J Addict Med. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC 2015 Mar 16.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. Hoebel, Doktorand, Nicole M. Avena, Doktorand, Miriam E. Bocarsly, BA och Pedro Rada, MD
Abstrakt
Skillnaden mellan naturligt beroende och drogberoende är intressant ur många synvinklar, inklusive vetenskapliga och medicinska perspektiv. "Naturliga beroenden" är de som är baserade på aktivering av ett fysiskt beteendesystem, till exempel det som styr ämnesomsättningen, födosök och äta för att uppnå energibalans. "Drogberoende" aktiverar många system baserat på deras farmakologi. Denna recension diskuterar följande frågor: (1) När producerar mat ett naturligt beroende? Socker orsakar tecken på beroende om schemaläggningsvillkoren är lämpliga för att orsaka hetsätning. (2) Varför uppstår beroendeframkallande beteende? Berusning av en 10-procentig sackaroslösning frisätter upprepade gånger dopamin i nucleus accumbens, och det fördröjer frisättningen av acetylkolin, vilket skjuter upp mättnadskänslan. Opioidinblandning visas genom abstinens orsakad av naloxon eller matbrist. Hetsätning, abstinens-inducerad motivation beskrivs som grunden för en ond cirkel som leder till överdrivet ätande. (3) Vilka livsmedel kan leda till naturligt beroende? En mängd olika sockerarter, sackarin och skenmatning jämförs med hetsätning på dieter med hög fetthalt, som verkar sakna sockers opioidabstinensegenskaper. (4) Hur relaterar naturligt matberoende till fetma? Låg basal dopamin kan vara en vanlig faktor, vilket leder till att "äta för dopamin." (5) I en neural modell avbildas acumbenen ha separata GABA-utgångsvägar för närmande och undvikande, båda kontrollerade av dopamin och acetylkolin. Dessa utgångar kontrollerar i sin tur lateral hypotalamisk glutamatfrisättning, som startar en måltid, och GABA-frisättning, som stoppar den.
NATUR- OCH NARKOBROEN
Definitionen av beroende är öppen för debatt. En tidig syn beskrev drogberoende som att bero på bristande viljestyrka, vilket gör missbruk till ett moraliskt tillstånd.1 Senare beskrevs beroende i moderna termer av neuropsykofarmakologi som en "sjukdom" orsakad av läkemedelsinducerade kroniska anpassningar i hjärnans funktion som ändrar ett frivilligt beteende till en okontrollerbar vana.2 Denna syn på drogberoende som ett sjukdomstillstånd flyttar delvis skulden från personen till drogen; dock skildrar båda åsikterna slutresultatet i termer av tvångsmässigt beteende och förlust av kontroll. Nyligen har det skett ett steg i riktning mot att nedtona droger och föreslå att missbruk, inklusive beroende av aktiviteter som att äta eller sexuellt beteende, framställs som ovanligt starka nöjesönskningar.3-7 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders kringgick frågan om beroende, i sig, och fokuserade på kriterierna för "beroende", med fortsatt, livsavbrytande, missbruk som riktmärke för diagnos.8 Störande beteende fortsätter trots kunskap om ihållande fysiska eller psykiska problem, som sannolikt orsakas eller förvärras av missbrukssubstansen.9 Debatter dyker nu upp i väntan på nästa diagnostikmanual.10 Vår uppfattning, till stor del baserad på bevis från försöksdjursforskning, är att sockerberoende kan vara ett problem och kan innebära samma neurala anpassningar och beteendeförändringar som beroende av droger.11,12 Dessa förändringar observeras i fall av avvikande utfodring, som kan modelleras i laboratoriet. Det mänskliga tillståndet som ligger närmast vår försöksdjursmodell skulle vara hetsätningsstörning eller bulimia nervosa. Bevis för beroende hos patienter med ätstörningar har presenterats.13,14 Hjärnavbildningsstudier har fokuserat uppmärksamheten på beroendeliknande förändringar i den överviktiga befolkningen, där de psykologiska riskerna för beroende förvärras av medicinska risker, inklusive kardiovaskulär funktionsnedsättning och typ 2-diabetes.15,16
För att förstå "beroende" måste man identifiera de nervsystem som orsakar det. Beroendeframkallande droger verkar delvis via system som utvecklats för intags- och kanske reproduktiva beteenden. Detta innebär att beroende av specifika beteendemönster kan ha utvecklats genom genetiska fördelar som valt ut djur med medfödda programmerade beroendeframkallande processer. Om så är fallet finns det två huvudtyper av beroende, som båda kan bli tvångsmässiga och ibland farliga: (2) överlevnadsbeteende, som det som leder till riskbeteende för att äta och para sig och (1) missanpassat beteende som kringgår det normala hämmande beteendet. sensoriska signaler och artificiellt stimulerar belöningssystemen, som i fallet med missbruk.
Sammanfattningsvis kan naturligt beroende uppstå när miljöstimuli verkar via utpekade, normala receptorsystem, såsom socker som verkar via glukoreceptorer. I det här fallet är det inblandade "systemet" ett som utvecklats med energireglering som överlevnadsvinst. Narkotikaberoende kan vara resultatet av föreningar som kan kringgå sensoriska input och verka inom ett system som kännetecknas av dess neurokemiska funktion. Således kan läkemedel som psykostimulerande medel eller opiater aktivera flera system med olika fysiska beteendefunktioner. Det vore ologiskt att hävda att endast droger kan vara beroendeframkallande, om det kunde bevisas att naturlig stimulering, som aktivering av energikontrollsystemet, kan vara tillräckligt för att beroendeframkallande processen ska inträffa.
NÄR GÖR SOCKER ETT NATURLIGT BEROENDE? ÄTA I BINGES KAN LÄTTA BEROENDE
Efter 10 års forskning om sockerberoende,11,17,18 vi använder fortfarande samma grundläggande teknik för att få tydliga tecken på matberoende genom att införa ett matschema som upprepade gånger framkallar socker hets efter en period av fasta. I vår djurmodell av sockersockerbeting definieras en "binge" helt enkelt som en ovanligt stor måltid, jämfört med djur som äter samma diet ad libitum. Periodiska, 12-timmars matrestriktioner används för att skapa hunger och förväntan på att äta. Därefter erbjuds djuren 25 % glukos (eller 10 % sackaros för att simulera sockerkoncentrationen i en läsk) tillsammans med deras gnagarmat. Möjligheten att börja dagens första måltid är försenad 4 timmar längre än den tid de normalt skulle ha börjat äta vid mörkrets inbrott.19 Under loppet av 3 veckor resulterar denna dagliga födobegränsning och försenade matning i att 32 % av råttans kaloriintag kommer från socker. Råttor på detta dagliga 12-timmarsschema av socker och chow eskalerar sitt totala dagliga sockerintag under veckorna av tillträde. Det är intressant att notera att vissa råttor med 12-timmars tillgång till socker inte bara äter en stor måltid i början av tillträdet utan de äter också spontant under hela matningsperioden.11
Råttor med ad libitum tillgång till sockerlösningen är en värdefull kontrollgrupp. De dricker socker även under den inaktiva, lätta fasen. Dessa djur konsumerar samma stora mängder sockerlösning som hetsande råttor; den sprids dock ut under loppet av 24 timmar. Vi ser inga bevis för hetsätningsbeteende med ad libitum sockertillgång.11 Som ett resultat visar de inte tecken på beroende. Det är alltså det intermittenta matningsschemat som verkar vara avgörande för att framkalla hetsätning och de efterföljande tecknen på beroende. I Figur 1, indikeras bingeing som det första steget på vägen till missbruk.
VARFÖR RESULTATAR SOCKERBUSAR I BEROENDELIKNANDE BETEENDE?
Hetsätning orsakar upprepad, överdriven frisättning av dopamin (DA) och opioidstimulering som följs, under abstinens, av progressiva förändringar som ökar sannolikheten för återfall.
Opioidanpassningar och tecken på abstinens
Jämförelsen av sockerberoende med drogberoende har granskats i detalj.20,11 På bara några veckor på det intermittenta, 12-timmars utfodringsschemat för socker-chow kommer råttor att visa tecken på opiatliknande "abstinens" som svar på naloxon (3 mg/kg sc), vilket bevisar opioidinblandning och tyder på opioidberoende .”21 Abstinenser ses även utan naloxon, då både mat och socker nekas i 24 timmar.11,21,24 Vår kvantitativa polymeraskedjereaktion (qPCR) och autoradiografiska bevis hos sockerätande råttor visar nedreglerat enkefalin-mRNA22 och uppreglerad mureceptorbindning i nucleus accumbens (NAc).23 Detta tolkas som att upprepad sockersugande frisätter opioider, såsom enkefalin eller beta-endorfin, och hjärnan kompenserar genom att uttrycka mindre av dessa opioidpeptider i vissa regioner. Kanske svarar de postsynaptiska cellerna på mindre av dessa peptider genom att uttrycka eller exponera fler mu-opioidreceptorer. Om receptorerna sedan blockeras av naloxon, eller råttorna saknar mat, visar djuren ångest i en förhöjd plus-labyrint24,21 och depression i ett simtest (Kim et al, opublicerad). Dessa beteendemässiga och neurokemiska förändringar är accepterade indikationer på opiatliknande "abstinens" i djurmodeller.25
Dopaminerg anpassning och tecken på sensibilisering
Ett opioidsystem i den ventrala mellanhjärnan är delvis ansvarig för att stimulera DA-celler under konsumtion av mycket välsmakande livsmedel.26,27 I olika delar av striatumet resulterar sockeromträngning i en ökning av DA-bindning till D1-receptorer i kombination med en minskning av D2-receptorbindning.23 Detta kan inträffa eftersom varje hetsätning frisätter DA tillräckligt för att höja extracellulära nivåer till cirka 123 % av baslinjen.28,29 Till skillnad från typiska matningsmönster minskar inte DA-frisättning som svar på hetsätning vid upprepade måltider, vilket normalt sett med mat som inte längre är ny.30,27 Som ses i Figur 2, de restriktioner-återmatningsvillkor som införs av vår laboratoriemodell av hetsätning orsakar en ökning av DA, även efter 21 dagars daglig exponering. Upprepade ökningar av DA kan förändra genproduktionen och intracellulära signalmekanismer för postsynaptiska neuroner, vilket förmodligen leder till neurala anpassningar som kompenserar för överdriven DA-stimulering.31
Upprepad psykostimulerande aktivering av det mesolimbiska DA-systemet orsakar beteendesensibilisering.32-36 Bevis tyder på att det mesolimbiska DA-systemet också förändras av socker hets. En amfetaminutmaning orsakar rörelsehyperaktivitet hos råttor med en historia av hetsätning på socker.37 Effekten inträffade 9 dagar efter att råttorna slutat att bli hetsad, vilket tyder på att förändringar i DA-funktionen är långvariga. Omvänt, när råttor sensibiliseras av dagliga injektioner av amfetamin, visar de hyperaktivitet 10 dagar senare när de dricker socker.38 Vi tolkar detta som att sockerförgiftning och amfetamininjektioner sensibiliserar samma DA-system, vilket resulterar i beteendemässig korsensibilisering.
Abstinensinducerade tecken på ökad motivation
Andra långvariga effekter av socker hetsande inkluderar a) förbättrad spakpressning för socker efter 2 veckors abstinens,39 b) ökat frivilligt alkoholintag hos råttor med en historia av sockerspikar,40 och c) förbättrad respons för sockerassocierade signaler.41 Dessa fenomen kallas för socker "berövande effekt", alkohol "gateway effekt" respektive cue "inkubationseffekt". De uppstår alla under abstinens, veckor efter att det dagliga sockerberusningen upphört. Eftersom de ses under abstinens är det frestande att kategorisera dem som tecken på "sug". Konservativt kan de ses som tecken på ökad motivation, vilket är avgörande för återfall till missbruk.15,42,43
Sammanfattningsvis har socker de beroendeframkallande egenskaperna hos både ett psykostimulerande medel och ett opiat. Korssensibilisering med amfetamin är klart dopaminerg och viktig i vissa stadier av beroende. Det naloxon-inducerade abstinensen21 och abstinensinducerad inkubation av att svara på sockerassocierade signaler har opioidkomponenter.44 Detta leder till förslaget att socker hetsande resulterar i beteendemässiga och neurokemiska tecken på överdriven dopaminerg och opioidstimulering, vilket bidrar till långsiktiga förändringar i motiverande beteende (Fig 1).
Tvång och livsstörande konsekvenser är uppenbara hos vissa människor som lider av hetsätningsstörning, bulimia nervosa eller fetma; sålunda kan vissa människor vara "beroende" av kriterierna för diagnostiska och statistiska handboken för psykiska störningar. Detta väcker den uppenbara frågan: har de ett matberoende? Djurmodellen som diskuteras ovan antyder att det är möjligt att vissa hetsätare och bulimiker kan vara beroende av socker, men detta förklarar inte alla ätstörningar eller fetma även om mycket har publicerats om detta mycket spekulativa ämne.45-50
VILKA LIVSMEDEL ÄR POTENTIELLT BEROENDEGIVANDE? DET ÄR NÅGOT SPECIELLT MED SOCKER
barn
Det finns mer med matberoende än matrestriktioner och hetsätning. Vilken typ av näringsämne som djuret får i sig är också viktig. Våra studier av matberoende har till stor del fokuserat på socker (sackaros eller glukos). De positiva resultaten kan relatera till socker som ett speciellt näringsämne. Den har sitt eget receptorsystem i tungan,51,52 tarmarna,53,54 levern,55 bukspottkörteln,55 och hjärna.56 Glukoreceptorer ger livräddande information till det förtärande beteendesystemet och dess associerade inlärning, känslor och motivationssystem. Med all sannolikhet orsakas sockerberoende hos råttor av överdriven, upprepad aktivering av detta genomgripande sockersensoriska system.
Sackarin och sötsmak
Det skulle vara intressant att testa konstgjorda sötningsmedel för att se om den orala komponenten av sötma är tillräcklig för att skapa beroende. Vi använde 12-timmars intermittent tillgång till chow och 0.1% sackarinlösning för att simulera smaken av en "dietläsk." Efter 8 dagar av denna kostregim berövades djuren mat och sackarin i 36 timmar, med somatiska tecken relaterade till ångest poäng var 12:e timme. Att beröva råttorna mat och sackarin ledde till ökade tillfällen av klapprande tänder, huvudskakningar och framtassskakningar under 36 timmarsperioden. Detta aversiva tillstånd motverkades lätt av 5 mg/kg morfin eller tillgång till en sackarinlösning (Hoebel och McCarthy, opublicerad). Sålunda misstänker vi att schemalagda sackarinomsättningar kan stimulera dopamin- och opioidinducerat beroende, ungefär som fallet med sackaros. Detta är inte förvånande, med tanke på omfattande forskning i Carroll-laboratoriet som tyder på att sackarin kan vara ett substitut för kokain, och sackarinpreferens är en markör för beroendeansvar.57,58 Ytterligare stöd för det extrema förstärkande värdet av sackarin, och dess relation till beroende, kommer från Ahmed och medarbetare,59 som har visat att vissa råttor föredrar sackarin framför kokain självadministration.
Ett annat sätt att testa kraften i sockers sötma utan åtföljande kalorier är att rensa magen genom att öppna en magfistel medan råttor dricker 10 % sackaros. Som man kan förvänta sig, konsumerar skendrickare för stora mängder socker på grund av den relativa bristen på mättnadssignaler.60 Efter 3 veckors sken-ätande, kommer smaken av en sken-måltid av sackaros fortfarande att öka extracellulär DA till 131% av baslinjen.61
Postingestiva kolhydrater
Verkligt sackarosintag är förmodligen mer beroendeframkallande än antingen sackarin- eller skenintag, eftersom omfattande bevis visar att tarmens glukosreceptorer och andra faktorer efter förtäring är viktiga för sockerbelöningen som manifesteras i betingad smakpreferens.62 Smaker associerade med intragastrisk matning är att föredra,63 och de släpper accumbens DA.64-67 Vi drar slutsatsen på grundval av dessa konditioneringsstudier att kolhydratpostingestiva signaler kan bidra till DA eller opioidfrisättning som utlöses av socker under förvärv, underhåll och återinförande av en hetsätning.
En överraskande egenskap hos fett
Vi blev förvånade över vår oförmåga att få naloxon-inducerad ångest med hjälp av plus-labyrinttestet som en indikation på ett abstinenstillstånd hos råttor på en diet med hög fetthalt. Uttag misslyckades hos råttor som fick vegetabiliskt fett (Crisco) tillsammans med vanliga foderpellets, eller som fick en näringsmässigt komplett diet med pellets med hög sackaros och hög fetthalt. Både det rena vegetabiliska fettet och pellets med hög fetthalt konsumerades ivrigt på ett hetsägande schema.68 Antingen var djuren inte beroende av fettet eller så var det en typ av beroende som inte orsakar opiatliknande abstinens. När det gäller abstinens kan fett vara för socker som kokain är för heroin; det vill säga, det finns färre observerbara beteendemässiga manifestationer av abstinens med kokain jämfört med heroin och på liknande sätt fett jämfört med socker. På grund av detta har vi varit partiska mot att leta efter tecken på opiatliknande abstinens hos råttor som hetsar på socker. Om opioidsystemet inte störs i någon betydande grad hos råttor som äter fett, kommer opiatliknande abstinenssignaler inte att uppstå. Även om det är tydligt att socker frisätter opioider som förlänger en måltid,69,70 fett kanske inte är effektivt på detta sätt. Fett är mindre mättande än kolhydrater, kalori för kalori, men socker kan faktiskt dämpa mättnad, precis som det kan dämpa smärta och obehag i allmänhet.71,72 Vi har också spekulerat i att fettstimulerade peptider som galanin, som visar ökat mRNA-uttryck som svar på en fettrik måltid och även hämmar vissa opioidsystem,73 kan därmed minska sockerstimulerat opioidbaserat abstinens.68 Så även om fett inte verkar producera opioidbaserat beroende kan det fortfarande vara beroendeframkallande, men på ett sätt som vi ännu inte har mätt.
FINNS DET EN LÄNK MELLAN hetsätning och fetma? DET BERÖR PÅ DIETEN
Sackaros eller glukos hetsad, ensam, orsakar inte fetma
När det gäller den totala kroppsvikten har vissa studier funnit att hetsande av fett eller socker inte resulterar i viktstörning,23,74-76 medan andra har visat en ökning i kroppsvikt.77-79 I vårt laboratorium visar råttor som berusar sig på glukos eller sackaros många av samma tecken som djur som tar missbruk, enligt beskrivningen ovan, och fungerar som djurmodeller för sockerberoende, men de kompenserar för sockerkalorierna genom att äta mindre chow och därmed kontrollera sin kroppsvikt.24,21 En kontrollgrupp med ad libitum tillgång till socker kompenserar också för sitt kaloriintag så att de inte blir feta.
Sweet-fat bingeing ökar kroppsvikten
Även om djur som hetsar på en 10-procentig sockerlösning visar en förmåga att reglera sin kroppsvikt, visar de som hålls på en liknande hetsande diet, men med en söt, fettrik matkälla, viktökning.80 Djur som fick 2-timmars tillgång till denna välsmakande diet visade hetsätningsmönster, även om de hade ad libitum tillgång till en näringsmässigt komplett diet under resten av dagen. Kroppsvikten ökade på grund av de stora hetsmåltiderna, och sedan minskade den mellan hetsätningarna som ett resultat av självbegränsat intag av standardmat. Trots dessa dagliga fluktuationer i kroppsvikt gick dock djuren med tillgång till sötfet chow varje dag upp signifikant mer i vikt än kontrollgruppen med ad libitum tillgång till standard chow. Detta kan ge insikt i sambandet mellan hetsätning och fetma.81
Låg basal dopamin
För att testa teorin att vissa överviktiga människor är matberoende behöver vi feta råttor. Omfattande arbete i Pothos-laboratoriet visar att inavlade råttor som är benägna för fetma och råttor med fetma kafeteriadiet har låg basal DA och nedsatt DA-frisättning.82 Detta tros ha bakomliggande orsaker som delvis är relaterade till viktrelaterade förändringar i insulin- och leptinkänslighet i kontrollen av DA-cellavfyrning.83,84 Vi vet att underviktiga råttor på en begränsad diet också har låg basal DA.85 Således verkar det som om både hög- och lågviktiga djur kan vara hyperfagiska som ett sätt att återställa sin extracellulära DA-nivå. Detta är analogt med råttor som själv administrerar kokain på ett sätt som håller deras DA förhöjd.86 Faktum är att sockerätande råttor som är föda begränsade till viktminskning släpper mer DA än vanligt när de får hetsa igen, och därmed skulle de höja sin egen DA-nivå.28
EN FÖRENKLAD NEURALKRETS MODELL AV ACCUMBENS FUNKTION
Med tanke på att sockerberoende, liksom fetma, är relaterat både till basala DA-nivåer och till matinducerad frisättning av DA, behöver vi en modell som visar rollen av DA-kretsar i beteendemotivation. Man skulle förvänta sig att denna krets skulle interagera med opioidsystem. Vi har föreslagit en modell där NAc har separata GABA-utgångar för motivation som liknar de väldokumenterade utgångarna i dorsala striatum för rörelse.87 Precis som obalans av signalsubstanser i det motoriska systemet leder till Huntington Chorea och Parkinsons sjukdom,88,89 obalans av signalsubstanser i nacken kan vara relaterad till allmän motiverande hyperaktivitet och depression. Specifika fall kan visa sig som hyperfagi och anorexi. Med våra ledtrådar från den omfattande litteraturen om Parkinsons sjukdom,90 vi föreslår att det finns en accumbens GABA-utgångsväg som är specialiserad för positiv, "gå"-motivation ("tillvägagångssätt"), inklusive inlärt förhållningssätt och aptitbeteende, och en annan för negativ, "no-go"-motivation ("undvikande"). inklusive inlärd aversion.91,87 Med fokus på skalet skulle inflygningsvägen vara den "direkta vägen" med dynorfin och Substans P som samsändare. Undvikningsvägen använder förmodligen enkefalin som en cotransmittor och tar en "indirekt väg" till thalamus och ventral mellanhjärna. Cortex-striatal-pallidum-thalamus-cortex loopar kan cirkla runt flera gånger i en spiral, vilket leder från kognitiva processer till motorisk aktivitet.92 Striatal-mellanhjärnans vägar har också beskrivits som en spiral, med skalet som påverkar kärnan, vilket påverkar det mediala striatumet och sedan det dorsala striatumet.93 Detta för in den ventrala mellanhjärnan med dess stigande DA- och GABA-neuroner in i schemat för kognition som ska omvandlas till handling. Direkt eller indirekt når accumbens utgångar också hypotalamus.94 I den laterala hypotalamus initierar glutamatinsatser ätandet och GABA stoppar det. Detta visades av både mikroinjektion och våra mikrodialysstudier.95,96
Som visas i Figur 3, DA-inmatning från mellanhjärnan till NAc kan verka för att stimulera tillvägagångssätt och hämma undvikande, vilket främjar beteendeupprepning. Excitation föreställs via D1-receptorer på GABA-dynorfin-neuronerna "närmar sig" och hämning via D2-typer på GABA-enkefalin-neuronerna "undvikande". Faktum är att lokal D2-stimulering kan inducera tecken på aversion, såsom gapande och hakgnidning.97 DA som verkar via D2-receptorer minskar GABA striatal-pallidum-neurons känslighet för glutamat och främjar långvarig depression av glutamatergisk överföring.98 D1-receptorer rapporteras främja svar på starkt koordinerad glutamatinmatning och långsiktig potentiering, åtminstone i GABA-neuronerna som projicerar till nigra.99,100 D1-receptorer i caudate potentierade belöningsrelaterade ögonrörelser, och återigen var D2-receptorfunktionen motsatsen.101 Detta ger stöd för schemat som visas i Figur 3 till den grad att ackumbensskalet är organiserat längs linjer som liknar dorsalstriatum. Det finns olika åsikter som uttrycks i litteraturen som beskriver vägarna från accumbens till pallidum, nigra och hypotalamus. Var och en kan ha olika funktioner med avseende på förvärv och uttryck av betingade responser och instrumentell prestation.102-104 Inom accumbens måste skalet och kärnan särskiljas, både vad gäller deras funktioner och deras handlingssekvens.105-109 Dessutom visar undersekundmätningar med voltammetri in vivo att DA-frisättning inom "mikromiljöer" av accumbens kan variera med funktionellt specifika subpopulationer av DA-ingångar.110
DA-ökningar som svar på missbruk av droger orsakar nedströmsförändringar, såsom postsynaptisk, intracellulär ackumulering av Delta FosB, vilket kan förändra genproduktionen för receptorer och andra cellulära komponenter som en form av kompensation; detta skulle då kunna främja återställande återupptagande av drogintag under abstinens.31 Vi föreslår att om denna kaskad av intracellulära förändringar kan uppstå som svar på missbruk av droger, kan det också inträffa när upprepade ökningar av DA orsakas av socker hets.11,61 Denna hypotes stöds av nya bevis som visar att naturliga förstärkare, såsom sackaros och sexuellt beteende, förändrar Delta FosB-uttryck i NAc.111
Acetylkolin-interneuroner kan fungera som en motståndsprocess för att stoppa beteende genom att göra motsatsen till DA vid vissa accumbens-synapser som föreslås i Figur 3. ACh hämmar teoretiskt aptitretande tillvägagångssätt och stimulerar vägen för aversion-undvikande; detta kan bero på synaptiska effekter på muskarina M2- respektive M1-receptorer (Fig 3). Många studier på råttan stöder uppfattningen att accumbens ACh-interneuroner hämmar beteende, inklusive hämning av matbeteende och kokainintag.61,91,112,113 En muskarin agonist som appliceras lokalt på acmbens kan orsaka beteendedepression i simtestet och en relativt specifik M1-antagonist lindrar depression.114 Dynorphin och andra sändare kommer också in i kontrollen av detta system med depression som ett av resultaten.115 En betingad smakaversion släpper ut ACh116 och neostigmin, som används för att höja lokala ACh-nivåer, är tillräckligt för att framkalla en motvilja mot en smak som tidigare parades med den kolinerga injektionen.117 Detta tyder på att överdriven ACh kan orsaka ett aversivt tillstånd som visar sig som en betingad smakaversion. Den möjliga verkan av andra muskarin- och nikotinläkemedel i ackumulatorn passar inte vår modell94,118,119 och diskuteras på annat håll i ljuset av möjligheten att vissa muskarina agonister frisätter DA och vissa muskarina antagonister kan verka via M2-receptorer för att frisätta ACh.87,120 ACh-interneuroner kan hämmas av DA via D2-receptorer, som granskats av Surmeier et al.98 Detta förslag passar med Figur 3, vilket indikerar att mindre ACh-frisättning skulle minska aktiviteten i "undvikande vägen" och främja "tillvägagångssätt".
Efter att ha föreslagit att ökningar av DA orsakade av socker hets kan verka via kända mekanismer för att främja beroende, är det viktigt att notera att skenmatning, som kan minska ACh-mättnadssignaler,61 skulle göra den övergripande accumbens svar ännu mer som DA-svaret man ser med vissa missbruksdroger som opiater121 och alkohol.122 Det är frestande att spekulera i att detta översätts till mänsklig omåttlig utrensningsstörning som ses vid bulimi. Sockerförtäring och utrensning, enligt råttexperimenten, skulle producera DA-frisättning som inte hämmas av ACh i accumbens.
Accumbens GABA-utgångar, under motsatt påverkan av DA och ACh, deltar i kontrollen av lateralt hypotalamiskt glutamat och GABA-frisättning. Radas grupp har nya data som visar att accumbens GABA-utgångsceller har muskarina receptorer, och att en muskarin agonist injicerad i NAc orsakar betydande förändringar i glutamat och GABA-frisättning i den laterala hypotalamus (Rada et al, opublicerad). Detta överensstämmer med mikrodialys och lokala injektionsbevis för att lateralt hypotalamiskt glutamat är involverat i att starta en måltid och GABA i att stoppa den.95,123,124 Således stöds modellen av bevis på att accumbens utgångar deltar i kontrollen av hypotalamusmatning och mättnadssystem. I buken kan DA och ACh starta och stoppa motivationen att äta genom att kontrollera dessa funktioner genom frisättning av glutamat och GABA i hypotalamus. Uppenbarligen är detta en överförenkling, men det är en teori som vår data för närvarande stöder och därför kan vara en del av den större bild som så småningom kommer att uppstå.
SLUTSATSER
Den här artikeln sammanfattar data som tyder på att upprepat överdrivet sockerintag kan leda till förändringar i hjärnan och beteende som är anmärkningsvärt likt effekterna av missbruk av droger. Sålunda kan socker vara beroendeframkallande under speciella omständigheter. Å andra sidan har berusning av fett, eller till och med sött fett, gett negativa resultat när det gäller abstinens, vilket tyder på att olika nervsystem är inblandade. En diet med hög fetthalt, om råttor äter det varje dag, kan leda till extra viktökning. Råttor som är benägna att få fetma på en diet med hög fetthalt visar låga basala DA-nivåer i NAc, liksom underviktiga råttor, vilket tyder på att båda kan överäta opportunistiskt på ett sätt som återställer DA-nivåer. Överspänningar av hetsinducerad DA kan vara delvis ansvarig för de neurala anpassningarna som manifesterar sig som rörelsesensibilisering och avhållsamhetsinducerad förbättring av motivationen för maten. Opioider är en annan viktig del av bilden, men det exakta systemet är inte känt, eftersom opioider kan inducera matning i många hjärnregioner. Det verkar som om opioider kan vara ansvariga för abstinenssymptomen och för abstinensinducerad inkubation av cue-inducerad återfall. ACh i NAc är en av motverkande krafter i denna process. Socker hetsande verkar skjuta upp ACh-frisättning, och skenmatning dämpar det kraftigt. Allt detta överensstämmer med en modell där DA stimulerar tillvägagångssätt och hämmar undvikande utdata i NAc. ACh gör det motsatta, såvida det inte kringgås av missbruk, socker hets eller utrensning.
Erkännanden
Stöds av USPHS Grants DA10608, MH65024 och AA12882 (till BGH) och stipendium DK-079793 (till NMA).
REFERENSER