Djurmodeller av alkohol och narkotikamissbruk (2013)

Rev Bras Psiquiatr. 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.

Planeta CS.

Abstrakt

Drogberoende har allvarliga hälso- och sociala konsekvenser. Under de senaste 50-åren har ett brett spektrum av tekniker utvecklats för att modellera specifika aspekter av läkemedelsupptagande beteenden och har i hög grad bidragit till förståelsen av den neurobiologiska grunden för drogmissbruk och missbruk. Under de senaste två decennierna har nya modeller föreslagits i ett försök att fånga de mer äkta aspekterna av missbrukliknande beteenden hos laboratoriedjur. Målet med den aktuella granskningen är att ge en översikt över de prekliniska procedurer som används för att studera drogmissbruk och beroende och beskriva de senaste framstegen som har gjorts när det gäller att studera mer specifika aspekter av beroendeframkallande beteende hos djur.

Nyckelord: Djurmodell; beroende; missbruk; droger av missbruk

Beskrivning

Drogmissbruk är en enorm social utmaning, inte bara på grund av dess hälsorelaterade konsekvenser utan också på grund av dess socioekonomiska och rättsliga inverkan på samhället. Beroende är ett mänskligt fenomen som inte kan reproduceras i laboratorieinställningar utan oundvikliga begränsningar. Vissa av beteendekarakteristiken hos detta syndrom kan emellertid modelleras tillfredsställande i laboratoriedjur. På detta sätt har ett brett spektrum av tekniker utvecklats för att modellera specifika aspekter av läkemedelsbeteende. 1,2 Möjligheten att studera dessa beteenden hos djur har bidragit till förståelsen av den neurobiologiska grunden för läkemedelsupptagning och hjärnsystemen som är involverade i belöningsegenskaperna hos psykoaktiva ämnen. Det huvudsakliga målet med forskning om narkotikamissbruk är dock att upptäcka mekanismerna för missbruk; så under de senaste två decennierna har nya modeller föreslagits i ett försök att fånga de mer äkta aspekterna av missbrukliknande beteenden hos laboratoriedjur. 2

Målet med den aktuella granskningen är att ge en översikt över de prekliniska procedurer som används för att studera drogmissbruk och beroende och beskriva de senaste framstegen som har gjorts när det gäller att studera mer specifika aspekter av beroendeframkallande beteende hos djur.

Fritt val av flaskmodell

Den fritt valta flaskmodellen är en icke-operativ självadministrationsmetod som är begränsad till den orala administreringsvägen och som oftast används i alkoholberoende forskning. Denna metod är icke-invasiv, tekniskt enkel och använder administreringsvägen varigenom människor konsumerar etanol. Oral etanol-självadministrationsmetoder presenterar ansikts- och konstruktionsgiltighet som en modell för mänsklig alkoholkonsumtion, eftersom individer kan välja om de ska dricka alkohol såväl som den mängd som intas under exponeringstiden. Denna modell kan användas för att undersöka de kort- eller långvariga konsekvenserna av exponering för etanol, såväl som de neurobiologiska mekanismerna relaterade till alkoholmissbruk och missbruk. 1 Dessutom kan dessa metoder också vara användbara för att söka farmakologiska behandlingar för att förebygga överdrivet alkoholdrickande, vilket pekar på deras prediktiva giltighet. 3

Richter & Campbell, 4 in1940, var de första som rapporterade att laboratorieråttor frivilligt konsumerar etanol. De visade att råttor fördelade sitt dricksvatten mellan en vattenflaska och en flaska som innehöll en utspädd etanollösning, som har sitt ursprung i tvåflaskans preferenstest. Alkoholkonsumtion av gnagare bedöms vanligtvis med denna teknik, där alkohol- och vattenlösningar finns tillgängliga i sina hemburar, med mat tillgängligt ad libitum. Alternativt kan djur ha samtidig tillgång till vatten och flera andra flaskor som innehåller olika koncentrationer av etanol. Den fria valmetoden, med en eller flera flaskor för att erbjuda etanol, är användbar för att uppskatta frivilligt och spontant intag, eftersom djuret inte tvingas dricka vätskan. 5 I allmänhet har det visats att alkoholkonsumtionen ökar när ett högre antal alternativa alkohollösningar presenteras. 6

Mätning av etanolintag utförs vanligtvis genom att väga vatten och etanolflaskor en gång var 24 timme. Alkoholpreferens definieras i termer av etanolintag i g etanol / kg kroppsvikt / dag och procentandel av den totala vätskan som konsumeras. 7 Effekterna av etanol beror emellertid inte bara på den totala mängden etanol som konsumeras av en råtta eller mus inom 24 timmar utan också av tidsförloppet och mönstret för att dricka, mätt respektive med frekvensen av tillvägagångssätt för en etanollösning och av mängden konsumeras per dryck. 8 Användningen av båda kriterierna är avsedd att eliminera förspänning av djur med uppenbar hög alkoholkonsumtion på grund av liten kroppsvikt eller högt vätskeintag. 7

Gnagare som studerats under förutsättning av kontinuerlig tillgång till lösningarna dricker i allmänhet inte tillräckligt för att uppnå etanolblodkoncentrationer över 80 mg / dL (råttor) eller 100 mg / dL (möss), vilket kan betraktas som överdrivet drickande hos råttor respektive möss . 9,10 Det har visats att etanolförbrukningen ökar med intermittent åtkomst. Modellen för intermittent åtkomst (varannan 24-timmarsperiod) till etanol hos råttor ledde till dricksmönster med hög etanolförbrukning (9 g / kg / dag). 11 Mycket tyder på att tillåtelse av åtkomst till etanol på intermittent basis kan ge ett metodiskt sätt att förbättra intaget. 12

Alkoholkoncentration är en annan kritisk fråga i dessa förfaranden, eftersom låga koncentrationer kan konsumeras på grund av deras milt söta smak och höga koncentrationer avvisade på grund av deras aversiva smak. Således anses vanligtvis att etanolkoncentrationer under 4% (v / v) inte kommer att skapa blodkoncentrationer tillräckligt höga för att orsaka relevanta farmakologiska effekter, och att en koncentration inom intervallet 8-12% är en lämplig standard för gnagare konsumtion . Eftersom de flesta gnagerstammar vanligtvis inte dricker från starkt koncentrerade etanollösningar, har flera förfaranden utvecklats för att träna gnagare för att själv administrera farmakologiskt relevanta mängder alkohol, inklusive presentation av stigande koncentrationer av etanol och begränsningen av en tidsperiod exponering för etanol. 1,6

Ett annat sätt att öka etanolförbrukningen innebär manipulering av incitamentsvärdet för lösningen genom att öka dess smaklighet; detta kan uppnås genom att tillsätta ett söt smakämne, såsom sackaros eller sackarin, till etanollösningen. Koncentrationen av sötningsmedlet kan hållas konstant eller gradvis minskas under exponeringsperioden. 12

Det är viktigt att notera att sedan de sena 1940: erna har gnagerstammar skapats genom selektiv avel för hög etanolpreferens. Sedan dess har flera stammar av råttor och möss valt ut för högt jämfört med låg etanolpreferens och använts i hundratals publikationer inom området alkoholberoende. 13

Flytande föda

I den klassiska studien av Lieber & DeCarli, 14 etanol tillsattes i höga koncentrationer till en flytande diet som var den enda näringskällan, vilket tvingade råttor eller möss att ta etanolen i kosten. Kosten var sammansatt på ett sådant sätt att dess näringsvärde överträffade alkoholens avskyvärda gustatoriska egenskaper och producerade alkoholintag upp till 14-16 g / kg / dag.

I en nyare studie utförd av Gilpin et al., 15 råttor tilläts ad libitum-åtkomst till en 9.2% (volym / volym) etanol-flytande diet i vilken 41% av dietkalorierna härstammade från etanol. Författarna visade att det genomsnittliga dagliga intaget av 9.2% (v / v) alkohol-flytande diet var 79.04 ± 3.64 ml över alla dagar av experimentet, vilket motsvarade ett etanolintag av 9.52 ± 0.27 g / kg / dag. De genomsnittliga resulterande blodalkoholkoncentrationerna var 352 mg / dL, mätt två timmar efter början av den mörka cykeln, och nära 80 mg / dL 8 timmar efter början av ljuscykeln. Även om konsumtionen av den flytande dieten är lägre under ljusfasen konsumeras råttor tillräckligt för att bibehålla farmakologiskt relevanta koncentrationer av blodalkohol. Intaget av etanol under exponeringen för vätskediet kunde också förhöja operativ alkohol och reagerade när råttor testades under uttag från den flytande dieten.

Förutom förmågan att producera en specifik konstellation av somatiska abstinenssymtom hos annars friska djur, 16,17 och möjliggöra studie av etanolens förstärkande och motiverande egenskaper, 15 tekniken för att mata alkohol som en del av en flytande diet leder till blodalkoholnivåer som imiterar kliniska tillstånd och möjliggör experimentella duplikationer av många patologiska komplikationer orsakade av alkohol, såsom alkoholisk fet fet leversjukdom, olika alkoholinducerade metaboliska försämringar och interaktion mellan etanol med industriella lösningsmedel, många vanliga läkemedel och näringsämnen. 18

Alkoholånga

Inandningsmodellen för alkoholånga utvecklades i ett försök att framkalla ett alkoholberoende. 19,20 Protokollet använder inandningssystem för alkoholånga som är kommersiellt tillgängliga för att utsätta råttor eller möss för etanolånga. Inandning av alkoholånga är ett icke-invasivt förfarande som möjliggör kontroll av dos, varaktighet och exponeringsmönster som bestäms av experimenteraren, och är inte begränsat av ett djurets disponering för att frivilligt konsumera alkohol. Efter upphörande av exponering av alkoholånga uppvisar djur tecken på tolerans och fysiskt beroende och kan testas för ett flertal motiverande, akuta abstinensrelaterade beteenden och utdragna abstinensrelaterade beteenden. 21

Gilpin et al. 15 utsatte råttor för alkoholånga under 4 timmar och uppmätt alkoholkoncentration i hjärndialysat och blodprover som samlats in från svansvenen med 30-minuters intervall under 4-timmars exponering, såväl som 8 timmar efter avslutad exponering av alkoholånga. De fann att de maximala halterna av alkohol som uppnåtts i blod och hjärna under ångaxponering var 208 ± 15 mg / dL respektive 215 ± 25 mg / dL. Åtta timmar efter upphörande av exponering av alkoholånga återvände blod- och hjärnalkoholnivåer till basången före ångan, ungefär 0%.

Gilpin et al. 15 också utsatta råttor för kronisk intermittent alkoholånga för att modellera det mänskliga tillståndet där alkoholexponering sker i en serie av utökade intag följt av perioder med tillbakadragande. Ångan levererades i ett intermittent schema (på vid 6: 00 pm, av vid 8: 00 am) under en period av 4 veckor. Kronisk exponering för intermittent ånga framkallar högre alkoholadministration än kontinuerlig ångaxponering. 22 Blodalkoholnivåer utvärderades genom provtagning av svansven, och indunstade etanolvärden (ml / h) in i ångkammaren justerades efter behov för att bibehålla blodnivåer av alkohol i 125-250 mg / dL-intervallet. Författarna använde operativa förfaranden för att testa de motiverande aspekterna av alkoholberoende. Ångeksponering ökade operativa svar för 10% vikt / volym oralt alkohol när råttor testades vid 6-8 timmars tillbakadragande under representativa dagar efter ångtest. Tidigare studier som använde den kroniska intermittenta alkoholånga-modellen visade att motiverande symtom på beroende finns i råttor vid akuta tillbakadragningspunkter, vilket framgår av ökat ångestliknande beteende, ökad alkoholdryck och ökad vilja att arbeta för alkohol tidigt under akut tillbakadragande, även när djur fortfarande har alkohol i blodet från ångestrålning. 21-25 Alla djurmodeller av alkoholberoende är faktiskt modeller av alkoholberoende komponenter.

Ångexponeringsmodellen har svag ansiktsgiltighet, eftersom djuren tvingas konsumera etanol. Den mest intressanta aspekten av denna modell är dess prediktiva giltighet (hur väl djurmodellen förutsäger mekanismer och potentiella behandlingar för människans tillstånd). Exempelvis undertrycker acamprosat, ett läkemedel som blockerar återfallsdrickning hos mänskliga alkoholister genom undertryckande av sug, effektivt alkoholdryckning av råttor som är beroende av alkohol via ånga inandning, men inte i icke-beroende kontroller som inte hade utsatts för alkoholånga. 26

Operativ självadministration

Det mest direkta förfarandet för att utvärdera ett ämnes förstärkningsegenskaper är att testa om djur kommer att arbeta (i allmänhet betyder det att man trycker på) för att få ämnet. Användningen av självadministrationsmodeller för att studera missbruk baseras på antagandet att droger fungerar som förstärkare; det vill säga de ökar sannolikheten för det beteende som resulterar i deras leverans. Således betraktas läkemedelsadministrering som ett operansvar förstärkt av läkemedlets effekter, och det är ett vanligt förfarande att studera frivilligt läkemedelsintag hos laboratoriedjur. Enligt denna procedur utför ett djur ett svar, såsom att trycka på en spak, som levererar en dos av ett läkemedel. Det antas att läkemedel har funktionella likheter med andra förstärkare - såsom mat - som traditionellt har studerats inom operant konditionering av Skinner på 1930-talet. 27

Operantkonditionering har använts som en djurmodell för narkotikamissbruk sedan 1960. veckor 28 beskrev i 1962 en teknik för intravenös självadministrering av morfin i råtta. Sedan dess har operant självadministration visats för heroin, 29,30 kokain, 31-33 amfetamin, 34 nikotin, 35-37 etanol, 38-40 och delta-9-THC. 41

Intravenös självadministration anses vara den mest pålitliga och prediktiva experimentella modellen för utvärdering av läkemedelsförstärkande effekter hos djur. 27 Denna metod uppvisar hög ansikts- och prediktiv validitet för utvärdering av läkemedlets förstärkande egenskaper. Utvärderingen av den prediktiva giltigheten för modeller för självadministrering för att upptäcka potentiella terapeutiska effekter av ämnen vid behandling av läkemedelsberoende begränsas av det faktum att mycket få mediciner finns tillgängliga för detta ändamål, och för närvarande är nästan helt begränsad till alkohol eller cigarettrökning. 1,27

Apparaten som används för att genomföra ett operativt läkemedels självadministreringsförfarande består av kommersiellt tillgängliga kammare, kända som operantboxar eller Skinnerboxar. Kammaren har en panel utrustad med spakar som pressas av djuret och överför svaret som aktiverar en infusionspump och levererar en dos av läkemedlet. Andra system som är baserade på andra svar, såsom näspökning för möss eller skivpeckning för duvor, kan också användas. Tillförseln av läkemedlet kan programmeras för att matcha förekomsten av andra händelser, såsom ljus eller toner, som diskriminerande stimuli och / eller sekundära förstärkare. Läkemedlet levereras vanligtvis via en intravenös kateter, även om andra vägar också kan användas, såsom den orala vägen för etanol eller inandning för nikotin. 27,36

Intravenös självadministrering innebär kirurgisk implantering av en kateter i halsvenen. Katetern förs subkutant till råttans rygg, där den går ut genom ett litet snitt och fästs på en plastpiedestal som kan monteras inuti ett sele-system. Efter operationen får djuren återhämta sig i flera dagar i sina hemburar, med fri tillgång till mat och vatten, innan konditioneringsproceduren påbörjas. Ett hål i taket på operatörskammaren möjliggör passage och fri rörlighet för den bundna katetern, som är ansluten till en motviktig vridning och en infusionspump. 27,36

Den första fasen i denna modell är förvärv av operatörens beteende. För detta ändamål utbildas djuren i en kontinuerlig förstärkning där varje svar (spakpressning) förstärks med tillförsel av en infusion av läkemedlet (intravenös självadministrering) eller en droppe av lösningen (oral självadministrering). Förvärvet av självadministrering av läkemedel är känsligt för miljö- och farmakologiska manipulationer. Till exempel Covington & Miczek 42 rapporterade att en signifikant större andel råttor som tidigare exponerats för kokain (15.0 mg / kg intraperitonealt, en gång dagligen under 10 dagar) förvärvade kokain självadministrering än kontrolldjur som fick förbehandling med saltlösning.

I självadministrationsparadigmet används scheman för progressivt förhållande (PR) för att bedöma motivationen att få ett läkemedel. Ett PR-schema för förstärkning implementeras genom en ökning av antalet svar som krävs för att få leveransen av läkemedelsinfusionen. Till exempel Richardson & Roberts 43 föreslog en algoritm för varje på varandra följande kokaininfusion för att producera en serie av ökande svarskrav som skulle börja med ett förhållande på en och eskalera tillräckligt snabbt så att råttan inte skulle uppfylla ett successivt svarskriterium inom 60 minuter, under en 5-timmarsperiod session. Förhållandeprogressionen var 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... Det senast slutförda förhållandet, vilket resulterar i den slutliga infusion, definieras som brytpunkten. I självadministrationsprotokollet speglar brytpunkten under PR-scheman djurets motivation att självadministrera läkemedlet.

Nyligen använde vi PR-schemat för att bedöma möjliga höjningar i brytpunkten för tillhandahållande av intravenös nikotin hos djur som exponerats för varierande stress. Efter förvärvs- och underhållsfasen utvärderades självadministrering enligt ett PR-schema för läkemedelsförstärkning. Utvecklingen av svarkraven följde algoritmen 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... Råttor hade 60 minuter på sig att framgångsrikt slutföra varje förhållandekrav. Den slutliga infusionen definierades som brytpunkten. 36,37 I vår studie avslöjade PR-scheman en signifikant ökning av brytpunkter hos råttor som förut exponerats för stress i förhållande till kontroller, vilket antyder att exponering för stress kan öka motivationen för självadministrering av nikotin. Dessa data överensstämmer med andra fynd som visar att exponering för fyra avsnitt av nederlagsstress ökar kokainbrottpunkten under ett PR-schema. 42 På liknande sätt har det visats att råttor utsatta för fotchockstress hade ökat PR-brytningspoäng för heroin relativt deras kontroller. 44

Självadministrationsprotokollet kan också användas för att mäta de förstärkande effekterna av läkemedel under förhållanden med långvarig åtkomst (vanligtvis 24 timmar) i ett kontinuerligt förstärkningsschema, som är känt som en binge. Resultat från vårt laboratorium visade att förbehandling med kokain ökade nikotinintaget under en 24-timmars binge-session med intravenös självadministrering av nikotin. 37

Den största nackdelen med förfaranden för självadministrering är att de är tidskrävande och relativt dyra i jämförelse med andra metoder. Dessutom är långtidsstudier som använder den intravenösa vägen i gnagare begränsade av varaktigheten för de implanterade katetrarna. 27

Placering

I den konditionerade preferensproceduren paras effekterna av läkemedlet, som antas fungera huvudsakligen som den okonditionerade stimulansen (US), upprepade gånger med en tidigare neutral stimulans. I denna process, som är pavlovisk till sin natur, får den neutrala stimulansen förmågan att agera som en betingad stimulans (CS). Därefter kommer denna CS att kunna framkalla tillvägagångssätt när läkemedlet har aptitfulla egenskaper. De vanligaste metoderna som används för att studera konditionerad preferens tillämpar en miljömässig stimulans som CS och kallas betingad platspreferens (CPP). Testapparaten för CPP-paradigmet består vanligtvis av lådor med två distinkta fack, separerade med guillotindörrar, som skiljer sig i stimulansdimensionerna. Till exempel kan facken skilja sig åt i golv, väggfärg, mönster eller dofter. 45 Ett tredje (neutralt) fack som inte kommer att paras med läkemedlet finns också vanligtvis i apparaten. 46

Ett typiskt CPP-protokoll består av tre faser: förkonditionering, konditionering och efterkonditionering (test). I förkonditioneringsfasen placeras varje djur (råtta eller mus) i det neutrala facket med guillotindörrarna avlägsnade för att möjliggöra åtkomst till hela apparaten under 15 minuter under 3 dagar. På dag 3 placeras djuret i apparaten och den tid som spenderas i varje fack registreras. För konditioneringsfasen isoleras facken av guillotindörrarna och samma djur får alternativa injektioner av läkemedlet och dess fordon. Läkemedelsinjektionen är i par med ett specifikt fack och fordonsinjektionen med det alternativa. Omedelbart efter varje injektion begränsas djuret under 30-40 minuter i motsvarande fack. För konditioneringstestet placeras djuret i det neutrala facket med guillotindörrarna avlägsnade för att möjliggöra åtkomst till hela apparaten. Tiden som spenderas i varje avdelning registreras under 15 minuter som beskrivits för förkonditioneringsfasen; testet utförs i läkemedelsfritt tillstånd. 46 En ökning av den tid som spenderades i facket i kombination med effekten av läkemedlet indikerar utvecklingen av CPP och därmed läkemedlets aptitfulla effekt.

CPP har rapporterats till alla läkemedel som orsakar beroende hos människor; men resultaten är mer robusta för opiater och psykostimulanter. 45

Djurstudier av beroendeframkallande beteende

Användningen av de modeller som beskrivs ovan har avsevärt ökat vår förståelse för den neurobiologiska basen för läkemedelsintagande. Det huvudsakliga syftet med narkotikamissbruk är dock att fokusera på missbrukens mekanismer. Beroende är inte bara användning av droger, utan upprätthållande av tvångsmässigt läkemedelsbruk trots negativa konsekvenser. Förlusten av kontroll resulterar i högre läkemedelskonsumtion, i tvångsmässigt läkemedelssökande och oförmåga att avstå från dess användning. Under de senaste åren har således stora ansträngningar gjorts för att använda självadministrationsmetoden för att modellera mer specifika element av beroendeframkallande beteende i stället för att bara undersöka förstärkning av läkemedel. I synnerhet har ansträngningar gjorts för att identifiera om DSM-IV-kriterierna för diagnos av drogberoende kan modelleras i ett djur. 2

Landmärkeundersökningen av Deroche-Gamonet et al. 47 är ett exempel på denna nya strategi för utredning av narkotikamissbruk. Författarna använde intravenös självadministrering av kokain för att undersöka om beroende-liknande beteenden kunde observeras i gnagare. De visade att beteenden som liknar tre av de väsentliga diagnostiska kriterierna för missbruk (svårigheter att stoppa eller begränsa läkemedelsintaget, extremt hög motivation att ta läkemedlet, med aktiviteter som är inriktade på dess upphandling och konsumtion och fortsatt användning av drog trots dess negativa konsekvenser). modellerad i råttor tränade för att själv administrera kokain.

Upptrappning av narkotikamissbruk är karakteristiskt för övergången från enstaka narkotikamissbruk till missbruk. Lång utsträckt tillträde (binge, se ovan) har använts i stor utsträckning för att demonstrera upptrappningen av drogintag, särskilt av kokain och etanol. Råttor med utökad tillgång till självadministrering av läkemedel ökar gradvis sitt intag under loppet av dagar, på ett sätt som inte är direkt relaterat till tolerans. Till exempel ökade råttor med utökad tillgång (6 timmar / dag) till självadministrering av kokain gradvis sitt kokainintag över flera dagar, medan de med begränsad tillgång till läkemedel (1 timme / dag) bibehöll anmärkningsvärt stabila nivåer av självadministrering av läkemedel, även efter flera månaders testning. 48,49 Upptrappningen av kokainintag med utökad tillgång till det självadministrerade läkemedlet har rapporterats i flera rapporter. 50-52 Råttor som visade upptrappad självadministration av kokain visade också ökad motivation för läkemedlet, vilket framgår av ökade brytpunkter i PR-scheman, 53 som modellerar en annan beteendemässig egenskap hos beroendeframkallande beteende.

Compulsiv läkemedelsanvändning trots negativa konsekvenser har också modellerats i prekliniska studier. I dessa studier kopplades beteendet att söka eller ta läkemedel ihop med en negativ stimulans. Till exempel, Vanderschuren et al. 54 visade att parning av en aversiv CS (fotchock) med självadministrering av kokain undertryckte läkemedelssökande beteende hos råttor med begränsad självadministrationsupplevelse av kokain, men inte hos råttor som tidigare haft långvarig tillgång till kokaintagning.

I studier med oral intag av läkemedel, speciellt etanol, används ofta intag av en lösning som innehåller bittersmakande kinin som en aversiv stimulans. 55 Tillsatsen av kinin till en etanollösning som tidigare varit tillgänglig för råttor under 3-4 månader minskade inte deras intag av etanol trots den bittera smaken av kinin. 56 På liknande sätt har Lesscher et al. 57 rapporterade att möss blev likgiltiga mot kinin efter långvarig åtkomst (8 veckor) till etanol, eftersom de drack lika stora mängder etanol från flaskor med och utan kinin i en aversiv koncentration.

Svårigheter att avstå från narkotikamissbruk är också karakteristiskt för narkotikamissbruk. detta kan studeras i laboratoriedjur genom att bedöma läkemedelssökning i självadministrationsmodellen när läkemedlet inte längre levereras som svar på en spakpress från djuret. Denna motståndskraft mot utrotning av operantens beteende har observerats hos råttor med en historia av utökad tillgång till heroin eller kokain självadministrering. 47,58

Beroende har egenskaper hos en kronisk återfallssjukdom. I själva verket återfaller ett betydande antal missbrukade individer till läkemedelsintag även efter en längre period av tillbakadragande; således är en preklinisk modell för återfall också viktig i studien av mekanismerna för missbruk. I den meningen, de Wit & Stewart 59 rapporterade att icke kontingent grundande injektioner av kokain eller återexponering för kokainparade ledtrådar återinförde spakpressande beteende efter utrotning av operantens svar. Baserat på dessa resultat föreslog de att deras återinföringsmodell skulle kunna användas för att studera faktorer som är involverade i återfall av läkemedelsanvändning.

Två djurmodeller har visat sig vara särskilt användbara för att studera återfall. 60 En är återinförande av självadministration. 61,62 Den andra experimentella modellen för att studera återfall hos djur är återinförande av CPP. 46,63,64 I dessa modeller utbildas djur först för att få det konditionerade svaret, och genomgår sedan en process för utrotning av detta beteende. När beteendet har släckts införs experimentella manipulationer (dvs kontingent exponering för läkemedel eller icke-läkemedelsstimulering) och leder till återupptagandet av ett tidigare läkemedelsförstärkt beteende. Den uppenbara likheten mellan detta resultat och återfall har lett till användningen av denna procedur som en modell för återfall och som en bedömning av begär. 60

En relevant aspekt av återinföringsmodellen är iakttagelsen att faktorer som framkallar återfall och begär hos människor också rapporteras återupprätta läkemedelssökning i laboratoriedjur. Dessa faktorer inkluderar återexponering för läkemedlet eller läkemedelsassocierade signaler och exponering för stressfaktorer. 65,66

Exponering för stressiga händelser anses vara en viktig faktor som ansvarar för återfall av läkemedel. 67,68 Prekliniska studier har visat att stress kan återställa självadministrering av nikotin, kokain, heroin och etanol. 69-71 På liknande sätt har flera studier visat att stresseksponering inducerar återinförande av opioid-, amfetamin-, kokain- och nikotininducerad CPP. 64,71-74

Det finns rimliga bevis för att stödja återinföringsmodellens ansiktsgiltighet, men varken dess prediktiva giltighet eller dess funktionella ekvivalens har fullständigt fastställts. 60

Slutord

Denna översyn har sammanfattat några förfaranden som vanligtvis används för utvärdering av missbruk och beroendeansvar. Dessa djurmodeller används i stor utsträckning för att studera de neurobiologiska och molekylära mekanismerna för läkemedelsupptagning. Dessutom har de senaste framstegen i modellering av symtom på beroende i djurstudier, baserat på DSM-IV-kriterierna, en spännande möjlighet att studera den neurala och genetiska bakgrunden till drogberoende. Dessa nya tillvägagångssätt är också utmärkta verktyg för utredning av terapeutiska medel för att förbättra hanteringsstrategier hos den beroende patienten.

Cleopatra S. Planeta är forskare i Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Referensprojekt

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Beteende bedömning av läkemedelsförstärkning och beroendeframkallande funktioner hos gnagare: en översikt. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ vänster ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Djurstudier av beroendeframkallande beteende. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ vänster ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Anti-craving-föreningar för etanol: nya farmakologiska verktyg för att studera beroendeframkallande processer. Trender Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ vänster ]

4. Richter CP, Campbell KH. Trösklar för alkoholsmak och koncentration av lösning som föredras av råttor. Vetenskap. 1940; 9: 507-8. [ vänster ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Påverkan av antalet alkohol- och vattenflaskor på murint alkoholintag. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ vänster ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Frivillig etanolförbrukning hos råttor: exponeringsparadigmets betydelse vid bestämning av slutresultatet. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ vänster ]

7. McBride WJ, Li TK. Djurmodeller av alkoholism: neurobiologi för högt alkoholdrickande beteende hos gnagare. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ vänster ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Etanolförbrukning: hur ska vi mäta det? Uppnå samvete mellan mänskliga och djurfenotyper. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ vänster ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. De alkoholföredragna P-råtta och djurmodeller för överdriven alkoholdrickning. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ vänster ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. En rad möss som väljs för höga etanolkoncentrationer i blodet visar dricka i mörker till berusning. Biol Psychiatry. 2009; 65: 662-70. [ vänster ]

11. Klok RA. Frivilligt etanolintag hos råttor efter exponering för etanol på olika scheman. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ vänster ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Prekliniska studier av alkoholhaltigt drickande. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ vänster ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Komplexiteten i alkoholdryck: studier i genetiska modeller för gnagare. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ vänster ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Etanolberoende och tolerans: en näringsmässigt kontrollerad experimentell modell hos råtta. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ vänster ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Operativt beteende och alkoholnivåer i blod och hjärna hos alkoholberoende råttor. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ vänster ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Effekter av akut och kronisk 1,3-butandiolbehandling på centrala nervsystemets funktion: en jämförelse med etanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ vänster ]

17. Majchrowicz E. Induktion av fysiskt beroende av etanol och tillhörande beteendeförändringar hos råttor. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ vänster ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Rekommenderade mängder näringsämnen minskar inte de toxiska effekterna av en alkoholdos som upprätthåller betydande etanolnivåer i blodet. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ vänster ]

19. Goldstein DB, Pal N. Alkoholberoende som produceras i möss genom inandning av etanol: klassificera tillbakadragningsreaktionen. Vetenskap. 1971; 172: 288-90. [ vänster ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Långtids etanoladministrationsmetoder för råttor: fördelar med inhalation jämfört med intubation eller flytande dieter. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ vänster ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Inandning av ånga hos råttor. Curr Protoc Neurosci. 2008; Kapitel 9: Enhet 9.29. [ vänster ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Förbättrad självadministrering av alkohol efter intermittent kontra kontinuerlig exponering för alkoholånga. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ vänster ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropinfrisättande faktor 1-antagonister reducerar selektivt etanol-självadministrering i etanolberoende råttor. Biol Psychiatry. 2007; 61: 78-86. [ vänster ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol minskar operant etanol självadministrering i beroende råttor. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ vänster ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Ökad självadministrering av etanol och ångestliknande beteende vid akut uttag av etanol och utdragen avhållsamhet: reglering med kortikotropinfrisättande faktor. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ vänster ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Dosberoende undertryckande av det höga alkoholintaget av kroniskt berusade råttor av Ca-acetylhomotaurinat. Alkohol. 1987; 4: 97-102. [ vänster ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Självadministrering av läkemedel hos djur och människor som modell och ett undersökningsverktyg. Missbruk. 2007; 102: 1863-70. [ vänster ]

28. Veckor JR. Experimentellt morfinberoende: metod för automatisk intravenös injektion i obegränsade råttor. Vetenskap. 1962; 138: 143-4. [ vänster ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Förändringar i självadministrering av heroin av en rhesusap efter morfinimmunisering. Natur. 1974; 252: 708-10. [ vänster ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Skillnadsreglering av ackumulerad dopaminöverföring hos råttor efter kokain, heroin och speedball-självadministrering. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ vänster ]

31. Hill SY, Powell BJ. Självadministrering av kokain och morfin: effekter av differentiell uppfödning. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ vänster ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Aktiverande effekter av social stress på IV-kokain självadministrering hos råttor. Psykofarmakologi (Berl). 1996; 128: 256-64. [ vänster ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Social nederlagsstress hos råttor: upptrappning av kokain och "speedball" försvårar självadministration, men inte heroin. Psykofarmakologi (Berl). 2011; 215: 165-75. [ vänster ]

34. Pickens R, Harris WC. Självadministrering av d-amfetamin av råttor. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ vänster ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Ihållande beteende med höga hastigheter som upprätthålls genom intravenös självadministrering av nikotin. Vetenskap. 1981; 214: 573-5. [ vänster ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stress inducerar beteendemässig sensibilisering, ökar nikotinsökande beteende och leder till en minskning av CREB i nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ vänster ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. Förbättrat nikotinsökande beteende efter exponering för upprepad kokain åtföljs av förändringar i BDNF i kärnan hos råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ vänster ]

38. Smith SG, Davis WM. Intravenös självadministrering av alkohol i råtta. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ vänster ]

39. Bevilja KA, Samson HH. Oral självadministrering av etanol i råttor med fritt foder. Alkohol. 1985; 2: 317-21. [ vänster ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Operativ självadministrering av sötad kontra osötad etanol: effekter på blodalkoholnivåer. Alcohol Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ vänster ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Självadministrering av delta9-tetrahydrocannabinol (THC) av läkemedels naiva ekorre-apor. Psykofarmakologi (Berl). 2003; 169: 135-40. [ vänster ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Upprepad social-nederlag stress, kokain eller morfin. Effekter på beteendesensibilisering och intravenös kokain självadministrering "binges". Psykofarmakologi (Berl). 2001; 158: 388-98. [ vänster ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progressiva förhållande scheman i läkemedels självadministrationsstudier på råttor: en metod för att utvärdera förstärkande effektivitet. J Neurosci-metoder. 1996; 66: 1-11. [ vänster ]

44. Shaham Y, Stewart J. Exponering för mild stress ökar den förstärkande effekten av intravenös heroin-självadministrering hos råttor. Psykofarmakologi (Berl). 1994; 114: 523-7. [ vänster ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Villkorad platspreferens: vad lägger det till vår prekliniska förståelse av drogbelöning? Psykofarmakologi (Berl). 2000; 153: 31-43. [ vänster ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Stressinducerad återinförande av amfetamin-konditionerad platspreferens och förändringar i tyrosinhydroxylas i kärnan hos ungdomliga råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ vänster ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis för beroende-liknande beteende hos råtta. Vetenskap. 2004; 305: 1014-7. [ vänster ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Övergång från måttligt till överdrivet läkemedelsintag: förändring i hedonisk börvärde. Vetenskap. 1998; 282: 298-300. [ vänster ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Långvarig ökning av börvärdet för självadministrering av kokain efter eskalering av råttor. Psykofarmakologi (Berl). 1999; 146: 303-12. [ vänster ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Förstärkt läkemedelssökande motivation efter utökad daglig tillgång till självadministrerad kokain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 863-9. [ vänster ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Två lägen för intensiv kokainbingeing: ökad uthållighet efter social nederlagsstress och ökad intagshastighet på grund av utökade åtkomstvillkor hos råttor Psykofarmakologi (Berl). 2009; 206: 109-20. [ vänster ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Beteende och funktionell bevis på metabotropisk glutamatreceptor 2 / 3 och metabotropisk glutamatreceptor 5 dysregulering i kokainupptrappade råttor: faktor i övergången till beroende. Biol Psykiatri. 2010; 68: 240-8. [ vänster ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Effekter av självadministration och förlust av tillträde på brytpunkter som upprätthålls av kokain hos råttor. Psykofarmakologi (Berl). 2005; 179: 644-51. [ vänster ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogsökande blir tvångsmässigt efter långvarig självadministrering av kokain. Vetenskap. 2004; 305: 1017-9. [ vänster ]

55. Wolffgramm J. En etofarmakologisk metod för utveckling av drogberoende. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ vänster ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivationen för alkohol blir resistent mot kininförfalskning efter 3 till 4 månader av självadministrering av alkohol. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ vänster ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Oflexibel och likgiltig alkoholdryck hos hanmöss. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ vänster ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Ihållande ökning av motivationen att ta heroin hos råttor med en historia av narkotikautveckling. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-21. [ vänster ]

59. de Wit H, Stewart J. Reinstatement av kokainförstärkt svar på råtta. Psykofarmakologi (Berl). 1981; 75: 134-43. [ vänster ]

60. Katz J, Higgins S. Giltigheten av återinföringsmodellen för begär och återfall till narkotikamissbruk. Psykofarmakologi (Berl). 2003; 168: 21-30. [ vänster ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Återfall till heroinsökande hos råttor under opioidunderhåll: effekterna av stress, heroinprimning och tillbakadragande. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ vänster ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Återinförande och spontan återhämtning av nikotinsökning hos råttor. Psykofarmakologi (Berl). 1997; 130: 396-403. [ vänster ]

63. Mueller D, Stewart J. Kokaininducerad konditionerad platspreferens: återinförande genom att grunda injektioner av kokain efter utrotning. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ vänster ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Social stress är lika effektiv som fysisk stress för att återställa morfininducerad platspreferens hos möss. Psykofarmakologi (Berl). 2006; 185: 459-70. [ vänster ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nikotin återinförande av självadministrering av nikotin efter långvarig utrotning. Psykofarmakologi (Berl). 1996; 127: 102-7. [ vänster ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Neurobiologiska mekanismer för återinförande av läkemedelskonditionerade platspreferenser. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ vänster ]

67. Sinha R. Hur ökar stressen för drogmissbruk och återfall? Psykofarmakologi (Berl). 2001; 158: 343-59. [ vänster ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stressinducerad kokaintrang och hypothalamisk-hypofys-binjurens svar är förutsägbara för utfall av kokainfall. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 324-31. [ vänster ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stress återställer nikotinsökande men inte sackaroslösning som söker hos råttor. Psykofarmakologi (Berl). 1999; 144: 183-8. [ vänster ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressinducerat återfall till heroin och kokain som söker hos råttor: en recension. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ vänster ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. Stressinducerad återinförande av alkoholsökande hos råttor undertrycks selektivt av neurokinin 1 (NK1) antagonist L822429. Psykofarmakologi (Berl). 2011; 218: 111-9. [ vänster ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Återinförandet av amfetamininducerad platspreferens är långvarigt och relaterat till minskat uttryck av AMPA-receptorer i nucleus accumbens. Neuroscience. 2008; 151: 313-9. [ vänster ]

73. Redila VA, Chavkin C. Stressinducerad återinförande av kokainsökning förmedlas av kappa opioidsystemet. Psykofarmakologi (Berl). 2008; 200: 59-70. [ vänster ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Exponering för akut begränsningspress återinvänder nikotininducerad platspreferens hos råttor. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ vänster ]

Korrespondens: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brasilien. E-post: [e-postskyddad]

Disclosure Författarna rapporterar inga intressekonflikter.