KOMMENTARER: Vi valde denna studie eftersom den är en av de senaste. Take-away är att både nyhet och skräckproducerande stimuli skapar starkare minnen och lärande.
Rädsla är en allmän beskrivning inom vetenskapen. När det gäller porr, kommer allt som är chockerande eller ångestframkallande att höja epinefrin (adrenalin) och noradrenalin (noradrenalin) och hjälpa till att bilda nya minneskretsar. Kombinationen av nyhet (dopamin) och "rädsla" är särskilt stimulerande för belöningskretsen. Kombinationen ligger bakom en hel del upptrappning till extrema varianter av porr.
Full studie med bilder
Abstrakt
Stanley O. King II och Cedric L. Williams
Exponering för nya sammanhang producerar förhöjda tillstånd av upphetsning och biokemiska förändringar i hjärnan för att konsolidera minnet. Processer som tillåter enkel exponering för okända sammanhang för att höja sympatisk produktion och förbättra minnet är dock dåligt förstådda. Denna brist åtgärdades genom att undersöka hur nyhetsinducerade förändringar i perifer och/eller central upphetsning modulerar minnet för Pavlovsk rädsla. Hanråttor exponerades antingen för konditioneringskammaren i 5 minuter eller fick ingen exponering 24 timmar före konditionering med fem ton-chock (0.35 mA) parningar. Retention utvärderades 48 timmar senare i ett annat sammanhang. Icke-förexponerade djur uppvisade signifikant större frysning under betingad stimulus (CS)-presentationer än förexponerade djur (P < 0.05). Förbättringen av retention som åstadkoms av nyhet dämpades genom att förträna en blockad av perifera β-adrenerga receptorer med sotalol (6 mg/kg, ip). Studie 2 avslöjade att nyhetsinducerade ökningar av perifer autonom produktion överförs till hjärnan av viscerala afferenter som synapsar på hjärnstammens neuroner i nucleus tractus solitarius (NTS). Blockering av AMPA-receptoraktivitet i NTS med CNQX (1.0 μg) minskade signifikant frysning till CS hos icke-förexponerade djur (P < 0.01). Studie 3 visade att förhöjda epinefrinnivåer hos vana djur påverkar inlärning genom mekanismer som liknar de som produceras av nyhetsinducerad upphetsning. Förexponerade djur som fått epinefrin (0.1 mg/kg) frös signifikant mer än saltlösningskontroller (P < 0.01), och denna effekt försvagades genom intra-NTS-infusion av CNQX. Fynden visar att nyhetsinducerad upphetsning eller ökande sympatisk aktivitet med adrenalin hos förexponerade djur förbättrar minnet genom adrenerga mekanismer som initieras i periferin och överförs centralt via vagus/NTS-komplexet.
Läsa på
Ett växande antal fynd avslöjar att nyhet associerad med exponering för okända sammanhang eller okända uppsättningar av stimuli initierar både cellulära och fysiologiska förändringar som är adaptiva när det gäller att koda attribut för nya händelser i minnet. Det adaptiva värdet av nyhetsexponering i uppreglerande processer som ligger bakom minnet och synaptisk plasticitet observeras så tidigt som 3 veckor efter födseln (Tang och Reeb 2004) och dokumenteras hos äldre råttor som testats efter 22 månaders ålder (Sierra-Mercado et al. 2008) . Effekten av nya stimuli för att stärka nya representationer kan delvis relateras till deras förmåga att initiera en kaskad av biokemiska förändringar som är nödvändiga för bildning av långtidsminne.
Utvecklingen av nya associationer efter inlärning medieras delvis av ökad fosforylering av cAMP-responselementbindande protein (CREB) och efterföljande CRE-medierat genuttryck för att binda individuella komponenter av nya händelser till ett kollektivt minnesspår (Alberini 2009). CREB-fosforylering uppregleras inom hippocampus efter placering i en ny miljö, och detta viktiga steg i minnesbildningen kvarstår längre än en timme efter den nya upplevelsen men förblir oförändrad i försökspersoner som exponeras för ett välbekant sammanhang (Kinney och Routtenberg 1993; Viola et al. . 2000; Izquierdo et al. 2001). Att exponera djur för ett nytt sammanhang inducerar högre nivåer av de omedelbara tidiga generna c-fos och c-jun i amygdala och hippocampus, men dessa förändringar observeras inte i grupper som återinförs till, eller får utforska ett välbekant sammanhang (Papa) et al. 1993; Zhu et al. 1997; Sheth et al. 2008). De varaktiga effekterna av korta episoder av nyhetsexponering på upphetsning och uppmärksamma processer är också tillräckliga för att förbättra återhämtningen för fjärrminne (Izquierdo et al. 2000, 2003) och för att stärka minnet under milda träningsförhållanden som normalt ger dålig retentionsprestanda. Moncada och Viola (2007) visade att hämmande undvikandeträning med en suboptimal fotchock resulterar i svagt eller inget minne hos kontroller som testades 24 timmar senare. Emellertid, försökspersoner som exponerades för ett okänt sammanhang antingen före eller till och med omedelbart efter träning med den svaga fotchocken uppvisade signifikant bättre retention jämfört med kontroller när minnet bedömdes 24 timmar senare.
Placering i en ny miljö före induktion av långsiktig potentiering (LTP) med en svag ineffektiv tetanisering underlättar progressionen av tidig LTP till sen LTP, vilket kräver de novo proteinsyntes, och denna form av utforskning förlänger LTP-underhållet under en period från 8 till 24 timmar (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a,b). Dessa effekter observeras inte om LTP initieras i träningssammanhang som gjorts bekanta till följd av långvarig tillvänjning. Intressant nog förhindrar blockad av noradrenerga receptorer med intracerebroventrikulär infusion av propranolol före placering i ett okänt sammanhang nyhetsinducerad förbättring av LTP, vilket antyder en roll för noradrenalin i att förmedla nyhetseffekter i hjärnan (Straube et al. 2003a). En involvering av denna signalsubstans föreslås också av fynd som visar locus coeruleus (LC)-neuroner som levererar noradrenalin till framhjärnan och limbiska strukturer uppvisar fasiska utbrott av aktivitet vid initial exponering för en ny miljö, men ökad flytning förekommer inte hos råttor som återvänds till en bekant sammanhang (Vankov et al. 1995). Andra fynd, som rapporterar att noradrenalinkoncentrationer i frontal cortex och hypotalamus är signifikant förhöjda efter exponering för en ny upplyst miljö eller träningskontext som innehåller en obekant råtta (McQuade et al. 1999), ger mer direkta bevis för att noradrenalin förmedlar centrala förändringar som svar på exponering för nyheter. Dessa samlade fynd visar att nyhet inducerad av subtil exponering för ett okänt sammanhang påverkar ett antal neurokemiska och synaptiska förändringar som krävs för att nya upplevelser effektivt ska kunna kodas in i långtidsminnet.
Konsekvenserna av kortvarig exponering för okända miljöer är inte begränsade till de väldokumenterade biokemiska förändringar som observerats i hjärnan. Autonoma index för sympatisk aktivitet, inklusive hudkonduktans, hjärtminutvolym och cirkulerande koncentrationer av binjurehormonerna kortikosteron och epinefrin, är alla förhöjda genom att ge människor eller djur nya stimuli eller efter att ha tillåtit fri utforskning i en obekant miljö (De Boer et al. 1990; Bradley et al. 1993; Handa et al. 1994; Gerra et al. 1996; Codispoti et al. 2006). Dessa fynd avslöjar viktiga paralleller mellan klassen av fysiologiska förändringar som uppstår som ett direkt resultat av exponering för ny miljö och de som framkallas av känslomässigt upphetsande händelser. Även om båda tillstånden inducerar förändringar som modulerar perifer visceral aktivitet och hjärnans limbiska produktion för att koda nya händelser i minnet, är mekanismen genom vilken nyhetsinducerad perifer och/eller central upphetsning kan påverka minnesbildningen inte helt klarlagd.
Flera bevis tyder på att det upphetsningsrelaterade hormonet epinefrin spelar kompletterande roller i båda processerna. Till exempel systemisk injektion av adrenalin i en rad doser som förbättrar minnet hos laboratorieråttor (Williams och McGaugh 1993; Clayton och Williams 2000; Nordby et al. 2006; Dornelles et al. 2007) ökar skotthastigheten för noradrenerga LC-neuroner (Holdefer och Jensen 1987) som uppvisar höga nivåer av urladdning efter exponering för nya sammanhang (Vankov) et al. 1995). Som med nyhet underlättar administrering av adrenalin LTP (Korol och Gold 2008) och vänder underskott i retention för kontextuell rädsla som visas av möss med transkriptionsfaktorn CREB genetiskt störd (Frankland et al. 2004). Presentation av nya visuella diabilder för människor förbättrar minnet (Fenker et al. 2008) och initierar adrenalinutsöndring från binjurarna (Gerra et al. 1996), och denna förändring i upphetsning är tillräcklig för att förbättra senare retentionsprestanda (Cahill et al. 1994). jämförbar med den som produceras av direkt administrering av detta hormon (Cahill och Alkire 2003). Den upphetsningsinducerade förbättringen av mänskligt minne med nya visuella diabilder (Strange och Dolan 2004) och den nyhetsinducerade underlättandet av LTP som diskuterats ovan (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a,b) försvagas båda genom att blockera noradrenerga receptorer överföring med den β-adrenerga receptorantagonisten propranolol. Dessa typer av fynd utgör grunden för att bestämma huruvida nyhetsinducerad upphetsning och de efterföljande fysiologiska förändringarna som hjälper till att koda drag av nya upplevelser i minnet förmedlas genom interaktioner som involverar perifera hormonsystem som påverkar noradrenerg aktivitet i hjärnan.
Om korta perioder av nyhetsexponering framkallar upphetsning genom denna mekanism, så är det troligt att ett sätt med vilket upphetsning påverkar styrkan som känslomässiga episoder lagras i minnet är genom att aktivera nervbanor som överför de sympatomimetiska effekterna av epinefrin förmedlad i periferin till hjärnan system som påverkar noradrenalinproduktionen i CNS. Perifera grenar av vagus spelar en nyckelroll i denna process eftersom stigande fibrer i vagus är tätt inbäddade med β-adrenerga receptorer som binder epinefrin (Schreurs et al. 1986; Lawrence et al. 1995) och perifera ändar av vagus innervate sensoriska organ som är mycket känsliga för sympatisk upphetsning producerad av adrenalinfrisättning eller nyhet, inklusive hjärtat, levern, magen och lungorna (Shapiro och Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b). Dessutom producerar elektrisk stimulering av stigande vagala fibrer signifikant burst-firing i LC-neuroner (Groves et al. 2005; Dorr och Debonnel 2006) och leder till långvariga förhöjningar av noradrenalinkoncentrationer som samlas in från amygdala (Hassert et al. 2004) och hippocampus (Miyashita och Williams 2002).
Information om ökad aktivitet i perifera sensoriska organ överförs genom stigande vagala fibrer till ett specifikt kluster av celler i hjärnstammen som kallas kärnan i det solitära området (NTS) (Kalia och Sullivan 1982; Sumal et al. 1983). Som svar på dessa förändringar påverkar NTS-neuroner central noradrenerg aktivitet genom direkta synapser på LC-neuroner (Van Bockstaele et al. 1999) som inte bara blir aktiva i närvaro av nya stimuli (Vankov et al. 1995) utan också modulerar noradrenalinfrisättning i strukturer som spelar viktiga roller för att koda in nya upplevelser i långtidsminnet såsom mediala prefrontala cortex, hippocampus och amygdala (Ricardo och Koh 1978; Loughlin et al. 1986; Florin-Lechner et al. 1996).
Om nyhetsinducerad upphetsning ökar utsöndringen av epinefrin, är det troligt att ett sätt på vilket upphetsning påverkar styrkan i vilka känslomässiga episoder lagras i långtidsminnet är genom att aktivera denna vagala/NTS-väg. Den föreliggande studien testar denna hypotes genom att använda träningssammanhangets "förtrogenhet" kontra "nyhet" som en manipulation för att öka den fysiologiska upphetsningen före lärande och undersöka om lagring av känslomässigt laddade minnen påverkas av perifer adrenerg aktivering. Pavlovsk rädslakonditionering används ofta för att förstå de neurala kretsar som är involverade i att bilda minnen för känslomässigt upphetsande upplevelser (Kim och Jung 2006), även om effekterna av att manipulera fysiologisk upphetsning under bildandet av rädslakonditionerat minne inte har undersökts i stor omfattning.
Med tanke på denna brist undersökte dessa studier hur förändringar i perifer fysiologisk aktivitet överförs av vagus/NTS-komplexet för att avslöja mekanismerna genom vilka nyhetsinducerad upphetsning påverkar minnet för rädslakonditionering. Syftet med experiment 1 var att bedöma bidraget från perifer adrenerg aktivitet i att mediera nyhetsinducerad upphetsning och dess efterföljande effekter på mnemonisk bearbetning. I denna studie inducerades nyhet i separata grupper genom att undanhålla tillvänjning och vänta till konditioneringsdagen för att introducera ämnen till träningskontexten för första gången. Konsekvenserna av att blockera perifera adrenerga receptorer före Pavlovisk konditionering undersöktes i grupper där träningskontexten representerade nyhetsexponering och jämfördes med grupper som var bekanta med rädslakonditioneringskammaren genom tidigare tillvänjning. Studie 2 undersökte om vägen mellan perifera vagala afferenter och hjärnstammens kärnor i NTS förmedlar de mnemoniska konsekvenserna av nyhetsinducerade ökningar av sympatisk aktivitet under rädslakonditionering. Aminosyran glutamat är den primära sändaren som förmedlar synaptisk kommunikation mellan vagala afferenter och NTS-neuroner eftersom vagala terminaler innehåller glutamat (Sykes et al. 1997) och glutamatreceptorer är lokaliserade på NTS-dendriter (Aicher et al. 1999, 2002). Dessutom undertrycker intra-NTS-infusion av AMPA glutamaterga receptorantagonister CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dion) excitatorisk burst-firing i NTS-neuroner aktiverade genom att stimulera vagusnerven (Granata och Reis 1983a; Andresen och Yang 1990) med en rad strömmar som ökar LC-urladdningen (Groves et al. 2005; Dorr och Debonnel 2006) eller potentierar noradrenalinfrisättning i amygdala eller hippocampus (Miyashita och Williams 2002; Hassert et al. 2004). För detta ändamål användes AMPA-receptorantagonisten CNQX för att blockera postsynaptiska glutamatreceptorer i regionen av NTS som tar emot input från vagala terminaler. Placeringen av kanyler och injektionsnålsspetsar riktade mot NTS visas i figur 1.
[Figur 1.]
Studie 3 undersökte om det dåliga minnet uppvisat av vana kontrollgrupper som är bekanta med träningskontexten kunde förbättras genom att öka perifer aktivitet efter Pavlovian-konditionering med systemisk injektion av adrenalin. Denna studie fastställde också om glutamatergisk överföring mellan vagala afferenter och NTS-neuroner spelar en avgörande roll för att meditera de direkta förändringarna på minnet som produceras av förhöjda koncentrationer av adrenalin. Fynd från dessa studier avslöjar att upphetsning inducerad av miljönyhet eller genom exogent förstärkning av sympatisk aktivitet med epinefrin förstärker Pavlovian rädsla betingat minne genom adrenerga mekanismer som initieras i periferin och överförs centralt via vagus/NTS-komplexet.
Resultat
experiment 1
Rädsla betingad träning
Denna studie fastställde om förbättringen av minnet som skapas av exponering för nyhet och efterföljande Pavlovsk rädslakonditionsträning förmedlas genom att aktivera perifera adrenerga system. Det antogs att utsöndringen av epinefrin skulle vara en nödvändig komponent för nyhetsinducerad upphetsning för att förbättra minnet. Denna hypotes undersöktes genom att använda den perifera β-adrenerga receptorantagonisten sotalol för att blockera adrenalinbindning till perifera β-adrenerga receptorer hos råttor som exponerats för den nya konditioneringskontexten.
En tvåvägsfaktoriell ANOVA på den genomsnittliga procentandelen av frysning, uppvisad till den slutliga presentationen av den betingade stimulansen (CS; ton) under förvärvet med fem CS-okonditionerad stimulus (US) parningar, visade inga statistiska skillnader mellan behandlingsgrupperna i deras förmåga att lära sig att CS-tonen är en pålitlig predikator för den amerikanska fotchocken och framkallar frysning, F(1,20) = 1.48, P = NS (förexponerad/saltlösning 88.38 ± 7.3, förexponerad/sotalol 90.68 ± 4.0, icke-förexponerat/saltlösning 97.28 ± 2.0, icke-förexponerat/sotalol 84.16 ± 6.9).
Retentionstest
En tvåvägs ANOVA indikerade en signifikant övergripande effekt av behandlingen på den genomsnittliga andelen frysning som uppvisades under tre presentationer av CS under retentionstestning i en helt annan Pavlovsk kammare (F(1,20) = 21.26, P <0.01; Fig. 2A). Post-hoc-tester visade att icke-förexponerade djur uppvisade signifikant mer frysning under CS-presentationer än de vana djuren som var förexponerade för konditioneringskammaren 24 timmar före träning (P < 0.05). Dessutom uppvisade icke-förexponerade djur, som administrerades den perifert verkande β-adrenerga receptorantagonisten sotalol, signifikant mindre total frysning under de tre CS-presentationerna jämfört med icke-förexponerade djur som fick saltlösningsinjektioner (P < 0.01). Ton-för-ton-analys av frysning med faktoriell ANOVA visade att icke-förexponerade försökspersoner visade en signifikant högre nivå av frysning för varje enskild tonpresentation i förhållande till alla andra grupper (se fig. 2B). Sålunda bidrar den rapporterade upphetsningen förknippad med att placera organismer i ett nytt sammanhang (De Boer et al. 1990; Handa et al. 1994) till förbättrad kodning av emotionell inlärning. Dessutom är de fördelaktiga konsekvenserna av upphetsning på minnet för CS–US-parningar beroende av aktivering av perifera hormonsystem som binder till β-adrenerga receptorer.
[Figur 2.]
(A) Grupper: Perifer β-adrenerg blockad med sotalol (4 mg/kg) försämrar nyhetsinducerad minnesförbättring. Icke-förexponerade djur som fått en systemisk injektion av saltlösning före konditionering i en ny kammare uppvisar en signifikant högre procentandel av frysning (dvs. 87%) under presentationer av CS jämfört med alla experimentella grupper (*P < 0.05). Blockering av β-adrenerga receptorer i periferin med sotalol före konditionering i den nya kammaren minskade signifikant procentandelen frysning (dvs. 49 %) som framkallades genom presentation av CS under retentionstestning (**P < 0.01). Tjugofyra djur delades in i följande behandlingsgrupper (förexponerad koksaltlösning, n = 6; icke-förexponerad koksaltlösning, n = 5; icke-förexponerad sotalol, n = 8; och förexponerad sotalol n = 5). (B) Retentionsförsök: Linjediagram som visar prov-för-försök-frysning till CS-tonpresentationer under retentionstestning. Icke-förexponerade djur som behandlats med ip saltlösningsinjektioner före konditionering i en ny kammare visade en signifikant högre nivå av frysning än alla andra grupper under den första CS-presentationen (*P < 0.05). Andelen frysning i denna grupp under efterföljande CS-presentationer var också signifikant högre än varje behandlingsgrupp (**P < 0.01). Perifer β-adrenerg blockad med sotalol (4 mg/kg) dämpade effekten av nyhetsexponering på ökad frysning till CS-tonen.
experiment 2
Rädsla betingad träning
Den andra studien undersökte om fysiologiska förändringar inducerade i periferin genom exponering för en ny miljö påverkar minnet för rädslakonditionering genom att aktivera neuroner i NTS. Det förutspåddes att nyhetsinducerad upphetsning reflekterad av autonom aktivering förbättrar minnet via epinefrinbindning till β-adrenerga receptorer längs stigande fibrer i vagusnerven. Ökad överföring längs vagus skulle i sin tur excitera neuroner i NTS som innerveras av vagala terminaler som frigör glutamat. Med tanke på detta antagande bör blockering av AMPA-receptoraktivitet associerad med glutamatfrisättning i NTS omedelbart efter konditionering för icke-förexponerade djur dämpa minnesförbättringen från nyhetsinducerad upphetsning. De första resultaten från denna studie indikerade inga skillnader mellan behandlingsgrupperna i deras förmåga att lära sig CS–US-föreningarna under träning. Alla grupper visade jämförbara nivåer av frysning med den slutliga CS-presentationen under konditionering, F(1,25) = 0.670, P = ns (förexponerad/PBS 92.0 ± 5.0, förexponerad/CNQX 86.1 ± 5.2, icke-förexponerad exponerad/PBS 96.0 ± 2.2, icke-förexponerad/CNQX 96.3 ± 1.1).
Retentionstest
En tvåvägs ANOVA avslöjade signifikanta övergripande effekter på genomsnittlig procentandel av frysning för de tre CS som presenterades under retentionstestning, F(1,25) = 9.60, P < 0.01. Liksom med experiment 1 frös icke-förexponerade djur som fått vehikelinjektioner i NTS under en signifikant högre procentandel av tiden när CS presenterades jämfört med förexponerade kontroller och förexponerade djur som administrerades CNQX i NTS (P < 0.01) Fig. 3A). Post-hoc-resultat indikerade att en bilateral infusion av CNQX i NTS signifikant minskade den höga andelen frysning som observerades hos icke-förexponerade djur till nivåer som var jämförbara med de för förexponerade kontroller (P < 0.01). Figur 3B visar procentandelen frysning under var och en av de tre CS-tonpresentationerna. Endast vid den första presentationen av CS frös icke-förexponerade saltlösningsbehandlade djur signifikant mer än icke-förexponerade CNQX-behandlade djur (P < 0.02), men inte de förexponerade grupperna. Den icke-förexponerade gruppen frös betydligt mer än alla grupper under den andra och tredje presentationen av CS (P < 0.01). Dessa fynd visar att nyhetsinducerad förbättring av minnet för Pavlovsk rädslakonditionering dämpas genom att blockera tillgången till postsynaptiska glutamatreceptorer i NTS med bilaterala infusioner av AMPA-receptorantagonisten CNQX.
[Figur 3.]
(A) Grupper: CNQX (1.0 μg) blockad av glutamatergisk överföring i kärnan i solitärkanalen (NTS) dämpar nyhetsinducerad minnesförbättring. Den icke-förexponerade gruppen som gavs vehikel i NTS uppvisade en signifikant högre procentandel av frysning än alla experimentella grupper under tre CS-presentationer som gavs under ett 48 timmars retentionstest (**P < 0.01). Förbättringen av minnet som skapades av nyhet vid tidpunkten för konditionering försvagades genom att blockera AMPA-receptorer i NTS med CNQX. Den icke-förexponerade-CNQX-gruppen visade signifikant sämre minne för CS, vilket återspeglas i minskad frysning till CS i förhållande till den icke-förexponerade gruppen som gavs PBS i NTS (*P < 0.05). Tjugonio försökspersoner delades in i följande behandlingsgrupper (förexponerade PBS, n = 8; icke-förexponerade PBS, n = 8; förexponerade CNQX, n = 6; och icke-förexponerade CNQX, n = 7). (B) Retentionsförsök: Linjediagram som visar prov-för-försök-frysning till CS-tonpresentationer under retentionstestning. Försökspersoner i den icke-förexponerade koksaltlösningsgruppen visade en signifikant högre nivå av frysning än alla andra grupper under den andra och tredje presentationen av tonen CS (**P < 0.01). Den höga nivån av frysning som uppvisades av icke-förexponerade försökspersoner försvagades genom att blockera AMPA-receptorer i NTS med CNQX.
experiment 3
Rädsla betingad träning
Den slutliga studien undersökte om ökande cirkulerande koncentrationer av adrenalin förbättrar Pavlovians konditionering genom mekanismer som liknar de som produceras av nyhetsinducerad upphetsning. Om de två typerna av manipulationer delar liknande vägar, bör alla förändringar i konditionering som medieras av adrenalin dämpas genom att störa samma NTS-mekanism som visat sig vara avgörande för att nyhetsinducerad upphetsning ska påverka minnet. Denna hypotes undersöktes genom att infundera AMPA-receptorantagonisten CNQX i NTS ~2 minuter före systemisk administrering av epinefrin (0.1 mg/kg). Båda behandlingarna gavs efter konditionering med de fem CS–US-parningarna. Alla förexponerade behandlingsgrupper uppvisade jämförbara procentandelar av frysning med den slutliga presentationen av CS under konditionering, F(1,26) = 0.057, P = NS (saltlösning/PBS 94.6 ± 3.1, saltlösning/CNQX 92.5 ± 4.0, epinefrin/ PBS 97.9 ± 2.1, epinefrin/CNQX 94.3 ± 4.0).
Retentionstest
En tvåvägs ANOVA indikerade en signifikant total effekt på den genomsnittliga procentandelen av frysning som visades vid tre presentationer av CS under retentionstestning, F(1,26) = 12.13, P < 0.01. Post-hoc-tester visade att förexponerade djur som fått en intra-NTS-infusion av PBS och en systemisk injektion av epinefrin uppvisade en signifikant högre procentandel av frysning till CS jämfört med alla andra behandlingsgrupper (P < 0.01). Förexponerade djur som fått samma systemiska dos av epinefrin efter bilaterala infusioner av CNQX i NTS kunde dock inte skiljas från PBS-injicerade kontroller (P = NS; Fig. 4A). Figur 4B visar procentandelen frysning under var och en av de tre CS-tonpresentationerna. Adrenalingruppen (0.1 mg/kg) frös signifikant mer än saltlösningskontrollerna under den initiala presentationen av CS (P < 0.05), men deras procentandel av frysning skilde sig inte från CNQX-grupperna. Under den andra och tredje presentationen av CS frös dock epinefrinbehandlade djur betydligt mer än alla andra behandlingsgrupper (P < 0.01). Den epinefrin-inducerade förbättringen av minnet för ton-chock-associationer försvagades av en CNQX-blockad av AMPA-receptorer i NTS eftersom frysnivåerna i denna grupp inte skilde sig signifikant från saltlösningskontroller. Dessa fynd tyder på att vagus/NTS-komplexet är en kritisk komponent i de mekanismer som är involverade i att förmedla förhöjda tillstånd av fysiologisk upphetsning som produceras av känslomässigt laddade upplevelser till hjärnsystem som kodar och lagrar minne för rädsla.
[Figur 4.]
(A) Förexponerade grupper: Motverkande av AMPA-receptorer i NTS dämpar epinefrin-inducerad underlättande av rädsla. Procentandelen frysning som uppvisades av förexponerade djur som fick en systemisk injektion av epinefrin (0.1 mg/kg) efter inlärning (71 %) var signifikant högre än saltlösningsinjicerade kontroller (44 %) under tre presentationer av CS på en 48- h retentionstest (**P < 0.01). Minnesförbättringen som produceras av systemisk adrenalinadministration reducerades signifikant när AMPA-receptorer blockerades i NTS med CNQX (1.0 μg) innan upphetsning ökades med adrenalin (**P < 0.01). Det fanns inga skillnader i procentandelen av frysning som visades av några förexponerade grupper som gavs CNQX i NTS från kontrolldjur som fått en systemisk injektion av saltlösning. Trettio djur delades in i följande behandlingsgrupper (saltlösning-PBS, n = 9; saltlösning-CNQX, n = 6; epinefrin-PBS, n = 10; och epinefrin-CNQX, n = 5). (B) Retentionsförsök: Linjediagram som visar prov-för-försök-frysning till CS-tonpresentationer under retentionstestning. Gruppen som fick epinefrin efter träning (0.1 mg/kg) uppvisade en signifikant högre nivå av frysning än alla andra grupper under den andra och tredje presentationen av tonen CS (**P < 0.01). Den epinefrin-inducerade förbättringen av minnet för ton-chock associativ inlärning blockerades genom att antagonisera AMPA-receptorer i NTS med CNQX (1.0 μg). *P < 0.05.
Diskussion
Dessa experiment undersökte om intensiteten av upphetsning inducerad av nyheten i ett lärande sammanhang påverkar minnet för Pavlovsk rädsla. Fynden från de tre experimenten avslöjar att minnet för ton-chock-parningar förbättras i grupper som betingats i ett helt nytt sammanhang i förhållande till grupper som tidigare exponerades genom tillvänjning i träningssammanhang 24 timmar före rädslakonditionering. Studie 1 undersökte också om de positiva effekterna av upphetsning som orsakas av exponering för det nya träningssammanhanget involverar aktivering av perifera sympatiska hormoner. För detta ändamål administrerades sotalol som förkonditionering för att blockera perifera β-adrenerga receptorer som binder det upphetsningsrelaterade hormonet epinefrin. Den högre andelen frysbeteende som observerades i grupper som konditionerades i ett nytt sammanhang försvagades genom att blockera dessa receptorer innan konditionering med sotalol. Resultaten från studie 1 tyder på att upphetsningsinducerade förändringar i minnet som produceras av nyheten i en konditioneringskontext involverar utsöndring av binjurehormoner och efterföljande verkan av dessa hormoner på perifera β-adrenerga receptorer.
Tolkningen av detta fynd utökades i studie 2 genom att bestämma huruvida de mnemoniska konsekvenserna av nyhet förmedlas delvis av aktivering av hjärnstammens neuroner som är känsliga för upphetsningsinducerade fluktuationer i perifer hormonell och sympatisk produktion. Binjurehormonet epinefrin binder till β-adrenerga receptorer längs vagala nervfibrer (Lawrence et al. 1995) som stiger upp till hjärnstammen och synapsar på neuroner i NTS (Kalia och Sullivan 1982). Arousal-inducerade förändringar i binjurens hormonella sekretion ökar utsöndringen längs vagala afferenta fibrer (Miyashita och Williams 2006) som i sin tur exciterar NTS-neuroner genom att frigöra glutamat från dess terminaler (Granata och Reis 1983b; Allchin et al. 1994). Studie 2 bedömde den funktionella betydelsen av glutamatfrisättning från exciterade vagala afferenter till NTS-neuroner för att mediera effekterna av nyhet på minnet. Resultat från denna studie visade att ökad frysning som observerades under tonusretentionstestet hos försökspersoner som tränats i en ny konditioneringskammare dämpades genom att blockera AMPA-receptorer i NTS med den selektiva glutamatreceptorantagonisten CNQX.
Det är viktigt att notera att även om de experimentella förhållandena som används för att inducera nyhet i experiment 1 och 2 underlättar senare bibehållande av cue-shock associativ inlärning, har nyhetsexponering med mer intensiva miljöstimuli observerats ge motsatta effekter på mnemonisk bearbetning. Till exempel, placering i ett okänt sammanhang i samband med fasthållning, fasthållning plus intermittent svanschock, i närvaro av en fritt rörlig katt eller i en förhöjd plattform som är starkt upplyst, stör induktionen av LTP, förberedd burstpotentiering och minne för rumslig inlärning (Diamond et al. 1990, 1994; Xu et al. 1997; Akirav och Richter-Levin 1999; Diamond and Park 2000). Skillnaderna i minne och synaptisk plasticitet som observerades i dessa studier i förhållande till de som rapporterade minnesförbättring genom att använda korta perioder av icke-stressande exponering för nyheter (Kinney och Routtenberg 1993; Vankov et al. 1995; Izquierdo et al. 2000, 2001, 2003; Viola et al. . 2000; Li et al. 2003; Straube et al. 2003a,b; Davis et al. 2004; Moncada och Viola 2007; Sierra-Mercado et al. 2008) kan relateras till omfattningen av upphetsning och efterföljande nivåer av stress som induceras av respektive utbildningsvillkor.
Om emellertid kortvarig exponering för nya sammanhang skapar en måttlig nivå av upphetsning genom utsöndring av binjurehormoner, bör administrering av adrenalin till vana patienter öka upphetsningen till en nivå som är jämförbar med den som produceras av Pavlovsk konditionering i ett sammanhang som var helt nytt. Denna utgångspunkt testades i den slutliga studien genom att undersöka om mer intensiva nivåer av rädsla-inducerad frysning uppvisas på ett 48-timmars retentionstest hos förexponerade försökspersoner som fått adrenalin efter träning (0.1 mg/kg) jämfört med saltlösningsbehandlade pre- -exponerade kontroller som endast visade milda nivåer av frysningsbeteende i experiment 1 och 2. Resultat från studie 3 visade att pre-exponerade försökspersoner som fått adrenalin efter konditionering uppvisade en signifikant högre procentandel av frysningsbeteende under tonvisa presentationer på en 48-timmars retentionstest än förexponerade kontroller. Den epinefrin-inducerade minnesförbättringen som återspeglades i en högre procentandel av frysbeteende dämpades genom att avbryta impulsflödet mellan vagusnerven och hjärnstammen genom att blockera postsynaptiska glutamatreceptorer i NTS. Det fanns inga skillnader i procentandelen av CS-inducerad frysning mellan kontroller och gruppen som fick epinefrin systemiskt och glutamatreceptorantagonisten CNQX i NTS. De övergripande resultaten tyder på att exponering för ett nytt sammanhang ökar den fysiologiska upphetsningen, och dessa förändringar påverkar styrkan hos Pavlovs konditionering genom att påverka perifera hormonsystem.
Tidigare studier visar att flera fysiologiska index för upphetsning såsom hjärtfrekvens och blodtryck ökar efter den initiala exponeringen för ett nytt sammanhang (Carrive 2000). Exponering för obekanta stimuli, såsom nedsänkning i vatten, hantering eller placering i en ny bur, resulterar till exempel i ökad aktivering av det sympatiska binjuresystemet som återspeglas av förhöjda koncentrationer av adrenalin i plasma (De Boer et al. 1990) ). Forskning indikerar också att dessa överdrivna hormonella svar på nyhet undertrycks genom att bekanta individer med ett nytt sammanhang genom antingen upprepad eller långvarig exponering för upphetsande stimuli (De Boer et al. 1988; Konarska et al. 1989, 1990). Baserat på dessa fysiologiska fynd genomfördes föreliggande studier för att undersöka mekanismen genom vilken nyhet producerade fysiologisk upphetsning påverkar minnet.
Fynden från experiment 1 indikerar att adrenalin är involverad i förmågan för nyhetsinducerad upphetsning att påverka styrkan som nya händelser kodas in i minnet. Nivån av frysning som uppvisades av icke-förexponerade djur som gavs den perifera β-adrenerga receptorantagonisten sotalol var jämförbar med nivåerna av frysning som visades när CS presenterades för saltlösningsinjicerade förexponerade djur. Denna uppfattning stöds också av studier som visar att upphetsningsinducerade förändringar i perifer autonom funktion som involverar förhöjd hjärtfrekvens, ökad flytning längs vagala nervfibrer och blodtryck sänks avsevärt genom att blockera perifera β-adrenerga receptorer (van den Buuse et al. 2001) ; van den Buuse 2002; Carrive 2006; Miyahsita och Williams 2006). Fynden från experiment 1 visar att upphetsningstillstånd kan regleras av nyheten hos stimuli, och nyhetsinducerad upphetsning påverkar bildandet av minne.
Det är viktigt att notera att den dos av sotalol som valts för denna studie inte i sig försämrade minnet för pre-exponerade kontrolldjur, vilket tyder på att denna dos av sotalol var tillräckligt låg för att endast delvis mätta β-adrenerga receptorer (Nattel et al. 1989) ). Frånvaron av någon observerbar försämring hos förexponerade sotalolbehandlade försökspersoner kan vara relaterad till golveffekter av frysprestanda som orsakas av den milda träningsfotchocken. Till exempel identifierades den milda intensiteten på 0.35 mA fotchocken som användes i denna studie som den lägsta nivån av chockintensitet som är kapabel att framkalla cued-conditioned inlärning (Phillips och LeDoux 1992; Baldi et al. 2004). Därför användes denna intensitet för att producera milda nivåer av frysning i kontroller för att bättre undersöka om den upphetsning som skapas av nyhet förbättrar det övergripande rädslabetingade lärandet i de icke-förexponerade grupperna. Det är troligt att träningsparametrar som producerar högre procentandelar av frysbeteende hos kontroller faktiskt skulle visa att blockering av perifera β-adrenerga receptorer med sotalol ger inlärningsbrist. Den här typen av träningsprogram kommer dock att skymma förändringarna i inlärning och minnesbildning som orsakas av nyhetsinducerad ökning av upphetsning.
Många studier visar att binjurestresshormonet adrenalin modulerar minnesbildning för känslomässiga händelser som upplevs av människor eller djur. Dessa effekter tillskrivs epinefrin som verkar direkt på perifera β-adrenerga receptorer (Sternberg et al. 1986; Introini-Collison et al. 1992) och indirekt på NTS- och LC-neuroner för att potentiera noradrenerg aktivering av amygdala et al. och hippocampus. 1998, 2000; Miyashita och Williams 2004). Experiment 2 undersökte om nyhetsinducerade ökningar av perifer autonom och hormonell produktion påverkar central mnemonisk bearbetning genom att öka synaptisk överföring mellan perifera vagala fibrer och neuronerna de synapsar på i NTS. Vagusnerven var målinriktad som en förmodad bana eftersom de perifera ändarna av vagus innerverar ett brett spektrum av sensoriska organ som visar ökad aktivitet som svar på epinefrinutsöndring (Shapiro och Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b), och systemisk administrering av epinefrin ökar neurala impulser som fortplantas längs vagusnerven såväl som skotthastigheten i NTS-neuroner (Papas et al. 1990; Miyashita och Williams 2006). Dessa fynd tyder på att vagusnerven är kapabel att vidarebefordra perifera fysiologiska förändringar efter utsöndring av adrenalin till hjärnan som svar på mycket upphetsande upplevelser.
Aminosyran glutamat är den primära signalsubstansen för att förmedla synaptisk kommunikation mellan vagala afferenter och neuroner som de synapsar på i hjärnstammen. Till exempel orsakar direkt stimulering av stigande vagala fibrer en signifikant ökning av glutamatkoncentrationer mätt i NTS (Granata och Reis 1983b; Allchin et al. 1994). I enlighet med dessa fynd visade experiment 2 att blockering av glutamatreceptorer i NTS med antagonisten CNQX dämpar minnesförbättringen som observerats genom att konditionera djur i ett okänt sammanhang. Dosen av CNQX som användes för att blockera AMPA-receptorer i NTS valdes specifikt från de som tidigare visats undertrycka NTS-neuronavfyrning som svar på stimulering av vagusnerven (Granata och Reis 1983a; Andresen och Yang 1990). Resultat från detta experiment visade att nyhetsinducerad upphetsningsförbättring i minnet dämpas när synaptisk kommunikation mellan vagala afferenter och hjärnstammens neuroner i NTS avbryts.
Arousal-inducerad ökning av autonom aktivitet som överförs till hjärnan av vagusnerven spelar en viktig roll för att producera funktionella och strukturella förändringar i hjärnstammens neuroner som bidrar till inlärning. Till exempel, synaptiska modifieringar som ökar effektiviteten av glutamatergisk signalering i NTS, såsom ökningar i AMPA-receptorsubenhetsuttryck och strukturella förändringar vid synapsen, uppstår från ökade och ihållande stigande perifera signaler såsom hypertoni och vagusnervstimulering (för granskning, se se Kline 2008). Vidare visar selektiva raser med förhöjda tillstånd av autonom aktivitet, såsom spontant hypertensiva råttor, ett antal synaptiska modifieringar i NTS, såsom ett större antal dendritiska ryggraden, en ökning av andelen ryggrader som innehåller GluR1-subenheten av AMPA-receptorer, och en ökning av det totala uttrycket av AMPA-receptor-mRNA inom NTS jämfört med normotensiva råttor (Aicher et al. 2003; Saha et al. 2004; Hermes et al. 2008). På samma sätt inducerar korta förändringar i blodtrycket jämförbara med akuta episoder av ökad upphetsning från en känslomässig händelse strukturella förändringar i neuroner som indikerar ökad transkription vid glutamaterga synapser i NTS. Som sådan tyder de kollektiva fynden på att mycket upphetsande upplevelser som producerar strukturella anpassningar i NTS genom frisättning av glutamat kan representera en mekanism genom vilken känslomässiga händelser initialt kodas och senare bearbetas av andra limbiska strukturer till långtidsminne.
Flera beteendestudier visar ökad glutamatöverföring i NTS förbättrar minnet för känslomässigt upphetsande upplevelser. Till exempel, mikroinjektion av glutamat i NTS där dess neuroner synapsar med vagala afferenter förbättrar minnet för sammanhanget där laboratoriedjur senast chockades i en vattenmotiverad hämmande undvikande uppgift (Miyashita och Williams 2002; Kerfoot et al. 2008). Den aktuella studien visade att antagonisering av glutamatergisk överföring i NTS med den selektiva AMPA-receptorantagonisten CNQX blockerar de minnesförbättrande effekterna av ökad upphetsning från icke-förexponering till konditioneringskammaren. Denna studie utökar vår förståelse av konsekvenserna av upphetsning på kognitiva processer genom att avslöja att postsynaptiska AMPA-receptorer i NTS överför de fysiologiska förändringarna från nyhetsinducerad upphetsning som förbättrar cued-fear betingat minne.
Sammantaget tyder fynden från experiment 1 och 2 på att nyhetsinducerad upphetsning påverkar mnemoniska processer genom att påverka perifert hormonfrisättning och efterföljande aktivering av vagalt/NTS-komplexet. Det sista experimentet genomfördes för att direkt adressera interaktioner mellan perifera hormoner som frisätts efter nyhetsinducerad upphetsning och deras inverkan på NTS-neuroner i hjärnstammen som är känsliga för fluktuationer i perifer autonom funktion. För detta ändamål tränades förexponerade (icke upphetsade) djur i den Pavlovska rädslakonditioneringsuppgiften med procedurer identiska med de som användes i experiment 1 och 2 med undantaget att separata grupper fick postkonditioneringsinjektioner av saltlösning eller epinefrin. Resultat från experiment 3 tyder på att minnesförbättring observerad som svar på nyhetsinducerad upphetsning kan involvera perifer hormonell sekretion. Denna studie visade att ökande perifer sympatisk effekt med epinefrininjektioner signifikant ökade de marginella nivåerna av rädslakonditionering som normalt observeras i grupper som i förväg exponerats för konditioneringskammaren genom tillvänjning. Förändringar i fysiologisk upphetsning producerad av epinefrin hos förexponerade djur resulterade i mycket höga frysningshastigheter till CS som var ganska lika de som observerades hos icke förexponerade djur som testades i experiment 1 och 2. Dessutom, när fysiologisk upphetsning är ökad genom hantering efter cued fear conditioning (Hui et al. 2006), administrering av epinefrin eller kortikosteron efter inlärningsuppgifter som objektigenkänning (Roozendaal et al. 2006; Dornelles et al. 2007), titta på en serie neutrala bilder (Cahill och Alkire) 2003), eller att ta emot en fotchock i ett distinkt sammanhang (Introini-Collison och McGaugh 1988), minnet för CS, platsen för objekt, de visade bilderna eller sammanhanget där en fotchock ges förbättras. Fynden från experiment 3 tyder vidare på förhöjda tillstånd av upphetsningspåverkansminne. Dessutom visar denna studie att perifert epinefrin är involverat i den nyhetsinducerade förbättringen av upphetsningsminnet genom att det kräver samma glutamaterga mekanism i NTS. Med tanke på de växande bevisen för att nyhet och perifera adrenerga mekanismer samverkar för att stärka synaptiska kopplingar, understryker de aktuella fynden vikten av att signalera mellan vagus- och NTS-komplexet för att mediera de fördelaktiga konsekvenserna av emotionell upphetsning på minnet.
Material och metoder
Ämnen
Åttiotre Sprague-Dawley-råttor av hankön (275–300 g) erhållna från Charles River Laboratories (Wilmington, MA) användes i experiment 1 (n = 24), 2 (n = 29) och 3 (n = 30). Råttorna hölls individuellt i plastburar och hölls på en standard 12:12-h ljus-mörker-cykel med ljus på klockan 7:00. Mat och vatten var tillgängligt ad libitum under den 7-dagars ostörda anpassningsperioden till vivarium. Alla experiment utfördes i enlighet med riktlinjerna och riktlinjerna från University of Virginia's Animal Care and Use Committee.
Kirurgi
Varje råtta fick en injektion av atropinsulfat (0.1 mg/kg, ip, American Pharmaceutical Partners, Inc.) följt 10 minuter senare av en injektion av anestetikumet natriumpentobarbital (50 mg/kg, ip, Abbot Laboratories). Ett mittlinjesnitt i hårbotten gjordes och 15 mm långa, extra tunnväggiga styrkanyler av rostfritt stål (25.0 gauge, små delar) implanterades bilateralt 2 mm ovanför NTS (AP: -13.3; ML: ±1.0 från bregma) DV: −5.6 från skallytan) enligt koordinater anpassade från Paxinos och Watsons atlas (1986). Styrkanyler och skallskruvar förankrades till skallen med tandcement, och hårbotten stängdes med suturer. Stiletter (15 mm, 00 insektsdissektionsstift) sattes in i injektionskanylerna för att bibehålla kanylens öppenhet. Penicillin (0.1 ml, im, Fort Dodge Animal Health) administrerades omedelbart efter operationen tillsammans med det analgetiska buprenexet (0.05 ml sc, Hospira, Inc.) för att lindra postoperativt obehag. Råttorna förblev i en temperaturkontrollerad kammare i minst 1 timme efter operationen och fick 7 dagar för att återhämta sig innan varje studie startade.
Mikroinjektionsprocedur
Varje råtta hölls fast för hand i försöksledarens knä, stiletter avlägsnades och 17 mm långa, 30-gauge injektionsnålar sattes in bilateralt i NTS-styrkanylerna. Spetsen på injektionsnålen sträckte sig 2 mm utanför basen av styrkanylen. Nålarna var anslutna till 10-μL Hamilton-sprutor via PE-20 (polyeten)-slang. En automatiserad sprutpump (Sage-Orion) levererade 0.5 μL PBS eller AMPA-receptorantagonisten CNQX (1.0 μg; Sigma Aldrich) till NTS under en period av 60 sek. Dosen av CNQX som användes i denna studie valdes från ett antal doser som effektivt minskar NTS neurala aktivitet (Andresen och Yang 1990). Injektionsnålarna hölls kvar i styrkanylerna i ytterligare 60 sekunder efter infusioner för att säkerställa fullständig leverans av läkemedel. Stiletterna återinsattes sedan i kanylerna och varje råtta fick en ip-injektion av antingen saltlösning eller epinefrin (0.1 mg/kg).
Systemiska injektioner
Försökspersoner i det första experimentet fick förkonditionerande systemiska (ip) injektioner av saltlösning eller sotalol (4 mg/kg), 5 minuter före placering i konditioneringskamrarna.
Beteendeapparat
Apparaten som användes för Pavlovsk skräckkonditionering bestod av en Coulbourn beteendekammare (12 tum bredd × 10 tum djup × 12 tum höjd, modell nr. H13-16) som var innesluten i en större ljuddämpande låda (28 tum bredd × 16 tum) djup × 16 tum höjd). Kammarens främre och bakre väggar var gjorda av klar plast med rostfria sidor och ett avtagbart rostfritt gallergolv. Frysbeteende registrerades under beteendetestning med en infraröd aktivitetsmonitor (modellnr H24-61) som tar prov på rörelse var 400:e msek. Kamrarna som användes för att bedöma retention för ton-chock-parningar var identiska i dimensioner till träningsapparaten men modifierade för att skilja sig kontextuellt från konditioneringskamrarna och var placerade i ett annat rum skilt från laboratoriet. Konditioneringskamrarna rengjordes med en 10% alkohollösning efter träning och retentionstestning. Allt material för beteendetestapparaten erhölls från Coulbourn Instruments.
Beteendeförfaranden
Rädsla konditionering
Råttor transporterades från vivariet till laboratoriet 1 timme före beteendetestning. En dag före konditionering vändes råttorna till konditioneringskammaren med 5 min fri utforskning. Djur som tilldelats icke-förexponeringstillståndet transporterades också till laboratoriet men förblev i sin hemmabur under den period som den förexponerade gruppen vant sig vid konditioneringskammaren. Tjugofyra timmar senare placerades djur i de förexponerade eller icke-förexponerade grupperna i kammaren för konditionering. Tre minuter efter att råttorna var i sammanhanget presenterades en 30-sekunders ton (5 kHz, 75 db) CS och avslutades med en 1-sekund, 0.35 mA fotchock US. Ett 60-sekunders mellanprovsintervall skilde fotchocken från presentationen av nästa ton. Konditioneringen bestod av fem ton-chock-par.
Retentionstestning
Djur transporterades i par till ett helt annat testrum och beteendekammare för att bedöma minnet för CS-tonen 48 timmar efter konditionering. Varje djur fick en första 3-minutersperiod av utforskning i den nya kammaren. Efteråt presenterades en CS-ton (5 kHz, 75 db) under 30 sekunder i frånvaro av den amerikanska fotchocken. Ett 30-sekunders mellanprovsintervall skilde slutet av en ton och presentationen av nästa. Tre presentationer av CS-tonen gavs under retentionstestet. Procentandelen av försökspersoner som visade ett frysningssvar under presentationen av CS-tonen som tidigare parades ihop med fotchocker användes som ett index för retention.
Statistisk analys
Beteendemått från rädslakonditioneringsuppgiften uttrycks som den genomsnittliga procentandelen av tid ± SE-råttor tillbringade orörliga under presentationen av tonen. Jämförelser mellan grupper för frysbeteendet uppmätt under retentionstestning gjordes med en tvåvägs ANOVA följt av Fishers post-hoc-tester. Skillnader mindre än P < 0.05 ansågs vara statistiskt signifikanta.
Histologi
För att verifiera korrekt placering av injektionsnålsspetsar och styrkanyler i NTS efter avslutat experiment bedövades varje djur med eutanasilösningen Euthasol (0.5 ml, Virbac Corporation) och perfuserades intrakardialt med 0.9 % koksaltlösning följt av 10 % formalin. Hjärnorna lagrades i 10% formalin tills de sektionerades på en vibratom. Sektioner skars 60 μm tjocka, monterades på glasskivor, sänktes med krom-aluminium och färgades med kresylviolett. Placeringen av kanylerna och injektionsnålsspetsarna verifierades genom att undersöka förstorade projektioner av objektglasen (Fig. 1). Data från fem djur uteslöts från statistisk analys på grund av felaktig kanylplacering.
Föregående avsnittNästa avsnitt
Erkännanden
Vi tackar American Psychological Association Diversity Program in Neuroscience för deras predoktorala stöd. Dessutom tackar vi Erica J. Young, Erin C. Kerfoot och Sumi Park för deras ovärderliga bidrag. Forskningen stöddes av National Science Foundation (NSF-0720170 till CLW).
Föregående avsnittNästa avsnitt
fotnoter
*
↵1 Motsvarande författare.
E-post [e-postskyddad]; fax (434) 982-4785.
*
Artikeln finns online på http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1513109.
*
o Mottaget 16 juni 2009.
o Godkänd 31 juli 2009.
* Copyright © 2009 av Cold Spring Harbor Laboratory Press
Föregående avsnitt
Referensprojekt
1. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Pickel VM
. 1999. N-metyl-d-aspartatreceptorer finns i vagala afferenter och deras dendritiska mål i nucleus tractus solitarius. Neurovetenskap 91: 119–132
CrossRefMedlineWeb of Science
2. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
. 2002. Samlokalisering av AMPA-receptorsubenheter i kärnan i solitärkanalen hos råtta. Brain Res 958: 454–458
CrossRefMedlineWeb of Science
3. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
. 2003. Strukturella förändringar i AMPA-receptiva neuroner i kärnan i det solitära området hos spontant hypertensiva råttor. Hypertoni 41: 1246–1252
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
4. ↵
1. Akirav I,
2. Richter-Levin G
. 1999. Bifasisk modulering av hippocampus plasticitet genom beteendestress och basolateral amygdala-stimulering hos råtta. J Neurosci 19: 10530–10535
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
5. ↵
1. Alberini CM
. 2009. Transkriptionsfaktorer i långtidsminne och synaptisk plasticitet. Physiol Rev 89: 121–145
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
6. ↵
1. Allchin R,
2. Batten T,
3. McWilliam P,
4. Vaughan P
. 1994. Elektrisk stimulering av vagus ökar extracellulärt glutamat som utvinns från nucleus tractus solitarii hos katten genom mikrodialys in vivo. Exp Physiol 79: 265–268
Abstrakt
7. ↵
1. Andresen MC,
2. Yang MY
. 1990. Icke-NMDA-receptorer medierar sensorisk afferent synaptisk transmission i mediala nucleus tractus solitarius. Am J Physiol 259: 1307–1311
8. ↵
1. Baldi E,
2. Lorenzini CA,
3. Bucherelli C
. 2004. Fotchockintensitet och generalisering i kontextuell och auditiv-cued rädsla konditionering hos råtta. Neurobiol Learn Mem 81: 162–166
CrossRefMedlineWeb of Science
9. ↵
1. Bradley MM,
2. Lang PJ,
3. Cuthbert BN
. 1993. Emotion, novelty, and the startle reflex: Habituation in humans. Behav Neurosci 107: 970–980
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
1. Cahill L,
2. Alkire MT
. 2003. Adrenalinförbättring av mänskligt minneskonsolidering: Interaktion med upphetsning vid kodning. Neurobiol Learn Mem 79: 194–198
CrossRefMedlineWeb of Science
11. ↵
1. Cahill L,
2. Prins B,
3. Weber M,
4. McGaugh JL
. 1994. β-adrenerg aktivering och minne för känslomässiga händelser. Nature 371: 702– 704
CrossRefMedline
12. ↵
1. Bär P
. 2000. Betingad rädsla för miljökontext: Kardiovaskulära och beteendemässiga komponenter hos råttan. Brain Res 858: 440–445
CrossRefMedlineWeb of Science
13. ↵
1. Bär P
. 2006. Dubbel aktivering av hjärtsympatiska och parasympatiska komponenter under betingad rädsla till sammanhang hos råttan. Clin Exp Pharmacol Physiol 33: 1251–1254
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
1. Clayton EC,
2. Williams CL
. 2000. Noradrenerg receptorblockad av NTS dämpar de mnemoniska effekterna av adrenalin i en aptitlig ljus-mörker diskrimineringsuppgift. Neurobiol Learn Mem 74: 135–145
CrossRefMedline
15. ↵
1. Codispoti M,
2. Ferrari V,
3. Bradley MM
. 2006. Repetitiv bildbehandling: Autonoma och kortikala korrelat. Brain Res 1068: 213–220
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
1. Coupland RE,
2. Parker TL,
3. Kesse WK,
4. Mohamed AA
. 1989. Binjurens innervation. III. Vagal innervation. J Anat 163: 173–181
MedlineWeb of Science
17. ↵
1. Davis CD,
2. Jones FL,
3. Derrick BE
. 2004. Nya miljöer förbättrar induktionen och upprätthållandet av långsiktig potentiering i dentata gyrusen. J Neurosci 24: 6497–6506
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
18. ↵
1. De Boer SF,
2. Slangen JL,
3. van der Gugten J
. 1988. Anpassning av plasmakatekolamin och kortikosteronsvar till kortvarig upprepad ljudstress hos råttor. Physiol Behav 44: 273–280
CrossRefMedline
19. ↵
1. De Boer SF,
2. Koopmans SJ,
3. Slangen JL,
4. Van der Gugten J
. 1990. Plasmakatekolamin, kortikosteron och glukossvar på upprepad stress hos råttor: Effekt av interstressorintervalllängd. Physiol Behav 47: 1117–1124
CrossRefMedline
20. ↵
1. Diamond DM,
2. Parkera CR
. 2000. Predatorexponering ger retrograd amnesi och blockerar synaptisk plasticitet. Framsteg mot att förstå hur hippocampus påverkas av stress. Ann NY Acad Sci 911: 453–455
MedlineWeb of Science
21. ↵
1. Diamond DM,
2. Bennett MC,
3. Stevens KE,
4. Wilson RL,
5. Rose GM
. 1990. Exponering för en ny miljö stör induktionen av hippocampus-primad burstpotentiering hos den uppförande råttan. Psychobiology 18: 273– 281
Web of Science
22. ↵
1. Diamond DM,
2. Fleshner M,
3. Rose GM
. 1994. Psykologisk stress blockerar upprepade gånger hippocampus-primad explosionspotentiering hos råttor som beter sig. Behav Brain Res 62: 1–9
CrossRefMedlineWeb of Science
23. ↵
1. Dornelles A,
2. de Lima MN,
3. Grazziotin M,
4. Presti-Torres J,
5. Garcia VA,
6. Scalco FS,
7. Rösler R,
8. Schröder N
. 2007. Adrenerg förbättring av konsolidering av objektigenkänningsminne. Neurobiol Learn Mem 88: 137–142
CrossRefMedline
24. ↵
1. Dorr AE,
2. Debonnel G
. 2006. Effekt av vagusnervstimulering på serotonerg och noradrenerg överföring. J Pharmacol Exp Ther 318: 890– 898
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
25. ↵
1. Fenker DB,
2. Frey JU,
3. Schuetze H,
4. Heipertz D,
5. Heinze HJ,
6. Duzel E
. 2008. Nya scener förbättrar minnet och återkallelsen av ord. J Cogn Neurosci 20: 1–16
CrossRefMedlineWeb of Science
26. ↵
1. Florin-Lechner SM,
2. Druhan JP,
3. Aston-Jones G,
4. Valentino RJ
. 1996. Förbättrad noradrenalinfrisättning i prefrontal cortex med burststimulering av locus coeruleus. Brain Res 742: 89–97
CrossRefMedlineWeb of Science
27. ↵
1. Frankland PW,
2. Josselyn SA,
3. Anagnostaras SG,
4. Kogan JH,
5. Takahashi E,
6. Silva AJ
. 2004. Konsolidering av CS och USA:s representationer i associativ rädslakonditionering. Hippocampus 14: 557–569
CrossRefMedlineWeb of Science
28. ↵
1. Gerra G,
2. Fertomani G,
3. Zaimovic A,
4. Caccavari R,
5. Reali N,
6. Maestri D,
7. Avanzini P,
8. Monica C,
9. Delsignore R,
10. Brambilla F
. 1996. Neuroendokrina svar på emotionell upphetsning hos normala kvinnor. Neuropsychobiology 33: 173–181
CrossRefMedline
29. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
. 1983a. Blockad av glutaminsyradietylester av excitation av nucleus tractus solitarii-neuroner och vasodepressorsvar framkallade reflexmässigt av vagal stimulering. Eur J Pharmacol 89: 95–102
Medline
30. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
. 1983b. Frisättning av [3H]L-glutaminsyra (L-glu) och [3H]D-asparaginsyra (D-asp) i området av nucleus tractus solitarius in vivo producerad genom stimulering av vagusnerven. Brain Res 259: 77–93
CrossRefMedline
31. ↵
1. Groves DA,
2. Bowman EM,
3. Brun VJ
. 2005. Registreringar från råttan locus coeruleus under akut vagusnervstimulering hos den sövda råttan. Neurosci Lett 379: 174–179
CrossRefMedline
32. ↵
1. Handa RJ,
2. Nunley KM,
3. Lorens SA,
4. Louie JP,
5. McGivern RF,
6. Bollnow MR
. 1994. Androgenreglering av utsöndring av adrenokortikotropin och kortikosteron hos hanråtta efter nyhet och fotchockstressorer. Physiol Behav 55: 117–124
CrossRefMedline
33. ↵
1. Hassert DL,
2. Miyashita T,
3. Williams CL
. 2004. Effekterna av perifer vagusnervstimulering vid en minnesmodulerande intensitet på noradrenalinproduktion i basolateral amygdala. Behav Neurosci 118: 79–88
CrossRefMedlineWeb of Science
34. ↵
1. Hermes SA,
2. Mitchell JL,
3. Silverman MB,
4. Lynch PJ,
5. McKee BL,
6. Bailey TW,
7. Andresen MC,
8. Aicher SA
. 2008. Ihållande hypertoni ökar tätheten av AMPA-receptorsubenheten, GluR1, i baroreceptiva regioner av nucleus tractus solitarii hos råttan. Brain Res 1187: 125–136
CrossRefMedline
35. ↵
1. Holdefer RN,
2. Jensen RA
. 1987. Effekterna av perifert D-amfetamin, 4-OH-amfetamin och epinefrin på bibehållen flytning i locus coeruleus med hänvisning till moduleringen av inlärning och minne av dessa substanser. Brain Res 417: 108–117
CrossRefMedline
36. ↵
1. Hui IR,
2. Hui GK,
3. Roozendaal B,
4. McGaugh JL,
5. Weinberger NM
. 2006. Hantering efter träning underlättar minnet för auditiv signal-rädsla hos råttor. Neurobiol Learn Mem 86: 160–163
CrossRefMedline
37. ↵
1. Introini-Collison I,
2. McGaugh JL
. 1988. Modulering av minne genom efterträning av adrenalin: involvering av kolinerga mekanismer. Psychopharmacology 94: 379– 385
Medline
38. ↵
1. Introini-Collison I,
2. Saghafi D,
3. Novack GD,
4. McGaugh JL
. 1992. Minnesförbättrande effekter av dipivefrin och epinefrin efter träning: Involvering av perifera och centrala adrenerga receptorer. Brain Res 572: 81–86
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4. Izquierdo I
. 2000. Nyhet förbättrar återhämtningen av ett försök att undvika inlärning hos råttor 1 eller 31 dagar efter träning såvida inte hippocampus inaktiveras av olika receptorantagonister och enzyminhibitorer. Behav Brain Res 117: 215–220
CrossRefMedline
40. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Viola H,
3. Barros DM,
4. Alonso M,
5. Vianna MR,
6. Furman M,
7. Levi de Stein M,
8. Szapiro G,
9. Rodrigues C,
10. Choi H,
11. et al.
2001. Nyhet förbättrar hämtning: Molekylära mekanismer involverade i råttas hippocampus. Eur J Neurosci 13: 1464–1467
CrossRefMedlineWeb of Science
41. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4. Izquierdo I
. 2003. Exponering för nyhet förbättrar hämtning av mycket avlägsna minne hos råttor. Neurobiol Learn Mem 79: 51–56
CrossRefMedlineWeb of Science
42. ↵
1. Kalia M,
2. Sullivan JM
. 1982. Hjärnstammsprojektioner av sensoriska och motoriska komponenter i vagusnerven hos råttan. J Comp Neurol 211: 248–265
CrossRefMedlineWeb of Science
43. ↵
1. Kerfoot EC,
2. Chattillion EA,
3. Williams CL
. 2008. Funktionella interaktioner mellan nucleus tractus solitarius (NTS) och nucleus accumbens skal för att modulera minne för att väcka upplevelser. Neurobiol Learn Mem 89: 47–60
Medline
44. ↵
1. Kim JJ,
2. Jung MW
. 2006. Neurala kretsar och mekanismer involverade i Pavlovian rädsla conditioning: A critical review. Neurosci Biobehav Rev 30: 188–202
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
1. Kinney W,
2. Routtenberg A
. 1993. Kort exponering för en ny miljö förbättrar bindningen av hippocampus transkriptionsfaktorer till deras DNA-igenkänningselement. Brain Res Mol Brain Res 20: 147–152
CrossRefMedline
46. ↵
1. Kline DD
. 2008. Plasticitet i glutamaterg NTS-neurotransmission. Respir Physiol Neurobiol 164: 105–111
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R
. 1989. Tillvänjning av sympatiska binjuremärgsvar efter exponering för kronisk intermittent stress. Physiol Behav 45: 255–261
CrossRefMedline
48. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R
. 1990. Tillvänjning och sensibilisering av plasmakatekolaminsvar på kronisk intermittent stress: Effekter av stressorintensitet. Physiol Behav 47: 647–652
CrossRefMedline
49. ↵
1. Korol DL,
2. Guld PE
. 2008. Adrenalin omvandlar långvarig potentiering från övergående till varaktig form hos vakna råttor. Hippocampus 18: 81–91
CrossRefMedline
50. ↵
1. Lawrence AJ,
2. Watkins D,
3. Jarrott B
. 1995. Visualisering av β-adrenoceptorbindningsställen på mänskliga nedre vagala ganglier och deras axonala transport längs råttvagusnerven. J Hypertens 13: 631–635
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
1. Li S,
2. Cullen WK,
3. Anwyl R,
4. Rowan MJ
. 2003. Dopaminberoende underlättande av LTP-induktion i hippocampus CA1 genom exponering för rumslig nyhet. Nat Neurosci 6: 526–531
MedlineWeb of Science
52. ↵
1. Loughlin SE,
2. Foote SL,
3. Bloom FE
. 1986. Efferenta projektioner av nucleus locus coeruleus: Topografisk organisation av ursprungsceller demonstrerad genom tredimensionell rekonstruktion. Neuroscience 18: 291–306
CrossRefMedlineWeb of Science
53. ↵
1. McQuade R,
2. Kreton D,
3. Stanford SC
. 1999. Effekt av nya miljöstimuli på råttbeteende och central noradrenalinfunktion mätt med mikrodialys in vivo. Psychopharmacology 145: 393– 400
CrossRefMedline
54. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
. 2002. Glutamatergisk överföring i kärnan i det solitära området modulerar minnet genom påverkan på amygdala noradrenerga system. Behav Neurosci 116: 13–21
CrossRefMedlineWeb of Science
55. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
. 2004. Perifera upphetsningsrelaterade hormoner modulerar frisättning av noradrenalin i hippocampus via influenser på hjärnstammens kärnor. Behav Brain Res 153: 87–95
CrossRefMedlineWeb of Science
56. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
. 2006. Adrenalinadministration ökar neurala impulser som fortplantas längs vagusnerven: Roll av perifera β-adrenerga receptorer. Neurobiol Learn Mem 85: 116–124
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
1. Moncada D,
2. Viola H
. 2007. Induktion av långtidsminne genom exponering för nyhet kräver proteinsyntes: Bevis för beteendemärkning. J Neurosci 27: 7476-7481
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
58. ↵
1. Nattel S,
2. Feder-Elituv R,
3. Matthews C,
4. Nayebpour M,
5. Talajic M
. 1989. Koncentrationsberoende av klass III och β-adrenerga blockerande effekter av sotalol hos sövda hundar. J Am Coll Cardiol 13: 1190–1194
Abstrakt
59. ↵
1. Nordby T,
2. Torras-Garcia M,
3. Portell-Cortes I,
4. Costa-Miserachs D
. 2006. Behandling med adrenalin efter träning minskar behovet av omfattande träning. Physiol Behav 89: 718–723
CrossRefMedline
60. ↵
1. Pappa M,
2. Pellicano MP,
3. Welzl H,
4. Sadile AG
. 1993. Distribuerade förändringar i c-Fos och c-Jun-immunreaktivitet i råtthjärnan i samband med upphetsning och tillvänjning till nyhet. Brain Res Bull 32: 509–515
CrossRefMedlineWeb of Science
61. ↵
1. Pappa S,
2. Smith P,
3. Ferguson AV
. 1990. Elektrofysiologiska bevis för att systemiskt angiotensin påverkar postrema-neuroner från råtta. Am J Physiol 258: 70–76
62. ↵
1. Paton JF
. 1998a. Konvergensegenskaper hos ensliga nervceller som drivs synaptiskt av hjärtvagala afferenter hos musen. J Physiol 508: 237-252
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
63. ↵
1. Paton JF
. 1998b. Betydelsen av neurokinin-1-receptorer i nucleus tractus solitarii hos möss för integrationen av hjärtvagala ingångar. Eur J Neurosci 10: 2261–2275
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
. 1986. Råtthjärnan i stereotaxiska koordinater 2nd ed Academic Press New York
65. ↵
1. Phillips RG,
2. LeDoux JE
. 1992. Amygdalas och hippocampus differentiella bidrag till cued och kontextuell rädslakonditionering. Behav Neurosci 106: 274–285
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
1. Ricardo JA,
2. Koh ET
. 1978. Anatomiska bevis på direkta projektioner från kärnan i solitärkanalen till hypotalamus, amygdala och andra strukturer i framhjärnan hos råttan. Brain Res 153: 1–26
CrossRefMedlineWeb of Science
67. ↵
1. Roozendaal B,
2. Okuda S,
3. Van der Zee EA,
4. McGaugh JL
. 2006. Glukokortikoidförstärkning av minnet kräver arousal-inducerad noradrenerg aktivering i den basolaterala amygdala. Proc Natl Acad Sci 103: 6741–6746
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
68. ↵
1. Saha S,
2. Spary EJ,
3. Maqbool A,
4. Asipu A,
5. Corbett EK,
6. Batten TF
. 2004. Ökat uttryck av AMPA-receptorsubenheter i kärnan i solitärkanalen hos den spontant hypertensiva råttan. Brain Res Mol Brain Res 121: 37– 49
Medline
69. ↵
1. Schreurs J,
2. Seelig T,
3. Schulman H
. 1986. β2-adrenerga receptorer på perifera nerver. J Neurochem 46: 294-296
Medline
70. ↵
1. Shapiro RE,
2. Miselis RR
. 1985. Den centrala organisationen av vagusnerven som innerverar råttans mage. J Comp Neurol 238: 473–488
CrossRefMedlineWeb of Science
71. ↵
1. Sheth A,
2. Berretta S,
3. Lange N,
4. Eichenbaum H
. 2008. Amygdala modulerar neuronal aktivering i hippocampus som svar på rumslig nyhet. Hippocampus 18: 169–181
CrossRefMedlineWeb of Science
72. ↵
1. Sierra-Mercado D,
2. Dieguez D, Jr,
3. Barea-Rodriguez EJ
. 2008. Kort exponering för nyhet underlättar dentate gyrus LTP hos åldrade råttor. Hippocampus 18: 835–843
CrossRefMedline
73. ↵
1. Sternberg DB,
2. Korol D,
3. Novack GD,
4. McGaugh JL
. 1986. Epinefrin-inducerad minnesfacilitering: Försvagning av adrenoceptorantagonister. Eur J Pharmacol 129: 189–193
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
1. Konstigt BA,
2. Dolan RJ
. 2004. β-adrenerg modulering av emotionellt minne framkallade mänskliga amygdala- och hippocampussvar. Proc Natl Acad Sci 101: 11454–11458
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
75. ↵
1. Straube T,
2. Korz V,
3. Balschun D,
4. Frey JU
. 2003a. Krav på β-adrenerg receptoraktivering och proteinsyntes för LTP-förstärkning genom nyhet i dentate gyrus hos råtta. J Physiol 552: 953-960
Sammanfattning / GRATIS Fullständig text
76. ↵
1. Straube T,
2. Korz V,
3. Frey JU
. 2003b. Dubbelriktad modulering av långsiktig potentiering genom nyhetsutforskning i dentate gyrus hos råtta. Neurosci Lett 344: 5–8
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
1. Sumal KK,
2. Välsignelse WW,
3. Joh TH,
4. Reis DJ,
5. Pickel VM
. 1983. Synaptisk interaktion av vagala afferenter och katekolaminerga neuroner i råttans nucleus tractus solitarius. Brain Res 277: 31–40
CrossRefMedlineWeb of Science
78. ↵
1. Sykes RM,
2. Spyer KM,
3. Izzo PN
. 1997. Demonstration av glutamatimmunreaktivitet i vagala sensoriska afferenter i nucleus tractus solitarius hos råttan. Brain Res 762: 1–11
CrossRefMedlineWeb of Science
79. ↵
1. Tang AC,
2. Reeb BC
. 2004. Nyhetsexponering för nyfödda, dynamik i hjärnasymmetri och socialt igenkänningsminne. Dev Psychobiol 44: 84–93
CrossRefMedlineWeb of Science
80. ↵
1. Van Bockstaele EJ,
2. Folk J,
3. Telegan P
. 1999. Efferenta projektioner av kärnan i det solitära området till peri-locus coeruleus dendriter i råtthjärna: bevis för en monosynaptisk väg. J Comp Neurol 412: 410–428
CrossRefMedline
81. ↵
1. van den Buuse M
. 2002. Effekt av atropin eller atenolol på kardiovaskulära svar på nyhetsstress hos fritt rörliga råttor. Stress 5: 227–231
Medline
82. ↵
1. van den Buuse M,
2. Van Acker SA,
3. Fluttert M,
4. De Kloet ER
. 2001. Blodtryck, hjärtfrekvens och beteendemässiga reaktioner på psykologisk "nyhetsstress" hos fritt rörliga råttor. Psychophysiology 38: 490– 499
CrossRefMedline
83. ↵
1. Vankov A,
2. Hervé-Minvielle A,
3. Sara SJ
. 1995. Svar på nyhet och dess snabba tillvänjning i locus coeruleus-neuroner hos den fritt utforskande råttan. Eur J Neurosci 7: 1180–1187
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
1. Viola H,
2. Furman M,
3. Izquierdo LA,
4. Alonso M,
5. Barros DM,
6. de Souza MM,
7. Izquierdo I,
8. Medina JH
. 2000. Fosforylerat cAMP-svar element-bindande protein som en molekylär markör för minnesbehandling i råtta hippocampus: Effekt av nyhet. J Neurosci 20: 112–
85. ↵
1. Williams CL,
2. McGaugh JL
. 1993. Reversibla lesioner i kärnan i solitärkanalen dämpar de minnesmodulerande effekterna av adrenalin efter träning. Behav Neurosci 107: 955–962
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
1. Williams CL,
2. Män D,
3. Clayton EC,
4. Guld PE
. 1998. Noradrenalinfrisättning i amygdala efter systemisk injektion av epinefrin eller undvikbar fotchock: Bidrag från kärnan i solitärkanalen. Behav Neurosci 112: 1414–1422
CrossRefMedlineWeb of Science
87. ↵
1. Williams CL,
2. Män D,
3. Clayton EC
. 2000. Effekterna av noradrenerg aktivering av nucleus tractus solitarius på minnet och vid potentiering av noradrenerfrisättning i amygdala. Behav Neurosci 114: 1131–1144
CrossRefMedlineWeb of Science
88. ↵
1. Xu L,
2. Anwyl R,
3. Rowan MJ
. 1997. Beteendestress underlättar induktionen av långvarig depression i hippocampus. Nature 387: 497– 500
CrossRefMedline
89. ↵
1. Zhu XO,
2. McCabe BJ,
3. Aggleton JP,
4. Brown MW
. 1997. Differentiell aktivering av råtthippocampus och perirhinal cortex genom nya visuella stimuli och en ny miljö. Neurosci Lett 229: 141–143
;
