En psyko-genetisk studie av hedonic responsiveness i relation till "Food Addiction" (2014)

. 2014 Oct; 6 (10): 4338-4353.

Publicerad online 2014 Oct 16. doi:  10.3390 / nu6104338

PMCID: PMC4210920

Abstrakt

Även om matberoende inte har någon formellt erkänd definition, opereras det vanligtvis enligt de diagnostiska principerna som fastställts av Yale Food Addiction Scale—An inventering baserad på symptomkriterierna för substansberoende i DSM-IV. För närvarande finns det lite biologiskt baserad forskning som undersöker riskfaktorerna för matberoende. Det som existerar har nästan uteslutande fokuserat på dopaminergiska belöningsvägar i hjärnan. Medan hjärnan opioidsignalering har också varit starkt inblandat i kontrollen av matintag, det finns ingen forskning som undersöker denna nervkrets i samband med matberoende. Syftet med studien var därför att testa en modell som förutspådde att en starkare aktiveringspotential för opioidkretsar, vilket indikeras av den funktionella A118G-markören hos mu-opioidreceptorgen-skulle tjäna som en indirekt riskfaktor för matberoende via en ökad hedonisk respons på smakliga livsmedel. Resultaten bekräftade dessa förhållanden. Dessutom tyder våra fynd på att matmissbrukgruppen hade betydligt högre nivåer av hedonisk respons på mat antyder att detta bio-beteendemässiga drag kan främja en benägenhet till överätande, till episoder av binge ätande och i slutändan till ett tvångsmässigt och beroendeframkallande matmönster intag.

Nyckelord: matberoende, hedonisk lyhördhet, mu opioidreceptor, A118G

1. Inledning

Ett erkännande av att tvångsmässig överätande kan främja kliniskt signifikant emotionell och social nedsättning hos vissa individer fick American Psychiatric Association (APA) att utse Binge Eating Disorder (BED) bona fide mental sjukdom i kapitlet ”Matning och ätstörningar” i den nyligen publicerade femte upplagan av deras Diagnostisk och statistisk manual (DSM-5) []. Samtidigt erkände DSM-5 också för första gången förekomsten av icke-substansrelaterade störningar i sitt kapitel om "Substansrelaterade och beroendeframkallande störningar", även om spelande var den enda störningen som anges i denna kategori vid tiden för publicering [].

Förändringen i psykiatriskt tänkande, som återspeglas i båda dessa kapitel i DSM-5, kan ha bidragit till ett växande kliniskt och prekliniskt intresse för ämnet livsmedelsberoende. Detta förmodade tillstånd är emellertid unikt genom att binda över båda substans-relaterat och icke-substans-relaterat beroende av missbruk. Å ena sidan finns det ett ökande erkännande av att många bearbetade livsmedel - särskilt de vars smaklighet berikas av höga nivåer av tillsatt socker, fett och salt - har egenskaper som liknar ämnen som kokain, nikotin och alkohol i sin förmåga att störa hjärnans belöningsmekanismer (se [,]). Dessutom, när de tas i överflöd, kan de främja neuro-anpassningar som främjar tvångsmässigt intag, beroende och begär, på samma sätt som beroendeframkallande läkemedel. Å andra sidan kan själva ätandet ses som ett potentiellt beroendeframkallande beteende på grund av dess förmåga att väcka alla sinnen på ett mycket behagligt sätt, från matlagningens ljud och aromer, till det estetiska tilltalet av visuellt färgglada och attraktivt ordnade mat. Till och med taktiliteten hos vissa livsmedel i munnen kan vara mycket givande innan de ens intas.

Intressant nog tyder vissa bevis på allmänhetens uppfattning om att begreppet matberoende är mer sårbart för stigmatisering än för rökning eller alkoholism, och att det tenderar att betraktas som en beteendemässig snarare än en substansrelaterad störning []. Med andra ord upplevs matberoende ofta som ett "sinnesproblem" där orsakerna fokuserar på att äta som ett personligt val och en hanteringsmekanism för att lindra personlig olycka. Enligt denna uppfattning är patologin den tvångsmässiga överätningen; det är inte mycket viktigt med beroendeframkallande kvaliteten på vissa livsmedel. Men annan ny experimentell forskning fann att när ett slumpmässigt urval av vuxna deltagare presenterades med en matmissbruksmodell av övervikt med fokus på kausalbiologiska mekanismer, minskades stigmatisering och skuld mot överviktiga individer jämfört med betyg från en annan grupp deltagare som fick en icke-beroende modell av fetma. I den förra gruppen fanns också en minskning av uppfattningen att feta individer är psykiskt nedsatta och en minskning av deltagarnas rädsla för personlig viktökning [].

1.1. Hedonisk lyhördhet och kapacitet för belöning

Hedonisk lyhördhet är ett mycket ärftligt drag som återspeglar individuella skillnader i motivationen att söka givande stimuli i ens miljö och i förmågan att uppleva glädje från dessa händelser []. Natural belöningar utgör alla de incitament som är viktiga för vår överlevnad som att äta, reproduktion och behärskning. Försök att förstå den biologiska grunden för hedonisk responsivitet har till stor del fokuserat på känsligheten, eller glädje, hos de mesocorticolimbiska dopaminvägarna []. En kronisk dämpning i förmågan att uppleva belöning - vederbörligen namngivna anhedoni-Vi beskrevs först kliniskt i slutet av 19th århundradet som en kärnfunktion i många psykiatriska störningar inklusive depression, schizofreni och läkemedelsabstinens []. Det är allmänt överens om att hypo-funktion av hjärnbelöningskretsar kan vara en medfödd mänsklig egenskap som bestäms av en sammankoppling av genetiska effekter som tillsammans bidrar till en låg aktiveringspotential.]. Ett sådant tillstånd kan emellertid också induceras genom överdriven stimulering av dopaminergiska vägar via potenta dopaminagonister som missbruk och / eller av kroniska stressfaktorer som tenderar att främja en nedreglering och minskad respons på systemet [].

På senare tid är den bipolära motsatsen till anhedonia-hög belöningskänslighet-här har förknippats med risk för binge ätande och andra impulskontroll störningar, baserat på argumentet att de med en stark motivation för belöning är mer benägna att göra angenäm beteende med otillräcklig återhållsamhet jämfört med deras mer anhedoniska motsvarigheter [,,]. Livsmedel som konsumeras under binges är nästan alltid mycket kaloriska och hyper-smakliga [], vilket föreslår en viktig roll för nervkretsar som reglerar hedoniskt driven ätande i riskprofilen för tvångsmässig överätning. Hedonisk lyhördhet för mat är en specifik manifestation av den mer allmänna egenskapen som beskrivs ovan och återspeglar graden av önskan att äta, och det nöje som härrör från livsmedel som är mycket smakliga och fräscha och attraktiva i utseende. Följaktligen drivs en med ökad kapacitet för matbelöning vanligtvis att äta även i frånvaro av hunger eller kaloribehov [] och upplever stark mattrang [].

1.2. Den biologiska grunden för matberoende

Hittills finns det en brist på biologisk baserad forskning som undersöker riskfaktorerna för matberoende. Det som existerar har nästan uteslutande fokuserat på dopaminergiska belöningsvägar i hjärnan. Till exempel visade en ny studie att vuxna med matberoende hade en signifikant högre poäng på ett sammansatt genetiskt index för dopaminsignalstyrka jämfört med deras ålders- och viktekvivalenter.]. En neuroimaging-studie fann också att belöningskretsaktivering i amygdala- och caudatkärnan, som svar på en matkod, var positivt förknippad med matberoende-symtom hos en grupp vuxna kvinnor []. Tillsammans möter dessa upptäckter andra psyko-beteende bevis på att matberoende [], liksom BED, är en hög belöningskänslig fenotyp av fetma []. Det finns också preliminärt stöd för uppfattningen att vissa fall av matberoende kan vara en mer patologisk och tvångssubtyp av BED snarare än en tydligt annorlunda klinisk enhet []. Dessutom har förekomsten av matberoende med bulimia nervosa (BN) varit relaterad till allvarligare ätpatologi []. Men det finns också individer med ett uppenbart matberoende som uppvisar förhöjd BMI (Body Mass Index) och klinisk försämring trots att de inte uppfyller kriterierna för BN eller BED, vilket tyder på att fall av matberoende inte alltid kännetecknas av episoder av binge äta []. Detta nyligen bevis visar också upptäckter från två tidigare studier där endast hälften av de överviktiga vuxna som fick diagnosen matberoende uppfyllde kriterierna för BED,].

Hjärnans opioidvägar och belöning av mat

Medan opioidsignalering i det striatala området i hjärnan har också varit starkt inblandat i kontrollen av matintag, för närvarande finns det ingen forskning som undersöker påverkan av denna nervkrets i riskprofilen för matberoende. En mängd tidigare relaterad forskning indikerar emellertid att aktiveringen av mu-opioidreceptor (MOR) i nucleus accumbens främjar selektivt hedoniskt driven mat i form av ökad konsumtion av söta och feta livsmedel [,]. Dessutom verkar signalering via accumbens MOR reglera lärda matpreferenser, och ökade nivåer har visat sig främja binge-liknande konsumtion av smakliga och föredragna livsmedel []. Omvänt, mu-opioidantagonister tenderar att minska hedoniskt svar på och konsumtionen av välsmakande livsmedel hos vuxna ätande och överviktiga vuxna []. Det finns också bevis på att överstimulering av MOR från överdriven konsumtion av mycket smakliga livsmedel kan leda till nedreglerad opioidsignalering på grund av långvariga förändringar i receptorfunktionen []. Å andra sidan fann en ny klinisk studie att svagare opioidaktivitet var förknippad med större hedonrelaterat ätande, större intag av högkalorifoder och större bingeing, även om dessa fynd är något komprometterade eftersom bedömningen gjordes med ett indirekt mått på aktivitet []. Sammanfattningsvis indikerar konvergerande forskning att central opioidaktivitet troligen är involverad i beroendeframkallande symtom relaterade till smakligt intag av mat inklusive bingeing, begär och tillbakadragande trots att kausalitetsriktningen är osäker [].

Av de många genetiska varianterna som identifierats på MOR-genen (OPRM1) har A118G (rs1799971) enkel nukleotidpolymorfism (SNP), belägen i den kodande regionen i exon 1, varit den mest studerade, särskilt i relation till läkemedelsberoende Även om exakta mekanismer förblir oklara, vitro studie har visat att den mindre G-allelen orsakar en tredubbla ökning av bindningsaffinitet för endogena beta-endorfiner och den ökar G-proteinkopplad kaliumaktivering []. Nyligen in vivo- bevis stöder också uppfattningen G-allel är verkligen en "vinst-av-funktion" för dem som har denna mindre allel []. Till exempel rapporterade en studie en större förekomst av G-allelen hos både alkohol- och opioidmissbrukare i Indien jämfört med den allmänna befolkningen [], liknande resultat från en tidigare svensk studie []. En grupp tunga drinkare som bär G-allelen rapporterade också större hedoniska reaktioner på alkohol jämfört med deras motsvarigheter med AA-genotypen, även om de inte skilde sig åt om de lugnande och aversiva effekterna av alkohol []. Inte alla studier har emellertid funnit sådana föreningar inom forskning om drogberoende [,].

Genetiska föreningsstudier har också undersökt dimensionell symtom associerade med den kliniska presentationen av beroendeframkallande beteenden. Till exempel hade tonåriga bärare av G-allelen mer alkoholrelaterade problem och belöningsfokuserade dricksmotiv än de utan denna allel []. På samma sätt, såsom indikeras av aktiveringen av mesokortikolimbiska hjärnstrukturer, uppvisade vuxna G-bärare större dosberoende respons på de förstärkande effekterna av alkohol och en större känslighet för alkoholkoder [,].

Det finns ytterligare bevis på att variation i funktionen OPRM1 förutsäger känslighet för naturlig belöningar. Bland barnapor bildade G-allelbärare starkare bindningsbindningar med sina mödrar och visade större oro under perioder med mammors separering []. På liknande sätt har mänskliga G-bärare visat en större social hedonisk förmåga, vilket indikeras av en ökad tendens att engagera sig i kärleksförhållanden och en större upplevelse av glädje i sociala situationer []. Dessutom fann vi för första gången mu-receptorgenotypskillnader i förhållande till smaken av söt och fet mat med den homozygota GG-gruppen som rapporterar högre matpreferensvärden jämfört med de andra två grupperna []. Till skillnad från andra studier där GG- och GA-genotypgrupperna vanligtvis kombineras i de statistiska analyserna föreslog emellertid våra resultat en recessiv form av överföring där två kopior av G-allelen krävs för att förmedla effekten.

1.3. Den aktuella studien

Även om matberoende inte har någon formellt erkänd definition, opereras det vanligtvis enligt de diagnostiska principerna som fastställts under utvecklingen av Yale Food Addiction Scale (YFAS) [] - en självrapportinventar baserad på symptomkriterierna för substansberoende i DSM-IV []. I allmänhet kännetecknas det av kronisk, eskalerande och tvångsmässig överätning, ofta i form av bingeepisoder, vilket bekräftas av dess betydande sam-morbida överlappning med BED [,].

Den nuvarande studien är den första som undersöker en biologisk indikator på hjärnans opioidfunktion i riskprofilen för YFAS-matberoende. Specifikt var syftet att testa modellen för indirekta effekter som illustreras i Figur 1. Specifikt förutspådde vi att en starkare aktiveringspotential för opioidkretsar i den gemensamma belöningsvägen - vilket indikeras av GG-polymorfismen hos den funktionella A118G-markören för MOR - skulle tjäna som en riskfaktor för matberoende. Ledningsmekanismen antogs vara ett indirekt förhållande via en ökad hedonisk lyhördhet för smaklig mat. Specifikt skulle GG-genotypen förknippas med större hedonisk respons, modellerad som en sammansatt variabel med tre separata indikatorer - nämligen. hedonic äta, mat cravings och en preferens för söt och fet mat. I sin tur förutsågs hedonic responsivitet att korrelera positivt med symtom på matberoende, vilket indikeras av poäng på YFAS.

Figur 1 

Modell som förutsäger att den genetiska markören OPRM1 A118G kommer att relatera till den sammansatta variabeln för hedonisk responsivitet, som i sin tur kommer att vara positivt associerad med YFAS-symptompoäng.

2. metoder

2.1. Deltagarna

Hundra fyrtiofem vuxna (kvinnor: 100; män: 45) mellan åldrarna 25 och 47 år deltog i studien. Provets etniska fördelning var 80% kaukasiska, 16% afrikansk härkomst och 4% andra. Deltagarna rekryterades från affischer placerade på offentliga institutioner och begärde frivilliga för en studie av ätbeteenden. Annonser placerades också i lokala tidningar och onlinesidor. Deltagarna var skyldiga att vara flytande engelska och att ha bott i Nordamerika i minst fem år före sin anmälan för att säkerställa en relativt enhetlig livsmedelsmiljö under en betydande tid före inskrivningen i studien. Kvinnor var också skyldiga att vara pre-menopausal, bestämd av självrapportering av regelbundna menstruationscykler, och att inte ha haft en graviditet under de senaste sex månaderna. Uteslutningskriterier inkluderade en aktuell (eller historia av) diagnos av psykotiska störningar eller missbruk. De med en allvarlig medicinsk / fysisk sjukdom som cancer eller hjärtsjukdomar utesluts också, liksom de som tog mediciner som påverkade aptiten (t.ex. stimulerande läkemedel). Förfarandena i denna studie godkändes av den institutionella forskningsetiken och genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen.

2.2. åtgärder

2.2.1. genotypning

DNA-extraktion från helblod slutfördes genom den icke-enzymatiska, högsaltproceduren såsom beskrivits av Lahiri och Nurnberger []. Vi testade den funktionella A118G-enstaka nukleotidpolymorfismen (SNP), vilket orsakar en missense-aminosyraförändring från en aspartatrest till en asparaginrest, och därmed potentiellt avlägsnar en N-glykosyleringsställe []. Denna SNP genotypades med användning av kommersiellt tillgängliga genotypningsanalyser (Applied Biosystems Inc., Foster City, CA, USA). Genomiskt DNA (20 ng) amplifierades i 10-ul-reaktioner genom polymeraskedjereaktion med följande betingelser: 95 ° C 10 min, följt av 50 cykler av 92 ° C 15 s, 60 ° C 1min. Alleliskt diskrimineringsprogram på ABI7000 Prism Sequence Detection System användes för att bestämma genotyperna för varje individ. Genotyper testades med avseende på kondition till Hardy-Weinberg Equilibrium med användning av Haploview version 4.2 (Broad Institute, Cambridge, MA, USA) [].

2.2.2. Självrapportfrågor

Matberoende diagnostiserades med YFAS. Denna åtgärd har hög konvergent giltighet med andra mått för att äta patologi, speciellt binge äta, och kan därför vara ett användbart verktyg för att identifiera individer med beroendeframkallande tendenser till mat []. Denna 25-artikelskalan designades för att operativisera matberoende enligt 7-symtomen på substansberoende som anges i DSM-IV och modifierades för ätbeteenden. YFAS tillhandahåller både en kvalitativ (binär) och kvantitativ metod för poängsättning. I likhet med DSM-substansberoendekriterierna ges en diagnos av matberoende om respondenten upplevde tre eller flera symtom under det senaste året, och om kriteriet ”kliniskt signifikant försämring” uppfylls. Den dimensionella poängen erhålls genom att summera antalet godkända symtom, och därför kan det variera från 0 till 7. För detta prov var Cronbachs alfakoefficient för symptompoäng 0.78.

Preferens för livsmedel med mycket fett och högt socker bedömdes av Matpreferensfrågeformulär [], som är en 72-artikelskala designad som en 2 (FAT: hög vs lågt) × 3 (KOLHYDRAT: högt enkelt, högt komplex, lågt kolhydrat / högt protein) mått på preferens för olika typer av makronäringsämnen. Respondenterna anger sin preferens för varje mat på en nio-punkts Likert-skala. De Högt fett och högt socker poäng är medelvärdet av 12 fett- och sockerhaltiga livsmedelsbetyg (t.ex. chokladlagerskaka och pekannpai). Författarna rapporterar god tillförlitlighet och giltighet för dessa åtgärder, och alfakoefficienten för denna skala i vår studie var 0.81.

Hedonic äta bedömdes av Power of Food Scale [], som är ett 21-frågeformulär som återspeglar individuella skillnader i den aptitlösa lyhördheten för mat i miljöer med ett överflöd mycket smakligt mat, oberoende av en persons faktiska konsumtion av dessa livsmedel. Med andra ord, det skiljer motivationen och den aptitfulla drivkraften att få mat från tendensen att (över) äta mat. Cronbachs alfakoefficient i denna studie var 0.96.

Matbegär bedömdes av Frågeformulär för mattrang - Egenskap []. Denna 39-artikelskala återspeglar både de fysiologiska och psykologiska aspekterna av mattrang - till exempel som känslor av hunger, upptagen av mat och brist på kontroll. Alfakoefficienten var 0.97.

2.3. Rutiner

För att bekräfta den ursprungliga behörigheten genomfördes en telefonförhandsgranskning med de som visade intresse för att delta i studien. På utnämningsdagen genomfördes också en strukturerad, ansikte mot ansikte, klinisk intervju för att bekräfta behörighet på nytt, varefter informerat samtycke och all relevant demografisk information erhölls. Höjd och vikt mättes med deltagaren som stod i strumpfötter och bär lätta inomhuskläder. Ett venöst blodprov togs på sjukhuslaboratoriet och frågeformulärpaketet slutfördes hemma och returnerades vid ett senare tillfälle.

2.4. Statistiska analyser

Hardy-Weinberg jämvikt och kopplingsjämvikt utvärderades med användning av ett chi-kvadratiskt test genom Haploview, version 4.2 (Broad Institute, Cambridge, MA, USA) []. Skillnader mellan OPRM1 A118G-genotyper och kontinuerliga nivåvariabler bedömdes i IBM SPSS Statistics for Mac, Version 22 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) med användning av analyser av variant (ANOVA). För att testa om det fanns en indirekt effekt av A118G-markören och mat-beroende symptom poäng via hedonic responsivitet, procedurerna beskrivs av Hayes och Preacher [] följdes. Detta tillvägagångssätt tillåter användning av oberoende variabler i flera kategorier och testar betydelsen av den indirekta effekten med hjälp av bias-korrigerad bootstrapping. Makro-utvecklad SPSS "MEDIATE" för att följa uppsatsen av Hayes och Preacher [] - användes för att testa betydelsen av de direkta effekterna. Eftersom det finns tre genotypgrupper testades indikeringskodning med den heterozygota GA-uppsättningen som referensgrupp (Ett liknande resultatmönster hittades när GG-allelgruppen inställdes som referensgrupp). Denna metod för att testa indirekta effekter beräknar en korsprodukt av banan a (sambandet mellan prediktorns variabel, dvs, genotypgrupp och mellanvariabeln dvs, hedonisk lyhördhet) och väg b (sambandet mellan mellanvariabeln och utfallsvariabeln, dvs, symtom på matberoende). I denna studie har de bias-korrigerade bootstrap-konfidensintervall (n = 1000) sattes till 95% och användes för att bedöma betydelsen av indirekta effekter. Eftersom det finns tre genotypgrupper finns det två a vägar (GG vs GA och AA vs GA) och därefter två tester av indirekta effekter. Avsaknad av noll i konfidensintervallet indikerar betydande indirekta effekter.

3. Resultat

3.1. Beskrivande statistik

Tabell 1 presenterar allel- och genotypfrekvenserna för den funktionella A118G SNP, som anges separat för matberoende och icke-livsmedelsgrupper. Resultaten bekräftade också att denna markör var i Hardy-Weinburg-jämvikt. Tidigare forskning indikerar att allelfrekvenserna för denna markör tenderar att vara något olika mellan etniska grupper []. Eftersom en stor del av det nuvarande urvalet är kaukasiska, men eftersom provet inte är tillräckligt stort för att stratifiera efter etnicitet, har vi utvärderat alla observationer tillsammans. Det kan ses att frekvensen av G-allelen i vårt fullständiga prov är väldigt lik de andra kaukasiska prover som sammanfattas i Deb och kollegornas granskning [], och i en tidigare studie med ett liknande prov [].

Tabell 1 

Allele- och genotypfrekvenser (med genotypprocent inom varje diagnosgrupp) för OPRM1 A118G SNP, anges separat för matberoende (n = 25) och icke-mat-beroende (n = 114) grupper.

De tre hedonisk-responsivitetsvariablerna (dvs, mattrang, hedonic ätande och högt fett / socker preferenser) var måttligt till mycket inter-korrelerade som förväntat. En sammansatt poäng beräknades därför med användning av principkomponentanalys. Den extraherade komponenten svarade för 66% varians i de tre skalorna, och alla tre laddade starkt på denna faktor (belastningar mellan 0.52 och 0.93). Detta tillvägagångssätt löser problem förknippade med multikollinearitet som skulle påverka efterföljande analyser om de tre variablerna läggs till modellen individuellt. Det ökar också skaltillförlitligheten [].

Tabell 2 visar medel och standardavvikelser för ålder, BMI, hedonic-respons (faktor poäng) och mat-beroende symtom. Envägs ANOVA-procedurer fann inga signifikanta skillnader mellan genotypgrupperna på ålders-, BMI- eller matberoende symptompoäng. Det var dock en betydande skillnad i hedonisk respons. Post hoc jämförelser, med hjälp av proceduren för minst signifikant skillnad, fann att både GG- och AA-grupperna hade signifikant högre hedonic-responsivitetsresultat än GA-gruppen (GG vs GA, p = 0.026; AA vs GA, p = 0.004), men de skilde sig inte från varandra (GG vs AA, p = 0.368). Hedonic responsivitet var också positivt associerat med YFAS symptom poäng (r = 0.68 sid 0.001). En binomial logistisk regression utfördes också för att bedöma sambandet mellan hedonisk responsivitet och YFAS-diagnos. Som förutspådd var högre sammansatta poäng associerade med en större sannolikhet för att möta diagnos för matberoende (B = 1.89, BSE = 0.36, Wald = 28.22, sid 0.001). Med tanke på den låga frekvensen för deltagare i matberoende x genotypgrupper, var det mer lämpligt statistiskt att använda YFAS symptom poäng som kriterium i de efterföljande analyserna.

Tabell 2 

Medel, standardavvikelser och minima och maxima för alla kvantitativa variabler, listade separat för de tre genotyperna.

Ett test av könseffekter, med användning av oberoende t-testförfaranden, indikerade inga signifikanta gruppskillnader på kompositionen för hedonisk responsivitet eller YFAS Symptom-poäng.

3.2. Indirekta effekter

Med tanke på den signifikanta föreningen mellan genotypgrupper och den hedoniska responsfaktorns poäng, och eftersom den senare också var signifikant förknippad med YFAS-symptompoäng, utfördes test av indirekta effekter för att bedöma om hedonisk responsivitet fungerade som en potentiell medierande väg mellan A118G-markören och matberoende. Den direkta effekten av genotypgrupp och matberoende (i avsaknad av den "medierande" variabeln) var inte signifikant. Det bör emellertid noteras att test av indirekta effekter kan utföras i frånvaro av en direkt koppling mellan en prediktorvariabel och en resultatvariabel [,]. Detta är särskilt så för prediktorvariabler som är ganska distala till utfallsvariabeln, som är fallet mellan genetiska faktorer och symtom på matberoende. Resultaten av den testade modellen visas i Figur 2. Eftersom genotypgrupperna är kategoriska är indikatorkodning (även känd som overksam kodning) användes i enlighet med rekommendationer från Hayes och Preacher []. GG- och AA-genotyperna testades mot GA-genotypen. Som visas i Tabell 3deltagare med antingen en GG- eller AA-genotyp var högre i hedonisk respons i förhållande till GA-genotypen (väg a), vilket i sin tur var associerat med högre YFAS-symptompoäng (väg b). De indirekta effekterna från både GG- och AA-genotyper (relativt GA) skilde sig signifikant från noll. Liknande stöd hittades när man testade indirekta effekter på YFAS-diagnospoängen som kriteriet med Hayes [] PROCESS-makro (indirekt effekt GG vs GA = 1.83, 95% CI = 0.23 – 3.75; Indirekt effekt AA vs GA = 1.13, 95% CI = 0.42 – 2.00). Denna modell stöder hypotesen att GG-genotypen (även om den är sällsynt) är förknippad med högre symtom för matberoende via en ökad respons på hedoniskt belönande livsmedel. Oväntat var AA-genotypen också förknippad med större risk för matberoende via en liknande bio-beteendemässig predisposition. Explicit testa den indirekta effekten av AA vs GG-allelgrupper visade att det inte fanns någon skillnad mellan dessa två grupper (Indirekt effekt = −0.44, 95% CI = −1.56 – 0.53). Kontroll för sex och BMI förändrade inte dessa resultat väsentligt.

Figur 2 

Indirekta effektsmodell av förhållandet mellan A118G-genotyper, hedonisk respons på mat och YFAS-symptom. Ostandardiserade koefficienter presenteras och testas med avseende på signifikans med 95% konfidensintervall beräknade med hjälp av de bias-korrigerade .
Tabell 3 

Indirekta effekter av A118G-genotyper på YFAS-symtom poäng genom hedonisk lyhördhet.

4. Diskussion

Resultaten av denna studie stödde delvis modellen som visas i Figur 1, och vår förutsägelse att G'-gain-of-function-allelen hos A118G-markören är förknippad med hög hedonisk respons på smaklig mat. Till skillnad från vår tidigare forskning, där emellertid ett uppenbart recessivt överföringssätt hittades för G-allelen och matpreferenser [], de aktuella uppgifterna indikerade att även om GG-genotypen hade den högsta medelvärdena för hedonisk respons, skilde den sig inte väsentligt från den homozygota AA-gruppen. Dessutom demonstrerade den heterozygota genotypen signifikant lägre hedonisk lyhördhet än någon av de två homozygota grupperna, vilket innebär en över dominerande (Over-dominans hänvisar till ett tillstånd där den heterozygota gruppen ligger utanför det fenotypiska området för båda homozygota grupper och kan antas ha lägre risk för en potentiellt skadlig egenskap - med andra ord en högre kondition än homozygota individer) -effekt för denna markör. Intressant nog finns det betydande bevis på heterozygositet-konditionskorrelationer i den allmänna befolkningen, och vissa tror att detta inträffar på grund av att uppfödning ökar nivån av homozygositet på genombrett bas och är också förknippad med en minskning av fitnessassocierade egenskaper []. Tyvärr är våra genetiska fynd svåra att verifiera med annan relaterad forskning eftersom många studier som undersöker A118G SNP i beroende-relaterad forskning har antagit en dominerande överföringssätt för G, och därmed skapat en binär A118G-variabel (nämligen GG och GA vs AA) för analysändamål (t.ex. [,,]). Lämpligheten med en sådan strategi kan nu ifrågasättas, inte bara som ett resultat av resultaten från denna studie, utan också på grundval av nyligen metaanalytiska bevis som visar en övergripande signifikant förening av A118G med lyhördhet för opioider under en kodominant or additiv modell []. Som en följd av detta uppmuntras framtida forskare inom detta område att analysera A118G SNP med hjälp av tre istället för två genotypgrupper. Med tanke på den relativt låga frekvensen av observationer i den homozygota (mindre allel) G-gruppen, är det troligt att vår studie var underpowered för att upptäcka signifikanta skillnader mellan GG- och AA-grupperna trots den högre genomsnittliga poängen i den förra. Därför är forskning med större prover nödvändig för att ytterligare testa vår föreslagna modell och dess förutsagda föreningar.

Våra studieresultat bekräftade också att hedonisk responsivitet var signifikant och positivt förknippad med symptompoäng på YFAS och med YFAS-diagnostiserat matberoende. Dessa resultat stöder en mängd ackumulerade bevis för att hedoniska hjärnsystem är starkt inflytelserika för att driva överförbrukningen av energitäta livsmedel []. I själva verket kan en förhöjd hedonisk lyhördhet för mat öka risken för överätande genom att främja det oproportionerliga urvalet av rik och välsmakande mat i ens dagliga kost, samt genom att hindra försök att avstå från sådana matintagsmönster. Exempelvis har nyligen prekliniska bevis visat att råttor utsatta för långvarigt och överdrivet intag av kaloritäthet visade ökade belöningströsklar för elektrisk hjärnstimulering (vilket tyder på en minskad känslighet för belöning) [] och långsiktigt smakligt matintag ledde också till en minskning i mu-opioid-mRNA-uttryck i nucleus accumbens-igen indikerar ett system nedreglering [].

Det har föreslagits av vissa att ett minskat belöningssvar tenderar att främja en ökad motivation att kompensera för denna brist genom överätande [,]. Enligt vår uppfattning är en sådan förklaring dock för förenklad, särskilt mot bakgrund av de övertygande bevisen på att anhedoni är förknippat med en depressiv uppträdande, en minskning av aptiten och en minskad motivation att delta i normalt givande upplevelser som social interaktion och förälder vård [,]. En mer fullständig förklaring till förhållandet mellan belöningskänslighet och livsmedelsintag tillhandahålls genom en dubbelprocessmodell []. Från ett individuellt sårbarhetsperspektiv predisponerar hög hedonisk respons på mat till förhöjt matintag och äta för nöje utöver kaloribehovet, särskilt i en livsmedelsmiljö med en allestädes tillgång till god mat. I sin tur kan kronisk överstimulering av hjärnbelöningskretsar genom överdriven konsumtion nedreglera aktiveringspotentialen för mesokortikolimbiska vägar (som beskrivits ovan) samtidigt som man samtidigt förbättrar saltheten hos rika och välsmakande livsmedel, vilket skapar starka begär och livsomsökande beteenden []. Den påföljande nedregleringen av belöningssystemet kan därmed bidra till att upprätthålla överätningen och till återfallsförmågan efter perioder med dietbegränsning []. De som är symptomatiska för matberoende rapporterar faktiskt en dålig prognos i sina ansträngningar att normalisera sitt ätbeteende [].

En särskild styrka i den aktuella studien var ett tydligt test av den indirekta effekten av den funktionella OPRM1 SNP och matberoende via hedonisk respons. Speciellt stödde detta test vårt förslag om en indirekt effekt av genetisk sårbarhet via "hedonic pull" av mycket smakliga livsmedel mot mer uttalade symtom på matberoende. Denna upptäckt liknar tidigare indirekta effektmodeller som undersöker psykologiska och beteendeprocesser som potentiella vägar från specifika genetiska profiler till matberoende diagnos och risk för fetma [,]. Som med alla förmodligen kausala modeller krävs emellertid prospektiv information för att verifiera dessa fynd.

Trots de betydande och nya resultaten från denna forskning är det viktigt att uppmärksamma dess begränsningar. Det är anmärkningsvärt att de genetiska fynden måste ses försiktigt och strikt som preliminära på grund av det lilla antalet observationer i GG-genotypgruppen i förhållande till de andra två grupperna och på grund av den relativt låga frekvensen av individer i YFAS-matberoende-gruppen. Replikering med större prover möjliggör större förtroende för och tillförlitligheten hos de fynd som rapporterats här.

5. Slutsatser

Sammanfattningsvis har resultaten av denna studie visat; på ett preliminärt sätt, förhållandet mellan hjärnans opioidsignalstyrka och mänsklig variation i hedonisk lyhördhet för välsmakande och mycket kaloriska livsmedel. De har också indirekt implicerat opioidaktiveringspotential i risken för tvångsmässig överätning. Det är fortfarande; dock; otillräckliga bevis för att med säkerhet fastställa överföringssättet för OPRM1 A118G-markören på förbättrad lyhördhet för opioidagonister som smaklig mat och olika beroendeframkallande läkemedel. För övrigt; ytterligare stöd för giltigheten av matberoende-konstruktionen tillhandahålls av våra slutsatser med tanke på att matberoende-gruppen hade betydligt högre nivåer av hedonisk respons på mat - ett biobeteende-drag som kan främja en benägenhet till överätande; till avsnitt av binge ätande; och slutligen till ett tvångsmässigt och beroendeframkallande mönster av matintag.

Författarbidrag

Den första författaren var ansvarig för datainsamlingen. Båda författarna bidrog gemensamt till analyserna och skrivningen av uppsatsen.

Intressekonflikt

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referensprojekt

1. American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 5th ed. American Psychiatric Association Press; Washington, WA, USA: 2013.
2. Potenza MN Icke-substans beroendeframkallande beteenden i samband med DSM-5. Missbrukare. Behav. 2014; 39: 1-2. doi: 10.1016 / j.addbeh.2013.09.004. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
3. Davis C., Carter JC Om vissa livsmedel är beroendeframkallande, hur kan det ändra behandlingen av tvångsmässig ätande och fetma? Curr. Missbrukare. Rep. 2014; 1: 89 – 95. doi: 10.1007 / s40429-014-0013-z. [Cross Ref]
4. Gearhardt AN, Davis C., Kushner R., Brownell K. Beroendepotentialen för hyperpalatbara livsmedel. Curr. Drogmissbruk Rev. 2011; 4: 140 – 145. doi: 10.2174 / 1874473711104030140. [PubMed] [Cross Ref]
5. De Pierre JA, Puhl RM, Luedicke J. Offentliga uppfattningar om matberoende: En jämförelse med alkohol och tobak. J. Subst. Använda sig av. 2014; 19: 1-6. doi: 10.3109 / 14659891.2012.696771. [Cross Ref]
6. Latner JD, Puhl RM, Murakami JM, O'Brien KS Matberoende som kausal modell för fetma. Effekter på stigma, skuld och upplevd psykopatologi. Aptit. 2014; 77C: 77-82. doi: 10.1016 / j.appet.2014.03.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Meinzer MC, Pettit JW, Leventhal AM, Hill RM Förklarar samvariationen mellan hyperaktivitetsstörningar och uppvisande symtom: Den hedoniska responsens roll. J. Clin. Psychol. 2012; 68: 1111-1121. doi: 10.1002 / jclp.21884. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
8. Leventhal AM, Chasson GS, Tapia E., Miller EK, Pettit JW Mätning av hedonisk kapacitet vid depression: En psykometrisk analys av tre anhedonia skalor. J. Clin. Psychol. 2006; 62: 1545-1558. doi: 10.1002 / jclp.20327. [PubMed] [Cross Ref]
9. Davis C. Från passiv överätning till ”matberoende”: Ett spektrum av tvång och svårighetsgrad. ISRN Obes. 2013; 2013 doi: 10.1155 / 2013 / 435027. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
10. George O., Koob GF Individuella skillnader i prefrontal cortexfunktion och övergången från läkemedelsanvändning till drogberoende. Neurosci. Biobehav. Rev. 2010; 2: 232 – 247. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.05.002. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
11. Davis C., Levitan RD, Kaplan AS, Carter JC, Reid C., Curtis C., Patte K., Hwang R., Kennedy JL Belöningskänslighet och D2-dopaminreceptorgenen: En fallkontrollstudie av binge ätstörning. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psykiatri. 2008; 32: 620-628. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.09.024. [PubMed] [Cross Ref]
12. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge ätstörning och dopamin D2-receptorn: Genotyper och subfenotyper. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psykiatri. 2012; 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
13. Schienle A., Schafer A., ​​Hermann A., Vaitl D. Binge-ätstörning: Belöningskänslighet och hjärnaktivering för bilder av mat. Biol. Psykiatri. 2009; 65: 654-661. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.09.028. [PubMed] [Cross Ref]
14. Curtis C., Davis C. En kvalitativ studie av binge ätstörningar och fetma ur ett beroende perspektiv. Äta. Disord. 2014; 22: 19-32. doi: 10.1080 / 10640266.2014.857515. [PubMed] [Cross Ref]
15. Lowe MR, Butryn ML, Didie ER, Annunziato RA, Thomas JG, Crerand CE, Ochner CN, Coletta MC, Bellace D., Wallaert M., et al. Power of Food Scale: Ett nytt mått på det psykologiska inflytandet av matmiljön. Aptit. 2009; 53: 114-118. doi: 10.1016 / j.appet.2009.05.016. [PubMed] [Cross Ref]
16. Davis C., Loxton NJ, Levitan RD, Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL “Matberoende” och dess föreningar med en dopaminerg genetisk multilokus-genetisk profil. Physiol. Behav. 2013; 118: 63-69. doi: 10.1016 / j.physbeh.2013.05.014. [PubMed] [Cross Ref]
17. Gearhardt AN, Yokum S., Orr PT, Stice E., Corbin WR, Brownell KD Neurala korrelater av matberoende. Båge. Gen. Psykiatri. 2011; 32: E1-E9.
18. Davis C., Curtis C., Levitan RD, Carter JC, Kaplan AS, Kennedy JL Bevis för att ”matberoende” är en giltig fenotyp av fetma. Aptit. 2011; 57: 711-717. doi: 10.1016 / j.appet.2011.08.017. [PubMed] [Cross Ref]
19. Davis C. Tvångsmässig överätande som ett beroendeframkallande beteende: Överlappning mellan matberoende och binge ätstörningar Curr. Obes. Rep. 2013; 2: 171 – 178. doi: 10.1007 / s13679-013-0049-8. [Cross Ref]
20. Gearhardt AN, Boswell RG, White MA Föreningen ”matberoende” med ostört ätande och kroppsmassaindex. Äta. Behav. 2014; 15: 427-433. doi: 10.1016 / j.eatbeh.2014.05.001. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
21. Gearhardt AN, White MA, Masheb RM, Morgan PT, Crosby RD, Grilo CM En undersökning av matberoende-konstruktionen hos patienter med binge ätstörningar. Int. J. Ät. Disord. 2012; 45: 657-663. doi: 10.1002 / eat.20957. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
22. Berridge KC "Liking" och "vill" belöna mat: Hjärnsubstrat och roller vid ätstörningar. Physiol. Behav. 2009; 97: 537-550. doi: 10.1016 / j.physbeh.2009.02.044. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
23. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioid-modulering av smakhedonik inom det ventrala striatum. Physiol. Behav. 2002; 76: 365-377. doi: 10.1016 / S0031-9384 (02) 00751-5. [PubMed] [Cross Ref]
24. Katsuura Y., Taha SA Mu opioidreceptorantagonism i nucleus accumbens skal blockerar konsumtion av en föredragen sackaroslösning i ett förväntat kontrastparadigm. Neuroscience. 2014; 261: 144-152. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2013.12.004. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
25. Cambridge VC, Ziauddeen H., Nathan PJ, Subramaniam N., Dodds C., Chamberlain SR, Koch A., Maltby K., Skeggs AL, Napolitano A., et al. Neurala och beteendeeffekter av en ny mu opioidreceptorantagonist hos obetabla feta människor. Biol. Psykiatri. 2013; 73: 887-894. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.10.022. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
26. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M., Haber SN Begränsad daglig konsumtion av en mycket smakrik mat (choklad säkerställa®) förändrar striatal encefalingenuttryck. Eur. J. Neurosci. 2003; 18: 2592-2598. doi: 10.1046 / j.1460-9568.2003.02991.x. [PubMed] [Cross Ref]
27. Daubenmier J., Lustig RH, Hecht FM, Kristeller J., Woolley J., Adam T., Dallman M., Epel E. En ny biomarkör för hedonic äta? Aptit. 2014: 92-100. doi: 10.1016 / j.appet.2013.11.014. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
28. Bond C., LaForge KS, Tian M., Melia D., Zhang S., Borg L., Gong J., Schluger J., Strong JA, Leal SM, et al. Enkelnukleotidpolymorfism i den humana mu opioidreceptorgenen förändrar beta-endorfinbindning och aktivitet: Möjliga implikationer för opioidberoende. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: 9608-9613. doi: 10.1073 / pnas.95.16.9608. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
29. Barr CS, Schwandt ML, Lindell SG, Higley JD, Maestropien D., Goldman D., Suomi SJ, Heilig M. Variation vid mu-opioidreceptorgenen (OPRM1) påverkar bindningsbeteende hos spädbarnsprimater. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105: 5277-5281. doi: 10.1073 / pnas.0710225105. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
30. Deb I., Chakraborty J., Gangopadhyay PK, Choudhury SR, Das S. Enkelnukleotidpolymorfism (A118G) i exon 1 av OPRM1-genen orsakar förändring i nedströms signalering av mu-opioidreceptor och kan bidra till den genetiska risken för missbruk. J. Neurochem. 2010; 112: 486-496. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2009.06472.x. [PubMed] [Cross Ref]
31. Bart G., Kreek MJ, Ott J., LaForge KS, Proudnikov D., Pollak L., Heilig M. Ökad hänförbar risk relaterad till en funktionell mu-opioidreceptorgenpolymorfism i samband med alkoholberoende i centrala Sverige. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 417-422. doi: 10.1038 / sj.npp.1300598. [PubMed] [Cross Ref]
32. Ray LA, Bujarski S., MacKillop J., Courtney KE, Monti PM, Miotto K. Subjektivt svar på alkohol bland alkoholberoende individer: Effekter av mu-opioidreceptorn (OPRM1) och alkoholens svårighetsgrad. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2013; 37: E116-E124. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2012.01916.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
33. Kim SA, Kim JW, Song JY, Park S., Lee HJ, Chung JH Association of polymorphism in nicotinic acetylcholine receptor α4 subunit gen (CHRNA4), μ-opioid receptor gen (OPRM1), och etanol-matabolizing enzym gener med alkoholism in Koreanska patienter. Alkohol. 2004; 34: 115-120. doi: 10.1016 / j.alkohol.2004.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
34. Zhang H., Luo X., Kranzler HR, Lappalainen J., Yang B.-Z., Krupitsky E., Zvartau E., Gelernter J. Associering mellan två μ-opioidreceptorgen (OPRM1) haplotypblock och läkemedel eller alkohol beroende. Brum. Mol. Genet. 2006; 15: 807-819. doi: 10.1093 / hmg / ddl024. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
35. Miranda R., Ray L., Justus A., Meyerson LA, Knopik VS, McGeary J., Monti PM Inledande bevis på ett samband mellan OPRM1 och missbruk av alkohol i ungdomar. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 112-122. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2009.01073.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
36. Ray LA, Hutchinson KE En polymorfism av mu opioidreceptorgenen och känslighet för effekterna av alkohol hos människor. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 1789-1795. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000148114.34000.B9. [PubMed] [Cross Ref]
37. Filbey FM, Ray L., Smolen A., Claus ED, Audette A., Hutchison KE Differensiellt neuralt svar på alkoholprimning och alkoholsmakstecken förknippas med DRD4 VNTR och OPRM1 genotyper. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 1-11. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00692.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
38. Troisi A., Frazzetto G., Carola V., di Lorenzo G., Coviello M., D'Amato FR, Moles A., Siracusano A., Gross C. Social hedonisk förmåga är associerad med A118G-polymorfismen i μ- opioidreceptorgen (OPRM1) hos vuxna friska frivilliga och psykiatriska patienter. Soc. Neurosci. 2011; 6: 88-97. doi: 10.1080 / 17470919.2010.482786. [PubMed] [Cross Ref]
39. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD Preliminär validering av Yale Food Addiction Scale. Aptit. 2009; 52: 430-436. doi: 10.1016 / j.appet.2008.12.003. [PubMed] [Cross Ref]
40. American Psychiatric Association. Diagnostisk och Statisiskt Manual av Mentalsjukdomar. 4th ed. American Psychiatric Association Press; Washington, WA, USA: 1994.
41. Lahiri DK, Nurnburger JI, Jr. En snabb icke-enzymatisk metod för framställning av HMV-DNA från blod för RFLP-analys. Nucleic Acids Res. 1991; 19: 5444. doi: 10.1093 / nar / 19.19.5444. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
42. Lotsch J., Geisslinger G. Är μ-opioidreceptorpolymorfismer viktiga för klinisk opioidterapi? Trender Mol. Med. 2005; 11: 82-89. [PubMed]
43. Barrett JC, Fry B., Maller J., Daly MJ Haploview: Analys och visualisering av LD- och haplotypkartor. Bioinformatik. 2005; 21: 263-265. doi: 10.1093 / bioinformatik / bth457. [PubMed] [Cross Ref]
44. Geiselman PJ, Anderson AM, Dowdy ML, West DB, Redmann SM, Smith SR Tillförlitlighet och giltighet för ett självval ur makronäringsämne och ett frågeformulär för livsmedelsprioritet. Physiol. Behav. 1998; 63: 919-928. doi: 10.1016 / S0031-9384 (97) 00542-8. [PubMed] [Cross Ref]
45. Cappelleri JC, Bushmakin AG, Gerber RA, Leidy NK, Sexton CC, Karlsson J., Lowe MR Utvärdera kraften i matskala i feta ämnen och ett generellt urval av individer: Utvecklings- och mätegenskaper Int. J. Obes. 2009; 33: 913-922. doi: 10.1038 / ijo.2009.107. [PubMed] [Cross Ref]
46. Cepeda-Benito A., Gleaves DH, Williams TL, Erath SA Utvecklingen och valideringen av frågeformulär för statens och egenskapen till livsmedel. Behav. Ther. 2000; 31: 151-173. doi: 10.1016 / S0005-7894 (00) 80009-X. [Cross Ref]
47. Hayes AF, Preacher KJ Statistisk medlingsanalys med en multikategorisk oberoende variabel. Br. J. Math. Statistik. Psychol. 2014; 67: 451-470. doi: 10.1111 / bmsp.12028. [PubMed] [Cross Ref]
48. Hair JF, Black B., Babin B., Anderson RE, Tatham RL Multivariate Data Analysis. Pearson Education Inc .; Saddle River, NJ, USA: 2009.
49. Shrout PE, Bolger N. Medling i experimentella och icke-experimentella studier: Nya förfaranden och rekommendationer. Psychol. Meth. 2002; 7: 422-445. doi: 10.1037 / 1082-989X.7.4.422. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hayes AF En regressionsbaserad strategi. Guilford Press; New York, NY, USA: 2013. Introduktion till medling, moderering och villkorad processanalys.
51. Hansson B., Westerberg L. Om sambandet mellan heterozygositet och kondition i naturliga populationer. Mol. Ecol. 2002; 11: 2467-2474. doi: 10.1046 / j.1365-294X.2002.01644.x. [PubMed] [Cross Ref]
52. Ray LA, Courtney KE, Hutchison KE, MacKillop J., Galvan A., Ghahremari DG Inledande bevis på att OPRM1-genotyp modererar ventral och dorsal striatum funktionell anslutning under alkoholkoder. Am. Clin. Exp. Res. 2014; 38: 78-89. doi: 10.1111 / acer.12136. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
53. Domino EF, Evans CL, Ni LS, Guthrie SK, Koeppe RA Tobaksrökning ger större striatal dopaminfrisättning i G-allelbärare med mu opioidreceptor A118G polymorfism. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri. 2012; 38: 236-240. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.04.003. [PubMed] [Cross Ref]
54. Haerian BS, Haerian MS OPRM1 rs1799971 polymorfism och opioidberoende bevis från en metaanalys. Farmakogenomik. 2013; 14: 813-824. doi: 10.2217 / pgs.13.57. [PubMed] [Cross Ref]
55. Berthoud HR, Lenard NR, Shin AC Food-belöning, hyperfagi och fetma. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011; 300: 1266-1277. doi: 10.1152 / ajpregu.00028.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenny PJ Dopamine D2-receptorer i beroende-liknande belöningsdysfunktion och tvångsmat äta hos feta råttor. Nat. Neurosci. 2010; 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
57. Martine SI, Maniam J., South T., Holmes N., Westbrook RF, Morris MJ Utökad exponering för en smakrik cafeteria-diet förändrar genuttryck i hjärnregioner som är inblandade i belöning och borttagande från denna diet förändrar genuttryck i hjärnregioner associerade med påfrestning. Behav. Brain Res. 2014; 265: 132-141. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.02.027. [PubMed] [Cross Ref]
58. Blum K., Chen ALC, Giordano J., Borsten J., Chen TJH, Hauser M., Simpatico T., Femino J., Braverman ER, Debmayla B. Den beroendeframkallande hjärnan: Alla vägar leder till dopamin. J. Psychoact. Narkotika. 2012; 44: 134-143. doi: 10.1080 / 02791072.2012.685407. [PubMed] [Cross Ref]
59. Heber D., Carpenter CL Beroendeframkallande gener och förhållandet till fetma och inflammation. Mol. Neurobiol. 2011; 44: 160-165. doi: 10.1007 / s12035-011-8180-6. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
60. Lavi-Avnon Y., Yadid G., Overstreet DH, Weller A. Onormala mönster av mödrarnas beteende i en genetisk djurmodell av depression. Physiol. Behav. 2005; 84: 607-615. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.02.006. [PubMed] [Cross Ref]
61. Padrao G., Mallorqui A., Cucurell D., Marco-Pallares J., Rodriguez-Fornellis A. Neurofysiologiska skillnader i belöningsbearbetning i anhedonics. Kugge. Påverka. Behav. Neurosci. 2013; 13: 102-115. doi: 10.3758 / s13415-012-0119-5. [PubMed] [Cross Ref]
62. Davis C., Fox J. Känslighet för belöning och kroppsmassaindex (BMI): Bevis för en icke-linjär relation. Aptit. 2008; 50: 43-49. doi: 10.1016 / j.appet.2007.05.007. [PubMed] [Cross Ref]
63. Hommer DW, Bjork JM, Gilman JM Imaging hjärnansvar för belöning i beroendeframkallande beteenden. Ann. NY Acad. Sci. 2011; 1216: 50-61. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05898.x. [PubMed] [Cross Ref]
64. Yilmaz Z., Davis C., Loxton NJ, Kaplan AS, Levitan RD, Carter JC, Kennedy JL Association mellan MC4R rs17882313 polymorfism och överätande beteenden. Int. J. Obes. 2014 doi: 10.1038 / ijo.2014.79. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]