Prefrontal / accumbal katekolaminsystem bearbetar hög motivativ salience (2012)

Front Behav Neurosci. 2012; 6: 31. Epub 2012 Jun 27.

källa

Dipartimento di Psicologia och Centro “Daniel Bovet”, “Sapienza” University of Rome Rom, Italien.

Abstrakt

Motiverande salience reglerar styrkan i målsökningen, den mängd risk som tagits och den energi som investeras från mild till extrem. I hög grad motiverande Erfarenheter främjar högt ihållande memoris. Även om detta fenomen är adaptivt under normala förhållanden, upplevelser med extremt höga nivåer av motiverande salience kan främja utvecklingen av minnen som kan upplevas påträngande under lång tid vilket resulterar i maladaptiva resultat. Neurala mekanismer mediating motiverande salience attribution är därför mycket viktiga för överlevnad av enskilda och arter och för välbefinnande. Emellertid kan dessa neurala mekanismer vara inblandade i attribution av onormala motiverande salience till olika stimuli vilket leder till missbrukande tvångssökande eller undvikande. Vi har erbjudit de första bevisen att prefrontala Cortisk noradrenalin (NE) överföring är ett nödvändigt villkor för motiverande salience attribution till mycket framträdande stimuli, genom modulering av dopamin (DA) i nucleus accumbens (NAc), ett hjärnområde involverat i alla motiverade beteenden. Dessutom har vi visat det prefrontala-accumbal katekolamin (CA) systemet bestämd tillvägagångssätt eller undvikande svar på båda belöna- och motvilja-relaterad stimuli endast när salience av den okonditionerade stimulansen (UCS) är tillräckligt hög för att inducera upprepad CA-aktivering, vilket bekräftar att detta systemet processer motiverande salience attribution selektivt till mycket framträdande händelser.

Nyckelord: motivation, känslor, salience, norepinefrin, dopamin, prefrontal cortex, mesoaccumbens

Incitament motivation och mesoaccumbens

Under de senaste två decennierna har motivationsteorin nått utvecklingen av yttersta vikt för psykologi och neurovetenskap. Incitament motivationsteori var en avgörande korsning längs vägen som ledde till sådana viktiga utvecklingar. Incitament motivation koncept steg i 1960s när flera nya realisationer om hjärna och motivation ledde många psykologer och beteende neuroscientists att avvisa enkla kör- och drivreduktionsteorier. Specifika alternativa teorier utvecklades i form av incitament motivationsteorier (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Tre biopsykologer gjorde stora inkrementella bidrag till sin utveckling. Bolles (1972) föreslog att individer motiverades av incitament förväntningar, inte av enheter eller kör reduktion. Incitament förväntningar, att Bolles kallas S-S* föreningar, var i huvudsak lärda förväntningar på en hedonisk belöning, som inte kan skilja sig från kognitiva förutsägelser. Följaktligen blev en prediktiv neutral stimulans (S), såsom ett ljus eller ett ljud, associerat genom upprepad koppling med en hedonisk belöning som följde (S*), såsom en godtagbar mat. S: s förväntade S*. S var, i termer av Pavlovian lärande processer, en konditionerad stimulans (CS eller CS +) och S* en okonditionerad stimulans (UCS).

Bindra (1974, 1978) erkände att förväntningar kan vara viktiga för kognitiva strategier för att erhålla belöningen, men föreslog att en CS för en belöning faktiskt framkallar samma incitament motiverande tillstånd som normalt orsakas av belöningen i sig, som en följd av klassisk konditionering. Den lärda föreningen orsakar inte bara förväntan på belöningen. Det medför också att individen uppfattar CS som en hedonisk belöning och låter CS framkalla incitamentmotivation precis som den ursprungliga hedoniska belöningen. Det innebär att CS tar upp specifika motiverande egenskaper som normalt hör till S* själv, och dessa motiverande egenskaper är specifikt incitament egenskaper. Observera att detta var sant inte bara för belöning S*, men också för smärtsamma S* motivation, det skulle vara baserat på rädsla eller straff egenskaper. Toates (1986) modifierade synpunkterna Bolles – Bindra som tyder på att fysiologiska utarmningstillstånd kan förbättra incitamentet av deras målstimuli. Detta leder till en multiplikatorisk interaktion mellan fysiologiskt underskott och extern stimulans, som bestämde stimulans stimulansvärde. Fysiologiska underskottssignaler driver dock inte motiverat beteende direkt, men de kan förstora den hedoniska påverkan och stimulansvärdet av den faktiska belöningen (S*), och även det hedoniska / incitamentvärdet av prediktiva stimuli för belöningen (CS). Runt 1990 var incitamentsaliencemodellen föreslagen (Berridge et al., 1989; Berridge och Valenstein, 1991) som följde Bindra-Toates regler för incitament konditionering men identifierar separerbara hjärn substrat för att "likna" en belöning mot "vill" samma belöning. "Liking" är i huvudsak hedonisk inverkan - hjärnreaktionen som ligger bakom sensoriskt nöje - utlöses genom omedelbar kvitto av belöning, till exempel en söt smak (okonditionerad "smak").

"Wanting" eller incitament salience, är det motiverande incitamentet av samma belöning (Berridge och Robinson, 1998), ett stimulans motivationsvärde för en stimulans, inte dess hedoniska inverkan. Den viktiga punkten är att "liking" och "wanting" normalt går tillsammans, men de kan delas upp under vissa omständigheter, speciellt genom vissa hjärnmanipulationer. "Liksom" utan att "vilja" kan produceras, och så kan "vilja" utan "tycka om".

Motivation kan begreppsmässigt beskrivas som ett kontinuum längs vilket stimuli kan antingen förstärka eller straffa svar på andra stimuli. Behaviorally, stimuli som förstärker kallas givande och de som straffar aversive (Skinner, 1953). Belöning och aversion beskriver vilken inverkan en stimulans har på beteende, och tillhandahålls av motivationsegenskaper, vilket därmed kan inducera tillskrivning av motiverande salience.

Incitamentsaliencemodellen betonade huvudrollen för dopaminfunktionen (DA) som hjärnmekanism av motivationsprocesser. Faktum är att DA-undertryckande lämnar individer nästan utan motivation för något trevligt incitament alls: mat, sex, droger etc. (Ikemoto och Panksepp, 1999; Naranjo et al., 2001; Berridge, 2004; Salamone et al., 2005). Sålunda avbryter mesolimbiska DA-system genom neurokemiska lesioner av DA-vägen, som utvecklar Nukleos accumbens (NAc) eller genom receptorblockerande läkemedel, dramatiskt minskar incitamentsalience eller "vill" att äta en god belöning, men reducerar inte affektiva ansiktsuttryck av "liknar" för samma belöning (Pecina et al., 1997; Berridge och Robinson, 1998).

DA har en avgörande roll i motivationskontrollen. En typ av DA neuron kodar mot motiverande värde, upphetsad av givande händelser och hämmad av aversiva eller stressiga händelser (Bromberg-Martin et al., 2010; Cabib och Puglisi-Allegra, 2012, för recensioner). Dessa neuroner stödjer hjärnsystem för att söka mål, utvärdera resultat och värdera inlärning. Faktum är att de flesta DA-neuroner aktiveras av belöningsprognoser för stimuli och kod för tvåvägsprediktionsfel (dvs. bättre än förväntat / sämre än förväntat) hos människor, apor och råttor (Ikemoto och Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Även om diskreta aversiva stimuli såsom luftpustar, hypertonisk saltlösning och elektrisk chock inducerar aktiverande svar i en liten del DA neuroner i vakna djur (Guarraci och Kapp, 1999; Joshua et al., 2008; Matsumoto och Hikosaka, 2009), de flesta DA neuroner deprimeras av aversiva stimuli (Ungless et al., 2004; Jhou et al., 2009). Denna responsvariation indikerar att inspelade celler är en del av olika oberoende kretsar (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin et al., 2010). En andra typ av DA neuron kodar mot motiverande salience, upphetsad av både givande och aversiva händelser (Bromberg-Martin et al., 2010).

Bevis tyder på att olika grupper av DA neuroner överför motivationssignaler på olika sätt (Matsumoto och Hikosaka, 2009) och det mesokortikolimbiska DA-systemet kan bestå av separata kretsar, var och en modifierad av olika aspekter av motivationellt relevanta stimuli, baserade på DA-projiceringar till NAc-medialskal som medierar positiva stimuli, på DA-projiceringar till mpFC som påverkas av aversiva stimuli och prognoser mot NAc lateral skal som påverkas av både givande och aversiva stimuli, antagligen återspeglar salighet (Lammel et al., 2011). Det har visats hur VTA DA-neuronerna kan använda den konvergerande kodningsstrategin för att bearbeta både positiva och negativa erfarenheter, intimt integrera med signaler och miljöförhållanden (Wang och Tsien, 2011).

Det mesolimbiska dopaminerga systemet, som projekterar från de ventrala tegmentala områdena (VTA) neuronala cellkroppar rostralt till NAc, är en primär länk i belöningsvägen (Wise, 1996, 2004). DA-frisläppning är emellertid inte nödvändig för alla former av belöningsbelöning och kan inte alltid "liknas" i den meningen att det orsakar nöje, men det är avgörande för att målen blir "önskade" i den meningen att motivera åtgärder för att uppnå dem ( Robinson och Berridge, 1993, 2003; Berridge och Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

En bevislinje som stöder en roll för DA i de motivativa egenskaperna hos stimuli kommer från platskonditioneringsparadigmet (Mucha och Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr et al., 1989). Detta paradigm behandlar ökningen av den tid som spenderas i en miljö som har parats ihop med en UCS (antingen läkemedel eller naturliga förstärkningar) som ett index på stimulusens belöningsegenskaper. Däremot, om djur upprepade gånger utsätts för en miljö i kombination med en aversiv stimulans kommer de att undvika miljön. I det första fallet talar vi om konditionerad platspreferens (CPP), i det andra konditionerade platsaversionen (CPA). DA-antagonister administrerade före varje konditioneringssession med amfetamin blockerar amfetamin-konditionerade platsinställningar (Nader et al., 1997 för granskning). Dessa resultat är inte tolkbara i form av ett generellt lärandeunderskott eftersom djur har visat sig kunna bilda normala CS-USA-föreningar på plats med andra amerikanska stater (Shippenberg och Herz, 1988). Dessa fynd tyder på att normal DA-överföring är nödvändig för att stimulansens givande egenskaper ska uppstå.

Om den dopaminerga vägen från VTA till NAc är en primär länk i vägarna som medierar de motivativa egenskaperna hos stimuli (Tsai et al., 2009; Adamantidis et al., 2011), då skulle exempel på DA-oberoende belöning vara obefintlig. Det finns emellertid ett antal exempel på stimuli som har förstärkande egenskaper oberoende av DA. Sålunda indikerar beteendemässiga farmakologiska experiment att även om ökad mesolimbisk DA-överföring spelar en viktig roll i de förstärkande effekterna av missbrukade substanser finns det även DA-oberoende processer som bidrar signifikant till de förstärkande effekterna av dessa föreningar (Joseph et al., 2003; Pierce och Kumaresan, 2006 för granskning). Exempelvis har DA-antagonister förbehandling eller 6-OHDA-lesioner av NAc rapporterats ha ingen effekt på självfinansiering av morfin eller heroin (Ettenberg et al., 1982; Pettit et al., 1984; Dworkin et al., 1988) och på etanol-oral självadministrering (Rassnick et al., 1993). Brist på dopaminergt engagemang i kokainprioriteringar (Spyraki et al., 1982; Mackey och van der Kooy, 1985) har rapporterats efter systemisk eller intraaccumbensadministration (Koob and Bloom, 1988; Hemby et al., 1992; Caine och Koob, 1993). Under vissa förhållanden har DA-oberoende opiatställningspreferenser visats (Mackey och van der Kooy, 1985; Bechara et al., 1992; Nader et al., 1994). Dessutom visar DA-bristande möss en robust konditionerad platspreferens för morfin under specifika experimentella betingelser (Hnasko et al., 2005) och DA är inte involverat i opiat naivt tillstånd (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perez et al., 2009). En DA-oberoende belöningsmekanism för koffein har visats (Sturgess et al., 2010).

Dopamin D2-receptor-knockoutmutation i C57BL / 6-möss misslyckades med att blockera etanol-konditionerade platspreferenser i etanolberoende och återtagna möss (Ting-A-Kee et al., 2009). Vid mer "naturalistiska" förhållanden påverkades operativt ställekonditionering av manlig kemosignal hos honmöss inte av D1- eller D2-receptorantagonister (Agustin-Pavon et al., 2007). Det är värt att notera att VTA-medierad men DA-oberoende positiv förstärkning har visats (Fields et al., 2007).

Dessa exempel på DA-oberoende motiverat beteende ifrågasätter seriöst den ursprungliga DA-hypotesen som föreslog DA är en slutgiltig gemensam väg i processer som medierar förstärkning.

Prefrontal-accumbal katekolaminsystem

För ungefär ett decennium sedan har forskning pekat på prefrontal katekolamin (CA) -reglering av mesoaccumbens DA-överföring som svar på trevliga eller aversiva stimuli (Le Moal och Simon, 1991). I synnerhet verkar DA-överföring i subkortiska strukturer, såsom NAc, moduleras av det DA-mesokortiska systemet på ett hämmande sätt (Ventura et al., 2004, för granskning), vilket tyder på att mesoaccumbens DA-svaret är omvänt relaterat till det mesokortiska DA-svaret.

Mesoaccumbens DA-överföring har föreslagits att regleras genom prefrontal överföring via glutamatergiska utsprång (Carr och Sesack, 2000, för granskning) genom aktivering av excitatorisk prefrontal-kortikal projicering till VTA (Sesack och Pickel, 1990) och / eller genom aktivering av en gortamatergisk projicering av corticoaccumbens (Taber och Fibiger, 1995). Således utöver en eventuell direkt cortico-ackumbal krets, ett cortico- (VTA) - accumbal DA-nätverk som involverar olika hjärnområden, såsom amygdala (Jackson och Moghaddam, 2001; Mahler och Berridge, 2011) har föreslagits att ha en viktig roll för ackumbal DA modulering.

I slutet av nittiotalet genomfördes en fransk studie (Darracq et al., 1998) visade att prefrontal kortikal noradrenalin (NE) hade en central roll i den ökade accumbal DA-frisättningen inducerad genom systemisk amfetaminadministration. Fram till det ögonblicket var hjärnans noradrenerga systemintegration i beteendekontroll huvudsakligen inriktad på Locus Coeruleus (LC) -funktioner (Aston-Jones et al., 1999) eller på emotionell minnesreglering av amygdala (McGaugh, 2006). Darracqs och medarbetarnas pionjärarbete föreslog implicit att DA-överföring i NAc kunde kontrolleras av och direkt relaterad till NE i den mediala prefrontala cortexen (mpFC). Denna uppfattning, tillsammans med den etablerade inhiberande rollen av prefrontal DA på dopaminerg aktivitet i accumbens, föreslog en möjlig motsats av de två aminerna i prefrontal cortex på subkortisk DA-överföring.

Experimentella bevis från vårt laboratorium på mus av C57BL / 6 (C57) och DBA / 2 (DBA) inavlade stammar stödde denna hypotes. Jämförande studier av neurotransmittoraktivitet och beteende i olika genetiska bakgrunder ger en stor strategi för undersökning av den neurala grunden för läkemedelseffekter relaterade till individuella skillnader. Möss av DBA-bakgrunden har visat sig vara dåligt mottagliga för den förbättrande extracellulära DA inducerad av psykostimulanten i NAc (skalet) såväl som stimulerande / förstärkande effekterna av amfetamin som är beroende av ökad accumbal DA-frisättning. Det motsatta uppträder hos möss av C57-bakgrunden, som har visat sig vara mycket mottagliga för stimulerande / förstärkande effekter av amfetamin, såsom visas av ökad rörelseaktivitet eller till amfetamininducerad CPP (Zocchi et al., 1998; Cabib et al., 2000). I C57 producerar Amphetanin låg MPFC DA och hög DA i NAc, motsatsen sker i DBA-möss som visar lägre rörelseaktivitet än C57 och ingen CPP eller till och med CPA. Vidare gör selektiv DA-utarmning i mp-kakan av DBA-möss denna stam liknar mycket mottagliga C57-möss som leder till hög DA-utflöde i NAc och hyper-rörelse. Ändå har inga skillnader i struktur eller uttryck av DA-transportör i NAc mellan C57 och DBA-stammar rapporterats (Womer et al., 1994). Dessa resultat visade att de olika effekterna av amfetamin på ackumbal DA-utflöde i de två bakgrunderna inte beror på skillnader i DAT-relaterade mekanismer. Däremot visade mikrodialysexperiment att amfetamin ökade NE och DA utflöde i mpFC av C57 och DBA möss på ett annat sätt. Medan C57 visade högre NE-ökning än DA, presenterade DBA-möss ett motsatt mönster, vilket indikerar att NE / DA-förhållandet inducerat av amfetamin är högre i C57 kontra DBA. Eftersom DA är inhiberande på DA NAc, medan NE föreslogs vara möjlig (Darracq et al., 1998), vi antydde att obalanserad NE / DA i mpFC kontrollerad DA i NAc och relaterade beteendemässiga resultat, vilket gör C57-stammen mer responsiv än DBA. En sådan hypotes bekräftades av efterföljande experiment som visade att selektiv prefrontal kortikal NE-depletion avskaffade effekterna av amfetamin på DA i accumbens och CPP i C57-möss (Ventura et al., 2003), medan selektiv prefrontal DA-utarmning (sparsam NE) ledde till DA-utflöde i NAc- och beteendemässiga resultat i DBA-möss som helt liknar de för C57 (Ventura et al., 2004, 2005).

Dessa data föreslog starkt att DA i NAc styrs av prefrontal kortikal NE som möjliggör det, och av DA som hämmar det. Dessutom indikerar våra data att prefrontal NE-överföring är kritisk för tillskrivning av motiverande salience, vilket demonstreras av försämringen av amfetamininducerad CPP i mpFC NE-utarmade C57-möss (Ventura et al., 2003).

Men bevis i litteraturen (Ventura et al., 2002 för granskning) och resultat på stress som uppnåddes i vårt laboratorium på C57 och DBA-möss hade visat att detta var sant även för aversive erfarenheter (fasthållning, tvingad simning), åtminstone så långt prefrontal DA-kontroll över DA i NAc var berörda. Faktum är att vi konstaterade att spärrspänningar producerad hämning av mesoaccumbens DA-frisättning åtföljd av en mycket snabb och stark aktivering av mesokortisk DA-metabolism i C57-möss och motsatt i möss av DBA-stammen, vilket visar en genetisk kontroll över balansen mellan mesokortisk och mesoaccumbens DA-svar på stress (Ventura et al., 2001). Dessutom visade C57-möss men inte möss av DBA-stammen en extremt hög nivå av immobilitet på deras första erfarenhet av det tvångsundersökta testet (FST) samt omedelbar och stark aktivering av mesokortisk DA-metabolism och inhibering av mesoaccumbens DA-metabolism och frisättning. Dessutom reducerades beteende- och mesoaccumbens DA-svaren på FST i C57-möss och reverserades genom selektiv dopamin-DA-depletion i mpFC (Ventura et al., 2002).

Prefrontal NE-överföring var känd för att spela en avgörande roll för att reglera många kortikala funktioner, inklusive upphetsning, uppmärksamhet, motivation, inlärning, minne och beteendemässig flexibilitet (Sara och Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra et al., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret och Sara, 2004; Dalley et al., 2004; Mingote et al., 2004; Tronel et al., 2004; Aston-Jones och Cohen, 2005; Rossetti och Carboni, 2005; Lapiz och Morilak, 2006; van der Meulen et al., 2007; Robbins och Arnsten, 2009). Dessutom har både givande / förstärkande och aversiva stimuli visat sig öka NE-frisättning i pFC (Finlay et al., 1995; Dalley et al., 1996; Goldstein et al., 1996; Jedema et al., 1999; Kawahara et al., 1999; McQuade et al., 1999; Feenstra et al., 2000; Page och Lucki, 2002; Morilak et al., 2005; Feenstra, 2007). Dessa bevis föreslog att CA prefrontal transmission skulle kunna styra DA i accumbens även i stressiga förhållanden, en hypotes som förtjänat att bedömas. Detta gjordes av två oberoende laboratorier och publicerades i 2007. Dessa studier visade att nya stressiga upplevelser förbättrar DA-frisättning i NAc genom aktivering av prefrontala kortikala alfa-1-adrenerge receptorer (ARs) av höga nivåer av frigjord NE (Nicniocaill och Gratton, 2007; Pascucci et al., 2007). I själva verket främjar upplevelsen med en ny stressor en snabb, massiv och övergående ökning av NE-frisättning inom mpFC som paralleller förbättringen av mesoaccumbens DA-frisättning (Pascucci et al., 2007). En selektiv utarmning av prefrontal kortikal NE förhindrar både kortikalt NE-svar och ökningen av ackumbal DA, vilket leder till spänningsinducerad förstärkning av prefrontal kortikal DA-frisättning såväl som basala CA-nivåer opåverkad (Pascucci et al., 2007). Vidare hämmar applikationerna av alfa-1 AR-selektiv antagonistbenoxathian i mpFC-fältet inducerad DA-frisättning i dosen beroende av NAc (Nicniocaill och Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) bekräftade också att stress-inducerad förstärkt NAc DA-frisättning begränsas genom aktivering av mpFC DA. Faktum är att antingen DA-utarmning (Deutch et al., 1990; Doherty och Gratton, 1996; King et al., 1997; Pascucci et al., 2007) eller blockering av D1-receptorer genom infusion av en selektiv antagonist i mpFC (Doherty och Gratton, 1996) förbättrar stress-inducerad DA-frisättning i NAc. Det är känt att DA i mpFC utövar ett hämmande inflytande på DA-frisättning i NAc och utarmning av mesokortisk DA underlättar spänningsinducerad aktivering av mesoaccumbens DA-frisättning (Deutch et al., 1990; Doherty och Gratton, 1996; King et al., 1997). Våra resultat visade emellertid att under nya stressiga upplevelser bestämmer mpFC mesoaccumbens DA-responsen genom NE och DAs motsatta påverkan. Våra data kan förklara varför stress kan vara involverat i olika patologiska förhållanden. Faktum är att de två CA-gruppernas balanserade verkan i mpFC kan behövas för hälsosam hantering, medan obalanserad åtgärd kan främja hyper- eller hypo-respons av mesoaccumbens DA, vilket leder till olika och till och med motsatta beteendestörningar.

Det motsatta inflytandet från mpFC NE och DA på DA-överföring i NAc under stressiga erfarenheter pekar på möjlig motsatta modulering av frontal kortikal glutamat (GLU) av de två CA: erna. Eftersom blockad av mpFC-alfa-1 ARs eller D1-receptorer har motsatta effekter på stressinducerad GLU-ökning (Lupinsky et al., 2010) är det troligt att frontal kortikala NE och DA har motsatta effekter på mpFC-utgången, möjligen genom glutamatergisk stimulering av GABA-interneuroner i mpFC (Del Arco och Mora, 1999; Homayoun och Moghaddam, 2007).

Inblandning av alfa1-AR i prefrontal NE-kontrollen av DA-frisättning i NAc under stress är överensstämmande med bevis för att en fortsatt ökning av prefrontal kortikal NE (som den som induceras av stress) är kapabel att aktivera dessa subtilyper med låg affinitetsreceptor, medan mild ökning kan aktivera alpha2- eller beta1-ARs med hög affinitet (Ramos och Arnsten, 2007). Huvudrollen hos alfa1-AR i mesoaccumbens DA-aktiveringen genom stress eller med amfetamin (Darracq et al., 1998; Ventura et al., 2003; Nicniocaill och Gratton, 2007) och den avgörande rollen av prefrontal NE i tillskrivning av motiverande salience till stimuli relaterade till amfetamin, såsom visas av CPP-studien i musen (Ventura et al., 2003), peka på en huvudrolla hos dessa receptorer i motiverat beteende och hantering. mpFC och NAc tar emot DA afferenter från olika populationer av VTA DA-celler och dessa styrs av olika kretsar (Joel and Weiner, 1997; Carr och Sesack, 2000; Lewis och O'Donnell, 2000; Margolis et al., 2006; Lammel et al., 2008; Tierney et al., 2008). VTA mottar också afferenter från amygdala (CeA) centrala kärnan; inhiberingen av CeA och därmed dess inhiberande ingång till VTA leder till en ökning av NAc DA (Ahn och Phillips, 2003; Phillips et al., 2003), vilket tyder på att denna ingång är en del av en dubbelhämmande mekanism (Fudge och Haber, 2000; Ahn och Phillips, 2002; Floresco et al., 2003; Fudge och Emiliano, 2003). NE-afferenter i mpFC härstammar från den relativt små gruppen av celler av LC (Aston-Jones et al., 1999; Valentino och van Bockstaele, 2001; Berridge och Waterhouse, 2003). LC mottar starka konvergerande projicer från orbito-frontal och cingulära cortex, som har föreslagits att driva övergångar mellan fas- och tonikmetoder i NE-neuroner för att passa beteende / kognitiva tillstånd med miljöförhållandena (Aston-Jones och Cohen, 2005). LC-aktivitet moduleras också av CeA (Curtis et al., 2002) genom innervation av pericoerulear regionen (Berridge och Waterhouse, 2003) och genom det excitatoriska kortikotropinfrisättande hormonet (Van Bockstaele et al., 2001; Bouret et al., 2003; Jedema och Grace, 2004). NE har olika effekter på målkortikala områden beroende på koncentrationen och fördelningen av alfa1- och alfa2-receptorer (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). Faktum är att olika nivåer av tonisk neuromodulatorfrigöring påverkar receptorer som är differentiellt belägna bland kortikala skikt, så att en neuromodulator kan på olika sätt påverka dess delregioner beroende på receptorerna som aktiveras.

De bevis som framgår tills nu visar att ett prefrontal CA-system kontrollerar DA-frisättning i NAc, ett subkortiskt område som är känt för att vara involverat i allt motiverat beteende oberoende av stimulansen eller upplevelsens valens. Således har en liknande prefrontal-ackumbal reglering visats för belöning (amfetamin) eller aversiv (stress) stimuli. Ytterligare studier gav väsentligt stöd till denna uppfattning genom att experimentella bevis visar att prefrontal kortikal NE är avgörande för effekterna av andra beroendeframkallande läkemedel, av godtagbar mat och av avvikande farmakologiska eller fysiska stimuli. Dessutom visade de att prefrontal NE genom sin verksamhet på NAc DA är avgörande för tillskrivning av motiverande salience under specifika förhållanden, vilket det kommer att visas i nästa stycke.

Prefrontal NE- accumbal DA i motiverande salience tillskrivning till både aptit och aversion-relaterade stimuli

Andra beroendeframkallande medel, förutom amfetamin, ökar DA-frisättningen i NAc genom prefrontal NE, vilket visas av experiment baserat på intracerebral mikrodialys i musen och på selektiv NE-utarmning i mpFC. Selektiv NE-utarmning utfördes av neurotoxin 6-hydroxydopamin och förbehandling med den selektiva DA-transportör blockeraren GBR-12909 som gav upphov till destruktion av 90% NE-afferenser utan några signifikanta effekter på DA. För att undvika väsentliga förändringar i receptorreglering utfördes neurokemisk och beteendestest inom en vecka från operationen. Morfin (Ventura et al., 2005), Kokain (Ventura et al., 2007), etanol (Ventura et al., 2006, i beredning) har visat sig inducera dosberoende ökning av NE i mpFC och en parallell ökning av DA i NAc. Selektiv prefrontal NE-utarmning avskaffade utflödesökningen av både prefrontal NE och DA i NAc, vilket bekräftar den avgörande rollen som NE i mpFC i ackumbal DA-aktivering inducerad av olika klasser av missbruksmedel. Det är värt att notera att alla utvärderade droger ökade DA-utflödet i mpFC, som inte påverkades av NE-utarmning. Man kan dock hypotesa att, baserat på den kända inhiberande rollen av prefrontal DA på DA-frisättning i NAc observerad hos djur som tar emot droger (t.ex. amfetamin) eller stress, uppvisar misslyckandet av DA-ökningen i NAc av NE mp-utarmade patienter som tar emot droger berodde på den prevalenta hämmande verkan av prefrontal DA i frånvaro av NE. En sådan uppfattning skulle bekräfta den avgörande "främjande" rollen som prefrontal NE på accumbal DA, men pekar emellertid på en komplementär roll hos DA i mpFC som skulle utöva en hämmande roll som leder till att "flatt" ackumulat DA när kortikala NE är utarmad. Denna möjlighet uteslutes genom kompletterande försök som visar att samtidig uttömning av NE och DA i mpFC inte förändrar den försämrade accumbal DA-frisättningen hos möss som tar emot AMPH i jämförelse med djur som utsätts för selektiv NE-depletion. En kropp av bevis tyder på att DA i prefrontal cortex frigörs med NE från noradrenerga terminaler (Devoto et al., 2001, 2002). Dessutom har det rapporterats att DA i detta hjärnområde rensas normalt av NE-transportör (Tanda et al., 1997; Moron et al., 2002). Olika uppsättningar data som erhölls hos både möss och råttor visade en brist på effekter av NE-depletionen på basal extracellulär DA, vilket tyder på att den sannolika reduktionen av DA som frigörs från förstörda noradrenerga terminaler kompenseras genom ökad tillgänglighet av DA på grund av minskad upptagning från dessa terminaler (Ventura et al., 2005; Pascucci et al., 2007). Emellertid visade NE-utarmade möss en ökning av morfininducerad DA-frisättning liknande den som uppvisades av Sham-djur, vilket tyder på att prefrontala noradrenerga och dopaminerga utsprång är funktionellt avkopplade. I överensstämmelse med denna observation påverkade selektiv prefrontal NE-utarmning hos råttor inte stressinducerad DA-frisättning och selektiv DA-depletion påverkade inte spänningsinducerad NE-frisättning. Sammantaget indikerar dessa data att i både förstärkande (morfininjektion) och aversiva (stressfulla situation) förhållanden är NE och DA-frisättning i mpFC oberoende.

Detta bevis tyder på att NE är ett vanligt reglerande element som svarar mot olika stimuliklasser för att inducera DA-aktivering i NAc, oberoende av de specifika farmakologiska eller fysiologiska egenskaperna hos stimuli. Möjliga nätverkselement har tidigare nämnts och kommer att behandlas ytterligare. Här är det värt att påpeka att olika klasser av trevliga stimuli och aversiva upplevelser av sådan stress sannolikt kommer att aktivera ett gemensamt prefrontalt kortikalt subkortiskt nätverk.

Mesoccumbens DA-systemets roll i motivation är väl etablerad. Huruvida också ett system som involverar prefrontal NE och accumbal DA har en roll, behöver experimentellt stöd. För att studera incitamentinlärning och incitamentmotivation utövas konditionering vanligen hos råttor och möss, men i den sista arten är utbredd, eftersom operantförfaranden som mest används för att studera självdosering hos råtta, uppvisar ett antal svårigheter hos möss. Icke desto mindre tillåter denna metod tillskrivning av motiverande salience till stimuli relaterade till antingen trevliga (appetitive) eller aversive stimuli (USA). I det första fallet leder parning mellan stimuli och miljö (CS) till ställföreträdande (CPP), medan den andra producerar aversion (CPA). Processen för tillskrivning av motivational salience mäts av preferensen (eller aversionen) som visas när ett ämne måste välja mellan miljön som tidigare var förknippad med USA och en neutral miljö (Tzschentke, 1998; Mueller och Stewart, 2000). Denna metod är också användbar för att bedöma återfall till tidigare preferens (eller aversion) efter utrotning, och är ett valmetod vid modelleringsberoende (Lu et al., 2003; Shaham et al., 2003). Faktum är att en tidigare nämnd studie visat att selektiv prefrontal kortikal NE-utarmning förutom att försämra amfetamininducerad DA-utflödesökning i NAc, nedsatt CPP inducerad av stimulanten. Dessa effekter berodde inte på motoriska underskott eller inlärningssvårigheter, eftersom utarmade djur inte skilde sig från sham kontroller i motoriskt beteende, och viktigast av allt kunde de associativt lärande som visas genom undvikande test (Ventura et al, 2003).

Dessutom indikerar dessa resultat att intakt prefrontalt kortikalt NE är nödvändigt för CPP inducerad av morfin, kokain eller etanol samt för återupptagning av släckt morfininducerad CPP och för etanolintag i ett valprov. Således visar de att prefrontal NE är avgörande för DA-frisättning i NAc inducerad av beroendeframkallande läkemedel och för tillskrivning av motivationssalience mot läkemedelsrelaterade stimuli.

Resultatet av aversiva erfarenheter visar dock att den noradrenerga kontrollen av accumbal DA-aktivering är tydlig också för stress, vilket tyder på ett gemensamt nätverk som involverar behandling av både trevliga (givande) och aversiva stimuli. För att bedöma den här hypotesen planerade vi två experiment. I det första vi observerade att en farmakologisk aversiv stimulans sådan litiumklorid administrerad systemiskt i möss inducerade en tydlig ökning av NE i mpFC och DA i accumbens som avskaffades genom selektiv prefrontal NE-utarmning. Dessutom inducerade litium en CPA som avskaffades genom prefrontal NE-utarmning, vilket bekräftar att prefrontal NE är avgörande för tillskrivning av motivationssalience till stimuli relaterad till aversiv erfarenhet (Ventura et al., 2007).

Nästa steg föreslogs genom preliminära resultat som uppnåddes när vi bestämde oss för att bedöma rollen av prefrontal-accumbal CA-system i tillskrivning av motiverande salience till naturliga icke-farmakologiska stimuli. Tidigare data i litteraturen som tillåts att hypotesera att appetitiva eller aversiva stimuli producerar en graderad aktivering av prefrontal noradrenerg överföring, alltså mer upplysande är en stimulans starkare, den prefrontala NE-frisättningen kommer att vara (Feenstra et al., 2000; Ventura et al., 2008 för granskning). Om så var fallet kunde prefrontal NE-frisättning betraktas som ett index av stimuli salience. För att ytterligare stödja det prefrontala NE-accumbal DA-systemet är avgörande för tillskrivning av motiverande salience även för aversiva stimuli vi använde som aversiv icke-farmakologisk erfarenhet en stressor (intermittenta ljus) som skulle kunna graderas för att ge parallella effekter till de av trevliga ( givande) stimuli som smaklig mat innan det beskrivs. Förberedande provningstester, där de två stressorerna jämfördes, observerade vi att de skiljer sig åt i de konditionerade aversiva effekterna, varvid de pulserande intermittenta ljusen är mer aversiva än intermittenta icke-pulserande ljus. Detta resultat parallella effekterna av de två aversiva tillstånden på prefrontal kortikal NE-frisättning. Båda ljusförhållandena ökade prefrontal NE-frigöringen, men pulserande belysning gav en mer uttalad ökning än icke-pulserande belysning. Vidare parallellerades noradrenergiskt svar i mpFC med graderad ökning av DA i NAc (Ventura et al., I beredning).

Därefter bedömde vi om appetitiva icke-farmakologiska stimuli, som användes som USA på plats, krävde intakt prefrontal NE-accumbal DA som fungerade för att tillskriva motiverande salience. Vi har observerat att mössen föredrog vit choklad (WCh) till mjölk (MCh) -choklad i ett fritt valprov, en preferens som bekräftades i ett CPP-paradigm där möss valde miljön parat med WCh i jämförelse med det som var kopplat till MCh-choklad . Konsekvent visade intracerebral mikrodialys att exponering för WCh-intag ger en högre NE-frisättning i mpFC än MCh (Ventura et al., 2008, i förberedelse) tillsammans med ett mer hållbart DA-utflöde i NAc. Dessa resultat visar att prefrontal NE och accumbal DA svarar på olika framträdande stimuli, antingen trevliga eller aversiva, på ett graderat sätt.

Incentiv motivationsteori har pekat på den stora rollen som organisationsens motivationsstatus (hungrig, törstig, trött, alert etc.) när den konfronteras med en stimulans eller erfarenhet. Stress har fått stor uppmärksamhet i motivationsrelaterade studier, särskilt de som gäller beroendemodeller, för neuroanpassning som den kan producera i hjärnans system som är inblandade i svaret på läkemedelsprimering, incitamentinlärningsprocesser och återfall. Vi undrade om förexponering för stressig erfarenhet kan påverka "upplevd" upplevelse av stimulansen och responsen från prefrontal-accumbal CA-systemet, och om sådana förändringar kan påverka tillskrivning av motiverande salience i våra experimentella förhållanden. Vi använde en matbegränsningsregim som kronisk stress som också visades förändra beteenderesponsen mot amfetamin och påverka tillskrivning av motivationssalience hos möss (Cabib et al., 2000; Guarnieri et al., 2011). Livsmedelsbegränsning (FR) ledde till högre NE-frisättning i mpFC och högre DA-frisättning i NAc i jämförelse med kontrollmöss. Denna ökning liknade den som visas av fritt matade (icke-FR) möss utsatta för WCh, vilket visar att organismens tillstånd, som förväntat, påverkade responsen på aptitstimuler. Denna effekt kan tillskrivas uppenbarligen för matbrist som skulle göra det mer tilltalande. Däremot indikerar våra data att FR-regimen är ett miljöförhållande som påverkar det upplevda salivet, oberoende av livsmedelsrelaterad mekanism. Vi observerade faktiskt att FR gjorde effekterna som inducerades av den mindre framträdande stressorn (intermittent ljus) liknar effekterna som producerades i icke-FR-möss av den mer framträdande stressorn (pulserande intermittent ljus). Detta innebär att FR kan öka saligheten av både trevliga (givande, mat) och aversiva (stressfulla belysning) stimuli, oberoende av hungerrelaterade mekanismer. Notera att i ytterligare experiment visade Sham och NE-utarmade möss som utsattes för en annan ingen livsmedelsrelaterad kronisk stressfull upplevelse (social isolering) liknande effekter som hos FR-djur, vilket indikerar att effekten av prefrontal NE-utarmning på MCh-inducerad CPP inte kan vara tillskrivna det homeostatiska svaret på dietrestriktion (Ventura et al., 2008). Matbegränsning kan också anses leda till en generaliserad driveffekt (Niv et al., 2006; Phillips et al., 2007) som skulle "driva" motivation. Denna mekanism verkar bero på berövade stater. Våra resultat indikerar emellertid att en generaliserad driveffekt som produceras genom livsmedelsbegränsningsregimen före exponering för specifika stimuli påverkar inte bara appetitiva alimentära stimuli utan också aversiva stimuli. Faktum är att aversiva effekter av intermittent ljus är starkare i livsmedelsbegränsade än i fritt matade möss. Sålunda bör en generaliserad driveffekt innebära gemensamma neurala mekanismer som reglerar både aptitliga och aversiva upplevelser.

Sammantaget visar dessa resultat att prefrontal-accumbal CA-svaret är ett index för den emotionella / motivativa påverkan av olika framträdande stimuli beroende på stimuliegenskaperna eller på organismens tillstånd. Det graderade svaret från prefrontal NE var i överensstämmelse med tidigare resultat och föreslog att vi skulle fastställa rollen som prefrontal-accumbal CA-system i tillskrivning av motiverande salience relaterad till olika framträdande stimuli. Med hjälp av experimentella paradigmer av andra studier om samma ämnen utvärderade vi effekterna av selektiv prefrontal NE-utarmning på CA-responsen och på tillskrivning av motiverande salience mätt genom platskonditionering. Överraskande observerade vi att NE-depletionen avskaffade ökningen av prefrontal kortikal NE-frisättning och accumbal DA, konsekvent med tidigare experiment. Det förhindrade dock ställföreträdande (CPP) hos djur utsatta för WCh och i livsmedelsbegränsade (FR) djur utsatta för mjölkchoklad (MCh, båda förhållandena med hög salighet) men inte i främmande djur som utsattes för frön MCh (låg salience). Vidare förhindrade den platsaversion (CPA) hos djur utsatta för intermittent pulserande ljus (IPL) och i FR-djuren utsatta för intermittent ljus (IL, hög salience) men inte hos icke-FR-djur utsatta för IL (låg salighet; Figur Figure11).

Figur 1 

Effekter av pre-kortisk kortikal noradrenalinutsläpp på konditionerad platspreferens (CPP) inducerad av choklad (mjölkchoklad i kontroll, MCh; mjölkchoklad i livsmedelsbegränsad MCh + FR, vit choklad i kontroll, WCh) och konditionerad platsaversion .

Dessa resultat visar att pFC-NE-utarmningen endast påverkar tillskrivning av motivationssalamitet endast när UCS-talets höghet är tillräckligt hög för att inducera upprepad CA-aktivering, vilket indikerar att prefrontal-accumbal CA-system är involverat i behandling av motivationell salienttillskrivning selektivt när intensiv motivativ salighet är bearbetas. Salience hänvisar till förmågan att stimulera att väcka (Horvitz, 2000). Starka stimuli orsakar omfördelningen av tillgängliga kognitiva resurser för att producera en attentional eller en beteendebrytare (Zink et al., 2006). Ju mer uppmuntrande stimulansen är, ju mer sannolikt kommer det att leda till en attentional eller en beteendebrytare. Nyliga rapporter hos människor har visat att striatum har en viktig roll för att föranleda omfördelningen av resurser till stora stimuli (Zink et al., 2003, 2006). Men prefrontal cortex, på grund av sina "övervakningsfunktioner", har en obestridlig central roll i attityd och motivationell behandling av framträdande stimuli.

Dessutom indikerar data att ventralstriatum (eller NAc) och prefrontal cortex utgör ett vanligt substrat för behandling av både givande och aversiva stimuli (Berridge och Robinson, 1998; Darracq et al., 1998; Becerra et al., 2001; Jensen et al., 2003; Kensinger och Schacter, 2006; Borsook et al., 2007) och neuroimaging-studier på människor tyder på att olika områden i prefrontal cortex (O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001; Killgore et al., 2003; Wang et al., 2004) och av striatum (Jensen et al., 2003; Zink et al., 2006; Borsook et al., 2007) aktiveras av naturliga positiva eller negativa framträdande stimuli. Återigen har vi tidigare visat att intakt NE prefrontal överföring är nödvändig för att motivera tillförsel till både naturliga (i livsmedelsbegränsade djur) och farmakologiska belöningsrelaterade stimuli såväl som farmakologiska aversionsrelaterade stimuli genom modulering av DA i NAc (Ventura et al. , 2007). Därför är det sannolikt att effekterna av prefrontal NE-utarmning på CPP och CPA hos djur utsatta för högt uppträdande stimuli beror på nedsatt respons hos prefrontal-accumbal CA-system, vars aktivering genom okonditionerade givande och aversiva högupplysande stimuli är ett substrat för motiverande framträdande. Men andra hjärnområden och neurotransmittorer kommer sannolikt att vara förlovade. Eftersom amygdala är involverad i pavlovian konditionering av emotionella svar och spelar en specifik roll i modulerande minne för att väcka upplevelser (Balleine, 2005; Balleine och Killcross, 2006; McGaugh, 2006), och med tanke på de komplexa anatomiska och funktionella kopplingarna mellan detta hjärnområde och prefrontal cortex (Cardinal et al., 2002; Holland och Gallagher, 2004; Roozendaal et al., 2004) En roll av ett prefrontalt cortex-amygdala-system i effekterna av starkt framträdande stimuli som rapporteras här måste beaktas (Belova et al., 2007).

Slutsatser

Attribution av motivational salience är relaterad till en UCSs salience (Dallman et al., 2003; Pecina et al., 2006). Således är ju mer uppenbart en UCS, desto mer sannolikt en neutral (att-vara-konditionerad) stimulans kommer att associeras med den genom motivationell salience-tillskrivning. Tidigare erfarenhet är en viktig determinant av motivationsverkan av en given stimulans (Borsook et al., 2007) och emotionell upphetsning inducerad av motivationsstimuli ökar uppmärksamheten som ges till stimuli som påverkar både den initiala perceptuella kodningen och konsolideringsprocessen (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). Vi gav bevis för att prefrontal-accumbal CA-överföring är nödvändig för att motiverande saliencetillskrivning till både belönings- och aversionsrelaterade stimuli endast under de förutsättningarna som kan inducera starkare ökningar av CA-utflöde som svar på mycket framträdande okonditionerade naturliga stimuli oberoende av valens.

Sålunda avskaffade selektiv prefrontal NE-depletion den platskonditionering som inducerades av starkt framträdande stimuli (dvs WCh och IPL) hos kontrolldjur och med mildt uppträdande stimuli (dvs MCh och IL) i stressade grupper men hade inga signifikanta effekter hos kontrolldjur utsatta till milda uppmuntrande stimuli. Dessa resultat visar att prefrontal-accumbal CA-överföring är nödvändig för förvärv av konditionerade egenskaper för stimuli parat med mycket framträdande naturliga givande eller aversiva händelser i ett ställekonditioneringsförfarande. Många olika faktorer har stor roll i motiverade beteenden, inklusive organismernas interna variabler (dvs. motivationsstatus, stressrespons) och stimulansegenskaper (dvs salience eller intensitet), vilka båda påverkar motivationssättighetsprocesser (Berridge och Robinson , 1998; Richard och Berridge, 2011). Det har nyligen föreslagits att appetitiva och aversiva hjärnsystem verkar på ett "kongruent sätt för processer som är känsliga för affektiv intensitet (salience) men inte valens" (Belova et al, 2007), vilket tyder på att ett gemensamt nervsystem kan vara involverat i behandling av stimuli salience, oberoende av valens. Vidare förespråkar trevliga eller aversiva stimuli som framkallar valensspecifika svar har föreslagits för att förbättra uppmärksamhet och minnesbildning genom en gemensam, valens-okänslig väg (Belova et al., 2007) och prefrontal cortex har varit inblandad i behandling av både givande och aversiva stimuli (Rolls, 2000; O'Doherty et al., 2001; Killgore et al., 2003; Ventura et al., 2007).

Dopaminerg överföring inom NAc anses förmedla den hedoniska effekten av belöning eller vissa aspekter av belöning lärande (Everitt och Robbins, 2005 för granskning). Våra resultat, i samförstånd med en annan åsikt (Berridge och Robinson, 1998) visar att DA-överföring i NAc spelar en roll i både positivt och aversivt motiverat beteende. Viktigast av allt visar de dock att denna motivationsprocess styrs av prefrontal kortikal NE.

Norepinefrin i mpFC kan aktivera mesoaccumbens DA-frisättning genom excitatorisk prefrontal kortikal projicering till VTA DA-celler (Sesack och Pickel, 1992; Shi et al., 2000) och / eller genom corticoaccumbal glutamatergiska utsprång (Darracq et al., 2001). Vidare kan en roll för mpFC-projiceringar till LC med att utöva ett excitatoriskt inflytande förutses eftersom denna kärna har visat sig aktivera VTA DA-neuroner (Grenhoff et al., 1993; Jodo et al., 1998; Liprando et al., 2004), vilket kan leda till ökad DA-frisättning i NAc. Men eftersom amygdala är involverad i Pavlovian konditionering av emotionella svar och spelar en särskild roll i modulerande minne för att väcka upplevelser (Balleine och Killcross, 2006; McGaugh, 2006), och med tanke på de komplexa anatomiska och funktionella kopplingarna mellan detta hjärnområde och prefrontal cortex (Cardinal et al., 2002; Roozendaal et al., 2004), en roll av det prefrontala cortex-amygdala-systemet i effekterna av de högt framträdande stimuli som rapporteras här måste beaktas (Belova et al., 2007; Mahler och Berridge, 2011).

Observera att NAc och dopaminerg överföring anses spela en viktig roll i motivationsprocesser förutom den roll som DA spelar i andra aspekter av incitament motivation och instrumental learning (Salamone et al., 2005). På grundval av den uppfattning som är tveksamt om att DA endast utför en funktion, stöder väsentliga bevis för att hypotesen är att DA är involverad i ansträngning av ansträngningar eller ansträngningsrelaterade beslutsfattande (Salamone et al., 2007; Bardgett et al., 2009), som inte är inkompatibel med detta system involveras i instrumental learning, incitament motivation eller pavlovian-instrumental överföring. Djur- och humanstudier verkar konvergera i detta, tillsammans med djurstudier som fokuseras på ansträngningsrelaterade funktioner hos accumbal DA, är kliniska fynd förenliga med hypotesen att DA-system är involverade i beteendemässig aktivering, vilket pekar på en slående likhet mellan hjärnsystemen som är inblandade i ansträngningsrelaterade processer hos djur och de som är involverade i energidisfunktioner hos människor (Salamone et al., 2007). Enligt denna uppfattning ska NAc-funktionen betraktas tillsammans med prefrontal cortex och amygdala som en del av hjärnkretsen som reglerar ansträngningsrelaterade funktioner. I detta sammanhang kan det prefrontala / accumbal CA-systemet som vi tänkt tänka sig vara en del av ett komplext nätverk som involverar kortikala och subkortiska hjärnområden som är inblandade i reglering av ansträngningsrelaterade funktioner som styr motivationsresultaten och möjligen kopplar salience intensitet till ansträngningsintensitet. Enligt vår uppfattning är effekten av framträdande stimuli avgörande för de processer som leder till att motivationell salighet tillskrivs på grund av den upplevda saligheten. Det betyder att stimuliens inverkan ger ett känslomässigt svar som styr associationsprocesserna som leder till motivationsutfall, vilket pekar på den grundläggande rollen av känslomässig salighet när individen utsätts för UCS. Prefrontal / accumbal systemet som vi föreslår för att styra motiverande salience processer beroende på salience intensitet bör övervägas ingår i komplexa nätverk som reglerar upplevda känslor (Phillips et al., 2003b). Emotionsuppfattning, enligt bedömningsteorierna (Arnold, 1960; Lazarus, 1991) har föreslagits till stammar från tre processer: identifieringen av den känslomässiga betydelsen av en stimulans, produktionen av ett affektivt tillstånd som reaktion på stimulansen och regleringen av det affektiva tillståndet. Såsom framgår av human- och djurlitteraturen (Phillips et al., 2003b för granskning) beror dessa processer på olika hjärnans emotionella system som inbegriper hjärnområdena, inklusive mesencefaliska, kortikala och subkortiska, såsom amygdala, insula, ventralstriatum, ventral och dorsal anterior cingulate gyrus, septo-hippocampus-systemet, prefrontal cortex, alla kännetecknade av ömsesidiga funktionella relationer (Salzman och Fusi, 2010). Septo-hippocampus-systemet har betraktats som en generell komparator med en central roll för att bestämma omfattningen av konflikten mellan olika målriktade beteenden (Gray och McNaughton, 2000). Amygdala har en välkänd roll i känslor och i minneskonsolideringsprocesser beroende på känslomässig upphetsning. Nyligen har en roll för detta område i beslutsfattandet planerats. Faktum är att amygdala kan framkalla konditionerade svar som kan utöva en dominerande effekt på valet, och upplevda känslomässiga värden vid Pavlovian-konditionering utnyttjas av instrumentella (vana-baserade och målriktade) inlärningsmekanismer genom anslutning med andra hjärnregioner, såsom striatum och prefrontal cortex (Seymour och Dolan, 2008).

Det är värt att notera att "värden" påverkas av stresshormonernas effekter, såsom glukokortikoider, på amygdala och dessa effekter kontrollerar minneskonsolidering som pekar på en koppling mellan känslomässig salighet och minnenas styrka (Roozendaal, 2000; Setlow et al., 2000; McGaugh, 2005). Dessutom har glukokortikoider visat sig vara biologiska substrat av belöning (Piazza och Le Moal, 1997) och väsentliga bevis visar att de spelar en roll i moduleringen av både appetitiva och aversiva emotionella minnen som indikerar att modulering av appetitivt och aversivt diskret-cue-lärande kan föras av en gemensam mekanism (Zorawski och Killcross, 2002).

Vi har lagt fram bevis för att prefrontal-accumbal CA-systemet är involverat i behandling av motivationell salivtillskrivning selektivt när intensiv motivativ salighet behandlas, vilket pekar på ett påstått annorlunda nervsystem involverat i tillskrivningen av motiverande salience relaterad till mildt framträdande stimuli. Våra resultat är förenliga med dem som visat att DA-överföring inte alltid är inblandad i motivation (Nader et al., 1997, för granskning). I motsats till DA-hypotesen som bygger på en enda systemmodell av belöning har en icke-berövad / berövad modell föreslagits i slutet av nittiotalet som hävdar att två separata neurobiologiska belöningssystem kan vara dubbel dissocierade, vilka var och en utgör en signifikant bidrag till motiverat beteende beroende på deprivationstillstånd. Observera att modellen stöds av experiment där narkotika-naiva djur anses vara likadana som livsmedelsbehandlade (dvs. icke-berövade), annorlunda än läkemedelsberoende djur i uttag eller livsmedelsbegränsade djur som anses vara berövade (Nader et al, 1997; Laviolette et al., 2004). Modellen har två viktiga konsekvenser. För det första tycks förhållandet mellan de två systemen vara ömsesidigt exklusivt. Ett deprivationsläge hämmar det icke-berövade systemet [involverar peduncolo-pontine-kärnan (TPP)]. Sålunda är differensaktiveringen av de två systemen specifikt beroende av huruvida djur exempelvis är i ett återkallande eller ej (Nader et al., 1997). Den andra implikationen är att ett tillstånd av berövande engagerar ett andra neurobiologiskt distinkt motivationssystem, en komponent av vilken är DA.

Den uppenbara frågan som härrör från denna modell är huruvida alla motiverade beteenden kan anses ha en icke-berövad och en berövad komponent. Som det ifrågasattes av förespråkarna (Nader et al., 1997, för granskning): “Fungerar vissa stimuli bara genom ett av de två systemen?” Även om denna diskussion är utanför målet för vårt nuvarande arbete, kan vi inte låta bli att notera parallelliteten mellan våra resultat på prefrontal-accumbal CA-systemet och det icke-berövade / berövade systemet, eftersom vårt system är avgörande för att tillskriva motiverande lyhördhet. när stimulansvärdet är högt och kännetecknas av hög emotionell påverkan (antingen positiv eller negativ). I det här fallet inhiberas ett annat system som är involverat i bearbetning med låg salience eller "off-line", och det här systemet som är online när låg salience bearbetas (och som vi inte förutsåg ännu), är parallellt med det system som inte berövas, kännetecknas av låg känslomässig påverkan. Våra resultat tyder också starkt på att, som föreslagits för den icke-berövade / berövade modellen, är systemet som behandlar hög salience (prefrontal-accumbal CA-system) och den förmodade som är involverad i låg salience uteslutande. När det gäller den neurala dynamiken som är involverad i det selektiva och exklusiva engagemanget för dessa system, kan vi preliminärt utgöra att den gradvisa ökningen av NE-utflödet i mpFC beroende på låg eller hög vikt av stimuli, kan involvera olika AR-undertyper, som i sin tur , beroende på en given tröskelnivå för frisläppt NE, kommer att engagera olika kretsar och, i fallet med hög vikt, inklusive DA i NAc. Detta är syftet med pågående experiment som möjligen kommer att belysa denna kritiska fråga.

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Erkännanden

Denna forskning stöddes av Ministero della Ricerca Scientifica e Tecnologica (PRIN 2008), Sapienza University (Ricerca, 2010) och Ministero della Salute (Ricerca Corrente, 2009-2011).

referenser

  • Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B., Zhang F., Stuber GD, Budygin A., Tourino C., Bonci A., Deisseroth K., de Lecea L. (2011). Optogenetisk förhör av dopaminerg modulering av de multipla faserna av belöningssökande beteende. J. Neurosci. 1, 10829-10835. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2246-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Agustin-Pavon C., Martinez-Ricos J., Martinez-Garcia F., Lanuza E. (2007). Effekter av dopaminerga läkemedel på medfödd pheromonmedierad belöning hos kvinnliga möss: ett nytt fall av dopaminoberoende "smak". Behav. Neurosci. 121, 920-932. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.920. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ahn S., Phillips AG (2002). Modulation av centrala och basolaterala amygdalära kärnor av dopaminerga korrelat att mata till mättnad i råttkärnans accumbens och medial prefrontal cortex. J. Neurosci. 22, 10958-10965. [PubMed]
  • Ahn S., Phillips AG (2003). Oberoende modulering av basal och matande framkallad dopaminutflöde i kärnan accumbens och medial prefrontal cortex av de centrala och basolaterala amygdalära kärnorna i råtta. Neuroscience 116, 295–305. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00551-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Anderson AK, Wais PE, Gabrieli JDE (2006). Emotion ökar minnet av neutrala händelser tidigare. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 103, 1599-1604. doi: 10.1073 / pnas.0506308103. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnold MB (1960). Känsla och personlighet. New York, NY: Columbia University Press.
  • Arnsten AFT (2000). Genom det snygga glaset: differential noradrenerg modulering av prefrontal kortikal funktion. Neural Plast. 7, 133-146. doi: 10.1155 / NP.2000.133. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2009). Stress signaleringsvägar som försämrar prefrontal cortex struktur och funktion. Nat. Rev. Neurosci. 10, 410-422. doi: 10.1038 / nrn2648. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Aston-Jones G., Cohen JD (2005). En integrerad teori om locus coeruleus-norepinefrinfunktion: adaptiv förstärkning och optimal prestanda. Ann. Rev. Neurosci. 28, 403-450. doi: 10.1146 / annurev.neuro.28.061604.135709. [PubMed] [Cross Ref]
  • Aston-Jones G., Rajkowski J., Cohen J. (1999). Rollen av locus coeruleus i uppmärksamhet och beteendemässig flexibilitet. Biol. Psykiatri 46, 1309–1320. doi: 10.1016/S0006-3223(99)00140-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Balleine BW (2005). Neural baser av mat-sökande: Påverka, upphetsning och belöning i kortikostriatolimbic kretsar. Physiol. Behav. 86, 717-730. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.08.061. [PubMed] [Cross Ref]
  • Balleine BW, Killcross S. (2006). Parallell incitamentbehandling: En integrerad bild av amygdalafunktionen. Trender Neurosci. 29, 272-279. doi: 10.1016 / j.tins.2006.03.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bardgett ME, Depenbrock M., Downs N., Points M., Green L. (2009). Dopamin modulerar ansträngningsbaserat beslutsfattande hos råttor. Behav. Neurosci. 123, 242-251. doi: 10.1037 / a0014625. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Becerra L., Breiter HC, Wise R., Gonzalez RG, Borsook D. (2001). Belåna kretsaktivering genom skadliga termiska stimuli. Neuron 32, 927–946. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00533-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., Harrington F., Nader K., van der Kooy D. (1992). Motivationens neurobiologi: dubbel dissociation av två motivationsmekanismer som medierar opiatbelöning hos naiva mot drogberoende djur. Behav. Neurosci. 106, 798-807. [PubMed]
  • Belova MA, Paton JJ, Morrison SA, Salzman D. (2007). Förväntan modulerar neurala reaktioner på trevliga och aversiva stimuli i primatamygdala. Neuron 55, 970-984. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.08.004. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge CW, Waterhouse BD (2003). Det locus coeruleus-noradrenerga systemet: modulering av beteendestatus och tillståndsberoende kognitiva processer. Brain Res. Brain Res. Varv. 42, 33–84. doi: 10.1016/S0165-0173(03)00143-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC (2001). "Reward learning: förstärkning, incitament och förväntningar" in Psykologin för lärande och motivation, Vol 40, ed Medin DL, redaktör. (New York, NY: Academic Press;), 223-278.
  • Berridge KC (2004). Motivationskoncept i beteendemessig neurovetenskap. Physiol. Behav. 81, 179-209. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.08.020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Robinson TE (1998). Vad är dopaminens roll i belöning: hedonisk inverkan, belöningsbelöning eller incitamentsalience? Brain Res. Varv. 28, 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Valenstein ES (1991). Vilken psykologisk process medverkar utfodring framkallas av elektrisk stimulering av lateral hypotalamus? Behav. Neurosci. 105, 3-14. [PubMed]
  • Berridge KC, Venier IL, Robinson TE (1989). Smakreaktivitetsanalys av 6-hydroxydopamininducerad aphagia: konsekvenser för upphetsning och anedonitetshypoteser av dopaminfunktion. Behav. Neurosci. 103, 36-45. [PubMed]
  • Bindra D. (1974). En motivational syn på inlärning, prestanda och beteende modifiering. Psychol. Varv. 81, 199-213. [PubMed]
  • Bindra D. (1978). Hur adaptivt beteende produceras: ett perceptuellt motivationsalternativ till responsförstärkning. Behav. Brain Sci. 1, 41-91. [PubMed]
  • Bolles RC (1972). Förstärkning, förväntan och lärande. Psychol. Varv. 79, 394-409.
  • Borsook D., Becerra L., Carlezon WA, Jr., Shaw M., Renshaw P., Elman I., Levine J. (2007). Reward-aversion kretslopp i analgesi och smärta: konsekvenser för psykiatriska störningar. Eur. J. Pain 11, 7-20. doi: 10.1016 / j.ejpain.2005.12.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bouret S., Duvel A., Onat S., Sara S. (2003). Fasisk aktivering av locus ceruleus neuroner av amygdalaens centrala kärna. J. Neurosci. 23, 3491-3497. [PubMed]
  • Bouret S., Sara SJ (2004). Belöningsförväntning, orientering av uppmärksamhet och lokal coeruleus-medial frontal cortex samspel under inlärning. Eur. J. Neurosci. 20, 791-802. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03526.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Briand L., Gritton H., Howe WM, Young D., Sarter M. (2007). Modulatorer i konsert för kognition: modulator interaktioner i prefrontal cortex. Prog. Neurobiol. 83, 69-91. doi: 10.1073 / pnas.0807891106. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bromberg-Martin ES, Matsumoto M., Hikosaka O. (2010). Dopamin i motiverande kontroll: givande, aversiv och varning. Neuron 68, 815-834. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.11.022. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Avskaffande och återföring av spänningsskillnader i beteendemässiga reaktioner på missbruksmissbruk efter en kort erfarenhet. Vetenskap 289, 463-465. doi: 10.1126 / science.289.5478.463. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Mesoaccumbens dopamin vid hantering av stress. Neurosci. Biobehav. Varv. 36, 79-89. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012. [PubMed] [Cross Ref]
  • Caine SB, Koob GF (1993). Modulation av kokain självadministration i råtta genom D-3 dopaminreceptorer. Vetenskap 260, 1814-1816. doi: 10.1126 / science.8099761. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J., Everitt BJ (2002). Känsla och motivation: Amygdala, ventralstriatum och prefrontal cortex. Neurosci. Biobehav. Varv. 26, 321–352. doi: 10.1016/S0149-7634(02)00007-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr DB, Sesack SR (2000). Projektioner från råtta prefrontal cortex till det ventrala tegmentala området: målspecificitet i synaptiska föreningar med mesoaccumbens och mesokortiska neuroner. J. Neurosci. 20, 3864-3873. [PubMed]
  • Carr GD, Fibiger H., Phillips AG (1989). "Conditioned place preference som ett mått på läkemedelsbelöning" in Oxford recensioner i psykofarmakologi, eds Leibman JM, Cooper SJ, redaktörer. (Oxford, Storbritannien: Oxford University Press;), 264-319.
  • Curtis A., Bello N., Connolly K., Valentino R. (2002). Cortikotropin-frisättande faktor-neuroner i den centrala kärnan i amygdala-mediat-locus-koeruleusaktivering genom kardiovaskulär stress. J. Neuroendocrinol. 14, 667-682. doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00821.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalley JW, Cardinal RN, Robbins TW (2004). Prefrontal verkställande och kognitiva funktioner hos gnagare: neurala och neurokemiska substrat. Neurosci. Biobehav. Varv. 28, 771-784. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2004.09.006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalley JW, Mason K., Stanford SC (1996). Ökad nivå av extracellulär noradrenalin i den främre cortexen hos råttor utsatta för naturalistiska miljöstimuli: Modulation genom akut systemisk administrering av diazepam eller buspiron. Psykofarmakologi (Berl.) 127, 47-54. doi: 10.1007 / BF02805974. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dallman MF, Pecoraro N., Akana SF, La Fleur SE, Gomez F., Houshyar H., Bell ME, Bhatnagar S., Laugero KD, Manalo S. (2003). Kronisk stress och fetma: en ny syn på "komfortmat". Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 100, 11696-11701. doi: 10.1073 / pnas.1934666100. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Betydelsen av noradrenalin-dopaminkopplingen i de lokomotoriska aktiverande effekterna av D-amfetamin. J. Neurosci. 18, 2729-2739. [PubMed]
  • Darracq L., Drouin C., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (2001). Stimulering av metabotropa men inte jonotropa glutamatergiska receptorer i nukleär accumbens krävs för D-amfetamininducerad frisättning av funktionell dopamin. Neuroscience 103, 395–403. doi: 10.1016/S0306-4522(00)00578-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Del Arco A., Mora F. (1999). Effekter av endogent glutamat på extracellulära koncentrationer av GABA, dopamin och dopaminmetaboliter i prefrontal cortex hos den fritt rörliga råttan: involvering av NMDA och AMPA / KA receptorer. Neurochem. Res. 24, 1027-1035. doi: 10.1023 / A: 1021056826829. [PubMed] [Cross Ref]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Prefrontal kortikal dopaminutarmning ökar responsen hos mesolimbiska dopaminneuroner för stress. Brain Res. 521, 311–315. doi: 10.1016/0006-8993(90)91557-W. [PubMed] [Cross Ref]
  • Devoto P., Flore G., Pani L., Gessa GL (2001). Bevis för samtidig frisättning av noradrenalin och dopamin från noradrenerga neuroner i hjärnbarken. Mol. Psykiatri 6, 657-664. doi: 10.1038 / sj.mp.4000904. [PubMed] [Cross Ref]
  • Devoto P., Flore G., Pira L., Diana M., Gessa GL (2002). Samtidig frisättning av noradrenalin och dopamin i prefrontal cortex efter akut morfin och under morfinuttag. Psychopharmacology 160, 220-224. doi: 10.1007 / s00213-001-0985-y. [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Medial prefrontal kortikal D1-receptormodulering av meso-accumbens dopaminresponsen på stress: en elektrokemisk studie i fritt beteende råttor. Brain Res. 715, 86–97. doi: 10.1016/0006-8993(95)01557-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dworkin SI, Guerin GF, Co C., Goeders NE, Smith JE (1988). Brist på effekt av 6-hydroxidopaminsår av kärnans accumbens på intravenös morfin självadministrering. Pharmacol. Biochem. Behav. 30, 1051-1057. [PubMed]
  • Ettenberg A., Pettit HO, Bloom FE, Koob GF (1982). Heroin och kokain intravenös självadministration hos råttor: förmedling genom separata neurala system. Psychopharmacology 78, 204-209. [PubMed]
  • Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurala system för förstärkning av narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat. Neurosci. 11, 1481-1487. doi: 10.1038 / nn1579. [PubMed] [Cross Ref]
  • Feenstra MG, Botterblom MH, Mastenbroek S. (2000). Dopamin och noradrenalinutflöde i prefrontal cortex i ljus och mörk period: effekter av nyhet och hantering och jämförelse med kärnan accumbens. Neuroscience 100, 741–748. doi: 10.1016/S0306-4522(00)00319-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Feenstra MG, Teske G., Botterblom MH, de Bruin JP (1999). Dopamin och noradrenalin frigörs i råttens prefrontala cortex under klassisk aversiv och appetitiv konditionering till en kontextuell stimulans: störningar av nyhetseffekter. Neurosci. lett. 272, 179–182. doi: 10.1016/S0304-3940(99)00601-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Feenstra MGP (2007). "Mikrodialys av dopamin och norepinefrin under konditionering och operant beteende" in Handbok för mikrodialys, vol. 16, eds Westerink BHC, Cremers TIFH, redaktörer. (Amsterdam: Academic Press;), 317-350.
  • Fält HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM (2007). Ventrala tegmentala områdena neuroner i lärt appetitivt beteende och positiv förstärkning. Annu. Rev. Neurosci. 30, 289-316. doi: 10.1146 / annurev.neuro.30.051606.094341. [PubMed] [Cross Ref]
  • Finlay JM, Zigmond MJ, Abercrombie ED (1995). Ökat dopamin- och noradrenalinfrisättning i medial prefrontal cortex inducerad av akut och kronisk stress: effekter av diazepam. Neuroscience 64, 619–628. doi: 10.1016/0306-4522(94)00331-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco S., West A., Ash B., Moore H., Grace A. (2003). Avhängig modulering av dopaminneuronbränning reglerar differentiellt tonisk och fasisk dopaminöverföring. Nat. Neurosci. 6, 968-973. doi: 10.1038 / nn1103. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fudge JL, Emiliano AB (2003). Den förlängda amygdalaen och dopaminsystemet: en annan del av dopaminpusseln. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 15, 306-316. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Fudge JL, Haber SN (2000). Den centrala kärnan i amygdalaprojektionen till dopaminpopulationer i primater. Neuroscience 97, 479–494. doi: 10.1016/S0306-4522(00)00092-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Goldstein LE, Rasmusson AM, Bunney BS, Roth RH (1996). Amygdalaens roll i samordningen av beteendemässiga, neuroendokriniska och prefrontala kortikala monoaminreaktioner på psykisk stress hos råtta. J. Neurosci. 16, 4787-4798. [PubMed]
  • Grå JA, McNaughton N. (2000). Neuropsykologi av ångest: En undersökning av funktionerna i Septohippocampalsystemet, 2nd edn Oxford, Storbritannien: Oxford University Press.
  • Grenhoff J., Nisell M., Ferre S., Aston-Jones G., Svensson TH (1993). Noradrenergisk modulering av dopamincellsbränningen i midhjärnan framkallad genom stimulering av locus coeruleus hos råtta. J. Neural Transm. 93, 11-25. [PubMed]
  • Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J., Trinko JR, Nelson J., Taylor JR, Gourley SL, Dileone RJ (2011). Genprofilering avslöjar en roll för stresshormoner i det molekylära och beteendemässiga svaret mot livsmedelsbegränsning. Biol. Psykiatri 71, 358-365. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.028. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guarraci FA, Kapp BS (1999). En elektrofysiologisk karaktärisering av ventrala tegmentala områdena dopaminerga neuroner under differential pavlovian rädsla konditionering i vaken kanin. Behav. Brain Res. 99, 169–179. doi: 10.1016/S0166-4328(98)00102-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hemby SE, Jones GH, Justice JB, Jr., Neil DB (1992). Konditionerad lokomotorisk aktivitet men ej konditionerad platspreferens efter intra-accumbens infusioner av kokain. Psychopharmacology 106, 330-336. [PubMed]
  • Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD (2005). Morfinbelöning hos dopamin-bristande möss. Natur 438, 854-857. doi: 10.1038 / nature04172. [PubMed] [Cross Ref]
  • Holland PC, Gallagher M. (2004). Amygdala-frontal interaktioner och belöning förväntan. Curr. Opin. Neurobiol. 14, 148-155. doi: 10.1016 / j.conb.2004.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Homayoun H., Moghaddam B. (2007). NMDA-receptorhypofunktion producerar motsatta effekter på prefrontala cortex-interneuroner och pyramidala neuroner. J. Neurosci. 27, 11496-11500. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2213-07.2007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Horvitz JC (2000). Mesolimbo-kortikala och nigrostriatala dopaminreaktioner till framträdande icke-belöningshändelser. Neuroscience 96, 651–656. doi: 10.1016/S0306-4522(00)00019-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ikemoto S. (2007). Dopaminbelöningskretsar: två projektionssystem från den ventrala midjen till kärnan accumbens-olfactory tubercle complex. Brain Res. Varv. 56, 27-78. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.02.003. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ikemoto S., Panksepp J. (1999). Kärnans roll leder till dopamin i motiverat beteende: en förenande tolkning med särskild hänvisning till belöningssökande. Brain Res. Varv. 31, 6–41. doi: 10.1016/S0165-0173(99)00023-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Jackson ME, Moghaddam B. (2001). Amygdala-reglering av kärnans accumbensdopaminutgång styrs av prefrontal cortex. J. Neurosci. 21, 676-681. [PubMed]
  • Jedema H., Grace A. (2004). Cortikotropin-frisättande hormon aktiverar direkt noradrenerga neuroner hos locus ceruleus vitro. J. Neurosci. 24, 9703-9713. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2830-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Jedema HP, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM (1999). Sensibilisering av norepinefrinfrisättning i medial prefrontal cortex: effekt av olika kroniska stressprotokoll. Brain Res. 830, 211–217. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01369-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Jensen J., McIntosh AR, Crawley AP, Mikulis DJ, Remington G., Kapur S. (2003). Direkt aktivering av ventralstriatum i avvaktan på aversiva stimuli. Neuron 40, 1251–1257. doi: 10.1016/S0896-6273(03)00724-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC (2009). Den rostromediala tegmentala kärnan (RMTg), en GABAergisk afferent mot dopaminneuron i mitten av hjärnan, kodar för aversiva stimuli och hämmar motorresponser. Neuron 61, 786-800. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.02.001. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Jodo E., Chiang C., Aston-Jones G. (1998). Potentiellt excitatoriskt inflytande av prefrontal cortex aktivitet på noradrenerga locus coeruleus neuroner. Neuroscience 83, 63–79. doi: 10.1016/S0306-4522(97)00372-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Joel D., Weiner I. (1997). Förbindelserna av den primala subthalamiska kärnan: indirekta vägar och det öppna sammankopplade systemet med basal ganglia-thalamokortisk krets. Brain Res. Varv. 23, 62-78. [PubMed]
  • Joseph MH, Datla K., Young AMJ (2003). Tolkningen av mätningen av kärnan accumbens dopamin av in vivo- dialys: sparken, längtan eller kognitionen? Neurosci. Biobehav. Varv. 27, 527-541. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Joshua M., Adler A., ​​Mitelman R., Vaadia E., Bergman H. (2008). Midbrain dopaminerga neuroner och striatal kolinerga interneuroner kodar skillnaden mellan belöning och aversiva händelser vid olika epoker av probabilistiska klassiska konditionstester. J. Neurosci. 28, 11673-11684. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3839-08.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kawahara Y., Kawahara H., Westerink BH (1999). Jämförelse av effekterna av hypotension och hanteringsspänningar vid frisättning av noradrenalin och dopamin i ryggradens lokal- och mediala prefrontala cortex. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 360, 42-49. doi: 10.1007 / s002109900042. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kensinger EA, Schacter DL (2006). Belåna kretsaktivering genom skadliga termiska stimuli. J. Neurosci. 26, 2564-2570. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5241-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Killgore WDS, Young AD, Femia LA, Bogorodzki P., Rogowska J., Yurgelun-Todd DA (2003). Kortikal och limbisk aktivering vid visning av hög-mot-låg-kalori livsmedel. NeuroImage 19, 1381–1394. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00191-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • King D., Zigmond MJ, Finlay JM (1997). Effekter av dopaminutarmning i den mediala prefrontala cortexen på den stressinducerade ökningen av extracellulär dopamin i kärnan accumbens kärnan och skalet. Neuroscience 77, 141–153. doi: 10.1016/S0306-4522(96)00421-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Bloom FE (1988). Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Vetenskap 242, 715-723. doi: 10.1126 / science.2903550. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Hetzel A., Hckel O., Jones I., Liss B., Roeper J. (2008). Unika egenskaper hos mesoprefrontala neuroner inom ett dubbel mesokortikolimbiskt dopaminsystem. Neuron 57, 760-773. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.01.022. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projektionsspecifik modulering av synap av dopaminneuron genom aversiv och givande stimuli. Neuron 70, 855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lapiz MDS, Morilak DA (2006). Noradrenerg modulation av kognitiv funktion i råttmedial prefrontal cortex, mätt genom attentional set shifting ability. Neuroscience 32, 1000-1010. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.09.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviolette SR, Gallegos RA, Henriksen SJ, van der Kooy D. (2004). Opiatstaten kontrollerar dubbelriktad belöningssignal via GABAA-receptorer i det ventrala tegmentalområdet. Nat. Neurosci. 7, 160-169. doi: 10.1038 / nn1182. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lazarus RS (1991). Kognition och motivation i känslor. Am. Psychol. 46, 352-367. [PubMed]
  • Le Moal M., Simon H. (1991). Mesokortikolimbiskt dopaminergt nätverk: funktionell och reglerande roll. Physiol. Varv. 71, 155-234. [PubMed]
  • Lewis BL, O'Donnell P. (2000). Ventral tegmental area avferenter till prefrontal cortex upprätthålla membranpotential "up" tillstånd i pyramidala neuroner via d (1) dopaminreceptorer. Cereb. Bark 10, 1168-1175. doi: 10.1093 / cercor / 10.12.1168. [PubMed] [Cross Ref]
  • Liprando LA, Miner LH, Blakely RD, Lewis DA, Sesack SR (2004). Ultrastrukturella interaktioner mellan terminaler som uttrycker norepinefrintransportören och dopaminneuronen i råtta och apa ventral tegmental area. Synapsen 52, 233-244. doi: 10.1002 / syn.20023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lu L., Shepard JD, Scott Hall F., Shaham Y. (2003). Effekt av miljöstressorer på opiat och psykostimulerande förstärkning, återinförande och diskriminering hos råttor: en granskning. Neurosci. Biobehav. Varv. 27, 457–491. doi: 10.1016/S0149-7634(03)00073-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lupinsky D., Moquin L., Gratton A. (2010). Interhemispheric reglering av medial prefrontal kortikal glutamat stressrespons hos råttor. J. Neurosci. 30, 7624-7633. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1187-10.2010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mackey WB, van der Kooy D. (1985). Neuroleptika blockerar de positiva förstärkande effekterna av amfetamin men inte morfin som uppmätt vid platskonditionering. Pharmacol. Biochem. Behav. 22, 101-105. [PubMed]
  • Mahler SV, Berridge KC (2011). Vad och när att "vilja"? Amygdala-baserad fokusering av stimulanssalience på socker och kön. Psykofarmakologi (Berl.) 221, 407–426. doi: 10.1007/s00213-011-2588-6. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Margolis EB, Lås H., Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fält HL (2006). Kappa opioider kontrollerar selektivt dopaminerga neuroner som skjuter ut till prefrontal cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 103, 2938-2942. doi: 10.1073 / pnas.0511159103. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Matsumoto M., Hikosaka O. (2009). Två typer av dopaminneuron överför tydligt positiva och negativa motivationssignaler. Natur 459, 837-841. doi: 10.1038 / nature08028. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • McGaugh JL (2005). Emosionell upphetsning och förbättrad amygdalaaktivitet: Ny bevisning för den gamla förhöjd konsolideringshypotesen. Lära sig. MINNE. 12, 77-79. doi: 10.1101 / lm.93405. [PubMed] [Cross Ref]
  • McGaugh JL (2006). Gör milt stunder minnesvärda: lägg till lite upphetsning. Trender Cogn. sci. 10, 345-347. doi: 10.1016 / j.tics.2006.06.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • McQuade R., Creton D., Stanford SC (1999). Effekt av nya miljömässiga stimuli på råttbeteende och central noradrenalinfunktion mätt av in vivo- mikrodialys. Psychopharmacology 145, 393-400. doi: 10.1007 / s002130051073. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mingote S., de Bruin JPC, Feesntra MGP (2004). Noradrenalin och dopaminflöde i prefrontal cortex i relation till appetitiv klassisk konditionering. J. Neurosci. 24, 2475-2480. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4547-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Morilak DA, Barrera G., Echevarria DJ, Garcia AS, Hernandez A., Ma S., Petre CO (2005). Rollen av hjärnor norepinefrin i beteendemässigt svar på stress. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 29, 1214-1224. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Moron JA, Brockington A., Wise RA, Rocha BA, Hope BT (2002). Dopaminupptagning via norepinefrintransportören i hjärnregioner med låga nivåer av dopamintransportören: Bevis från knock-out-muslinjer. J. Neurosci. 22, 389-395. [PubMed]
  • Mucha RF, Iversen SD (1984). Förstärkande egenskaper hos morfin och naloxon avslöjade med konditionerade platspreferenser: en procedurundersökning. Psychopharmacology 82, 241-247. [PubMed]
  • Mueller D., Stewart J. (2000). Kokaininducerad konditionerad platspreferens: återinställning genom priminginjektioner av kokain efter utrotning. Behav. Hjärna. Res. 115, 39–47. doi: 10.1016/S0166-4328(00)00239-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neurobiologiska begränsningar av beteendemodeller av motivation. Annu. Rev. Psychol. 48, 85-114. doi: 10.1146 / annurev.psych.48.1.85. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Harrington F., Bechara A., van der Kooy D. (1994). Neuroleptika blockerar höga men inte låga doser av heroinpositioner: ytterligare bevis för en tvåmodell av motivation. Behav. Neurosci. 108, 1128-1138. [PubMed]
  • Naranjo CA, Tremblay LK, Busto UE (2001). Hjärnans belöningssystems roll i depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 25, 781–823. doi: 10.1016/S0278-5846(01)00156-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Medial prefrontal cortical alpha1 adrenoreceptor modulering av kärnan accumbens dopamin svar på stress i Long Evans råttor. Psykofarmakologi (Berl.) 191, 835–842. doi: 10.1007/s00213-007-0723-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Niv Y., Joel D., Dayan P. (2006). Ett normativt perspektiv på motivation. Trender Cogn. sci. 10, 375-381. doi: 10.1016 / j.tics.2006.06.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • O'Doherty J., Kringerlbach ML, Rolls RT, Hornak J., Andrews C. (2001). Abstrakt belöning och straffrepresentation i den mänskliga orbitofrontala cortexen. Nat. Neurosci. 4, 95-102. doi: 10.1038 / 82959. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sida ME, Lucki I. (2002). Effekter av akut och kronisk reboxetinbehandling på stressinducerad monoaminutflöde i råttans främre cortex. Neuropsychopharmacology 27, 237–247. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00301-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Palmiter RD (2008). Dopamin signalering i dorsalstriatum är avgörande för motiverat beteende: lektioner från dopamin-bristande möss. Ann. NY Acad. sci. 1129, 35-46. doi: 10.1196 / annals.1417.003. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Panksepp J. (1998). Affektiv neurovetenskap: Grunden för mänskliga och djupa känslor. Oxford, Storbritannien: Oxford University Press.
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Den mediala prefrontala cortexen bestämmer accumbensdopaminreaktionen på stress genom motsatta influenser av norepinefrin och dopamin. Cereb. Bark 17, 2796-2804. doi: 10.1093 / cercor / bhm008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pecina S., Berridge KC, Parker LA (1997). Pimozid ändrar inte smaklighet: separation av anhedonia från sensorimotorisk undertryckning genom smakreaktivitet. Pharmacol. Biochem. Behav. 58, 801–811. doi: 10.1016/S0091-3057(97)00044-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pecina S., Schulkin J., Berridge KC (2006). Nukleosaccumbens kortikotropinfrigörande faktor ökar cue-utlöst motivation för sackarosbelöning: paradoxala positiva stimulanseffekter i stress? BMC Biol. 13, 8. doi: 10.1186 / 1741-7007-4-8. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). Förstöring av dopamin i kärnan accumbens dämpar selektivt kokain men inte självhantering av heroin hos råtta. Psychopharmacology 84, 167-173. [PubMed]
  • Phillips AG, Ahn S., Howland JG (2003a). Amygdalar kontroll av det mesokortikolimbiska dopaminsystemet: parallella vägar till motiverat beteende. Neurosci. Biobehav. Varv. 27, 543-554. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Phillips ML, Drevets WC, Rauch SL, Lane R. (2003b). Neurobiologi av känslomässiga uppfattningar Jag: den neurala grunden för normal känsloruppfattning. Biol. Psykiatri 54, 504–514. doi: 10.1016/S0006-3223(03)00168-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Phillips PEM, Walton ME, Jhou TC (2007). Beräkning av nytta: prekliniskt bevis för kostnads-nyttoanalys av mesolimbisk dopamin. Psychopharmacology 191, 483–495. doi: 10.1007/s00213-006-0626-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Piazza PV, Le Moal M. (1997). Glukokortikoider som ett biologiskt substrat av belöning: fysiologiska och patofysiologiska konsekvenser. Brain Res. Varv. 25, 359–372. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00025-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pierce RC, Kumaresan V. (2006). Det mesolimbiska dopaminsystemet: den slutliga gemensamma vägen för förstärkningseffekten av missbruksmedel? Neurosci. Biobehav. Varv. 30, 215-238. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.04.016. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenerg farmakologi och kognition: fokus på prefrontal cortex. Pharmacol. Ther. 113, 523-536. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rassnick S., Stinus L., Koob GF (1993). Effekterna av 6-hydroxidopamin-lesioner av kärnans accumbens och mesolimbic dopaminsystemet vid oral administrering av etanol i råtta vid oral administrering. Brain Res. 623, 16–24. doi: 10.1016/0006-8993(93)90004-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2011). Nucleus accumbens dopamin / glutamat interaktion växlar lägen för att generera önskan mot rädsla: D (1) ensam för aptitätande men D (1) och D (2) tillsammans för rädsla. J. Neurosci. 31, 12866-12879. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1339-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robbins TW (2000). Kemisk neuromodulation av frontal-executive funktioner hos människor och andra djur. Exp. Brain Res. 133, 130-138. doi: 10.1007 / s002210000407. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Den neurala grunden för läkemedelsbehov: En incitament-sensibiliseringsteori av beroende. Hjärna. Res. Varv. 18, 247-291. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC (2003). Addiction. Annu. Rev. Psychol. 54, 25-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robbins TW, Arnsten AF (2009). Neuropsykofarmakologin för fronto-verkställande funktion: monoaminerg modulering. Annu. Rev. Neurosci. 32, 267-287. doi: 10.1146 / annurev.neuro.051508.135535. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rolls ET (2000). Précis av hjärnan och känslor. Behav. Brain Sci. 23, 177-191. [PubMed]
  • Roozendaal B. (2000). Glukokortikoider och reglering av minneskonsolidering. Psyko-neuroendokrinologi 25, 213–238. doi: 10.1016/S0306-4530(99)00058-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roozendaal B., McReynolds JR, McGaugh JL (2004). Den basolaterala amygdalaen samverkar med medial prefrontal cortex vid reglering av glukokortikoida effekter på arbetsminskning. J. Neurosci. 24, 1385-1392. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4664-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenalin och dopaminhöjningar i råtta prefrontal cortex i rumsligt arbetsminne. J. Neurosci. 25, 2322-2329. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3038-04.2005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Correa M., Farrar A., ​​Mingote SM (2007). Insatsrelaterade funktioner hos kärnan accumbens dopamin och associerade förebyggande kretsar. Psychopharmacology 191, 461–482. doi: 10.1007/s00213-006-0668-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Salamone JD, Correa M., Mingote SM, Weber SM (2005). Utöver belöningshypotesen: Alternativa funktioner i kärnan accumbens dopamin. Curr. Opin. Pharmacol. 5, 34-41. doi: 10.1016 / j.coph.2004.09.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Salzman DC, Fusi S. (2010). Emotion, kognition och mentala tillstånd representation i amygdala och prefrontal cortex. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173-202. doi: 10.1146 / annurev.neuro.051508.135256. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sara SJ, Segal M. (1991). Plastitet av sensoriska reaktioner hos locus coeruleus neuroner i den uppträdande råttan: konsekvenser för kognition. Prog. Hjärna. Res. 88, 571-585. [PubMed]
  • Schultz W. (2007). Beteende dopamin signaler. Trender Neurosci. 30, 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Pickel VM (1990). Prefrontala kortikala efferenter i råttsynaps på oärkta neuronala mål av katekolaminterminaler i kärnan accumbens septi och på dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området. Brain Res. 506, 166-168. doi: 10.1002 / cne.903200202. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Pickel VM (1992). Prefrontala kortikala efferenter i råttsynaps på oärkta neuronala mål av katekolaminterminaler i kärnan accumbens septi och på dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området. J. Comp. Neurol. 320, 145-160. doi: 10.1002 / cne.903200202. [PubMed] [Cross Ref]
  • Setlow B., Roozendaal B., McGaugh JL (2000). Inblandning av en basolateral amygdala-komplex-kärnans accumbensväg i glukokortikoid-inducerad modulering av minneskonsolidering. Eur. J. Neurosci. 12, 367-375. doi: 10.1046 / j.1460-9568.2000.00911.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Seymour B., Dolan R. (2008). Emotion, beslutsfattande och amygdala. Neuron 58, 662-671. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shaham Y., Shalev U., Lu L., de Wit H., Stewart J. (2003). Återställningsmodellen av återfall av droger: historia, metod och viktiga resultat. Psychopharmacology 168, 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shi WX, Pun CL, Zhang XX, Jones MD, Bunney BS (2000). Dubbla effekter av D-amfetamin på dopaminneuroner medierade av dopamin och nondopaminreceptorer. J. Neurosci. 20, 3504-3511. [PubMed]
  • Shippenberg TS, Herz A. (1988). Motivationella effekter av opioider: påverkan av D1 mot D2-receptorantagonister. Eur. J. Pharmacol. 151, 233–242. doi: 10.1016/0014-2999(88)90803-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Skinner BF (1953). Vetenskap och mänskligt beteende. New York, NY: Macmillan.
  • Små DM, Zatorre RJ, Dagher A., ​​Evans AC, Jones-Gotman M. (2001). Förändringar i hjärnaktivitet i samband med att äta: från nöje till aversion. Hjärna 124, 1720-1733. doi: 10.1093 / hjärna / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Kokaininducerad platspreferenskonditionering: brist på effekter av neuroleptika och 6-hydroxydopaminsår. Brain Res. 253, 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sturgess JE, Ting-A-Kee RA, Podbielski D., Sellings LH, Chen JF, van der Kooy D. (2010). Adenosin A1- och A2A-receptorer är inte uppströms koffeinens dopamin D2-receptorberoende aversiva effekter och dopaminoberoende givande effekter. Eur. J. Neurosci. 32, 143-154. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07247.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taber MT, Fibiger HC (1995). Elektrisk stimulering av prefrontal cortex ökar dopaminfrigöringen i råttornas kärnbärare: modulation genom metabotropa glutamatreceptorer. J. Neurosci. 15, 3896-3904. [PubMed]
  • Tanda G., Pontieri FE, Frau R., Di Chiara G. (1997). Bidrag av blockad av noradrenalinbäraren till ökningen av extracellulär dopamin i råtta prefrontal cortex av amfetamin och kokain. Eur. J. Neurosci. 9, 2077-2085. [PubMed]
  • Tassin JP (1998). Norepinefrin-dopamin-interaktioner i prefrontal cortex och ventral tegmental area: relevans för psykiska sjukdomar. Adv. Pharmacol. 42, 712-716. [PubMed]
  • Tierney PL, Thierry AM, Glowinski J., Deniau JM, Gioanni Y. (2008). Dopamin modulerar temporal dynamik av frammatningsinhibering i råtta prefrontal cortex in vivo-. Cereb. Bark 18, 2251-2262. doi: 10.1093 / cercor / bhm252. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ting-A-Kee R., Dockstader C., Heinmiller A., ​​Grieder T., van der Kooy D. (2009). GABA (A) receptorer förmedlar de motsatta rollerna av dopamin och tegmental pedunculopontin-kärnan i de motivativa effekterna av etanol. Eur. J. Neurosci. 29, 1235-1244. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06684.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Toates F. (1986). Motivationssystem. Cambridge, MA: Cambridge University Press.
  • Toates FM (1994). "Att jämföra motivationssystem - ett incitament motivationsperspektiv" in Aptit: neurala och beteendebaser, eds Legg CR, Booth DA, redaktörer. (New York, NY: Oxford University Press;), 305-327.
  • Tronel S., Feenstra MG, Sara SJ (2004). Noradrenerg verkan i prefrontal cortex i det sena skedet av minneskonsolidering. Lära sig. MINNE. 11, 453-458. doi: 10.1101 / lm.74504. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tsai HC, Zhang F., Adamantidis A., Stuber GD, Bonci A., de Lecea L., Deisseroth K. (2009). Fasisk avfyrning i dopaminerga neuroner är tillräcklig för beteendeskonditionering. Vetenskap 324, 1080-1083. doi: 10.1126 / science.1168878. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tzschentke TM (1998). Mäta belöning med det konditionerade platspreferensparadigmet: en omfattande översyn av läkemedelseffekter, senaste framsteg och nya problem. Prog. Neurobiol. 56, 613–672. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00060-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Unglös MA, Magill PJ, Bolam JP (2004). Uniform inhibering av dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området med aversiva stimuli. Vetenskap 303, 2040-2042. doi: 10.1126 / science.1093360. [PubMed] [Cross Ref]
  • Valentino R., van Bockstaele E. (2001). Motståndskraftig reglering av locus coeruleus av kortikotropinfrisättande faktor och opioider. potential för ömsesidiga interaktioner mellan stress och opioidkänslighet. Psychopharmacology 158, 331-342. doi: 10.1007 / s002130000673. [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Bockstaele E., Bajic D., Proudfit H., Valentino R. (2001). Topografisk arkitektur av stressrelaterade vägar riktade mot noradrenerga locus coeruleus. Physiol. Behav. 73, 273–283. doi: 10.1016/S0031-9384(01)00448-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • van der Kooy D. (1987). "Placera konditionering: En enkel och effektiv metod för att bedöma läkemedlets motivationsegenskaper" in Metoder för att bedöma de förstärkande egenskaperna hos missbrukande läkemedel, ed Bozarth MA, redaktör. (New York, NY: Springer-Verlag;), 229-240.
  • van der Meulen JA, Joosten RN, de Bruin JP, Feenstra MG (2007). Dopamin och noradrenalinutflöde i den mediala prefrontala cortexen under seriella omkastningar och utrotning av instrumental målriktat beteende. Cereb. Bark 17, 1444-1453. doi: 10.1093 / cercor / bhl057. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vargas-Perez H., Ting-A-Kee R., Walton CH, Hansen DM, Razavi R., Clarke L., Bufalino MR, Allison DW, Steffensen SC, van der Kooy D. (2009). Ventral Tegmental Area BDNF inducerar ett opiatberoende-liknande renardtillstånd hos naiva råttor. Vetenskap 324, 1732-1734. doi: 10.1126 / science.1168501. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Cabib S., Conversi D., Mandolesi L., Puglisi-Allegra S. (2004). Dopamin i medial prefrontal cortex kontrollerar genotypberoende effekter av amfetamin på mesoaccumbens dopaminfrigöring och lokomotion. Neuropsychopharmacology 29, 72-80. doi: 10.1038 / sj.npp.1300300. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Prefrontalt kortikalt noradrenalinfrisättning är kritiskt för morfininducerad belöning, återinställning och dopaminfrisättning i kärnan accumbens. Cereb. Bark 15, 1877-1886. doi: 10.1093 / cercor / bhi066. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefrin i prefrontal cortex är kritisk för amfetamininducerad belöning och mesoaccumbens dopaminfrisättning. J. Neurosci. 23, 1879-1885. [PubMed]
  • Ventura R., Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2001). Motsatt genotypberoende mesokortikolimbisk dopaminrespons på stress. Neuroscience 104, 627–633. doi: 10.1016/S0306-4522(01)00160-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2002). Genetisk mottaglighet av mesokortisk dopamin för stress bestämmer ansvaret för inhibering av mesoaccumbensdopamin och beteendeförtvivlan i en musmodell av depression. Neuroscience 115, 999–1007. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00581-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., de Carolis D., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2006). Etanolförbrukning och belöning beror på norepinefrin i prefrontal cortex. Neuroreport 17, 1813-1817. doi: 10.1097 / 01.wnr.0000239964.83566.75. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Prefrontal noradrenalin bestämmer tillskrivningen av "hög" motivationssalience. PLoS ONE. 3: 3044. doi: 10.1371 / journal.pone.0003044. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Prefrontal / accumbal katekolaminsystem bestämmer motivationell salience tillskrivning till både belöning och aversion-relaterade stimuli. Proc. Natl. Acad. Sci. usa. 104, 5181-5186. doi: 10.1073 / pnas.0610178104. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang DV, Tsien JZ (2011). Konvergent behandling av både positiva och negativa motivationssignaler av VTA dopaminneuronala populationer. PLoS ONE 6: E17047. doi: 10.1371 / journal.pone.0017047. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang G.J., Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004). Likhet mellan fetma och narkotikamissbruk enligt bedömning av neurofunktionell bildbehandling: en konceptöversikt. J. Addict. Dis. 23, 9–53. doi: 10.1300/J069v23n03_04. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA (1996). Beroendeframkallande läkemedel och hjärnstimulansbelöning. Annu. Rev. Neurosci. 19, 319-340. doi: 10.1146 / annurev.ne.19.030196.001535. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA (2004). Dopamin, lärande och motivation. Nat. Rev. Neurosci. 5, 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
  • Womer DE, Jones BC, Erwin VG (1994). Karakterisering av dopamintransportör och lokomotoriska effekter av kokain, GBR 12909, epidepride och SCH 23390 i C57BL och DBA möss. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 327-335. [PubMed]
  • Zink CF, Pagnoni G., Chappelow J., Martin-Skurski M., Berns GS (2006). Mänsklig striatalaktivering reflekterar graden av stimulanssubstans. NeuroImage 29, 977-983. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2005.08.006. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zink CF, Pagnoni G., Martin ME, Dhamala M., Berns GS (2003). Mänsklig striatal sesponse till framträdande nonrewarding stimuli. J. Neurosci. 23, 8092-8097. [PubMed]
  • Zocchi A., Orsini C., Cabib S., Puglisi-Allegra S. (1998). Parallell stamberoende effekt av amfetamin på rörelseaktivitet och dopaminfrisättning i kärnans accumbens: en in vivo- studera hos möss. Neuroscience 82, 521–528. doi: 10.1016/S0306-4522(97)00276-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zorawski M., Killcross S. (2002). Posttraining glukokortikoidreceptor agonisterhancer minne i appetitiva och aversive pavlovian diskreta cue konditionerings paradigmer. Neurobiol. Lära sig. MINNE. 78, 458-464. doi: 10.1006 / nlme.2002.4075. [PubMed] [Cross Ref]