Långtidsminne för Pavlovian Fear Conditioning kräver dopamin i Nucleus Accumbens och Basolateral Amygdala (2010)


FULL STUDIE: Långtidsminne för pavlovisk rädsla kräver dopamin i Nucleus Accumbens och Basolateral Amygdala (2010)

Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLoS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751

Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2

1 Graduate Program in Neurobiology and Behaviour, University of Washington, Seattle, Washington, USA,
2 Institutionen för biokemi och Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, Washington, USA

Neurotransmitteren dopamin (DA) är avgörande för att lära sig i en pavlovisk rädsla paradigm känt som skräck-potentierad startle (FPS). Möss som saknar förmågan att syntetisera DA misslyckas med att lära sig sambandet mellan den konditionerade stimulansen och den rädsla-inducerande fotskocken. Tidigare visade vi att återställande av DA-syntes till neuroner i det ventrale tegmentalområdet (VTA) var tillräckligt för att återställa FPS. Här använde vi en målselektiv viral återställande strategi för att bestämma vilka mesokortikolimbiska hjärnregioner som får DA-signalering från VTA som kräver DA för FPS. Vi visar att återställande av DA-syntes till både basolaterala amygdala (BLA) och nucleus accumbens (NAc) krävs för långsiktigt minne av FPS. Dessa data ger avgörande insikter om de dopaminberoende kretsarna som är involverade i bildandet av rädselsrelaterat minne.

Beskrivning

DA syntetiseras av neuroner i diskreta kärnor i hjärnan, inklusive hypotalamus, luktkula och ventral mellanhjärna [1]. DA-neuroner i VTA i det ventrala mellanhjärnprojektet till limbiska hjärnområden som är viktiga för rädsla, såsom den prefrontala cortex, hippocampus, amygdala och NAc [1], [2], [3]. I överensstämmelse med en DA-roll i rädsla-konditionering, ändras skötningshastigheten för DA-neuroner av rädsla-inducerande stimuli samt ledtrådar som förutsäger aversiva resultat [4], [5], [6]. Som svar på rädsla stimuli eller stressande situationer ökar dessutom DA-nivåerna i flera limbiska hjärnregioner [7], [8], [9], [10] och farmakologiska och genetiska manipulationer av DA-funktion kan störa inlärning i skräckkonditioneringsparadigmer [11], [12], [13], [14].

I Pavlovian skräckkonditionering är en neutral konditionerad stimulans, som en ljus, ihopkopplad med en aversiv obekonditionerad stimulans, till exempel en fotskock. Efter träning framkallar presentation av den konditionerade stimulansen enbart rädselssvar [3]. FPS är ett vanligt använt Pavlovian skräckkonditioneringsparadigm där inlärning bedöms med hjälp av en ökning av det akustiska skrämmande svaret [15]. Vi har tidigare visat att DA-neuroner i VTA är tillräckliga för att lära sig i ett FPS-paradigm [12]. Vidare visade vi att DA i BLA är tillräckligt för att producera korttidsminne (STM), men inte långtidsminne (LTM), från cue-shock-föreningen. Av de återstående målen för VTA DA-nervceller får NAc den största innervationen och var därför en främsta kandidatplats för bildandet av LTM för FPS [2].

En stor litteratur stöder en roll för DA inom NAc för associerande inlärningsprocesser i belöningsbaserade paradigmer [16]. Det är för närvarande oklart om DA i NAc också är viktigt för att lära sig i pavloviska rädsla. Studier har emellertid visat att DA-nivåerna ökar i NAc som svar på rädsla stimuli och prediktiva signaler [10]. Vidare är NAc starkt innerverat av BLA [16], [17], en kärna som är nödvändig för rädsla-konditionering, och DA underlättar neuronal funktion i både NAc och BLA [18], [19], [20], [21 ]. Därför är det möjligt att anslutning mellan BLA och NAc, och DA-signalering i båda dessa regioner, krävs för Pavloviska rädsla.

För att bestämma om DA är nödvändigt i NAc och BLA för LTM vid pavlovisk rädsla-konditionering, använde vi oss av den dopamin-brist (DD) musmodellen som saknar förmågan att syntetisera DA på grund av införande av en loxP-flankerad transkriptions / translationell stopp kassett i tyrosinhydroxylasgenen (Thfs) [22]. I närvaro av Cre-rekombinas kan DA-signalering selektivt återställas till specifika målregioner genom återaktivering av Thfs-allelen genom avlägsnande av stoppkassetten. Vi använde ett retrografiskt trafikerat virus som uttrycker Cre-rekombinas för att selektivt återställa DA till antingen NAc ensam, eller till både NAc och BLA. Våra resultat visar att DA i NAc och BLA är tillräckliga för att etablera LTM för FPS.

Resultat

Restaurering av TH i viralt räddade DD-möss
För att bestämma var i hjärnan DA är nödvändig för bildandet av LTM för FPS återställdes DA-funktionen i DD-möss via injektioner av CAV2-Cre-rekombinas. Detta virus infekterar selektivt neuroner och transporteras retrogradalt från injektionsstället [23]. Om det injiceras i en målkärna av DA-nervceller i DD-möss, kommer detta virus att handlas tillbaka till DA-nervceller i den ventrale midtranden där den skär ut den floxade stoppkassetten och därigenom återaktiverar Th-genen, återställer TH-produktion och tillåter DA-produktion endast till valda mål [22]. Vi använde denna teknik i två separata kohorter av möss. Eftersom NAc är det största målet för DA-neuroner i VTA [2], antog vi att denna kärna kan vara kritisk för bildandet av LTM för FPS; därför gjordes bilaterala injektioner av CAV2-Cre i NAc i en kohort. Vi testade också hypotesen att DA kan behövas i flera mål för VTA för LTM. För att testa detta gjordes bilaterala injektioner i både NAc och BLA från DD-möss.

Immunohistokemi användes för att bekräfta återställande av TH-funktion i virusinjicerade DD-möss (figur 1). Som förväntat fanns det en stark signal för TH i NAc från kontrollmöss som samlokaliserades med DA-transportören (DAT) (figur 1A – D). TH detekterades också i BLA hos kontrollmöss (figur 1E); emellertid var DAT-immunreaktivitet mycket låg i BLA och visas därför inte. Immunohistokemi utfördes också på hjärnvävnad från icke-injicerade DD-möss (figur 1 F – J). Det fanns ingen detekterbar TH-signal i NAc (figur 1F, G), men DAT-färgning var dock närvarande (figur 1H, I). BLA från DD-möss saknade också till stor del TH-färgning (figur 1J).

Figur 1
Selektiv restaurering av TH i viralt räddade DD-möss.
Immunohistokemi från NAc-injicerade DD-möss visade att TH återställdes till en stor del av NAc (figur 1K – N). Inget detekterbart TH observerades i BLA hos NAc-injicerade DD-möss (figur 1O). Dubbel räddning till NAc och BLA resulterade i en robust signal för TH i NAc (figur 1P – S) och en stark TH-signal i BLA (figur 1T). Dessa data visar att viral injektion av CAV2-Cre var mycket effektiv vid återställande av TH-uttryck specifikt för de injicerade hjärnregionerna.

För att bekräfta att viral räddning av TH ledde till restaurering av DA i injicerade DD-möss, kvantifierade vi DA, DA-metaboliter och norepinefrin med användning av högpresterande vätskekromatografi (HPLC; tabell 1). För detta experiment utförde vi räddning i antingen NAc eller amygdala för att också bestämma om TH-räddning i ett mål av DA-projektioner skulle påverka DA-nivåer i en annan, icke-injicerad region. Vi fann att dopamin-utarmade DD-möss hade 0.51% av kontrollnivåerna i NAc och 1.39% av kontrollnivåerna i amygdala. NAc-räddade DD-möss hade DA-nivåer som var 34.0% av kontrollen i NAc; ändå var DA-nivåerna i amygdala desamma som icke-injicerade DD-nivåer (1.57%). Amygdala-räddade DD-möss hade DA-nivåer i amygdala som var 38.4% av kontrollen, men DA-nivåer i NAc var desamma som icke-räddade DD-nivåer (0.46%). Dessa resultat visar att virusmedierad räddning av TH leder till förhöjda DA-nivåer i injicerade målregioner för DD-möss.
Vidare ledde injektion av virus i antingen NAc eller amygdala inte till höjning av DA-nivåer i det andra målet. Slutligen, eftersom TH uttrycks i noradrenergiska nervceller från DD-möss [24], [25], tillskrivade vi den lilla mängden TH som ses i IHC för BLA i DD-möss till noradrenergiska axoner. Närvaron av noradrenalin i BLA av icke-räddade DD-möss bekräftades med HPLC (tabell 1).

Tabell 1
HPLC-kvantifiering av DA-, NE- och DA-metaboliter.
Dopamin krävs i NAc och BLA för långvarigt minne
Rädsla-potentierad skräck är en form av Pavlovsk konditionering där en betingad stimulans framkallar ökningar i det akustiska skrämselsvaret [15]. För att säkerställa att selektiv återställning av DA endast till NAc, eller endast till NAc och BLA, inte försämrar själva det akustiska skrämselsvaret, genererades skrämselsvarskurvor för kontroller och räddade DD-möss (Figur 2A). Variansanalys av tvåvägs upprepade mätningar (RM ANOVA) avslöjade en signifikant effekt av ljudintensitet (F(4,172 37.1) = 0.01, p<15), men ingen grupp efter behandlingsinteraktion. Störningar av DA-funktion kan också orsaka skillnader i sensorimotorisk gating som kan försämra FPS [26], [2]. För att analysera sensorimotorisk gating testades alla möss på flera nivåer i ett paradigm för prepulse inhibition (PPI) (Figur 2,86B). Det fanns en signifikant effekt av förpulsintensitet (RM ANOVA F(57.79) = 0.01, p<2) men ingen grupp efter behandlingsinteraktion. Dessa resultat visar att den selektiva räddningen av DA-signalering till NAC, eller NAc och BLA, orsakad av våra experimentella manipulationer inte ändrade det akustiska skrämselsvaret eller sensorimotoriska grindningen. Figur 2 Återställande av DA till både NAc och BLA är tillräckligt för LTM för FPS. Mössen utsattes för ett rädslakonditioneringsparadigm (Figur 30C). Under träningen fick mössen 10 försök där en 0.5-sekunders ljussignal parades med en mild fotchock (0.2 sek, 10 mA). Korttidsminnet (STM) testades 24 minuter efter träning och LTM testades 0.05 timmar senare. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna före konditionering. Efter träning återställdes STM helt i DD-möss med återställning till NAc och BLA. STM i NAc-injicerade DD-möss var försämrad, men denna effekt lyckades inte nå signifikans; dock hade de signifikant mindre LTM än kontrollmöss (p<2; Bonferroni posttest). LTM återställdes fullständigt till kontrollnivåer i DD-möss injicerade bilateralt i både NAc och BLA. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupper i beteendemässig reaktion på fotchock (Figur XNUMXD). Dessa data visar att DA i NAc och BLA är tillräcklig för att underlätta LTM för FPS.

Diskussion

DA tros underlätta konsolidering och bildning av LTM i viktiga limbiska hjärnregioner som amygdala, NAc och hippocampus [27], [28], [29], och tidigare studier har föreslagit en roll för DA i Pavlovian skräckkonditionering [ 13]. Tidigare visade vi att DA är avgörande för att stabilisera minnesspåret i ett FPS-paradigm [12]. Dessutom var återställning av DA-funktion till den mesokortikolimbiska kretsen som härrör från VTA tillräcklig för att återställa STM och LTM för FPS, men återställning till BLA enbart återställde endast STM [12]. De platser för DA-åtgärder som krävs för bildning av LTM i denna typ av inlärning var emellertid okända. Här demonstrerar vi att återställande av DA-syntes till NAc och BLA är tillräckligt för LTM för FPS. Vi finner också att återställande av TH till DA-neuroner som projicerar till NAc inte var lika effektiva för att rädda STM som BLA-restaurering [12], eller restaurering till både BLA och NAc. Detta antyder att NAc kan vara viktigare för bildandet av LTM än STM.

En potentiell förbehåll för den virala restaureringsmetoden är att DA-neuroner kan skicka säkerhetsprojektioner till mer än ett mål. Således kan injicering av virus i NAc återställa TH, och därmed DA, till BLA. Våra resultat av immunohistokemi tyder på att DA-nervcellerna som innervierar NAc är en distinkt population från de som innervierar BLA eftersom injektion av viruset i en hjärnregion förstärkte TH-färgning endast i den regionen. HPLC-resultaten stärker detta argument eftersom DA-nivåerna är förhöjda i NAc för NAc-räddade DD-möss och inte i amygdala. Dessa resultat överensstämmer med många studier som har undersökt heterogeniteten hos DA-neuroner baserat på projektionsmålet [30], [31], [32], [33].

Kretsarna och mekanismerna som ligger till grund för behovet av DA i både NAc och BLA för Pavlovian skräckkonditionering förblir olösta. Spännande, BLA skickar projektioner till NAc [16], [34] och dessa synapser kan genomgå långvarig förstärkning, ett viktigt cellulärt korrelat för inlärning och minne [35]. Dessutom underlättar DA LTP i BLA och NAc [18], [21]. Under pavloviska rädsla-konditionering är det således möjligt att DA i BLA underlättar glutamatergisk pyramidcellcellaktivitet [19], [20], [36], inklusive de celler som projicerar till NAc [34], medan DA i NAc underlättar LTP av BLA till NAc synapser, vilket därigenom främjar bildandet av LTM. Att fastställa den exakta tidpunkten för DA-beroende händelser i BLA och NAc för FPS kommer att förbättra vår förståelse för denna process.

Material och metoder

Etikförklaring
Alla möss behandlades i enlighet med riktlinjer fastställda av National Institute of Health och procedurer med möss godkändes av University of Washington Institutional Animal Care and Use Committee (2183-02).

Djur och behandlingar
DD-möss genererades såsom beskrivits [22]. I korthet bär DD (Thfs / fs; DbhTh / +) -möss två inaktiverade tyrosinhydroxylas (Th) -alleler som kan villkorligt återaktiveras med Cre-rekombinas. DD-möss har en intakt dopamin-p-hydroxylas (Dbh) allel och en Dbh-allel med riktad insättning av Th-genen för att möjliggöra normal produktion av noradrenalin [24], [25]. Kontrolldjur har minst en intakt Th-allel och en intakt Dbh-allel. Manliga och kvinnliga möss underkastades beteendestestning mellan åldrarna 2 – 6 månader. Alla möss hölls under en 12 12 (ljus: mörk) cykel i en temperaturstyrd miljö med mat (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) och vatten tillgängligt ad libitum. Alla beteendeexperiment genomfördes under ljuscykeln. Eftersom DD-möss är allvarligt hypofagiska, injicerades de dagligen (intraperitonealt) med 3, 4-dihydroxy-L-fenylalanin (L-Dopa) vid 50 mg / kg vid en volym av 33 µl / g, börjar ungefär post-natal dag 10 [25]. Efter viral injektion hölls DD-möss med dagliga injektioner av L-Dopa tills de kunde äta tillräckligt utan ytterligare L-Dopa-behandling.

Virala injektioner
Isofluran (1.5 – 5%) - bedövade möss placerades i ett stereotaxiskt instrument (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). För återställande av Th-genfunktionen i enbart nucleus accumbens injicerades rekombinant CAV2-Cre-virus (titerat vid 2.1 × 1012-partiklar / ml) bilateralt (koordinater i mm: 1.7 anterior till Bregma, 0.75 lateral till mittlinje, 4.75 ventral till Bregma; 0.5 | il / halvklot) till DD och kontrollmöss. För dubbel återställande av DA till NAc och BLA injicerades CAV2-Cre-virus bilateralt i NAc, som ovan, och BLA (koordinater i mm: 1.5 bakre Bregma, 3.25 lateral till mittlinje, 5 ventral till Bregma; 0.5 | il / halvklot) i DD och kontrollmöss. Detaljerad beskrivning av denna virala vektor har publicerats [22]. Virus injicerades under en 10-minutersperiod med användning av en sprutnål med 32-mätare (Hamilton, Reno, NV) fäst till en mikroinfusionspump (WPI, Sarasota, FL). Kontrollmöss från NAc enbart och dubbla räddningsgrupper sammanställdes i en grupp och skilde sig inte åt i någon beteendeparameter.

Apparater
Ljuddämpande startkamrar (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) användes för att mäta prepulshämning, häpnadssvar och skräck-potentierad start, såsom beskrivs [12]. Reaktionens toppamplitud användes för att beräkna prepulshämning, startrespons, rädselförstärkt start och chockreaktivitet. Ljudnivåerna verifierades med hjälp av en ljudnivåläsare (RadioShack, Fort Worth, TX). En kalibreringsenhet användes för att säkerställa integriteten hos de reagerade svarsavläsningarna (San Diego Instruments, San Diego, CA). En 8-watt ljus monterades på bakväggen i startboxen för användning som en ledning.

Starta svarkurvorna
Efter en 5-min tillväxtperiod presenterades djuren med 10-serie försök med eskalerande ljudpulsnivåer: från noll, där det inte fanns något ljud, till 105 dB, med en ITI på 30 sek. Alla ljudpulser var 40 msek.

Prepulsinhibering
PPI mättes såsom beskrivits [12]. I korthet, efter en habituationsperiod, presenterades möss med 5, 40-msek, 120-dB, puls-ensamma försök. Möss presenterades sedan med 50-försök av antingen en försummad puls-ensam försök, en av tre förhandsförsök (5, 10 och 15-dB ovanför bakgrund), eller en noll-försök där det inte fanns någon akustisk stimulans. Prepulsinhibering beräknades för varje prepulsnivå med användning av följande formel:% hämning = [(genomsnittligt start-svar på prepulse-test / genomsnittligt start-svar på puls-enbart försök) × 100].

Rädselpotentierad start
Alla möss testades med 3-dagars FPS-paradigm som beskrivits [12]. Kortfattat, på baslinjen, fick möss en pseudo-slumpmässigt ordnad serie av 20-försök, som delades jämnt mellan förhållanden och villkor. På dag 2 fick möss 30-parningar (2 min medelvärde ITI) av 10-sek-ljusljuset med en fotskock 0.2-mA, 0.5-sek. Mössen placerades sedan i sina hemburar under 10 min innan de testades för kortvarigt minne. På dag 3 bedömdes LTM. Följande formel användes för att beräkna skräck-potentierad start:% potentiation = [(genomsnitt av svar på cue-försök / genomsnitt av svar på no-cue-studier-1) × 100].

immunohistokemi
Mushjärnvävnad bereddes för histologisk analys med användning av standardtekniker, såsom beskrivs [12]. Fritt flytande koronalsektioner (30 | im) immunfargades med kanin-anti-TH (1 2000, Millipore) och rått-anti-DAT (1 1000, Millipore) antikroppar. Sekundära antikroppar antingen Cy2- eller Cy3-konjugerade (1 200, Jackson ImmunoResearch). Fotografier togs med ett upprätt ljusfältmikroskop (Nikon).

Högpresterande vätskekromatografi
Möss avlivades med Beuthanasia (250 mg / kg) och därefter avlägsnades hjärnor och placerades på en iskall marmorplatta. Med användning av en mushjärnmatris (Activational Systems, Warrren, MI) togs skivor av 1-mm genom NAc eller amygdala. Vävstansar (1-mm diameter) togs sedan, placerades i 1.7 ml mikrocentrifugrör och frystes snabbt i flytande kväve. Prover lagrades vid −80 ° C tills de skickades på torris till Neurochemistry Core Lab (Venderbilt University Center for Molecular Neuroscience Research) för analys.

Statistiska analyser
Statistisk analys utfördes med användning av GraphPad Prism-programvara (La Jolla, Kalifornien).

Erkännanden

Vi tackar Larry Zweifel för hjälpsamma kommentarer om manuskriptet, Glenda Froelick och Albert Quintana för hjälp om histologi och Valerie Wall för underhåll av muskolonier. Vi tackar också Dr. Miguel Chillon (Vector Production Unit för CBATEG vid Universitat Autonoma i Barcelona) för CAV2.

fotnoter

Tävlande intressen: Författarna har förklarat att det inte finns några konkurrerande intressen.

Finansiering: Denna undersökning stöddes delvis av Howard Hughes Medical Institute, Public Health Service, National Research Service Award, T32 GM07270, från National Institute of General Medical Sciences och NIH National Institutes of General Medical Sciences 'Grant 4 R25 GM 058501- 05. Finansierarna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut om publicering eller förberedelse av manuskriptet.

referenser

1. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamins neuronsystem i hjärnan: en uppdatering. Trender Neurosci. 2007; 30: 194-202. [PubMed]
2. Fields HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Neuroner i ventralt tegmentalt område i lärt aptitligt beteende och positiv förstärkning. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289-316. [PubMed]
3. Maren S. Neurobiology of Pavlovian fear conditioning. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 897-931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Fasisk excitation av dopaminneuroner i ventral VTA genom skadliga stimuli. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. En elektrofysiologisk karaktärisering av dopaminerge nervcentraler i det ventrale tegmentära området under differentiell pavlovisk rädsla i de vakna kaninerna. Behav Brain Res. 1999; 99: 169-179. [PubMed]
6. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Dopaminerge neuroner i mitten av hjärnan och striatal kolinergiska internuroner kodar för skillnaden mellan belöning och aversiva händelser vid olika epokar av sannolika klassiska konditioneringsstudier. J Neurosci. 2008; 28: 11673-11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Differenseffekt av stress på in vivo dopaminfrisättning i striatum, nucleus accumbens och medial frontal cortex. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Dopaminerg innervation av amygdala reagerar starkt på stress. J Neurochem. 1999; 72: 1088-1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Selektiv aktivering av dopaminöverföring i kärnan av kärnan accumbens genom stress. Brain Res. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selektivt svar av kärnan accumbens kärna och skal dopamin på aversivt betingade kontextuella och diskreta stimuli. Neuroscience. 2001; 108: 91-102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopamin D2-receptormekanismer i uttrycket av konditionerad rädsla. Pharmacol Biochem Behav. 2006; 84: 102-111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamin är nödvändigt för cue-beroende rädsla. J Neurosci. 2009; 29: 11089-11097. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergiska vägar i rädsla. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301-320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Systemisk blockad av D2-liknande dopaminreceptorer underlättar utrotning av konditionerad rädsla hos möss. Lär Mem. 2005; 12: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Koch M. Neurobiologi av startle. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107-128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia belöningsnätverk: mikrokretsar. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. McGaugh JL. Amygdala modulerar konsolideringen av minnen från känslomässigt väckande upplevelser. Annu Rev Neurosci. 2004; 27: 1-28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopaminportar LTP-induktion i lateral amygdala genom att undertrycka framåtriktad hämning. Nat Neurosci. 2003; 6: 587-592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamine modulerar excitabilitet av basolaterala amygdala neuroner in vitro. J Neurophysiol. 2005; 93: 1598-1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. En specialiserad underklass av internuroner förmedlar dopaminergisk underlättande av amygdala-funktionen. Nervcell. 2005; 48: 1025-1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psykomotoriska stimulanter och neuronal plastisitet. Neuro. 2004; 47 (Suppl 1): 61 – 79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, et al. Cre-rekombinas-medierad restaurering av nigrostriatal dopamin i dopamin-bristfälliga möss vänder hypofagi och bradykinesi. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8858 – 8863. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Företrädesvis transduktion av neuroner med hundadenovirusvektorer och deras effektiva retrogradstransport in vivo. FASEB J. 2001; 15: 2283 – 2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, et al. Matningsbeteende hos möss med dopaminbrist. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 12138 – 12143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Möss med dopaminbrist är allvarligt hypoaktiva, adipsiska och afagiska. Cell. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Djurmodeller med bristande sensorimotorisk grindning: vad vi vet, vad vi tror att vi vet och vad vi hoppas veta snart. Behav Pharmacol. 2000; 11: 185-204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modulering av minneskonsolidering med det basolaterala amygdala- eller nucleus accumbens-skalet kräver samtidig dopaminreceptoraktivering i båda hjärnregionerna. Lär Mem. 2005; 12: 296-301. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Roll av subtyper av dopaminreceptorer, D1-liknande och D2-liknande, inom kärnan accumbens subregioner, kärna och skalet, på minneskonsolidering i det en-hems hämmande undvikandet uppgift. Lär Mem. 2009; 16: 46-52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamine kontrollerar persistensen av långvarig minneslagring. Vetenskap. 2009; 325: 1017-1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, et al. Unika egenskaper hos mesoprefrontala nervceller inom ett dubbelt mesokortikolimbiskt dopaminsystem. Nervcell. 2008; 57: 760-773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Egenskaper och opioidinhibering av mesolimbiska dopaminneuroner varierar beroende på målplatsen. J Neurosci. 2006; 26: 2788-2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, et al. Kappa opioider kontrollerar selektivt dopaminerga nervceller som projicerar till den prefrontala cortex. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 2938 – 2942. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Middrivna dopaminneuroner: projektionsmålet bestämmer åtgärdens potentiella varaktighet och dopamin D (2) receptorhämning J Neurosci. 2008; 28: 8908-8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Amygdala-modulering av minneskonsolidering: interaktion med andra hjärnsystem. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 539-552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA-beroende underlättande av kortikostriatal plasticitet av amygdala. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 341 – 346. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopamin-medierad modulering av lukt-framkallade amygdala-potentialer under pavlovsk konditionering. Natur. 2002; 417: 282-287. [PubMed]