Dopamin D1- och D2-receptors motsatta roll i modulering av råttkärnan accumbens noradrenalinfrisättning (1999)

J Neurosci. 1999 May 15;19(10):4123-31.

Vanderschuren LJ1, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer AN.

Abstrakt

Rollen av dopaminreceptorer i moduleringen av nukleus accumbens noradrenalinfrisättning undersöktes i superfuserade råtthjärnskivor. Vid koncentrationer av Dessa data tyder på att även om det under en måttlig dopaminergisk ton är accumulationen noradrenalinavgivning huvudsakligen reglerad av hämmande D2-receptorer, under förutsättning av ökad dopaminergaktivitet bidrar rekrytering av extrasynaptiska stimulerande D1-receptorer till förbättring av noradrenalinfrisättning.

Beskrivning

På grund av omfattande och ömsesidiga förbindelser med limbiska och motoriska system anses kärnans accumbens (NAcc) vara viktiga för generering av motorresponser på känslomässigt relevanta miljömässiga stimuli (Mogenson, 1987; Kalivas et al., 1993). Det dopaminerga projektionen från det ventrala tegmentala området till NAcc, en del av det så kallade mesolimbiska dopamin-systemet (DA), har fått särskild uppmärksamhet i detta avseende. Exempelvis har NAcc DA neurotransmission visat sig vara involverad i utforskande beteende, i de psykomotoriska och förstärkande effekterna av missbruksmissbruk och i aptit och förberedande beteende. Detta har lett till det allmänna antagandet att det mesolimbiska DA-systemet spelar en nyckelroll i målriktat och motivativt beteende (Le Moal och Simon, 1991;Phillips et al., 1991; Koob, 1992; Amalric och Koob, 1993; Salamon, 1994; Schultz et al., 1997).

Interaktioner mellan de olika ingångarna i NAcc kan förväntas fungera för att optimera informationsflödet som är nödvändigt för att generera adaptiva motorresponser. I detta avseende har det nyligen visats att skaldelen av NAcc mottar en tät noradrenalin (NA) -haltig projektion, som härstammar huvudsakligen i nukleärtraktorns solitarius (NTS) (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998). Eftersom det finns mycket liten information om den möjliga interaktionen mellan NAcc NA och DA-system (Nurse et al., 1984; Yavich et al., 1997) undersökte vi här rollen för DA-receptorstimulering på elektriskt framkallade NA-frisättning från råttor-NAcc-skivor vitro.

Extracellulära koncentrationer av NAcc DA och NA förbättras genom systemiskt och lokalt applicerade psykostimulerande läkemedel, såsom amfetamin och kokain (Di Chiara och Imperato, 1988; Seiden et al., 1993; McKittrick och Abercrombie, 1997; Reith et al., 1997) och psykostimulerande inducerad rörelse är känd för att förlita sig på ökningar av NAcc DA-neurotransmission (Kelly et al., 1975; Pijnenburg et al., 1975;Delfs et al., 1990; Amalric och Koob, 1993). Dessutom har involvering av NA i de psykomotoriska effekterna av amfetamin och kokain visat sig (Snoddy och Tessel, 1985; Dickinson et al., 1988;Harris et al., 1996). När det gäller upprepad exponering för psykostimulantia finns det gott om att detta orsakar NAcc DA-nervterminaler att bli överkänsliga (Kalivas och Stewart, 1991;Nestby et al., 1997; Pierce och Kalivas, 1997). Om NAcc NA-neurotransmission moduleras av DA, kan denna reglering förändras som ett resultat av psykostimulerande inducerad ökning av DA-ton. Därför undersökte vi också effekterna av DA-receptoraktivering på NA-frisättning i NAcc-skivor av råttor upprepade gånger behandlade med amfetamin. Detta är av särskilt intresse med tanke på att neuroadaptationerna uppträder efter upprepad psykostimulantsexponering är involverade i läkemedelsinducerad missbruk och psykos (Robinson och Becker, 1986; Robinson och Berridge, 1993).

MATERIAL OCH METODER

Djur och läkemedelsbehandlingar. Alla experiment godkändes av Animal Care Committee of Free University of Amsterdam. Manliga Wistar-råttor (Harlan CPB, Zeist, Nederländerna), som väger 180-200 gm vid ankomsten till laboratoriet, hölls två per bur i Macrolon burar under kontrollerade förhållanden (ljus på från 7: 00 AM till 7: 00 PM) för 1 vecka före användning. Mat och vatten var tillgängliga AD libitum. Djur som behandlas med läkemedelsbehandling behandlades kortfattat på 2 d före behandlingens början. Förbehandling bestod av intraperitoneala injektioner med 2.5 mg / kg (+) - amfetamin eller saltlösning, administrerad en gång dagligen på 5 på varandra följande dagar. Tre dagar efter den sista injektionen dödades djuren och frigöringen av neurotransmitter bestämdes såsom beskrivs nedan.

Bestämning av neurotransmittorutsläpp. Råttor deapiterade, deras hjärnor avlägsnades snabbt och NAcc (inklusive kärna och skal), medial prefrontal cortex eller amygdala dissekerades från en 1-mm tjock koronal skiva med användning av atlasen av Paxinos och Watson (1986). Skivor (0.3 × 0.3 × 1 mm) framställdes med användning av en McIlwain vävnadshackare och inkuberades och superfusionerades som beskrivits tidigare (Schoffelmeer et al., 1994). I korthet tvättades skivor två gånger med Krebs'-Ringers bikarbonatmedium innehållande (i mm) 121 NaCl, 1.87 KCl, 1.17 KH2PO4, 1.17 MgSO4, 1.22 CaCl2, 25 NaHCO3, och 10d - (+) - glukos och inkuberades därefter för 15 min i detta medium under en konstant atmosfär av 95% O2-5% CO2 vid 37 ° C. Efter preinkubation tvättades skivorna snabbt och inkuberades för 15 min i 2.5 ml medium innehållande 5 ^ Cl av [3H] NA eller, i en uppsättning experiment, 5 μCi av [3H] DA under en atmosfär av 95% O2-5% CO2 vid 37 ° C. Eftersom de undersökta hjärnområdena har både täta dopaminerga och noradrenerga innervationer, tillsattes 1 ^ m GBR-12909 till mediet under inkubation för att förhindra ackumulering av [3H] NA i DA-nervterminaler eller 3 / im desipramin tillsattes under inkubering för att förhindra ackumulering av [3H] DA i NA-nervterminaler. Efter märkning tvättades skivorna snabbt och överfördes till var och en av 24-kamrarna i en superfusionsapparat (~4 mg vävnad i 0.2 ml volym) och superfusionerades (0.20 ml / min) med medium gasat med 95% O2-5% CO2 vid 37 ° C. Superfusatet uppsamlades som 10 minprover efter 40 min superfusion (t = 40 min). Ca2+-avhängig neurotransmitterfrigöring inducerades under superfusion genom att utsätta skivorna för elektriska bifasiska blockpulser (1 Hz, 10 mA, 2 msec-pulser för att framkalla frisättning av [3H] NA, och 1 Hz, 30 mA, 2 msec-pulser för att framkalla frisättning av [3H] DA) för 10 min vid t = 50 min (elektrisk fältstimulering). (-) - Sulpiride eller SCH-23390 tillsattes 30 min före och DA, SKF-38393, kinpirole eller N6-cyklopentyladenosin (CPA) tillsattes 20 min före elektrisk fältstimulering. I de experiment som undersökte effekterna av DA på [3H] NA-frisättning var 3 ^ m desipramin närvarande under superfusion för att förhindra upptag av DA till noradrenerga nervterminaler. Läkemedel kvarstod till slutet av experimentet. I varje experiment gjordes fyrdubbla observationer.

Beräkning av frisättningsdata. Den radioaktivitet som återstod vid slutet av experimentet extraherades från vävnaden med 0.1N HCl. Radioaktiviteten i superfusionsfraktioner och vävnadsextrakt bestämdes genom vätskescintillationsräkning. Utflödet av radioaktivitet under varje uppsamlingsperiod uttrycktes som en procentandel av mängden radioaktivitet i skivorna vid början av respektive uppsamlingsperiod. Den elektriskt framkallade frisättningen av neurotransmittorn beräknades genom att subtrahera den spontana utflödet av radioaktivitet från det totala överskottet av radioaktivitet under stimulering och nästa 10 min. En linjär nedgång från 10-minintervallet före till 20-30-minet efter stimulansstart antogs för beräkning av spontan utflöde av radioaktivitet. Den frigjorda frisättningen uttrycktes som procent av innehållet av radioaktiviteten hos skivorna vid stimulansperiodens början. Effekter av läkemedel beräknades som procentandelar av kontroll och analyserades med användning av envägs ANOVA och, vid behov, följt av Student-Newman-Keuls-test. Kurvmontering gjordes genom olinjär regressionsanalys.

Radiochemicals och droger.[3H] Noradrenalin (39 Ci / mmol) och [3H] dopamin (47 Ci / mmol) köptes från Radiochemical Center (Amersham, Buckinghamshire, Storbritannien). DA och (-) - sulpirid köptes från Sigma (St. Louis, MO) och SKF-38393, SCH-23390, kinpirole, GBR-12909 och CPA köptes från Research Biochemicals (Natick, MA). Desipramin var en gåva från Ciba-Geigy (Basel, Schweiz). (+) - Amfetamin-sulfat köptes från OPG (Utrecht, Nederländerna) och löstes i steril saltlösning.

RESULTAT

DA modulerar NAcc NA-frisättning genom stimulerande D1 och inhiberande D2-receptorer

DA hade en bifasisk effekt på den elektriskt framkallade [3H] NA-frisättning (F (6,142) = 10.78; p <0.001). En koncentration på 0.3 μm ökade något och 1 μm ökade avsevärt den framkallade frisättningen av [3H] NA från superfused råtta NAcc skivor med ~15%. Vid en koncentration av 3 μm hade DA ingen effekt på [3H] NA-frisättning och vid 10 och 30 μm verkade DA att undertrycka den elektriskt framkallade frisättningen av [3H] NA med 20-25% (Fig.1).

Fig. 1. 

Effekt av DA på den elektriskt framkallade frisättningen av [3H] NA från superfuserade skivor av råtta NAcc. Skivorna superfusionerades i närvaro av 3 μmdesipramin för att förhindra upptag av DA till noradrenerga nervterminaler och stimulerades elektriskt vid t = 50 min för 10 min. DA sattes till superfusionsmediet 20 min före depolarisering. Kontroll [3H] NA-frisättning, i närvaro av 3 / im desipramin, uppgick till 5.8 ± 0.4%. Data, uttryckt som procent av kontrollfrisättning, representerar medel ± SEM av 24-observationer. *p <0.05 jämfört med kontrollvärden (Student-Newman – Keuls-test).

Att undersöka bidraget från D1 och D2 receptorer till effekterna av DA på [3H] NA-frisättning, selektiva D1- och D2-agonister och antagonister applicerades. DA D1-agonisten SKF-38393 ökade dosberoende på elektriskt sätt [3H] NA-frisättning (F (5,46) = 7.06; p <0.0001). Den maximala effektiva koncentrationen av SKF-38393 (1 μm) orsakade en ökning av [3H] NA-frisättning av ~35% över kontrollen (Fig.2 A). I motsats härtill är den framkallade frisättningen av [3H] NA inhiberades dosberoende av D2 agonisten quinpirole (F (5,63)= 14.52; p <0.0001); en 40% hämning observerades vid en koncentration av 1 | im kinpirol (Fig.2 B). När effekterna av D1- och D2-antagonisterna SCH-23390 respektive (-) - sulpirid testades visade det sig att 0.3 μm SCH-23390 tenderade att öka [3H] NA-frisättning med ~10% (F (1,53) = 3.74; p = 0.06) (Fig.2 C). (-) - Sulpirid ökade kraftigt framkallade [3H] NA-frisättning, med en 65% ökning över kontrollvärden observerade med 1 μm (-) - sulpirid (F (1,39) = 109.00; p <0.0001) (Fig. 2 C).

Fig. 2. 

Effekter av D1-agonisten SKF-38393 (A), D2 agonisten quinpirole (B), D1-antagonisten SCH-23390 (C; luckad bar) och D2-antagonisten (-) - sulpirid (korsluckad bar) på den elektriskt framkallade frisättningen av [3H] NA från superfuserade skivor av råtta NAcc. Skivorna superfused och stimulerades elektriskt vidt = 50 min för 10 min. SKF-38393 och quinpirole sattes till superfusionsmediet vid 20 min, och SCH-23390 och (-) - sulpirid tillsattes 30 min före depolarisering. Kontroll [3H] NA-frisättningen uppgick till 4.7 ± 0.3%. Data, uttryckt som procent av kontrollfrisättning, representerar medel ± SEM av 8-28-observationer. *p <0.05 jämfört med kontrollvärden (Student-Newman – Keuls-test); **p<0.001 jämfört med kontrollvärden (ANOVA).

I överensstämmelse med föregående experiment ökade 1 μm SKF-38393 elektriskt framkallad [3H] NA-frisättning med 33%, medan 1 ^ m quinpirole undertryckte den med 32% (Fig.3, vänster). I närvaro av 0.3 μm SCH-23390, den ökande effekten av SKF-38393 på [3H] NA-frisättning avsevärt dämpades, från 33% i frånvaro av 10% i närvaro av respektive kontrollvärden för SCH-23390 (F (1,37) = 15.53;p <0.001) (Fig. 3, mitten). I motsats härtill påverkade 0.3 μm SCH-23390 alls inte effekten av quinpirole på elektriskt framkallade [3H] NA-frisättning; i både frånvaro och närvaro av SCH-23390 inhiberade 1 μmquinpirole [3H] NA-frisättning med 32% (F (1,35) = 0.02; NS) (fig. 3,mitten). Exakt den motsatta effekten hittades med (-) - sulpirid. I en koncentration av 1 μm antog (-) - sulpirid signifikant den inhiberande effekten av quinpirole på framkallade [3H] NA-frisättning; minskningen i [3H] NA-frisättning inducerad av quinpirole var 32% i frånvaro av och 11% i närvaro av (-) - sulpirid (F (1,26) = 11.65; p <0.01) (Fig. 3, höger). Däremot ökade ökningen i [3H] NA-frisättning inducerad av SKF-38393 påverkades inte av (-) - sulpirid (F (1,27) = 0.28; NS) (fig. 3, höger).

Fig. 3. 

Effekt av 0.3 ^ m SCH-23390 (mitten) och 1 μm (-) - sulpirid (höger) på den quinpirole-inducerad minskningen och den SKF-38393-inducerad ökningen av elektriskt framkallade [3H] NA-frisättning i superfused råtta-NAcc-skivor. Skivorna superfused och stimulerades elektriskt vidt = 50 min för 10 min. SCH-23390 eller (-) - sulpirid tillsattes 30 min före depolarisering och SKF-38393 eller quinpirole tillsattes till superfusionsmediet vid 20 min före depolarisering. Kontroll [3H] NA-frisättningen uppgick till 4.7 ± 0.3% av total vävnadradioaktivitet i frånvaro av antagonister, 5.1 ± 0.3% i närvaro av SCH-23390 och 7.7 ± 0.5% i närvaro av (-) - sulpirid. Data, uttryckt som procent av respektive kontrollfrisättning, representerar medel ± SEM av 24-observationer. Öppna barer representera [3H] NA-frisättning under kontrollbetingelser,kläckta stänger representerar frisättning i närvaro av 1 ^ m quinpirole och korsade stavarrepresenterar frisättning i närvaro av 1 μm SKF-38393. *p <0.05; **p <0.001 jämfört med kontrollvärden; ##p <0.001 jämfört med samma tillstånd utan antagonist (ANOVA).

I närvaro av 1 μm (-) - sulpirid ökade DA potentiellt elektriskt [3H] NA-frisättning (F (5,91) = 7.85; p <0.0001). Dos-effektkurvan för DA flyttades åt vänster, vilket framgår av upptäckten att den lägsta koncentrationen av DA för att signifikant öka NA-frisättningen minskade från 1 μm till 30 nm. Dessutom skiftades dos-responskurvan för DA också uppåt, eftersom den maximala effekten av DA ökade från 15% i frånvaro till 35% i närvaro av (-) - sulpirid (Fig.4). Det bör noteras att ökningen i [3H] NA-frisättning inducerad av DA i närvaro av (-) - sulpirid var av samma storlek som den som inducerades av SKF-38393 (jämför fig. 2 A, 4). Experiment på DA-effekter i närvaro av SCH-23390 gav inkonsekventa resultat, förmodligen på grund av det faktum att selektiviteten hos SCH-23390 för D1 över D2-receptorer i hjärnskivor är mindre än 10-falt (Plantje et al., 1984). Koncentrationer av SCH-23390> 0.3 μm orsakade faktiskt en markant förbättring av [3H] NA-frisättning (data ej visad), såsom observerats med (-) - sulpirid.

Fig. 4. 

Effekt av DA i frånvaro (jämför med Fig. 1;öppna cirklar) och i närvaro av 1 μm (-) - sulpirid (stängda cirklar) på den elektriskt framkallade [3H] NA-frisättning av superfused råtta-NAcc-skivor. Skivorna superfusionerades i närvaro av 3 / im desipramin för att förhindra upptag av DA i noradrenerga nervterminaler och stimulerades elektriskt vidt = 50 min för 10 min. (-) - Sulpirid sattes till superfusionsmediet vid 30 min före depolarisation och DA tillsattes vid 20 min före depolarisering. Kontroll [3H] NA-frisättningen uppgick till 5.8 ± 0.4% av total vävnadradioaktivitet i frånvaro av och 7.2 ± 0.5% i närvaro av (-) - sulpirid. Data, uttryckt som procent av kontrollfrisättning, representerar medel ± SEM av 24-observationer. *p <0.05 jämfört med kontrollvärden i närvaro av (-) - sulpirid (Student – ​​Newman – Keuls-test).

Effekterna av D1-receptorstimulering på NAcc NA-frisättning är inte sekundära till extracellulär omvandling av cAMP till adenosin

Stimulering av D1-receptorer ökar adenylatcyklasaktiviteten (Stoof och Kebabian, 1984). Det har nyligen beskrivits att vissa effekter av D1-receptorstimulering är konsekvensen av extracellulär omvandling av cAMP till adenosin, vilket genom stimulering av adenosin A1-receptorer förändrar neuronaktivitet (Bonci och Williams, 1996; Harvey och Lacey, 1997). För att undersöka huruvida effekten av D1-receptoraktivering på NAcc [3H] NA-frisättning orsakades av en sådan mekanism undersöktes effekten av adenosin A1-agonisten CPA. CPA efterliknade inte effekten av SKF-38393. Tvärtom tycktes CPA undertrycka den elektriskt framkallade [3H] NA-frisättning med 13% vid en koncentration av 0.1 ^ m och med 19% vid en koncentration av 1 ^ im (F (2,33) = 5.67; p <0.01; data visas inte).

DAergisk reglering av NA-frisättning sker inte inom medial prefrontal cortex och amygdala

Reglering av DA av NA-frisättning har tidigare rapporterats att inträffa i hypotalamusen (Misu et al., 1985) och hippocampus (Jackisch et al., 1985), men i dessa områden hittades endast en D2-medierad inhibering av NA-frisättning. För att undersöka huruvida den motsatta förordningen av NA-frisättning med D1 och D2-receptorer också inträffade i andra limbiska områden, studerade vi effekterna av SKF-38393 och quinpirole på NA-frisättning i skivor medial prefrontal cortex och amygdala. I skivor medial prefrontal cortex ökade 1 μm SKF-38393 något, men inte signifikant (12% över kontroll), elektriskt [3H] NA-frisättning (F (1,23) = 2.17; NS). Quinpirole, i en koncentration av 1 μm, påverkade inte medial prefrontal cortex [3H] NA-frisättning (F (1,23) = 0.05; NS) (fig.5, vänster). I amygdala-skivor av råtta påverkades inte SKF-38393 (1 μm) elektriskt [3H] NA-frisättning (F (1,23) = 0.04; NS), medan quinpirole (1 μm) orsakade en liten (12%) icke signifikant inhibering av framkallade [3H] NA-frisättning (F (1,22) = 1.19; NS) (fig. 5,höger).

Fig. 5.

Effekter av SKF-38393 (1 μm) och quinpirole (1 μm) på den elektriskt framkallade frisättningen av [3H] NA från superfused skivor av råtta medial prefrontal cortex (MPFC; vänster) eller amygdala (höger). Skivorna superfused och stimulerades elektriskt vid t = 50 min för 10 min. SKF-38393 och quinpirole sattes till superfusionsmediet vid 20 min före depolarisering. Kontroll [3H] NA-frisättningen uppgick till 4.1 ± 0.3% i medial prefrontal cortex skivor och 3.0 ± 0.2% i amygdala skivor. Data, uttryckt som procent av kontrollfrisättning, representerar medel ± SEM av 11-12-observationer.Öppna barer representera [3H] NA-frisättning under kontrollbetingelser, kläckta stänger representerar frisättning i närvaro av 1 ^ m quinpirole ochsnedstreckade staplar representerar frisättning i närvaro av 1 μm SKF-38393.

Ändrad modulering av NAcc NA-frisättning av DA i skivor av amfetamin-förbehandlade råttor

I NAcc-skivor av amfetaminförbehandlade djur, den elektriskt framkallade frisättningen av [3H] DA ökades med 73% (F (1,15) = 61.25; p <0.0001) (Fig. 6 A) och den elektriskt framkallade [3H] NA-frisättningen ökade med 22% (F (1,23) = 7.34; p <0.05) (Fig. 6 B). I skivor av saltlösningsbehandlade råttor orsakade 1 μm (-) - sulpirid en ökning av 46% i framkallade NAcc [3H] NA-frisättning (data ej visad, men se fig. 2 C), i skivor amfetamin-förbehandlade råttor, ökade 1 μm (-) - sulpirid ökat [3H] NA-frisättning med 92%. Således, i närvaro av 1 | im (-) - sulpirid, är den relativa förbättringen av framkallade [3H] NA-frisättning i skivor av amfetamin-förbehandlade råttor var 60% (F (1,45) = 74.37; p <0.0001) (Fig. 6 C) jämfört med 22% i frånvaro av sulpirid (Fig. 6 B), vilket indikerar förbättrad D2-receptoraktivering i skivor av amfetaminförbehandlade råttor. SCH-23390 (0.3 μm) något förbättrad framkallade [3H] NA-frisättning i NAcc-skivor av saltlösningsbehandlade djur, men i skivor av amfetaminförbehandlade råttor, undertryckta SCH-23390 [3H] NA-frisättning med 20% (data ej visad). Dessa data kan emellertid inte tolkas entydigt eftersom 0.3 ^ m SCH-23390 kan förväntas delvis blockera D2-receptorer (Plantje et al., 1984). Därför undersöktes effekten av SCH-23390 i närvaro av 1 μm (-) - sulpirid. Intressant var att 2 μm SCH-0.3 under omständigheter av D23390-receptorblockad verkar minska minskningen i NAcc [3H] NA-frisättning efter tidigare amfetaminbehandling till 15% (F (1,22) = 6.20;p <0.05) (Fig. 6 D). Sålunda avskaffade SCH-23390 nästan ökningen av elektriskt framkallade [3H] NA-frisättning observerad i skivor av råttor utsatta för amfetamin.

Fig. 6.

A, Elektriskt framkallad frisättning av [3H] DA från superfused NAcc skivor av råttor förbehandlade med amfetamin (5 × 2.5 mg / kg, ip; luckad bar) eller saltlösning (öppen bar) 3 d efter behandling. [3H] DA-frisättning utgjorde 1.0 ± 0.1% i skivor av saltlösningsbehandlade råttor. B, Elektriskt framkallad frisättning av [3H] NA från superfused NAcc skivor av råttor förbehandlade med amfetamin (5 × 2.5 mg / kg, ip; luckad bar) eller saltlösning (öppen bar) 3 d efter behandling. [3H] NA-frisättningen uppgick till 4.1 ± 0.2% i skivor av saltlösningsbehandlade råttor. C, Elektriskt framkallad frisättning av [3H] NA från superfused NAcc skivor av råttor förbehandlade med amfetamin (5 × 2.5 mg / kg, ip; luckad bar) eller saltlösning (öppen bar) i närvaro av 1 μm (-) - sulpirid 3 d efter behandling. [3H] NA-frisättningen uppgick till 6.0 ± 0.3% i skivor av saltlösningsbehandlade råttor. D, Elektriskt framkallad frisättning av [3H] NA från superfused NAcc skivor av råttor förbehandlade med amfetamin (5 × 2.5 mg / kg, ip;luckad bar) eller saltlösning (öppen bar) i närvaro av 1 μm (-) - sulpirid och 0.3 μmSCH-23390 3 d efter behandling. [3H] NA-frisättningen uppgick till 7.8 ± 0.4% i skivor av saltlösningsbehandlade råttor. NAcc skivor superfused och stimulerades elektriskt vidt = 50 min för 10 min. (-) - Sulpiride och SCH-23390 tillsattes superfusionsmediet vid 30 min före depolarisering. Observera att data uttrycks som procent av respektive kontrollfrisättning i skivor av saltlösningsbehandlade råttor. De grundläggande effekterna av (-) - sulpirid och SCH-23390 (Fig. 2 C) visas därför ej. Data representerar medel ± SEM av 8-23 observationer. *p <0.05; ***p <0.0001 jämfört med saltlösning (ANOVA).

DISKUSSION

Nuvarande data visar att NA-frisättning i råtta NAcc är under motstridigt inflytande av stimulerande DA D1 och hämmande DA D2-receptorer. Dessa NA-frisättningsmodulerande DA-receptorer är förmodligen lokaliserade på nervterminaler av NA-neuroner med ursprung i NTS (Delfs et al., 1998). Även om förekomsten av presynaptiska receptorer på centrala nervterminaler har visat sig (Fisher et al., 1994; Sesack et al., 1994; Hersch et al., 1995) kan involvering av indirekt eller transsynaptisk reglering av neurotransmittorfrisättning inte uteslutas, även i superfuserade hjärnskivor. jagt är därför möjligt att DA indirekt påverkar NAcc NA-frisättning genom modulering av excitatorisk eller hämmande neurotransmission. I detta avseende har elektrofysiologiska experiment visat att stimulering av presynaptiska D1-receptorer i NAcc-sekvensen pressar både inhiberande och excitatorisk överföring (Pennartz et al., 1992; Harvey och Lacey, 1996;Nicola och Malenka, 1997, 1998), medan aktivering av presynaptiska D2-receptorer undertrycker excitatorisk överföring (O'Donnell och Grace, 1994). Mikrodialysstudier har visat att D1-receptorstimulering faktiskt ökar NAcc GABA-frisättningen, medan D2-receptorstimulering verkar hämma glutamatfrisättning i NAcc (Kalivas och Duffy, 1997). Sålunda verkar vissa av dessa data passa med föreliggande observationer av stimulerande effekter av D1-receptorer och inhiberande effekter av D2-receptorstimulering, men andra gör det inte. Nuvarande data kan därför inte förklaras enbart på grundval av DA-effekter på excitatoriska och inhiberande ingångar i NAcc istället för direkta DA-effekter på NA-varicositeter. Neurotransmissionsmodulerande effekter av D1-receptorstimulering kan också indirekt medieras genom frisättning av adenosin (Bonci och Williams, 1996; Harvey och Lacey, 1997), men den selektiva adenosin A1-receptoragonisten CPA verkade inte efterlikna de stimulerande effekterna av D1-receptorstimulering men även något minskat NAcc [3H] NA-frisättning. Detta föreslår att även om frisättningsinhiberande adenosin A1-receptorer kan vara närvarande på NAcc NA-nervterminaler, förmedlas inte den stimulerande effekten av D1-receptoraktivering indirekt genom aktivering av adenosinreceptorer. Tillsammans kan, även om möjliga indirekta effekter av D1- och D2-receptorstimulering inte uteslutas, det är troligt att de frisättande modulatoriska DA-receptorerna ligger på NAcc NA-varicositeter.

Med avseende på tonisk aktivering av dessa DA-receptorer ökade D2-antagonisten (-) - sulpiriden kraftigt NAcc NA-frisättning, medan D1-antagonisten SCH-23390 inte reducerade NA-frisättning. Sålunda inhiberar frisläppt endogent DA toniskt NAcc NA-frisättning genom stimulering av D2-receptorer, medan de stimulerande D1-receptorerna inte aktiveras under nuvarande vitro betingelser. Eftersom en av våra tidigare studier visat att exogent och endogent DA visar i superfused råtta striatalskivor DA en identisk uppenbar affinitet mot D1- och D2-receptorer (Schoffelmeer et al., 1994), skillnader i tydlig affinitet för DA kan inte redovisa dessa resultat. En mer sannolik förklaring är att D1 och D2 receptorer är differentiellt placerade på eller nära NA-nervterminaler. Vi förutser att D2-receptorer är belägna nära aktiva zoner bildade av DA- och NA-nervterminaler, medan D1-receptorer är placerade mer distala från platsen för DA-frisättning (Fig. 7, topp). En sådan differentiell lokalisering av D1- och D2-receptorer stöds faktiskt av ultrastrukturella studier som indikerar att NAcc D1-receptorer huvudsakligen är lokaliserade extrasynaptiskt (Smiley et al., 1994; Hersch et al., 1995;Caillé et al., 1996), medan D2-receptorer kan hittas nära DAergic-nervterminaler (Fisher et al., 1994; Sesack et al., 1994;Hersch et al., 1995; Delle Donne et al., 1996). Intressant visade voltammetriska mätningar av synaptisk DA-utflöde att extrasynaptisk DA-neurotransmission sker i NAcc (Garris et al., 1994) och att excitatoriska signaler kan förmedlas av extrasynaptiska D1-receptorer aktiverade genom frisatt DA, diffunderande upp till 12 μmaway från frisättningsställen (Gonon, 1997). I fallet med DA-modulering av NAcc NA-frisättning skulle detta innebära att DA som frisätts från mesolimbiska neuroner interfererar företrädesvis med D2-receptorer, som ligger i närheten av utsättningsstället. D1-receptorer, som ligger längre bort, kan stimuleras vid högre frisättningshastigheter och / eller under senare faser av neurotransmission av DA som har diffunderat bort från synapsen (Fig. 7, botten). De bifasiska effekterna av exogent applicerad DA, vilket aktiverar både D1- och D2-receptorer (Schoffelmeer et al., 1994), kan vara konsekvensen av en sådan annan roll som D1- och D2-receptorer. När exempelvis låga koncentrationer av exogen DA appliceras kan den möjliga inhiberande effekten av denna exogena DA maskeras av den toniska D2-receptor-medierade inhiberingen av NA-frisättning, vilket medför att den D1-receptormedierade ökande effekten kommer att råda (Fig. 1). Det är också värt att notera att, i närvaro av (-) - sulpirid när DA endast stimulerar D1-receptorer, skiftades dosresponsskurvan för DA uppåt såväl som vänster, som nära liknar dosresponsskurvan för SKF- 38393 (jämför fig. 4, 2 A).

Fig. 7.

Hypotetisk modell för moduleringen av NAcc NA-frisättning av DA och förändringar däri efter upprepad exponering för amfetamin. DA (●), frisatt från mesolimbiska utsprång, kan modulera NA (▪) frisättning i två riktningar: stimulering genom D1-receptorer och inhibering genom D2-receptorer. Hos drogniva djur hämmar frisläppad DA toniskt IN-frisättning via stimulering av inhiberande D2-receptorer, medan D1-receptorer inte verkar vara involverade i tonisk DAerg-reglering av NA-frisättning. Vi föreslår att detta beror på differentiell lokalisering av D1- och D2-receptorer på eller nära NA-varicositeter (topp). Vid förbättrad DA-överflöde (t.ex. orsakad av upprepad exponering för amfetamin in vivo-), kommer D2-receptormedierad undertryckning av NA-frisättning att öka. Dessutom kommer överskott DA diffundera längre bort från utsättningsstället och stimulera D1-receptorer, vilket medför att NA-frisättningen blir förbättrad (botten).

Både medial prefrontal cortex och amygdala representerar limbiska hjärnområden som, liknande NAcc, får täta DA och NA-innervationer (Ungerstedt, 1971; Moore och Bloom, 1978, 1979; Le Moal och Simon, 1991). Dock, [3H] NA-utsläpp i skivor av dessa områden verkar inte moduleras av DA. En möjlig förklaring till denna skillnad är att NA-projektionen till NAcc härstammar huvudsakligen i NTS (Delfs et al., 1998), medan medial prefrontal cortex och amygdala mottar en NA-innervation från locus ceruleus (Ungerstedt, 1971; Moore och Bloom, 1979). Liknande fenomen har observerats med avseende på moduleringen av NA-frisättning med opioidreceptorer, vilket också verkar skilja sig mellan olika ursprungsregioner (Heijna et al., 1991). Nuvarande data lägger till en växande bevisning som visar att NAcc NA-frisättningen kan moduleras på ett unikt sätt. Till exempel har vi nyligen visat att, till skillnad från i de flesta andra hjärnområden som mottar NA-inmatning, är NAcc NA-frisättningen inte under det hämmande inflytandet av a2-autoreceptorer (Schoffelmeer et al., 1998).

Den fysiologiska relevansen av den motsatta förordningen av NAcc NA-frisättning av D1- och D2-receptorer återstår att belysas. Koordinerad aktivitet av NAcc NA och DA neurotransmission kan vara nödvändig för adekvat behandling av motivations-, viscerala och autonoma stimuli i beteendehänsyn (Le Moal och Simon, 1991; Phillips et al., 1991; Salamon, 1994; Schultz et al., 1997; Delfs et al., 1998). Den subtila interreguleringen av NAcc NA och DA-frisättning föreslår därför förekomsten av en katekolaminerg finjusteringsmekanism som modulerar genereringen av adaptiva beteendemässiga svar. I detta avseende är det av intresse att notera att nyligen elektrofysiologiska experiment har visat att, medan i NAcc DA, via D1-receptorer, hämmar både excitatorisk och hämmande överföring; NA, via a-receptorer inhiberade endast exciterande, men inte inhiberande, överföring (Nicola och Malenka, 1998). Detta tyder på att balansen mellan DA och NA-neurotransmission i NAcc kan avgöra om excitatorisk eller hämmande inmatning i NAcc-neuroner kommer att råda. Dessutom kan fördjupningen av NAcc DA och NA-systemen vara inblandad i vissa fenomen som är förknippade med drogmissbruk, såsom psykostimulerande sensibilisering och uppiatupptagning (Harris och Aston-Jones, 1994). Parallellt med effekterna på NAcc NA-frisättning som beskrivits här har administrering av D2-agonister i NAcc-skalet visat sig inhibera och administrering av en D1-agonist har visat sig förbättra naloxon-framkallade opiatreceptionseffekter, medan en intra-NAcc D2 antagonist tycktes framkalla opiatfångande fenomen (Harris och Aston-Jones, 1994). Eftersom ökad NA-aktivitet åtföljs av opiatupptagning (Akaoka och Aston-Jones, 1991; De Vries et al., 1993) är det troligt att effekterna av intra-NAcc-applicerade DAerg-läkemedel på uppiatupptagning innebär modulering av NAcc NA-frisättning.

I NAcc-skivor av amfetamin-förbehandlade råttor, den elektriskt framkallade frisättningen av båda [3H] NA och [3H] DA var förbättrad. Dessutom har ökningen i [3H] NA-frisättning inducerad av D2-receptorblockad med (-) - sulpirid förbättrades, vilket indikerar en ökning av tonisk D2-medierad undertryckning av NA-frisättning. Anmärkningsvärt antog SCH-23390 främst denna förstärkning av NAcc NA-frisättning inducerad genom amfetaminprexponering. Dessa data indikerar att under betingelser med olika dopaminerga ton i accumbens regleras NA-frisättning differentiellt av DA-receptorer. Dessutom överensstämmer de med vår hypotes att D1-receptorer representerar extrasynaptiska receptorer, särskilt stimulerade under tillstånd av ökad DA-frisättning. Under förhållanden av måttlig DA-ton, sålunda frigjord DA, som stimulerar D2-receptorer, undertrycker man sålunda NAcc NA-frisättning, medan extrasynaptiskt placerade D1-receptorer spelar en mindre framträdande roll i regleringen av NA-frisättning (Fig. 7, topp). När DA-ton ökas, såsom i amfetamin-förbehandlade råttor ökar förstärkt DA-frisättning från mesolimbiska terminaler den toniska D2-receptormedierade undertryckningen av NA-frisättning. Dessutom kommer ökad DA-frisättning att stimulera extrasynaptiska D1-receptorer, vilket resulterar i en nettoökning i NAcc NA-frisättning (Fig. 7, botten). Om man antar att balansen mellan NAcc DA och NA-aktivitet är relevant för bildandet av adekvata adaptiva beteendemässiga svar, kan denna amfetamininducerad obalans i katekolamin-neurotransmission representera ett substrat för de förvrängda motiverande och affektiva beteenden som är karakteristiska för läkemedelsinducerad missbruk och psykos.

fotnoter

  • Mottaget November 23, 1998.
  • Revisionen fick februari 22, 1999.
  • Godkänd mars 2, 1999.

  • Detta arbete stöddes av den nederländska organisationen för vetenskaplig forskning (NWO) Grant 903-42-007.

    Korrespondens ska adresseras till Dr. Louk JMJ Vanderschuren, Forskningsinstitutet Neurovetenskap Vrije Universiteit, Farmakologiska institutionen, Medicinska fakulteten, Friuniversitetet, Van der Boechorststraat 7, 1081 BT Amsterdam, Nederländerna.

REFERENSER

  1. ↵
    1. Akaoka H,
    2. Aston-Jones G

    (1991) Opiatupptagningsinducerad hyperaktivitet hos lokuscoeruleusneuroner är väsentligen medierad av ökad excitatorisk aminosyraingång. J Neurosci 11: 3830-3839.

  2. ↵
    1. Amalric M,
    2. Koob GF

    (1993) Funktionellt selektiva neurokemiska afferenter och efferenter av mesokortikolimbic och nigrostriatal dopaminsystemet. Prog Brain Res 99: 209-226.

  3. ↵
  • ↵
    1. Bonci A,
    2. Williams JT

    (1996) En gemensam mekanism medierar långsiktiga förändringar i synaptisk överföring efter kronisk kokain och morfin. Neuron 16: 631-639.

  • ↵
    1. Caillé I,
    2. Dumartin B,
    3. Bloch B

    (1996) Ultrastrukturell lokalisering av D1 dopaminreceptorimmunreaktivitet i råttor striatonigrala neuroner och dess samband med dopaminerg innervation. Brain Res 730: 17-31.

  • ↵
    1. De Vries TJ,
    2. Tjon Tien Ril GHK,
    3. Van der Laan JW,
    4. Mulder AH,
    5. Schoffelmeer ANM

    (1993) Kronisk exponering för morfin och naltrexon inducerar förändringar i katekolaminerg neurotransmission i råttahjärnan utan att förändra μ-opioidreceptorkänsligheten. Life Sci 52: 1685-1693.

  • ↵
    1. Delfs JM,
    2. Schreiber L,
    3. Kelley AE

    (1990) Mikroinjektion av kokain i kärnans accumbens framkallar lokomotorisk aktivering i råttan. J Neurosci 10: 303-310.

  • ↵
    1. Delfs JM,
    2. Zhu Y,
    3. Druhan JP,
    4. Aston-Jones GS

    (1998) Ursprunget av noradrenerga afferenter till skalens subregion av nucleus accumbens: anterograde och retrograd tract-tracing-studier i råtta. Brain Res 806: 127-140.

  • ↵
  • ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

    (1988) Läkemedel som missbrukas av människor ökar synaptiska dopaminkoncentrationer i mesolimbic-systemet med fritt rörliga råttor. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278.

  • ↵
    1. Dickinson SL,
    2. Gadie B,
    3. Tulloch IF

    (1988) a1- och α2-Adrenoceptorantagonister påverkar differentiellt lokomotoriskt och stereotypt beteende inducerat av d-amfetamin och apomorfin i råttan. Psychopharmacology 96: 521-527.

  • ↵
    1. Fisher RS,
    2. Levine MS,
    3. Sibley DR,
    4. Ariano MA

    (1994) D2 dopaminreceptorprotein Plats: Golgi-impregnering-guldtonad och ultrastrukturell analys av råtta neostriatum. J Neurosci Res 38: 551-564.

  • ↵
    1. Garris PA,
    2. Ciolkowski EL,
    3. Pastore P,
    4. Wightman RM

    (1994) Strömning av dopamin från det synaptiska klyftan i kärnan hos råttorhjärnan. J Neurosci 14: 6084-6093.

  • ↵
    1. Gonon F

    (1997) Förlängd och extrasynaptisk excitatorisk verkan av dopamin medierad av D1-receptorer i råttstriatumet in vivo-. J Neurosci 17: 5972-5978.

  • ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (1994) Inblandning av D2 dopaminreceptorer i kärnan accumbens i opiatreceptionssyndromet. Natur 371: 155-157.

  • ↵
    1. Harris GC,
    2. Hedaya MA,
    3. Pan WJ,
    4. Kalivas P

    (1996) p-adrenerg antagonism förändrar beteendemässiga och neurokemiska reaktioner på kokain. Neuropsychopharmacology 14: 195-204.

  • ↵
    1. Harvey J,
    2. Lacey MG

    (1996) Endogena och exogena dopaminer dämpar EPSC: er i råttkärnans accumbens vitro via D1 receptoraktivering. J Physiol (Lond) 492: 143-154.

  • ↵
    1. Harvey J,
    2. Lacey MG

    (1997) En postsynaptisk interaktion mellan dopamin D1 och NMDA-receptorer befrämjar presynaptisk hämning i råttkärnans ackumulatorer via frisättning av adenosin. J Neurosci 17: 5271-5280.

  • ↵
    1. Heijna MH,
    2. Padt M,
    3. Hogenboom F,
    4. Schoffelmeer ANM,
    5. Mulder AH

    (1991) Opioidreceptormedierad hämning av [3H] dopamin men inte [3H] noradrenalin frisättning från skivor mediobasal hypothalamus. neuroendokrinologi 54: 118-126.

  • ↵
    1. Hersch SM,
    2. Ciliax BJ,
    3. Gutekunst CA,
    4. Rees HD,
    5. Heilman CJ,
    6. Yung KKL,
    7. Bolam JP,
    8. Ince E,
    9. Yi H,
    10. Levey AI

    (1995) Elektronmikroskopisk analys av D1- och D2-dopaminreceptorproteiner i dorsalstriatumen och deras synaptiska relationer med motortortikostriatala afferenter. J Neurosci 15: 5222-5237.

  • ↵
    1. Jackisch R,
    2. Moll S,
    3. Feuerstein TJ,
    4. Hertting G

    (1985) Dopaminerg modulering av frisättning av hippocampal noradrenalin: bevis för α2-antagonistiska effekter av vissa dopaminreceptoragonister och antagonister. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 330: 105-113.

  • ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1997) Dopaminreglering av extracellulärt glutamat i kärnan accumbens. Brain Res 761: 173-177.

  • ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Dopaminöverföring vid initiering och expression av läkemedels- och stressinducerad sensibilisering av motoraktivitet. Brain Res Rev 16: 223-244.

  • ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Churchill L,
    3. Klitenick MA

    (1993) Kretskortet medierar översättningen av motivationsstimuli i adaptiva motorresponser. i Limbic motorvägar och neuropsykiatri, eds Kalivas PW, Barnes CD (CRC, Boca Raton, FL), pp 237-287.

  • ↵
    1. Kelly PH,
    2. Seviour PW,
    3. Iversen SD

    (1975) Amfetamin och apomorfinrespons i råttan efter 6-OHDA-lesioner av kärnan accumbens septi och corpus striatum. Brain Res 94: 507-522.

  • ↵
    1. Koob GF

    (1992) Narkotika av missbruk: anatomi, farmakologi och funktion av belöningsbanor. Trends Pharmacol Sci 13: 177-184.

  • ↵
    1. Le Moal M,
    2. Simon H

    (1991) Mesokortikolimbiskt dopaminergt nätverk: funktionella och regulatoriska roller. Physiol Rev 71: 155-234.

  • ↵
    1. McKittrick CR,
    2. Abercrombie ED

    (1997) Identifiering av nukleär accumbens-underfält in vivo- genom extracellulär katekolaminprofil: övervägande roll för norepinefrin i skal. Soc Neurosci Abstr 23: 2040.

  • ↵
    1. Misu Y,
    2. Goshima Y,
    3. Ueda H,
    4. Kubo T

    (1985) Presynaptiska hämmande dopaminreceptorer på noradrenerga nervterminaler: Analys av bifasiska verkningar av dopamin och apomorfin vid frisättning av endogen norepinefrin i råtthypothalamiska skivor. J Pharmacol Exp Ther 235: 771-777.

  • ↵
    1. Mogenson GJ

    (1987) Limbic-motor integration. Framsteg i psykobiologi och fysiologisk psykologi, eds Epstein AN, Morrison AR (Academic, New York), pp 117-170.

  • ↵
    1. Moore RY,
    2. Bloom FE

    (1978) Centrala katekolaminneuronsystem: Dopaminsystemets anatomi och fysiologi. Annu Rev Neurosci 1: 129-169.

  • ↵
    1. Moore RY,
    2. Bloom FE

    (1979) Centrala katekolaminneuronsystem: anatomi och fysiologi hos noradrenalin och epinefrinsystem. Annu Rev Neurosci 2: 113-168.

  • ↵
    1. Nestby P,
    2. Vanderschuren LJMJ,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Wardeh G,
    6. Mulder AH,
    7. Schoffelmeer ANM

    (1997) Etanol, som psykostimulerande medel och morfin, orsakar långvarig hyperreaktivitet av dopamin och acetylkolin-neuroner av ryggkärnans accumbens: möjlig roll vid beteendets sensibilisering. Psychopharmacology 133: 69-76.

  • ↵
    1. Nicola SM,
    2. Malenka RC

    (1997) Dopamin deprimerar excitatorisk och hämmande synaptisk överföring genom olika mekanismer i kärnan accumbens. J Neurosci 17: 5697-5710.

  • ↵
    1. Nicola SM,
    2. Malenka RC

    (1998) Modulation av synaptisk överföring av dopamin och norepinefrin i ventral men inte dorsalstriatum. J Neurophysiol 79: 1768-1776.

  • ↵
    1. Sjuksköterska B,
    2. Russell VA,
    3. Taljaard JJ

    (1984) a2- och β-adrenoceptoragonister modulerar [3H] dopaminfrisättning från råttkärnans accumbensskivor: konsekvenser för undersökning av depression. Neurochem Res 9: 1231-1238.

  • ↵
    1. O'Donnell P,
    2. Grace AA

    (1994) Tonic D2-medierad dämpning av kortikal excitation i nuklear accumbens neuroner inspelade vitro. Brain Res 634: 105-112.

  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (1986) Råtthjärnan i stereotaxiska koordinater. (Academic, Orlando, FL).

  • ↵
    1. Pennartz CMA,
    2. Dolleman-Van der Weel MJ,
    3. Kitai ST,
    4. Lopes da Silva FH

    (1992) Presynaptiska dopamin D1-receptorer dämpar excitatoriska och hämmande limbiska ingångar i skalområdet hos råttkärnan accumbens studerade vitro. J Neurophysiol 67: 1325-1334.

  • ↵
    1. Phillips AG,
    2. Pfaus JG,
    3. Blaha CD

    (1991) Dopamin och motiverat beteende: insikter från in vivo- analyser. i mesolimbic dopaminsystemet: från motivation till handling, eds Willner P, Scheel-Krüger J (Wiley, Chichester, Storbritannien), pp 199-224.

  • ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) En kretsmodell av uttrycket av beteendessensibilisering till amfetaminliknande psykostimulanter. Brain Res Rev 25: 192-216.

  • ↵
    1. Pijnenburg AJJ,
    2. Honig WMM,
    3. Van Rossum JM

    (1975) Inhibering av d-amfetamininducerad lokomotorisk aktivitet genom injektion av haloperidol i råttans nukleinsubstans. Psychopharmacologia 41: 87-95.

  • ↵
    1. Plantjé JF,
    2. Daus FJ,
    3. Hansen HA,
    4. Stoof JC

    (1984) SCH 23390 blockerar D-1 och D-2 dopaminreceptorer i rått neostriatum vitro. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 327: 180-182.

  • ↵
    1. Reith MEA,
    2. Li MY,
    3. Yan QS

    (1997) Extracellulär dopamin, norepinefrin och serotonin i det ventrala tegmentala området och kärnan accumbens av fritt rörliga råttor under intracerebral dialys efter systemisk administrering av kokain och andra upptagningsblåsare. Psychopharmacology 134: 309-317.

  • ↵
    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Varaktiga förändringar i hjärnan och beteendet som produceras genom kronisk amfetaminadministration: en genomgång och utvärdering av djurmodeller av amfetaminpsykos. Brain Res Rev 11: 157-198.

  • ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (1993) Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Brain Res Rev 18: 247-291.

  • ↵
    1. Salamon JD

    (1994) Inblandning av kärnor accumbens dopamin i appetitiv och aversiv motivation. Behav Brain Res 61: 117-133.

  • ↵
    1. Schoffelmeer ANM,
    2. Hogenboom F,
    3. Mulder AH,
    4. Ronken E,
    5. Stoof JC,
    6. Drukarch B

    (1994) Dopamin visar en identisk uppenbar affinitet mot funktionell dopamin D1 och D2 receptorer i råtta striatalskivor: möjliga konsekvenser för D: s reglerande roll2 receptorer. Synapsen 17: 190-195.

  • ↵
    1. Schoffelmeer ANM,
    2. Vanderschuren LJMJ,
    3. Van Royen DE,
    4. Wardeh G,
    5. Hogenboom F,
    6. Mulder AH

    (1998) Brist på α2-adrenoceptor-autoregulation av noradrenalinfrisättning i råttkärnans accumbensskivor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 357: 87-90.

  • ↵
    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Ett neuralt substrat av förutsägelse och belöning. Vetenskap 275: 1593-1599.

  • ↵
    1. Seiden LS,
    2. Sabol KE,
    3. Ricaurte GA

    (1993) Amfetamin: effekter på katekolaminsystem och beteende. Annu Rev Pharmacol Toxicol 32: 639-677.

  • ↵
    1. Sesack SR,
    2. Aoki C,
    3. Pickel VM

    (1994) Ultrastrukturell lokalisering av D2 receptorliknande immunreaktivitet i dopaminneuron i midhjärnan och deras striatala mål. J Neurosci 14: 88-106.

  • ↵
    1. Smiley JF,
    2. Levey AI,
    3. Ciliax BJ,
    4. Goldman-Rakic ​​PS

    (1994) D1 immunreaktivitet för dopaminrecept i hjärnbarken i människa och apa: dominerande och extrasynaptisk lokalisering i dendritiska ryggraden. Proc Natl Acad Sci USA 91: 5720-5724.

  • ↵
    1. Snoddy AM,
    2. Tessel RE

    (1985) Prazosin: effekt på psykomotoriska stimulansanordningar och lokomotorisk aktivitet hos möss. Eur J Pharmacol 116: 221-228.

  • ↵
    1. Stoof JC,
    2. Kebabian JW

    (1984) Två dopaminreceptorer: biokemi, fysiologi och farmakologi. Life Sci 35: 2281-2296.

  • ↵
    1. Ungerstedt U

    (1971) Stereotaxisk kartläggning av monoaminvägarna i råtthjärnan. Acta Physiol Scand Suppl 367: 1-48.

  • ↵
    1. Yavich L,
    2. Lappalainen R,
    3. Sirviö J,
    4. Haapalinna A,
    5. MacDonald E

    (1997) a2Adrenergisk kontroll av dopaminflöde och metabolism i musstriatum. Eur J Pharmacol 339: 113-119.

    • Artiklar som citerar denna artikel

    • Nucleus Accumbens Dopamin / Glutamat Interaktion Växlar Modes To Generate Desire kontra Dread: D1 Enbart för Appetitiv Äta Men D1 och D2 tillsammans för rädsla Journal of Neuroscience, 7 September 2011, 31 (36): 12866-12879
    • Induktion av spontana svansflikar hos råttor genom blockering av sändning vid N-metyl-D-aspartatreceptorer: Roller av flera monoaminerge receptorer i samband med åtgärder av antipsykotiska medel Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 Februari 2000, 292 (2): 672-683