Påverkan av generaliserad hjärnuppror på sexuellt beteende (2010)

Proc Natl Acad Sci US A. 2010 februari 2; 107(5): 2265-2270.

Publicerad online 2010 januari 14. doi:  10.1073 / pnas.0914014107
PMCID: PMC2836695
Neuroscience

Abstrakt

Även om det finns en omfattande mängd känd om specifika sensoriska och motoriska funktioner i ryggradshjärnan, förstås mindre om regleringen av globala hjärnstillstånd. Vi har nyligen föreslagit att en funktion som kallas generaliserad upphetsning (Ag) fungerar som den mest elementära drivkraften i nervsystemet, ansvarig för den initiala aktiveringen av alla beteendesponser. Ett djur med ökad generaliserad CNS-upphetsning kännetecknas av större motorisk aktivitet, ökad responsivitet mot sensoriska stimuli och större emotionell labilitet. Implicit i denna teori var förutsägelsen att ökningar i generaliserad upphetsning skulle öka specifika motiverade beteenden som är beroende av upphetsning. Här behandlar vi idén direkt genom att testa två rader av möss som är uppfödda för höga eller låga nivåer av generaliserad upphetsning och bedöma deras svar i tester av specifika former av beteendeväckning, kön och ångest / utforskning. Vi rapporterar att djur som valts ut för differentierad generaliserad upphetsning uppvisar markanta ökningar i sensorisk, motorisk och emotionell reaktivitet i vår upphetsningsanalys. Dessutom var hanmöss utvalda för höga nivåer av generaliserad upphetsning exciterbara och uppvisade mer ofullständiga fästen före den första intromissionen (IN), men efter att ha uppnått det IN uppvisade de mycket färre IN före utlösning, liksom ejakulering mycket förr efter den första IN vilket indikerar en hög grad av sexuell upphetsning. Dessutom uppvisade djur med hög upphetsning av båda könen högre nivåer av ångestliknande beteenden och minskat utforskande beteende i de förhöjda plus labyrint- och ljusmörka rutorna. Sammantaget illustrerar dessa data effekterna av Ag på motiverade beteenden.

Nyckelord: ångest, beteendegenetik, generaliserad upphetsning, manligt sexuellt beteende

En av de grundläggande utmaningarna som alla ryggradsdjur står inför är nödvändigheten av att aktivera ett stort antal beteendemässiga reaktioner på ett stort antal miljöförhållanden, av vilka några är hotande. Vi har nyligen föreslagit (

Följande kontroll av popper-användargränssnitt kanske inte är tillgängligt. Fliken till nästa knapp för att återställa kontrollen till en tillgänglig version.

Förstör kontroll av användargränssnitt1) att det finns en funktion i ryggradsnervesystem som initierar beteendeaktivering av ett stort antal svar för att möta denna grundläggande utmaning, en funktion som vi har benämnt generaliserad upphetsning. Neuroner som serverar generaliserade upphetsningsmekanismer skulle få sensoriska insatser både från den yttre miljön och från den inre miljön och snabbt kunna aktivera upphetsningstillstånd som ger mer specifika, motiverade beteendesvar. En ökning av aktiviteten i detta system skulle förhöja generaliserad upphetsning, vilket ger ett djur med mer motorisk aktivitet, större sensorisk lyhördhet och ökad känslomässig labilitet. Syftet med det arbete som rapporterades här var att lägga till bevisen att en generaliserad upphetsningsfunktion existerar (genom att påbörja avel av höga och låga upphetsningslinjer av möss) och att testa påverkan av höga eller låga generaliserade upphetsningstillstånd på specifika motiverade beteenden: manligt sexuellt beteende och ångest / utforskning.

Hittills har uttalandet av generaliserad upphetsning som ett mätbart och fysiologiskt relevant CNS-tillstånd utgått från tre separata tillvägagångssätt, varav den tredje rapporteras här.

Först använde vi huvudkomponentanalyser för att extrahera den största enskilda faktorn som ligger till grund för beteendeväckning

En av de grundläggande utmaningarna som alla ryggradsdjur står inför är nödvändigheten av att aktivera ett stort antal beteendemässiga reaktioner på ett stort antal miljöförhållanden, av vilka några är hotande. Vi har nyligen föreslagit (1) att det finns en funktion i ryggradsnervesystem som initierar beteendeaktivering av ett stort antal svar för att möta denna grundläggande utmaning, en funktion som vi har benämnt generaliserad upphetsning. Neuroner som serverar generaliserade upphetsningsmekanismer skulle få sensoriska insatser både från den yttre miljön och från den inre miljön och snabbt kunna aktivera upphetsningstillstånd som ger mer specifika, motiverade beteendesvar. En ökning av aktiviteten i detta system skulle förhöja generaliserad upphetsning, vilket ger ett djur med mer motorisk aktivitet, större sensorisk lyhördhet och ökad känslomässig labilitet. Syftet med det arbete som rapporterades här var att lägga till bevisen att en generaliserad upphetsningsfunktion existerar (genom att påbörja avel av höga och låga upphetsningslinjer av möss) och att testa påverkan av höga eller låga generaliserade upphetsningstillstånd på specifika motiverade beteenden: manligt sexuellt beteende och ångest / utforskning.

Hittills har uttalandet av generaliserad upphetsning som ett mätbart och fysiologiskt relevant CNS-tillstånd utgått från tre separata tillvägagångssätt, varav den tredje rapporteras här.

Först använde vi huvudkomponentanalyser för att extrahera den största enskilda faktorn som ligger till grund för beteendeväckning (2). För att bestämma det relativa bidraget för denna mest elementära kraft för CNS-upphetsning i musens beteendeskärmar utförde vi en metaanalys av fem beteendeexperiment med möss (3). Procentandelen av uppförandeväckningsdata som stod för, med en tvingad enfaktorlösning, varierade mellan de fem experimenten från 29% till 45%. Således kan vi säga att generaliserad CNS-upphetsning existerar och stod för cirka en tredjedel av data i dessa experiment.

För det andra finns det en mängd kemiska och anatomiska och fysiologiska data om de närmaste mekanismerna som ligger till grund för CNS-upphetsning. I neuroanatomiska termer är stigande och fallande vägar välkända. Den neuronala regleringen av upphetsningstillstånd styrs av ett distribuerat, bilateralt, dubbelriktat neuronalt nätverk med sammankopplingar mellan nedre hjärnstam och förhjärna (granskas i ref. 1, 4). Fysiologiskt har system med upphetsning av hjärnstam utvecklats för att upprätthålla spontan (inte nödvändigtvis arbetsrelaterad) aktivitet i ett standardnätverk i cortex (5 -7). Den skarpa övergången (8) från tyst vakenhet till aktivt utforskande beteende präglas av minskad synkroni av lågfrekventa svängningar (9) på grund av minskade korrelationer mellan membranpotentialer i cerebrala kortikala nervceller (10). Övergångar från sömn till vakenhet underlättas sannolikt av ökad elektrisk aktivitet i medullära delar av det stigande retikulära aktiveringssystemet och de medullära rap-grupperna (t.ex. (11 -13). Neurokemin för generaliserad upphetsning arbetas också. Fibrer från neurokemiskt distinkta cellgrupper i hjärnstammen, t.ex. de monoaminergiska vägarna, påverkar neuroner i talam, hypotalamik och andra förhjärnmål. I hypothalamus driver dessa insatser aktiviteten hos neuroner som producerar upphetsningsrelaterade neurokemikalier såsom hypokretin och histamin. Det är viktigt att dessa anslutningar också är dubbelriktade som histamin- och hypokretin-nervceller i hypotalamus-projektet tillbaka till hjärnstammens upphetsningsregioner och ingår i ett nätverk som reglerar upphetsning och sömn (14). Exempelvis har en "omkopplare" för kontroll av global hjärnuppväckning beskrivits där GABAergiska sömnaktiva nervceller i det ventrolaterala preoptiska området (vlPO) främjar sömn både genom att direkt hämma de stigande upphetsande monoaminsystemen (norepinefrin, serotonin, histamin, etc. .) och även genom att hämma hypokretinneuroner i den laterala hypotalamus (LHA) som normalt väcker monoaminvägarna och förhjärnan (15). Vägen är ömsesidig eftersom serotonerga, noradrenerga och histaminerga ingångar till vlPO hämmar aktivitet under vakenhet (16). vlPO-aktivitet hämmar således stigande upphetsningsaktivitet och avlägsnar också tonic-hämning på sin egen aktivitet (4). På liknande sätt inhiberar de monoaminerga cellgrupperna vlPO-aktivitet och därigenom hämmar deras egen aktivitet. På detta sätt kan hypotalamisk aktivitet reglera och styra aktiviteten för stigande monoaminerga ingångar till framhjärnan. Slutligen, ur ett genomiskt perspektiv, finns det troligtvis fler än 100-gener som är implicerade i generaliserad CNS-upphetsning, inklusive, men inte begränsat till, gener som kodar för syntetiska enzymer för upphetsande relaterade sändare, neuropeptider och deras receptorer, t.ex. hypocretin-systemet (17). Således dokumenteras mekanismer för en generaliserad upphetsningsfunktion på neuroanatomiska, neurofysiologiska och neurokemiska nivåer.

Dessa distribuerade stigande och fallande system är involverade i både den globala regleringen av CNS-upphetsning men också i en mängd specifika effekter på beteendestillstånd, t.ex. ångest, rädsla, hunger, törst och sexuell drivkraft som ger ett substrat på vilket globala förändringar i hjärnan excitabilitet kan översättas till förändringar i specifika beteenden (18 -20).

Här rapporterar vi en tredje stödlinje för förekomsten av generaliserad upphetsning: data från ett selektivt avelsprojekt i stor skala som har genomförts för att producera rader av möss som väljs ut för antingen hög eller låg generaliserad upphetsning. För detta ändamål har vi utvecklat en kvantitativ och automatiserad analys av generaliserad upphetsning och använde den analysen för att välja högt utbrända möss baserat på ett övergripande index för upphetsningsbeteende. Som nämnts är en nyckelkomponent i den generaliserade upphetsningsteorin att förändringar i generaliserad upphetsning bör kunna modulera styrkan hos specifika motiverade beteenden. Således har vi undersökt förhållandet mellan nivåer av generaliserad upphetsning och manliga sexuella beteenden, hormonberoende beteenden som tidigare har visat sig påverkas av några av samma neurokemikalier som är involverade i CNS-upphetsning (t.ex. histamin och hypokretin) (21, 22). Vi använde också två analyser av "ångest", den förhöjda plus labyrinten och ljus / mörk övergångstestet, förutsatt att ökningar i ångest skulle leda till minskningar i utforskningen. Resultaten visade att djur som föds upp för Hög kontra låga nivåer av generaliserad upphetsning uppvisade markanta skillnader i test av specifika manifestationer av upphetsning: sexuellt och ångest / utforskande beteende.

Resultat

Vi har utvecklat en beteendeanalys av generaliserad CNS-upphetsning som tar hänsyn till de tre föreslagna aspekterna av upphetsningsbeteende, motorisk aktivitet, sensorisk responsivitet och känslomässighet (3). Genetiskt heterogena möss testades i denna analys ( SI-text ) för specifika avelsdetaljer) och rangordningar fastställdes för hög och låg upphetsning på var och en av de tre underskalorna för generaliserad upphetsning. Mössen som uppvisade de högsta (och lägsta) poäng som summerades över de tre underskalorna i varje generation användes sedan som grundarna till nästa generation. Manliga och kvinnliga möss härrörande från "höga" föräldrar kallas HM respektive HF, medan avkommorna till "låga" föräldrar är LM och LF. I alla fall har vi också separerat möss baserat på individuella beteenden i uppvakningsanalyserna för att jämföra effekterna av föräldrars upphetsning jämfört med uppkomst av avkommor på beteendeprestanda. Fig. S1 visar uppväckningsresultat för generationen 5 (G5) -möss som tjänade som beståndet från vilket de experimentella mössen (G6) i detta manuskript härleddes.

Generaliserad upphetsning mätt med vår analys var högre hos möss från den höga linjen. Både kvinnliga och höga generaliserade upphetsande möss uppvisade mer hembureaktivitet (Fig 1 A.D ), till stor del på grund av större aktivitet under den tidiga delen av den mörka fasen. Dessutom uppvisade kvinnor och djur med hög upphetsning av båda könen mer fruktansvärt beteende i ett kontextuellt cued konditioneringsparadigm (Fig 1E ). Slutligen var beteendeaktiviteten mot administrering av ett neutralt luktmedel högre bland Höga djur jämfört med de som valts för låg upphetsning (Fig 1F ); även om ingen könsskillnad var uppenbar. Dessa data indikerar att även inom 6-generationer kan divergerande rader av möss som uppvisar olika mönster av generaliserad upphetsning börja genereras.

Fig. 1.

Selektiv avel förändrar beteendet i den generaliserade upphetsningsanalysen. Alla data presenteras som medelvärde (± SEM). (A) Total avstånd för hemmaburens motoraktivitet i 1-h-fack och medelvärde över 4 dagar i rad. Totalt kört avstånd under (B) ljusperiod, (C) första 4 h under den mörka perioden, och (D) sent i den mörka perioden. (E) Förändring av det totala avståndet som reste sig från acklimatisering till posttone i återhämtningsfasen av räddkonditioneringsparadigmet. Strålebrott (mätt med F) vertikal aktivitet, (G) horisontell aktivitet och (H) totalt avstånd som svar på presentation av ett luktmedel (luft passerat genom 100% bensaldehyd). * Betydligt olika mellan hög och låg. Skillnader anses vara statistiskt signifikanta om P <0.05. HF, n = 29, LF, n = 21, HM, n = 27, LM, n = 18.

Därefter försökte vi bestämma om genetiskt kodade skillnader i generaliserad upphetsning skulle översätta till förändringar i specifika typer av upphetsningsberoende motiverade beteenden. Därför tog vi mössen från G6 och delade dem på två olika sätt genom (i) föräldrars upphetsning - oavsett om deras föräldrar var i höga eller låga linjer - och (ii) avkomma upphetsning - om djuret i fråga (G6) var på toppen eller botten av upphetsning fördelningen. Först exponerades hanmöss för en sexuellt naiv konspecifik (av Het8-stammen) på varandra följande dagar tills de parades. Män från högsta linjen och de avkommor som uppvisade höga nivåer av generaliserad upphetsning uppvisade ett specifikt mönster av sexuellt beteende associerat med en högre nivå av excitabilitet och sexuell upphetsning (Fig 2). Hanar med hög upphetsning uppvisade fler fästen innan intromission (Fig 2 A och E ), och sedan färre intromissioner innan utlösning (Fig 2 B och F ), och de kom ut snabbare efter den första intromissionen (Fig 2 C och G ). Dessutom var andelen monteringsförsök som lyckades leda till intromission betydligt lägre bland hanmöss från linjen med hög upphetsning (Fig 2 D och H ). Mönstret för sexuellt beteende indikerar att män med hög upphetsning var exciterande på ett olämpligt sätt, vilket indikeras av det mycket låga förhållandet intromission: total montering. Det är viktigt att den tidsmässiga strukturen för parningsprocessen var likadan mellan linjerna eftersom det inte fanns några skillnader i latensen för att montera, intromitera eller ejakulera mellan de genetiska linjerna och mellan avkommande grupper med hög och låg upphetsning (Fig 3 A-F ).

Fig. 2.

Hög generaliserad upphetsning är associerad med hög sexuell upphetsning. Alla data presenteras som medelvärde (± SEM). Totalt antal fästen före första intromitionen uppdelad med (A) föräldrars upphetsning, (E) avkomma upphetsning, och (I) över båda förhållandena. Antalet intromissioner före den första monteringen för (B) föräldrars upphetsning och (F) avkomma upphetsning. Latency att ejakulera efter den första intromission hos djur uppdelade i (C) föräldrars upphetsning och (G) och uppkommande och intromission av avkommor: monteringsförhållande (antal framgångsrika intromissioner / totalt antal fästen + intromissioner) uppdelat av (D) föräldrars upphetsning och (H) avkomma upphetsning. Skillnader anses vara statistiskt signifikanta om P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.

Fig. 3.

Sexuellt beteende hos möss med hög generaliserad upphetsning behåller temporär struktur. Alla data presenteras som medelvärde (± SEM). Latecy att montera (A, Doch G), latens för intromit (B, Eoch H) och latens för utlösning (C, Foch I) skiljer sig inte mellan linjerna eller baseras på uppkomst av avkommor. Skillnader anses vara statistiskt signifikanta om P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.

Därefter ställde vi frågan: översätter ökningar av CNS-upphetsning till ökningar i ångestliknande / utforskande beteenden? Höga och låga möss av båda könen testades på förhöjda plus labyrinter och ljusmörk övergångsuppgifter. Intressant nog var skillnaderna signifikanta beroende på föräldrarnas upphetsning men de var inte systematiskt olika mellan djur som skilde sig i upphetsning själva. I den upphöjda plus-labyrinten uppvisade möss från den höga linjen en total ökning i ångestliknande beteenden (en minskning i utforskningen), vilket indikeras av mindre tid tillbringade i öppna armar (Fig 4A ), en längre latens för att först komma in i en öppen arm (Fig 4B ), och en total minskning av utforskande beteende som indikeras av totala arminmatningar (Fig 4D ). I alla fall tillbringade kvinnor, oberoende av avelsform, också mindre tid i öppen arm och uppvisade en längre latens för att först komma in i en öppen arm. Det fanns inte ett konsekvent förhållande mellan avkomens uppmuntrande poäng och beteende i den förhöjda plus labyrinten (Fig. 4 VA ). I det ljusmörka testet skilde sig inte möss från den höga linjen i tiden som användes i ljuset (Fig 5A ) men kom in i den mörka sidan av rutan efter ett längre intervall (Fig 5B ) och hade betydligt färre övergångar mellan lådans två sidor (Fig 5C ). Återigen var det bara föräldrars upphetsning och inte avkommans upphetsning som förutsäger beteende i den ljusmörka uppgiften (Fig 5 D-F ). Sammantaget uppvisade djur från höglinjen mer ångestliknande beteende och en minskning av den totala utforskningen.

Fig. 4.

Val av hög generaliserad upphetsning inducerar ångestliknande beteende. Alla data presenteras som medelvärde (± SEM). Möss från de höga Ag-linjerna tillbringade både i det öppna (A) och stängda armar (B) och visade längre latens för att gå in i en öppen arm (C) och visade färre totala armposter (D). Det fanns inget samband mellan de enskilda poängen på uppvakningsanalysen (E-H). Skillnader anses vara statistiskt signifikanta om P <0.05. HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.

Fig. 5.

Urval för hög generaliserad upphetsning förändrar ljusmörk övergångsbeteende. Raderna skilde sig inte åt i den totala tiden som användes i ljuset (eller mörkret) (A) men höga Ag-djur uppvisade en längre latens för att komma in i kammarens mörka sida (B) och färre övergripande ljusmörka övergångar (C). Det fanns inget samband mellan de enskilda poängen på väckningsanalysenD-F). HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.

Slutligen, för att extrahera information om den mest framstående funktionen i de data som samlats in från vår generaliserade upphetsningsanalys, använde vi en matematisk metod som heter principkomponentanalys. Denna metod används här för att analysera de relativa bidragen från motoriska, sensoriska och emotionella (rädsla) åtgärder eftersom de påverkar den största, mest elementära uppväxten. Det vill säga, den mest generaliserade, elementära kraften som verkar i vår upphetsningsanalys avslöjas av en tvingad enkomponentlösning av vår datamängd (2). De mest intressanta jämförelserna från analysen av de viktigaste komponenterna illustreras i Fig 6. Den visar separata bidrag från Motor Activity, Olfactory Responsivity och Fear to Principal Component #1, den komponent som kvantifierar det mest generaliserade, kraftfulla kraftgenererande beteendet i dessa upphetsningsanalyser. I Fig 6, när en åtgärd har ett (-) tecken, betyder det att det verkligen var grupperat med krafterna på huvudkomponenten # 1 men i motsatt riktning (låg värden på det beteendet är starkt förknippade med Principal Component # 1: s bidrag till produktionen av upphetsrelaterade beteenden). Huvudkomponent # 1 återspeglar en hög grad av motorisk aktivitet. Vår analys väcker frågan om strukturerna för upphetsningsfunktioner är desamma hos män och kvinnor.

Fig. 6.

Den matematiska strukturen för generaliserad upphetsning skiljer sig åt mellan män och kvinnor för olika nivåer av generaliserad upphetsning. Differentialbidrag från motoriska, sensoriska (luktande) och emotionella (rädsla) mätningar till det mest generaliserade kraftkörningsbeteendet i upphetsningsanalysen, nämligen Principal Component 1. Mönstren för dessa bidrag skilde sig mellan HM och LM, mellan HF och LF, mellan HM och HF och mellan LM och LF. Till exempel var LM: er låga eftersom motormätningar inte körde sin huvudkomponent 1. Dessutom hade HM ett högt, positivt bidrag av rädsla till huvudkomponenten 1 (HF gjorde det inte), men HM saknade HF: s starka bidrag från luktkänslighet. Kontroller med samma stora datamängder och kontroller som använde slumpmässiga siffror kunde inte ge liknande mönster och minskade kraftigt procentandelen av data som förklarades av Principal Component 1.

Fig 6 visar att de stora skillnaderna mellan HM och LM kommer från det stora bidraget från motorisk aktivitet hos HM till huvudkomponenten # 1, liksom en skillnad i rädslaens bidrag. I själva verket är det misslyckandet med motorisk aktivitet som drivs av huvudkomponenten # 1 som gör dessa män till LM snarare än HM. HM har höga rörelser och är klyftiga. Kvinnor är olika. Den största skillnaden mellan HF och LF kommer från den starka reaktiviteten hos HF till luktinsats. När det gäller könsskillnader, mellan HM och HF finns det stora skillnader i bidrag från luktkänslighet till huvudkomponenten # 1, såväl som rädsla. Vi spekulerar i att en HF-tjej som är redo att para sig, som har tillbringat mycket tid i hennes hål, kommer att komma från hennes hål strax före ägglossningen. Hon måste sakna rädsla och locomote i stor utsträckning, sprida lukten av vaginal sekret, en form av fängslande beteende som uppmuntrar män att para sig precis som hon ägglossning. I sin tur kommer hennes kraftfulla luktreaktion att hjälpa henne att välja friska kraftiga män som potentiella fäder till hennes kull (23, 24). Mellan LM och LF beror den stora skillnaden på att LF hade ett stort motoriskt bidrag till huvudkomponenten # 1, liksom en mindre skillnad mellan LM och LF i rädsla. Från denna tillämpning av huvudkomponentanalysen drar vi slutsatsen att strukturen för den primära upphetsningskomponenten inte är densamma hos män som hos kvinnor.

Diskussion

Dessa data ger bevis på att genetiskt förändring av generaliserad upphetsning har ett stort inflytande på sexuella och undersökande / ångestbeteenden. Det manliga sexuella beteendet i denna studie kännetecknades av att HM-djur var mer spännande, visade snabbare rörelser, uppvisade många för tidiga och framgångsrika fästen före deras första framgångsrika penilinsättning och sedan utlösande snabbt efter ett minimalt antal ytterligare intromissioner. Således var förhållandet mellan intromissioner och upphetsade preintromissionsfästen betydligt lägre i HM jämfört med LM-djur. Intressant nog tyckte dessa resultat vare sig djur sorterades efter sina föräldrar eller av sina egna upphetsning poäng. Dessutom resulterade val för höga nivåer av generaliserad upphetsning i minskat utforskande beteende i de ljusmörka och förhöjda plus labyrintuppgifterna. Detta resultat var förvånansvärt en funktion av poängen för föräldrars upphetsning och var oberoende av generaliserade upphetsningsresultat hos de testade djuren själva.

Om generaliserad upphetsning har konsekvenser för specifika upphetsningssubtyper, är det en anledning att det bör finnas fysiologiska kopplingar mellan de båda begreppen. I det nuvarande arbetet fokuserade vi på två specifika ökade tillstånd av upphetsning: sex och rädsla. Vi har också nyligen avgränsat ett mönster av ökningar av kvinnlig generaliserad upphetsning och sexuell upphetsning efter östrogenadministration (3, 25). Detta sker både direkt och indirekt via induktion av specifika och generaliserade upphetsrelaterade neurokemikalier. Faktum är att ett antal neurokemiska signaler som främjar generaliserad upphetsning i hela CNS också främjar sexuell upphetsning i limbiska strukturer (1, 26). Exempelvis är den upphetsningsrelaterade neurotransmitterhistaminen en kraftig väckningsfrämjande kemikalie som ökar kortikal aktivitet och hämmar sömnfrämjande neuroner i det ventrolaterala preoptiska området. Hanmöss som saknade histaminsyntesenzymet histidindekarboxylas uppvisade reducerat parningsbeteende och prenatal exponering för antihistaminer som var permanent nedsatt manligt sexuellt beteende (27, 28). Dessutom underlättar histamin i ventromedial hypothalamus både elektrisk aktivitet och lordosbeteende hos kvinnliga gnagare (21, 29). På liknande sätt ökar hypocretin-peptider den totala upphetsningen av CNS och mikroinjektioner av hypocretin i det mediala preoptiska området ökar det manliga sexuella beteendet (22). Det omvända exemplet tillhandahåller också bevis för samma punkt, anestetika som administrerades innan primerdoser av östradiol förhindrar uttrycket av lordosbeteende och induktion av parningsrelaterade gener (30, 31) medan amfetaminadministrering underlättar östrogen induktion av parning (32). Sammantaget skapar dessa data en koppling mellan sexuellt beteende och generaliserad upphetsning och indikerar potentiella mekanismer genom vilka genetiskt urval för hög generaliserad upphetsning kan påverka specifika upphetsningstillstånd som kön.

Genetiskt urval för höga nivåer av generaliserad upphetsning resulterade i reducerat undersökningsbeteende i de ljusmörka och förhöjda plus labyrintanalyserna. En minskning av utforskande beteende i dessa uppgifter kan föreställas som en indikation på ångestliknande beteende (33). Det vill säga, höga nivåer av generaliserad CNS-upphetsning producerade större hem-bur lokomotorisk aktivitet men minskade utforskande aktivitet i en ny miljö (ljusmörk låda och förhöjd plus labyrint). Vi drar slutsatsen att den ökade lokomotordrivningen hos djur med hög upphetsning mer än kompenseras av upphetsningsinducerade ökningar i ångestliknande tillstånd som skulle tjäna till att undertrycka utforskningen. Det är viktigt att även om sexuellt beteende påverkades av både upphävande av föräldrar och avkommor, förändrades undersökande / ångestliknande beteende bara av föräldrarnas upphetsningstillstånd. Exakt hur denna föräldrabelastningseffekt inträffade återstår att fastställa.

En koppling av det generaliserade upphetsningskonceptet till specifika beteendestillstånd impliceras också av resultat med andra system. Till exempel är en cirkadisk funktion som har fått intensiv granskning regleringen av sömn. För närvarande har mer än 15% av vuxna i USA någon form av sömnstörning. Även om de biologiska funktionerna i sömn förblir kontroversiella, har platserna och vissa egenskaper hos neuroner som stängts av under sömnen kartlagts (34). I slutändan kan regleringen av skarpa övergångar mellan sova och vakna bero på negativa återkopplingsslingor mellan nervceller i hypotalamus och basal framhjärna (4). Problem i kontrollerna över upphetsningsmekanismer visar sig eftersom sömnproblem är extremt vanliga (35), liksom upphetsningsproblem relaterade till depression (36) och stress (37). Vidare Aston-Jones et al. (38) har kunnat implicera aktiveringen av upphetsningsrelaterade hypokretinneuroner i den laterala hypotalamus i belöningssökande beteenden. För vart och ett av dessa specifika beteendestillstånd - t.ex. sömn, stress, humör och belöningssökande - ger generaliserad upphetsning den mest elementära, primitiva nervkraften för aktivering av beteende, och dess exakta beteendepåverkan formas av den specifika miljöförhållanden.

Alternativa tolkningar.

Våra uppmuntrande mått är alla beroende av lokomotorisk aktivitet som den viktigaste avläsningen. Därför kan man hävda att konstgjord selektion för en gen som skulle ha en tendens att öka den totala nivån av lokomotorisk aktivitet skulle tolkas (eller missuppfattas) som en ökning av CNS-upphetsning. Men de specifika detaljerna i vår upphetsningsanalys stöder inte en så enkel förklaring. För de sensoriska och rädsla komponenterna i analysen drar vi faktiskt bakgrundsaktivitet från efterstimuleringssvaren för att bestämma beteendeaktivitet. Som en ytterligare fråga om tolkning bör det påpekas att olika sömntillstånd är ett potentiellt slumpmässigt förvirring för analysens sensoriska komponent. Emellertid minimeras denna förvirring genom presentationen av de roterande (vestibulära) stimuli som sannolikt kommer att väcka djur före den luktstimulering som är den särskilda undersökningen som valet baserades på. I alla fall, i nya sammanhang som den upphöjda plus labyrinten och den ljusmörka rutan, ger valet för högre generaliserad upphetsning mindre övergripande utforskande beteende jämfört med lågvalda möss. Istället för att helt enkelt välja för större lokomotorisk aktivitet, verkar de Höga mössa uppvisa större generaliserad CNS-upphetsning i samverkan med ökade beteenden relaterade till både rädsla och sexdrift.

En ytterligare alternativ förklaring är att vi har producerat skillnader i en enda gen som är involverad i regleringen av upphetsrelaterad neurotransmission. Eftersom de neurokemiska väckningssystemen är ömsesidigt reglerade och överlappande förändring i en gen för ett av dessa system kan orsaka ökningar i generaliserat CNS-upphetsning och beteende. Vidare inser vi att vi bara har presenterat resultat från den senaste generationen; följaktligen den som visade den största kvantitativa separationen mellan linjer med hög upphetsning och låg upphetsning. Uppgifter från ytterligare generationer kommer att finnas tillgängliga under det kommande året. Dessa linjer kan vara användbara för att undersöka de anatomiska och genetiska mekanismerna som miljötrycket har gjort för att justera generaliserad upphetsning över utvecklingsstadier mellan kön och under 24 h ljus / mörk tidsperiod. I framtiden kommer studier att ta itu med de neurokemiska, anatomiska och genomiska skillnaderna mellan linjerna High och Low.

Sammanfattningsvis producerar möss genetiskt utvalda för höga nivåer av generaliserad upphetsning en tydlig fenotyp som kännetecknas av större hembureaktivitet, sensorisk responsivitet och emotionell labilitet. Intressant nog är en fenotyp av hög upphetsning förknippad med en överdriven sexuell upphetsning och minskningar av utforskande beteende, jämfört med möss som valts ut för låga upphetsningar. Sammantaget ger dessa data stöd för en potentiell roll för generaliserad upphetsning som drivkraft för specifikt motiverat beteende.

Metoder

Metoder.

Alla experiment genomfördes i enlighet med National Institutes of Health Guidelines och följdes förfaranden godkända av Rockefeller University Institutional Animal Care and Use Committee.

Stammen som användes i denna studie härstammade från ett omfattande utbredd bestånd, Het-8, som resulterade från ett omfattande intercross av mer än åtta utbredda stammar följt av mer än 60 generationer av strukturerad utavel (39). Möss hölls i grupper om fyra till fem syskon av samma kön under standardlaboratoriska förhållanden med ad libitum tillgång till mat och filtrerat kranvatten. Alla djur var inrymda i 12: 12 ljus / mörk cykler (ljus tänd vid 0600).

Avelsförfarande.

Djuren i detta manuskript representerar vår sjätte generation av urval för både höga och låga nivåer av generaliserad upphetsning. I var och en av de efterföljande generationerna testades möss i den generaliserade upphetsningsanalysen och en total uppmuntringspoäng genererades (se SI-text för beskrivningar av beteendestester). I korthet användes det totala avståndet som hölls under 24 h dagen i hemburanalysen, den horisontella aktiviteten från luktstimulus och den relativiserade förändringen i vertikal aktivitet på rädsla-träningssessionen som valvariabler. Djur rangordnades för sina poäng på var och en av dessa variabler, poängen lades till och djuren med de mest extrema poäng (sex högsta och lägsta) valdes som grundarna av nästa generation. Uppfödning pågår.

Extramaterial

Stödjande information:

fotnoter

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Den här artikeln innehåller stödinformation online på www.pnas.org/cgi/content/full/0914014107/DCSupplemental.

referenser

1. Pfaff DW. Brain Arousal och Informationsteori: Neurala och genetiska mekanismer. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
2. Gorsuch RL. Faktoranalys. Hillssdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates; 1983.
3. Garey J, et al. Genetiska bidrag till generaliserad upphetsning av hjärna och beteende. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100: 11019-11022. [PMC gratis artikel] [PubMed]
4. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypotalamisk reglering av sömn och dykande rytmer. Nature. 2005;437: 1257-1263. [PubMed]
5. Fox MD, et al. Den mänskliga hjärnan är i sin helhet organiserad i dynamiska, antikorrelerade funktionella nätverk. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102: 9673-9678. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Fox MD, Raichle ME. Spontana fluktuationer i hjärnaktivitet observerade med funktionell magnetisk resonansavbildning. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 700-711. [PubMed]
7. Vincent JL, et al. Intrinsisk funktionell arkitektur i den bedövade apahjärnan. Nature. 2007;447: 83-86. [PubMed]
8. Saper CB, Chou TC, Scammell TE. Sömnbrytaren: Hypotalamisk kontroll av sömn och vakenhet. Trender Neurosci. 2001;24: 726-731. [PubMed]
9. Cruikshank SJ, Connors BW. Neurovetenskap: Statlig sanktionerad synkroni. Nature. 2008;454: 839-840. [PubMed]
10. Poulet JFA, Petersen CCH. Internt hjärntillstånd reglerar membranpotentialsynkroni i tunnbarken hos beteende möss. Nature. 2008;454: 881-885. [PubMed]
11. Martin EM, Pavlides C, Pfaff DW. Multimodala sensoriska svar från nucleus reticularis gigantocellularis och responsernas förhållande till kortikal och motorisk aktivering. J Neurophysiol. 2009 i pressen.
12. Leung CG, Mason P. Fysiologiska egenskaper hos raphe magnusneuroner under sömn och vaknande. J Neurophysiol. 1999;81: 584-595. [PubMed]
13. Leung CG, Mason P. Fysiologisk undersökning av medullär raphe och magnocellulära retikulära nervceller i den bedövade råtta. J Neurophysiol. 1998;80: 1630-1646. [PubMed]
14. Lu J, Sherman D, Devor M, Saper CB. En förmodad flip-flop-omkopplare för kontroll av REM-sömn. Nature. 2006;441: 589-594. [PubMed]
15. Sutcliffe JG, de Lecea L. Hypokretinerna: Ställa upp upphöjningströskeln. Nat Rev Neurosci. 2002;3: 339-349. [PubMed]
16. Sherin JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB. Innervation av histaminergiska tuberomammillära neuroner av GABAergiska och galaninergiska nervceller i den ventrolaterala preoptiska kärnan hos råttan. J Neurosci. 1998;18: 4705-4721. [PubMed]
17. Adamantidis AR, Zhang F, Aravanis AM, Deisseroth K, de Lecea L. Neuralsubstrat för uppvaknande sonderas med optogenetisk kontroll av hypokretinneuroner. Nature. 2007;450: 420-424. [PubMed]
18. Rossato JI, Bevilaqua LRM, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamine kontrollerar persistensen av långvarig minneslagring. Science. 2009;325: 1017-1020. [PubMed]
19. Harris GC, Aston-Jones G. upphetsning och belöning: en dikotomi i orexin-funktion. Trender Neurosci. 2006;29: 571-577. [PubMed]
20. Edwards CM, et al. Effekten av orexinerna på livsmedelsintaget: jämförelse med neuropeptid Y, melaninkoncentrerande hormon och galanin. J Endocrinol. 1999;160: R7-R12. [PubMed]
21. Donoso AO, Broitman ST. Effekter av en histaminsyntesinhibitor och antihistaminer på sexuella beteenden hos kvinnliga råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1979;66: 251-255. [PubMed]
22. Gulia KK, Mallick HN, Kumar VM. Orexin A (hypocretin-1) applicering i det mediala preoptiska området förstärker det manliga sexuella beteendet hos råttor. Neuroscience. 2003;116: 921-923. [PubMed]
23. Kavaliers M, Choleris E, Pfaff DW. Erkännande och undvikande av lukt från parasiterade konspecifikationer och rovdjur: Differential genomiska korrelat. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29: 1347-1359. [PubMed]
24. Kavaliers M, Choleris E, Pfaff DW. Gener, lukt och erkännande av parasiterade individer av gnagare. Trender Parasitol. 2005;21: 423-429. [PubMed]
25. Ribeiro AC, Pfaff DW, Devidze N. Estradiol modulerar beteendeväckning och inducerar förändringar i genuttrycksprofiler i hjärnregioner involverade i kontrollen av vaksamhet. Eur J Neurosci. 2009;29: 795-801. [PubMed]
26. Lee AW, et al. Funktionell genomik av könshormonberoende neuroendokrina system: Specifika och generaliserade åtgärder i CNS. Prog Brain Res. 2006;158: 243-272. [PubMed]
27. Chiavegatto S, Bernardi MM, de-Souza-Spinosa H. Effekter av prenatal diphenhydraminadministration på sexuellt beteende hos råttor. Braz J Med Biol Res. 1989;22: 729-732. [PubMed]
28. Pár G, Szekeres-Barthó J, Buzás E, Pap E, Falus A. Nedsatt reproduktion av histaminbrist (histidin-dekarboxylas-knockout) -möss orsakas främst av ett minskat mänskligt parningsbeteende. Am J Reprod Immunol. 2003;50: 152-158. [PubMed]
29. Zhou J, et al. Histamin-inducerade excitatoriska svar i ventromediala hypotalamiska neurons mus: joniska mekanismer och östrogen reglering. J Neurophysiol. 2007;98: 3143-3152. [PubMed]
30. Roy EJ, Lynn DM, Clark AS. Hämning av sexuell mottaglighet genom anestesi under östrogenprimning. Brain Res. 1985;337: 163-166. [PubMed]
31. Quiñones-Jenab V, Zhang C, Jenab S, Brown HE, Pfaff DW. Anestesi under hormonadministrering avskaffar östrogeninduktion av preproenkephalin mRNA i ventromedial hypothalamus hos kvinnliga råttor. Brain Res Mol Brain Res. 1996;35: 297-303. [PubMed]
32. Hållare MK, et al. Metamfetamin underlättar kvinnligt sexuellt beteende och förbättrar neuronal aktivering i Medial Amygdala och Ventromedial Nucleus i Hypothalamus. Psychon. 2009. 10.1016 / j.psyneuen.2009.06.005.
33. Rodgers RJ, Cao BJ, Dalvi A, Holmes A. Djurmodeller av ångest: Ett etologiskt perspektiv. Braz J Med Biol Res. 1997;30: 289-304. [PubMed]
34. Siegel JM. Ledtrådar om funktionerna hos däggdjursömn. Nature. 2005;437: 1264-1271. [PubMed]
35. Mahowald MW, Schenck CH. Insikter från att studera mänskliga sömnstörningar. Nature. 2005;437: 1279-1285. [PubMed]
36. Krishnan V, Nestler EJ. Depressionens molekylära neurobiologi. Nature. 2008;455: 894-902. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Zhou Z, et al. Genetisk variation i humant NPY-uttryck påverkar stressrespons och känslor. Nature. 2008;452: 997-1001. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. En roll för laterala hypotalamiska orexinneuroner i belöningssökande. Nature. 2005;437: 556-559. [PubMed]
39. Mclearn GE, Wilson JR, Meredith W. Användningen av isogena och hetergena musbestånd i beteendeforskning. I: Lindzey G, Thiessen DD, redaktörer. Bidrag till beteendegenetisk analys: musen som en prototyp. New York: Appleton-Century Crofts; 1970. sid. 1 – 22.