interaktion existerar mellan det dopaminerga systemet och BLA-inducerande cue-framkallad avfyring av neuroner från NAc som kommer att främja belöningssökande beteende _⁷⁵.

Ingångar från BLA och vSub har beskrivits för att konvergera på samma NAc-neuroner _²⁸. Ömsesidiga kopplingar mellan BLA och vSub har också beskrivits _²⁸ vilket tyder på att BLA och vSub kan interagera med varandra oberoende av deras anslutning i NAc. Som nämnts ovan föreslås vSub att mediera effekterna av stress delvis via vSub-NAc-vägen. Dessutom mottar vSub många ingångar från spänningsrelaterade regioner, såsom LC-NE-systemet, liksom BLA _²⁸. Vi har nyligen funnit att stimulering av LC-NE-systemet och BLA aktiverar vSub-neuronaktiviteten _⁵⁰, och både akuta och kroniska stressorer inducerar en ökning av aktivitet i de två ingångarna _{^{24, 76}}. Sålunda kan en hypotes som ligger till grund för läkemedelssensibilisering och dess modulering av stressorer involvera aktiveringen av vSub-NAc-vägen med LC-NE-systemet och / eller BLA som leder till en ökning av DA-befolkningsaktivitet, vilket medger det ökade beteenderesponset mot psykostimulantia .

Slutsats

Återfall till läkemedelssökande beteende beror på en komplex uppsättning faktorer: miljökontext som involverar vSub, cue-inducerad återinställning med BLA och stressiga händelser som aktiverar en utbredd neural krets inklusive vSub och BLA. Stressfulla händelser och drogmissbruk har vanliga substrat. De båda inducera sensibilisering, vilket är en kontextberoende händelse som involverar hyperaktivering av det mesolimbiska DA-systemet. VSub är en pivotal struktur som spelar en viktig roll för att samordna svaret på stressiga händelser och i drogsökande beteende. Vi har konstaterat att vSub, i synnerhet vSub-NAc-vägen, är ansvarig för hyperaktiviteten hos DA-systemet som svar på en stressor och läkemedelssensibilisering. Denna struktur tar emot två huvudingångar som är kända för att aktiveras av olika stressorer och är inblandade i drogsökande beteende: LC-NE-systemet och BLA.

För att bättre förstå hur läkemedelsadministration kan inducera återfall av läkemedel och läkemedelssökande beteende är det viktigt att studera de patofysiologiska förändringar som uppstår i stress-vSub-limbic systemkretsen. Sådan information är viktig för att styra framtida farmakoterapi och behandling av beroende, via farmakologisk ingrepp i en eller flera strukturer i denna krets, såsom vSub eller BLA.

Referensprojekt