En jämförelse av D2-receptorspecifik bindning hos överviktiga och normalviktiga individer som använder PET med (N-[11C]metyl)benperidol (2013)

Synapsen. Författarmanuskript; tillgänglig i PMC 2014 1 nov.

Synaps. nov 2013; 67(11): 748–756.

Publicerad online 2013 May 30. doi: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ och Tamara Hershey^1,^4,⁵

Abstrakt

Tidigare PET-avbildningsstudier har visat blandade resultat angående tillgängligheten av dopamin D2/D3-receptorer hos överviktiga i förhållande till icke-överviktiga människor. Ospecifika D2/D3-radioligander tillåter inte separat uppskattning av D2-receptor (D2R) och D3-receptor (D3R) subtyper av D2-receptorfamiljen, som kan spela olika roller i beteende och är olika fördelade över hela hjärnan. Dessa radioligander är också förskjutbara av endogent dopamin, vilket förvirrar tolkningen av skillnader i receptortillgänglighet med olika nivåer av dopaminfrisättning. Den aktuella studien använde PET-avbildning med den D2R-selektiva radioliganden (N-[¹¹C] metyl)benperidol ([¹¹C]NMB), som inte kan ersättas av endogent dopamin, för att uppskatta D2R-specifik bindning (BP)_ND) och dess förhållande till kroppsmassaindex (BMI) och ålder i 15 normalviktiga (medel-BMI = 22.6 kg/m)²) och 15 överviktiga (medel-BMI = 40.3 kg/m²) män och kvinnor. Försökspersoner med sjukdomar eller som tog mediciner som stör dopaminsignaleringen exkluderades. Striatal D2R BP_ND beräknades med den grafiska Logan-metoden med lillhjärnan som referensregion. D2R BP_ND uppskattningar var högre i putamen och caudat i förhållande till nucleus accumbens, men skilde sig inte mellan normalviktiga och feta grupper. BMI-värden korrelerade inte med D2R BP_ND. Ålder var negativt korrelerad med putamen D2R BP_ND i båda grupperna. Dessa resultat tyder på att förändrad D2R-specifik bindning inte är involverad i patogenesen av fetma i sig och understryker behovet av ytterligare studier som utvärderar sambandet mellan D3R, dopaminåterupptag eller endogen dopaminfrisättning och mänsklig fetma.

Nyckelord: dopamin, fetma, NMB

Gå till:

INLEDNING

Fetma är ett stort hälsoproblem över hela världen och är förknippat med allvarliga medicinska komorbiditeter och ekonomiska konsekvenser (Shamseddeen et al., 2011). Fetma kan neurobiologiskt och beteendemässigt likna drogberoende eftersom båda är associerade med liknande förändringar i dopaminerg överföring i gnagarmodeller (de Jong et al., 2012). Mänskliga studier indikerar att drogberoende är associerat med minskad striatal D2/D3 dopaminreceptortillgänglighet, som utvärderats in vivo med PET-avbildning (Hietala et al., 1994; Volkow et al., 1996; Volkow et al., 2001; Wang et al., 1997). Men sambandet mellan fetma och det dopaminerga systemet hos människor är fortfarande oklart på grund av motstridiga resultat bland PET-studier. Särskilt flera grupper (de Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001) fann att fetma är förknippat med en minskning medan Dunn et al. (2012) fann en ökning av striatala D2/D3-receptortillgänglighet.

Komplexiteten i att utvärdera striatal dopaminerg signalering kan bidra till avvikande resultat i studier av normalviktiga och överviktiga personer. PET- och SPECT-avbildningsstudier av D2/D3-receptortillgänglighet vid fetma har använt [¹¹C] rakloprid (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F]fallypride (Dunn et al., 2012) och [¹²³I]IBZM (de Weijer et al., 2011). Dessa radioligander har viktiga begränsningar. För det första skiljer dessa radioligander inte mellan D2 (D2R) och D3 (D3R) receptorsubtyper av D2 dopaminreceptorfamiljen (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). D2R och D3R har olika, om än något överlappande, distributioner i hela den mänskliga hjärnan (Beaulieu och Gainetdinov, 2011) och kan således ha separata funktionella roller i belöningsrelaterade beteenden. För det andra minskar endogen dopaminfrisättning specifik bindning av [¹¹C] rakloprid, [¹⁸F]fallypride, eller [¹²³I]IBZM (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006), vilket gör dessa radioligander användbara för att mäta endogen dopaminfrisättning men förvirrande tolkning av D2/D3-receptortillgänglighet i tidigare studier.

Baserat på bevis för minskad striatal D2R-specifik bindning och minskad D2/D3-receptortillgänglighet hos feta gnagare (de Jong et al., 2012) och minskad D2/D3-receptortillgänglighet hos överviktiga människor (de Weijer et al., 2011; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), antog vi att striatal D2R-specifik bindning skulle minska hos feta i förhållande till normalviktiga män och kvinnor. Vi kontrollerade noggrant för ålder och uteslöt de som hade psykiatriska och diabetiska tillstånd som är associerade med dopaminerg dysfunktion (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Vi använde radioliganden (N-[¹¹C] metyl)benperidol ([¹¹C]NMB), som har unika receptorbindande egenskaper. NMB är mer än 200 gånger så selektivt för D2R än D3R (Karimi et al., 2011), och är specifik för D2R framför andra typer av hjärnreceptorer (Arnett et al., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). Dessutom är NMB icke-förskjutningsbar genom frisättning av endogent dopamin (Moerlein et al., 1997), vilket möjliggör en bedömning av D2R-specifik bindning utan förvirring av synaptisk dopaminkoncentration. Observera att NMB kan märkas med endera ¹¹C eller ¹⁸F utan att ändra molekylstrukturen för D2-liganden (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Således, [¹¹C]NMB och [¹⁸F]NMB är inte analoger utan är kemiskt (och därför farmakologiskt) identiska och skiljer sig endast genom att vara märkta med ¹¹C eller ¹⁸F, respektive.

Gå till:

MATERIAL OCH METODER

Deltagare

Femton normalviktiga (BMI 18.9 – 27.7 kg/m²; ålder 22.4 – 39.9 år; 4 män) och 15 överviktiga (BMI 33.2 – 47 kg/m²; ålder 25.4 – 40.9 år; 3 män) män och kvinnor deltog i denna studie (Tabell 1). Alla potentiella deltagare genomförde en omfattande medicinsk utvärdering, inklusive medicinsk historia och fysisk undersökning, rutinmässiga blodprov, hemoglobin A1C och ett oralt glukostoleranstest (OGTT). De med självrapporterad historia av diabetes, A1C ≥ 6.5 % (48 mmol/mol) eller OGTT-resultat som visade nedsatt fasteglukos, nedsatt oral glukostolerans eller diabetes (≥ 200 mg/dl, (American Diabetic Association, 2010)) exkluderades. Deltagarna screenades också för neurologiska och psykiatriska tillstånd genom neurologisk undersökning, psykiatrisk intervju (Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID, Steiner et al., 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI, Wechsler, 1999), och del A av Adult ADHD Self-Report Scale Symptom Checklist (ASRS-v1.1, Kessler et al., 2005). Individer som diagnostiserats med livstidspsykos, mani, substansberoende, egentlig depression, social fobi, ätstörningar och panikstörningar, parkinsonism, IQ <80 eller hade någon psykiatrisk eller neurologisk sjukdom (t.ex. drogmissbruk, Parkinsons sjukdom, Tourettes syndrom, stroke) som kunde påverka tolkningen av data exkluderades från studien. Individer som rökte, var gravida eller ammade, var postmenopausala, tog mediciner som kunde påverka studieresultaten såsom dopaminagonist- eller antagonistbehandling (t.ex. antipsykotika eller metoklopramid) exkluderades. Alla deltagare undertecknade informerat samtycke innan de deltog i studien, som godkändes av Washington University Human Research Protection Office.

Tabell 1

Deltagare Egenskaper

Radiofarmaceutiskt preparat

Syntesen av [¹¹C]NMB är en automatiserad anpassning av en publicerad metod (Moerlein et al., 2004, 2010). [¹¹C]CO₂ producerades via ¹⁴N (p, α)¹¹C-reaktion på Washington University JSW BC-16/8 cyklotron, och konverterad till [¹¹C]CH₃Jag använder ett GE PETtrace MeI MicroLab (Sandell et al., 2000). [¹¹C]CH₃I, benperidol och bas värmdes till 90°C i 10 minuter, och [¹¹C]NMB isolerad med användning av omvänd fas preparativ HPLC. Omformulering av läkemedel använde fastfasextraktionsteknik för att ge [¹¹C]NMB i 10 % etanol i natriumklorid för injektion, USP. Produkten var slutsteriliserad (0.2 μm filter) och hade en radiokemisk renhet ≥ 95 % och specifik aktivitet ≥ 1066 Ci/mmol (39 TBq/mmol).

PET-förvärv

[¹¹C]NMB (6.4 – 18.1 mCi) administrerades intravenöst under 20 s genom en plastkateter införd i en armven. För varje försöksperson injicerades < 7.3 μg omärkt NMB. PET-skanningar gjordes med Siemens/CTI ECAT EXACT HR+, som har 32 ringar av BGO-detektorelement och erhåller 63 samtidiga skivor med 2.4 mm mellanrum med en axiell FOV på 15.5 cm. Tre infällbara ⁶⁸Ge rod-källor används för transmissionsskanningar för att mäta individuella dämpningsfaktorer. Transaxiell och axiell spatial upplösning vid skivans mitt är 4.3 mm och 4.1 mm full bredd halva maximum (FWHM) i 3D-läge (Brix et al., 1997). Emissionsdata samlades in i 3D-läge under 2 timmar med totalt 30 bilder: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. PET-skanningar rekonstruerades med filtrerad bakprojektion med rampfilter avstängt vid Nyquist-frekvensen och inkluderade dämpning, spridning och slumpmässig korrigering.

MRI förvärv

Alla deltagare genomgick MRT-skanningar i Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T-skanner med en 3-D MPRAGE-sekvens (TR=2400 ms, TE=3.16 ms, vändvinkel=8, 176 sagittalt orienterade ramar, FOV=256 mm; voxels=1 × 1 × 1 mm).

ROI-baserad analys

För varje deltagare samregistrerades de dynamiska PET-bildramarna till varandra och till deltagarens MPRAGE-bild enligt beskrivning (Eisenstein et al., 2012). MR-definierade ROIs och PET-data omsamplades i Talairach atlasutrymme till (2 mm)³ (Hershey et al., 2003).

Tre bilaterala striatala regioner av intresse (ROI) (putamen, caudate och nucleus accumbens) och cerebellum (referensregionen) identifierades på varje deltagares MPRAGE med hjälp av FreeSurfer (tillgänglig på http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). För att minimera partiella volymeffekter eroderades putamen- och caudatregionerna av en ytvoxel med ett gaussiskt utjämningsfilter kombinerat med tröskelvärde, vilket resulterade i avlägsnande av 2 mm från ytorna på dessa regioner (Eisenstein et al., 2012). Nucleus accumbens var inte tillräckligt stor för att erodera.

ROIs omsamplades i samma Talairach-atlasutrymme som PET-bilderna. Förfallskorrigerade vävnadsaktivitetskurvor extraherades sedan från de dynamiska PET-data för varje deltagare. D2R-specifik bindningspotential (BP_ND) beräknades för varje ROI med den grafiska Logan-metoden med lillhjärnan som referensregion (Logan et al., 1996) som tidigare validerats för [¹⁸F]NMB med en kinetisk spårämnesmodell med 3 fack och en grafisk metod som kräver arteriell inmatning (Antenor-Dorsey et al., 2008; Eisenstein et al., 2012). Logan-metoden är lämplig för denna analys eftersom lillhjärnan har försumbar specifik bindning för NMB hos friska försökspersoner (Antenor-Dorsey et al., 2008) och det är osannolikt att överviktiga personer skulle utveckla specifika bindningsställen i lillhjärnan. Dessutom, även om det finns skillnader i den feta gruppen i upptag av [¹¹C] NMB in i lillhjärnan såsom förändringar i lokalt blodflöde, blod-hjärnbarriärpermeabilitet eller icke-specifik bindning, antar det grundläggande antagandet av Logan referensregion-metoden att dessa förändringar, liknande ospecifik bindning, också inträffar i mål-ROI för den ämnesgruppen eller individen. Alltså det beräknade BP_ND tar hänsyn till denna variation. Lutningar erhölls från Logan-plottpunkter för data insamlade 60–120 minuter efter [¹¹C]NMB-injektion. BP_NDmedelvärdena för vänster och höger caudate, putamen och nucleus accumbens för att minimera regionala jämförelser och eftersom inga bevis tydde på att dessa fynd skulle vara asymmetriska.

Voxelbaserad analys

En voxelbaserad analys utfördes för att upptäcka möjliga skillnader i D2R-specifik bindning mellan normalviktiga och feta grupper som inte detekterades med ROI-baserade analyser som i (Haltia et al., 2007). Den fritt tillgängliga PVEOUT-mjukvaran (https://nru.dk/pveout/index.php) och samregistrerade strukturella MR-bilder för varje ämne användes för att korrigera för partiella volymeffekter (PVE) med en publicerad metod (Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007). [¹¹C]NMB PET-bilder korrigerade för PVE gjordes för varje individ. BP_ND voxelkartor gjordes för varje individ med dessa bilder och jämfördes mellan normalviktiga och feta grupper på voxelnivå med SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Statistiska analyser

Distributionsnormalitet för kontinuerliga variabler bedömdes med D'Agostino och Pearson omnibus normalitetstester i normalvikts- och fetmagrupperna separat. Etnicitet och könsfördelningar mellan normalviktiga och feta grupper bedömdes med chi-kvadrat-tester. Att utesluta möjligheten att olika etnicitetsfördelningar i normalviktiga och feta grupper skulle påverka resultat, deltagaregenskaper och striatalt BP_ND uppskattningar jämfördes mellan kaukasiska och afroamerikanska överviktiga ämnen med mellan ämnen Students t-tester eller univariata allmänna linjära modeller (GLM) med ålder som en kovariat. BMI, ålder, utbildningsnivå, BDI och ASRS Del A-poäng jämfördes mellan grupper med mellan ämnen Student t-tester, eller, i fallet med icke-normala fördelningar, icke-parametriska Mann-Whitney U-test. BP_ND uppskattningar för putamen, caudate och nucleus accumbens jämfördes mellan grupper med en upprepad mätning av GLM med ålder som en kovariat. I ett försök att vara konsekvent med ROI i liknande studier (Volkow et al., 2008; Wang et al., 2001) jämförde vi också en kombinerad striatal BP_ND ROI (genomsnitt av putamen och caudate BP_ND värden) mellan grupper med en univariat GLM som kontrollerar för ålder. Samband mellan BMI, ålder och D2R BP_ND beräknades med Pearsons r eller Spearman's rho för varje ROI. För voxelbaserad SPM8-analys jämfördes grupper med Students t-tester med ålder som en kovariat. Resultaten ansågs signifikanta vid a ≤ 0.05.

Maktanalyser

Kraften i vår studie för att upptäcka skillnader i D2R BP_ND uppskattningar mellan normalviktiga och feta grupper samt för att upptäcka korrelationer mellan D2R BP_ND uppskattningar och BMI i den feta gruppen beräknades baserat på resultat från tidigare studier av D2/D3-receptortillgänglighet (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001) och vår egen med G*Power 3, tillgänglig på http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). Effektstorlekarna för skillnader i striatal D2/D3-receptortillgänglighet mellan icke-överviktiga och feta grupper med hjälp av [¹¹C] rakloprid (Wang et al., 2001) och [¹²³I]IBZM (de Weijer et al., 2011) uppskattades till 1.35 och 1.13 (Cohens d), respektive. Om vi antar liknande effekter i vår studie hade vår urvalsstorlek på 15 individer per grupp makt mellan 0.85 och 0.95 för att upptäcka skillnader i dessa effektstorlekar mellan normalviktiga och överviktiga grupper. Korrelationen mellan striatal D2/D3-receptortillgänglighet och BMI i den överviktiga gruppen var -0.84 med [¹¹C] rakloprid (Wang et al., 2001) och 0.5–0.6 med [¹⁸F]fallypride (Dunn et al., 2012). Vår provstorlek hade en kraft på 0.5–0.97 för att detektera dessa medelstora till stora effekter.

Gå till:

RESULTAT

Bedömning av normalitet

Alla kontinuerligt beroende mått hade normalfördelningar i båda grupperna (p ≥ 0.07 för alla tester) utom för BDI (p = 0.01) och ASRS del A (p < 0.05) poäng i normalviktsgruppen och ålder i överviktiga gruppen (p = 0.05). Dessa variabler behandlades därför som icke-normalfördelade i efterföljande analyser.

Deltagaregenskaper och striatal BP_ND uppskattningar över etnicitet och kön

Etnicitetsfördelningarna mellan normalviktiga och överviktiga grupper skilde sig signifikant (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, Tabell 1), medan könsfördelningen inte gjorde det (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). BMI, ålder och utbildningsår skilde sig inte mellan feta kaukasiska och afroamerikanska personer (p ≥ 0.2). När man kontrollerar för ålder, en faktor som är känd för att negativt korrelera med striatal dopaminreceptortillgänglighet och specifik bindning (Antonini och Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Eisenstein et al., 2012; Wang et al., 2001), striatal BP_ND skilde sig inte mellan kaukasier och afroamerikaner i den feta gruppen (p ≥ 0.14 för alla jämförelser). För att ytterligare avgöra om skillnader mellan kön och etnicitet maskerade ett samband mellan fetma och striatalt BP_NDunivariata GLM-analyser med samvarierande ålder, utfördes för varje striatal region hos kvinnliga kaukasier. Normalviktiga och feta kaukasiska kvinnor skilde sig inte åt i striatal BP_ND för vilken region som helst (p ≥ 0.19 för alla analyser). Dessutom korrelerade inte BMI med BP_ND för alla regioner i normalvikt (p ≥ 0.29, ålderskontroll) eller fetma (p ≥ 0.11, ålderskontroll) Kaukasiska kvinnor. Därför kontrollerades inte kön och etnicitet i resten av analyserna.

Deltagaregenskaper

Överviktiga och normalviktiga deltagare skilde sig inte åt i ålder (U₂₈ = 78, p = 0.16), utbildningsnivå (t₂₈ = -1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = -1.82, p = 0.08), eller ASRS del A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) poäng.

[¹¹C]NMB BP_ND

Normalviktiga och överviktiga grupper skilde sig inte åt i övergripande D2R BP_ND uppskattningar (huvudsaklig effekt av grupp, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. lA, C, Tabell 2). Som förväntat (Eisenstein et al., 2012), det fanns en huvudeffekt av regionen (F_2,54 = 30.88, p < 0.0001), i vilken putamen BP_ND uppskattningarna var högre än för caudate (p < 0.05) och nucleus accumbens (p < 0.0001). Caudate BP_ND uppskattningar var också högre än för nucleus accumbens (p <0.0001, Fig. 1A). Det fanns ingen interaktion mellan grupp och region (grupp × regioninteraktion, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Fig. lA, C). Kombinerat striatalt medeltryck_ND uppskattningar av D2R-tillgänglighet skilde sig inte mellan normalviktiga och överviktiga grupper (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. IB, C, Tabell 2). Putamen och genomsnittlig striatal BP_NDS för en överviktig deltagare var 2.42 respektive 2.24 standardavvikelser över medelvärdet. Därför utfördes analyserna som beskrivits ovan exklusive detta ämne och avslöjade på liknande sätt inte skillnader i striatalt BP_ND mellan normalviktiga och överviktiga grupper (främsta effekten av grupp, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 för upprepade mätningar GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 för univariat GLM).

Figur 1

Striatal D2R-specifik bindning skiljer sig inte mellan överviktiga och normalviktiga individer

Tabell 2

Striatal BP_ND Uppskattningar

Voxelbaserad analys

Det fanns inga skillnader mellan grupperna i D2R BP_ND efter flera jämförelser korrigering om den potentiella extremvärdet inkluderades i analysen (p > 0.05 för alla kluster).

[¹¹C]NMB BP_ND över BMI

BMI korrelerade inte med D2R BP_ND uppskattningar för varje individuell striatum ROI eller kombinerat striatum inom normalviktsgruppen (p ≥ 0.46) eller den feta gruppen (p ≥ 0.27; Fig. 2, A–D, Tabell 3). Exklusive den potentiella extremvärdet, caudate BP_ND var positivt korrelerad med BMI i den feta gruppen (r₁₁ = 0.58, p < 0.05, 95 % konfidensintervall, 0.08 till 0.85) men det fanns inga signifikanta samband mellan BMI och andra striatala regioner (p ≥ 0.1).

Figur 2

Striatal D2R-specifik bindning är inte associerad med BMI hos överviktiga eller normalviktiga individer

Tabell 3

Partiella Pearsons korrelationer (r) Mellan BMI och Striatal BP_ND, Kontroll för ålder

[¹¹C]NMB BP_ND över åldern

Hos normalviktiga och överviktiga försökspersoner var åldern negativt korrelerad med D2R BP_ND uppskattningar för putamen (p < 0.05 för varje korrelation) men inte caudate, nucleus accumbens eller kombinerad striatum (p ≥ 0.09, Fig. 3A–D, Tabell 4). Exklusive den överviktiga personen som beskrevs som en potentiell extremvärde i föregående avsnitt, var ålder inte signifikant korrelerad med striatalt BP_ND i den överviktiga gruppen (p ≥ 0.07).

Figur 3

Striatal D2R-specifik bindning är associerad med ålder hos normalviktiga och överviktiga individer

Tabell 4

Spearman's Correlations (rho) Mellan ålder och striatal BP_ND

Gå till:

DISKUSSION

Vi hittade ingen skillnad i striatal D2R-specifik bindning, som uppskattas av [¹¹C]NMB BP_ND, mellan normalviktiga och överviktiga personer. Vi använde den unika PET-radioliganden [¹¹C]NMB, så dessa mätningar förvirrades inte av D3R-bindning eller av endogen dopaminfrisättning (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). Dessutom förvirrades våra resultat inte av uteslutna relaterade tillstånd som kan påverka dopaminreceptorspecifik bindning, såsom diabetes, neurologisk sjukdom eller psykiatriska och missbrukssjukdomar (Blum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

Det är osannolikt att vi misslyckades med att hitta en skillnad i D2R-specifik bindning mellan normalviktiga och feta grupper på grund av otillräcklig provstorlek. Baserat på resultat från tidigare studier (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001), gav antalet försökspersoner som var inskrivna i vår studie tillräcklig kraft för att detektera medelstora till stora effektstorlekar både för jämförelser mellan grupper och för korrelationerna mellan D2R-specifik bindning med BMI. Det bör noteras att våra gruppstorlekar är större än eller lika med de i flera tidigare D2/D3 PET-fetmastudier (de Weijer et al., 2011: n = 15/grupp; Dunn et al., 2012: n = 8–14/grupp; Wang et al., 2001: n = 10/grupp). Våra resultat tyder på att när relevanta komorbiditeter är uteslutna, är D2-receptorspecifik bindning inte ansvarig för de tidigare observerade skillnaderna i D2/D3-tillgänglighet vid fetma (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001). Andra aspekter av dopaminsignalering bör utforskas, såsom D3R-receptorer, endogen dopaminfrisättning, återupptag via dopamintransportören eller andra budbärarsystem.

Selektiviteten för [¹¹C]NMB för D2R i D2-receptorfamiljen över D3R (Karimi et al., 2011) kan förklara skillnaderna mellan våra resultat och tidigare studier. PET-radioligander som använts i tidigare fetmastudier som t.ex.¹¹C] rakloprid (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) och [¹⁸F]fallypride (Dunn et al., 2012) och SPECT-radioliganden [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) skiljer inte bra mellan D2 och D3 subtyper (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). Om D3R-specifik bindning förändras vid fetma, kan det förklara skillnaden mellan vårt fynd och andra studier med icke-specifika D2/D3-radioligander. D2R förekommer vid höga nivåer i dorsala striatum, nucleus accumbens, extrastriatala subkortikala och kortikala regioner medan D3R är närvarande i höga nivåer i ventral (i motsats till lateral) caudat och putamen, skalet av nucleus accumbens och andra limbiska regioner (Beaulieu och Gainetdinov, 2011) och kan således spela en större roll i belöningsfunktionen. Medan D3R helt klart är en faktor i drogsökning och missbruk hos gnagare och icke-mänskliga primater (Newman et al., 2012) med några suggestiva bevis hos människor (Boileau et al., 2012), finns det blandade och begränsade bevis för en roll av striatal D3R hos gnagare (Thanos et al., 2008) och människa (Dodds et al., 2012; Nathan et al., 2012) fetma. Data från vår studie och tidigare rapporter understryker den potentiella betydelsen av D3R vid fetma och behovet av framtida studier med en D3R-selektiv PET-radioligand.

Förskjutningen av PET-radioligander av endogen dopamin kan också bidra till skillnaderna mellan våra resultat och de från tidigare studier. [¹¹C]NMB kan inte ersättas av endogent dopamin (Moerlein et al., 1997), men [¹¹C] rakloprid, [¹⁸F] fallypride och [¹²³I]IBZM är (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006). Således, om fetma är förknippad med ökat extracellulärt dopamininnehåll i striatalt, på grund av ökad frisättning av dopamin eller minskat upptag, då [¹¹C] racloprid, [¹⁸F] fallypride och [¹²³I]IBZM-studier kan hitta minskad D2/D3-receptortillgänglighet i striatum, på grund av förskjutning, medan [¹¹C]NMB skulle inte. Förändringar i extracellulära dopaminnivåer vid fetma har studerats indirekt hos människor. Data från fMRI-studier utförda på människor indikerar större striatal aktivering som svar på matrelaterad cues (dvs visuella bilder av högkalorimat) hos överviktiga än hos icke-överviktiga individer (Stoeckel et al., 2008), men trubbig striatal aktivering som svar på konsumtion av en mycket välsmakande mat som var negativt korrelerad med BMI hos överviktiga individer (Stice et al., 2010). Därför indikerar data från mänskliga studier att det striatala systemet är överaktiverat hos överviktiga och feta personer som svar på matstimuli men underaktivt under välsmakande matkonsumtion. En stor fördel med att använda [¹¹C]NMB i PET för att mäta D2R är att det inte är känsligt för övergående förändringar i synaptisk dopaminkoncentration. Dessa förändringar kan dock vara relevanta för fetma. Med tanke på att striatal aktivering är mycket dynamisk och beroende av en individs beteende över tid (t.ex. svar på mat stimuli kontra mat kvitto), måste framtida studier ta itu med dessa möjligheter genom att mäta frisättning av endogen dopamin under olika mättnadsförhållanden med hjälp av .ligander som kan ersättas av endogent dopamin (t.ex. [¹¹C]rakloprid)]..

En möjlig begränsning av denna studie är att både män och kvinnor av flera etniciteter inkluderades som försökspersoner. Det är möjligt att variationer på grund av dessa faktorer kan ha påverkat de fynd som redovisas här. Studien var inte utformad eller driven för att avgöra om det finns statistiskt signifikanta skillnader i D2R-specifika bindningsnivåer mellan män och kvinnor eller mellan olika etniciteter. D2R-specifika bindningsnivåer skilde sig dock inte mellan kaukasiska och afroamerikaner i den feta gruppen eller mellan normalviktiga och feta kaukasiska kvinnor. Könsskillnader vid baslinjen rapporterades inte i tidigare PET-studier av D2/D3-receptortillgänglighet vid fetma (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) eller i en större [¹¹C]NMB PET-studie av friska män och kvinnor (Eisenstein et al., 2012). Därför är det osannolikt att etnicitet och könsskillnader bidrog till våra fynd. .Dessutom är det osannolikt att skillnader mellan vår studie och andra i ämnesegenskaper (t.ex. BMI, kön eller ålder) förklarar skillnader i resultat. Vår studie riktade sig till överviktiga individer med ett BMI-intervall på 30 – 50 kg/m², för att säkerställa att individer uppfyller kriterierna för fetma, men skulle också undvika allvarliga hälso- och ålderskomorbiditeter och fortfarande passa inom gränserna för skannrarna (genomsnittligt fet BMI = 40.3 kg/m²; intervall = 33.2 – 47 kg/m²). De andra studierna riktade sig till individer med liknande (Dunn et al., 2012: genomsnittlig fet BMI = 40 kg/m², intervall ej tillgängligt) eller lägre BMI (Haltia et al., 2007: genomsnittlig övervikt/fet BMI = 33 kg/m², intervall inte tillgängligt), men en studie hade ett högre och endast delvis överlappande intervall av BMI (de Weijer et al., 2011: genomsnittlig fet BMI = 46.8 kg/m^2, intervall = 38.7 – 61.3 kg/m²; Wang et al., 2001: genomsnittlig fet BMI = 51 kg/m², räckvidd = 42–60 kg/m²). Skillnader i D2R-specifik bindning kan endast detekteras hos mer allvarligt överviktiga individer. Men resultaten av Haltia et al. (2007) och Dunn et al. (2012) skulle argumentera emot denna uppfattning. Intressant, som i Dunn et al. (2012) men motsatsen till fynden i Wang et al. (2001), var caudate D2R-specifik bindning positivt korrelerad med BMI i den överviktiga gruppen när man kontrollerade för ålder och exkluderade en potentiell extremvärde. Det är möjligt att minskade endogena dopaminnivåer och ökat BMI hos överviktiga personer bidrar till ökad D2R i caudat som observerats i Dunn et al. (2012).

Slutligen var våra normalviktiga och feta deltagare yngre (normalviktiga åldersintervall: 22.4 – 39.9 år; fetma: 25.4 – 40.9 år) än i Wang et al., (2001) (intervall: 25–54 år), de Weijer et al. (2011) (intervall = 20 – 60 år) och Dunn et al. (2012) (medelålder = 40 år, intervall ej tillgängligt). Ålder är negativt associerad med striatala D2/D3-receptortillgänglighet mätt med [¹¹C] racloprid, [¹⁸F] fallypride och [¹²³I]IBZM (Antonini och Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Wang et al., 2001), och med D2R-specifik bindning mätt med [¹¹C]NMB (Eisenstein et al., 2012), som hittades i den aktuella studien i båda grupperna för putamen. Däremot hittade vi inte ett signifikant samband mellan D2R-specifik bindning och ålder för andra striatala regioner. Detta beror sannolikt på det något snäva åldersintervallet som studerades, vilket valdes avsiktligt för att utesluta ålder som en förvirrande faktor vid BP_ND uppskattningar.

Våra fynd belyser rollen av striatal dopaminerg signalering i fetma genom att visa att baslinjespecifik bindning av den striatala D2-receptorsubtypen av D2-receptorfamiljen inte skiljer sig mellan normalviktiga och feta vuxna. Eftersom individer med diabetes uteslöts från denna studie är det fortfarande okänt om D2R kan spela en roll i sambandet mellan diabetes och fetma. Ytterligare studier behövs för att besvara denna fråga och för att bättre förstå bidraget från striatal dopaminerg överföring och D3R-specifik bindning till dopaminerg signalering hos normalviktiga och överviktiga individer.

Gå till:

TACK

Denna studie stöddes av National Institute of Health – NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Nutrition Obesity Research Center ), NS41509, NS075321, NS058714 och UL1 TR000448 (Clinical and Translational Science Award).

Författarna tackar Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA och Johanna M. Hartlein, MSN för deras bidrag till studien.

Gå till:

fotnoter

Författarna rapporterar inga intressekonflikter.

Gå till:

REFERENSER

American Diabetic Association Standards of Medical Care in Diabetes – 2010. Diabetes Care. 2010;33:S11–S61. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Validering av referensvävnadsmodellen för uppskattning av dopaminerg D2-liknande receptorbindning med [18F](N-metyl)benperidol hos människor. Nucl Med Biol. 2008;35:335–341. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. Dopamin D2-receptorer i normal mänsklig hjärna: Effekt av ålder mätt med positronemissionstomografi (PET) och [11C]-rakloprid. Ann NY Acad Sci. 1993;695:81–85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Jämförelse av tre 18F-märkta butyrofenonneuroleptika i babianen med användning av positronemissionstomografi. J Neurochem. 1985;44:835–844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fysiologi, signalering och farmakologi av dopaminreceptorer. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182-217. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Brown G. Manual för Beck Depression Inventory-II. Psychological Corporation; San Antonio, TX: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Den beroendeframkallande hjärnan: Alla vägar leder till dopamin. J Psykoaktiva droger. 2012;44:134–143. [PubMed]
Boileau I, Payer D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Högre bindning av den dopamin D3-receptorföredragande liganden [11C]-(+)-propyl-hexahydro-nafto-oxazin hos metamfetamin-polydroganvändare: En studie av positronemissionstomografi. J Neurosci. 2012;32:1353–1359. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Prestandautvärdering av en PET-skanner för hela kroppen med hjälp av NEMA-protokollet. National Electrical Manufacturers Association. J Nucl Med. 1997;38:1614–1623. [PubMed]
Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamin D2-receptoravbildning och mätning med SPECT. Adv Neurol. 1993;60:494–500. [PubMed]
DeFronzo RA. Bromocriptine: En sympatolytisk D2-dopaminagonist för behandling av typ 2-diabetes. Diabetesvård. 2011;34:789–794. [PMC gratis artikel] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Mot en djurmodell av matberoende. Obes fakta. 2012;5:180–195. [PubMed]
de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Lägre striatal dopamin D2/D3-receptortillgänglighet hos överviktiga jämfört med icke-överviktiga ämnen. EJNMMI Res. 2011;1:37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Striatal bindning av PET-liganden 11C-racloprid förändras av läkemedel som modifierar synaptiska dopaminnivåer. Synaps. 1993;13:350–356. [PubMed]
Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Effekt av dopamin D3-receptorantagonisten GSK598809 på hjärnans svar på givande matbilder hos överviktiga och feta hetsätare. Aptit. 2012;59:27–33. [PubMed]
Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Förhållandet mellan dopamin typ 2-receptorbindningspotential med fastande neuroendokrina hormoner och insulinkänslighet vid mänsklig fetma. Diabetesvård. 2012;35:1105–1111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Karakterisering av extrastriatal D2 in vivo specifik bindning av [¹⁸F](N-metyl)benperidol med användning av PET. Synaps. 2012;66:770–780. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET-spårämnen för avbildning av det dopaminerga systemet. Curr Med Chem. 2006;13:2139–2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G*Power 3: Ett flexibelt statistiskt effektanalysprogram för social-, beteende- och biomedicinska vetenskaper. Behav Res Methods. 2007;39:175–191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Effekter av intravenös glukos på dopaminerg funktion i den mänskliga hjärnan in vivo-. Synapse. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Utvärdering av korrigeringsmetoder för partiell volymeffekt för hjärnpositronemissionstomografi: Kvantifiering och reproducerbarhet. J Med Phys. 2007;32:108–117. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Långtidsbehandling och sjukdomens svårighetsgrad förändrar hjärnans svar på levodopa vid Parkinsons sjukdom. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;4:844–851. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 dopaminreceptorbindande egenskaper in vivo hos patienter med alkoholberoende. Psykofarmakologi (Berl) 1994;116:285–290. [PubMed]
Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Minskad striatal dopaminreceptorbindning vid primär fokal dystoni: en D2- eller D3-defekt? Mov Disord. 2011;26:100–106. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Världshälsoorganisationen Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) Psychol Med. 2005;35:245–256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT-avbildning av striatal dopaminfrisättning efter amfetaminutmaning. J Nucl Med. 1995;36:1182-1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Fördelningsvolymförhållanden utan blodprov från grafisk analys av PET-data. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Produktion av fluor-18-märkt (N-metyl)benperidol för PET-undersökning av cerebral dopaminerg receptorbindning. Appl Radiat Isot. 1992;43:913–917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Automatiserad produktion av N-([¹¹C]metyl)benperidol för klinisk tillämpning. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37:S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetik för [18F](N-metyl)benperidol: En ny PET-spårare för bedömning av dopaminerg D2-liknande receptorbindning. J Cereb Blood Flow Metab. 1997;17:833-845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Specifik, reversibel bindning av [18F]benperidol till babian D2-receptorer: PET-utvärdering av en förbättrad 18F-märkt ligand. Nucl Med Biol. 1995;22:809-815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosyntes av (N-[¹¹C]metyl)benperidol för PET-undersökning av D2-receptorbindning. Radiochem Acta. 2004;92:333–339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Preliminär bedömning av extrastriatal dopamin D-2-receptorbindning i gnagarens och icke-mänskliga primats hjärnor med hjälp av den höga affinitetsradioligand, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999;26:519-527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Effekterna av dopamin D₃ receptorantagonist GSK598809 om uppmärksamhetsbias mot välsmakande matsignaler hos överviktiga och feta personer. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15:149–161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Läkemedelsupptäckt för beroende: Översättning av dopamin D3-receptorhypotesen. Biochem Pharmacol. 2012;84:882–890. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Integrerad programvara för analys av hjärnans PET/SPECT-studier med partiell-volym-effektkorrigering. J Nucl Med. 2004;45:192–201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamin-inducerad förskjutning av [18F] fallypride i striatum och extrastriatala regioner hos människor. Neuropsykofarmakologi. 2006;31:1016–1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Förbättrad specifik aktivitet av PET-radioliganden [¹¹C]FLB 457 genom användning av GE:s medicinska system PETtrace MeI microlab. J Lab Comp Radiopharm. 2000;43:331–338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologi och ekonomiska effekter av fetma och typ 2-diabetes. Surg Clin North Am. 2011;91:1163–1172. [PubMed]
Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. En jämförelse av den strukturerade kliniska intervjun för DSM-III-R och kliniska diagnoser. J Nerv Ment Dis. 1995;183:365–369. [PubMed]
Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Viktökning är associerad med minskad striatal respons på välsmakande mat. J Neurosci. 2010;30:13105–13109. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Utbredd belöningssystem aktivering i överviktiga kvinnor som svar på bilder av kalorimatar. Neuroimage. 2008; 41: 636-647. [PubMed]
Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr In vivo-märkning av dopamin D2-receptorn med N-11C-metyl-benperidol. J Nucl Med. 1990;31:2015–2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Effekterna av två mycket selektiva dopamin D3-receptorantagonister (SB-277011A och NGB-2904) på självadministration av livsmedel i en gnagarmodell av fetma. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89:499–507. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. SPECT-spårämne [(123)I]IBZM har liknande affinitet till dopamin D2- och D3-receptorer. Synaps. 2000;38:338–342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Låg nivå av hjärndopamin D₂ receptorer hos metamfetaminmissbrukare: samband med metabolism i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Låga dopamin striatala D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos överviktiga personer. Neurobild. 2008;42:1537–1543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamin D2-receptortillgänglighet hos opiatberoende patienter före och efter utsättning av naloxon. Neuropsykofarmakologi. 1997;16:174–182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
Wechsler D. Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) Harcourt Assessment; San Antonio, TX: 1999.

En jämförelse av D2-receptorspecifik bindning hos obese och normala personer med användning av PET med (N- [11C] metyl) benperidol (2013)

Abstrakt

INLEDNING