Djurmodeller av kompulsiv ätande beteende (2014)

Näringsämnen. 2014 Oct 22;6(10):4591-4609.

Segni MD1, Patrono E2, Patella L3, Puglisi-Allegra S4, Ventura R5.

Abstrakt

Ätstörningar är multifaktoriella tillstånd som kan involvera en kombination av genetiska, metabola, miljömässiga och beteendemässiga faktorer. Studier på människor och försöksdjur visar att ätandet också kan regleras av faktorer som inte är relaterade till metabol kontroll. Flera studier tyder på ett samband mellan stress, tillgång till mycket välsmakande mat och ätstörningar. Att äta "komfortmat" som svar på ett negativt känslotillstånd tyder till exempel på att vissa individer äter för mycket för att självmedicinera. Kliniska data tyder på att vissa individer kan utveckla beroendeliknande beteenden från att konsumera välsmakande mat. Baserat på denna observation har "matberoende" dykt upp som ett område för intensiv vetenskaplig forskning. En växande mängd bevis tyder på att vissa aspekter av matberoende, såsom tvångsmässigt ätbeteende, kan modelleras hos djur. Dessutom är flera områden i hjärnan, inklusive olika neurotransmittorsystem, involverade i förstärkningseffekterna av både mat och läkemedel, vilket tyder på att naturliga och farmakologiska stimuli aktiverar liknande nervsystem. Dessutom har flera nyare studier identifierat ett förmodat samband mellan neurala kretsar som aktiveras vid sökandet och intaget av både välsmakande mat och droger. Utvecklingen av välkarakteriserade djurmodeller kommer att öka vår förståelse för de etiologiska faktorerna för matberoende och kommer att hjälpa till att identifiera de neurala substraten som är involverade i ätstörningar som tvångsmässigt överätande. Sådana modeller kommer att underlätta utvecklingen och valideringen av riktade farmakologiska terapier.

Nyckelord: tvångsmässigt ätande; djurmodeller; striatum; prefrontal cortex; matberoende

1. Inledning

Missbruksstörningar har studerats omfattande under de senaste åren, och flera bevis tyder på att dessa störningar består av neuroadaptativa patologier. Beroende är det beteendemässiga resultatet av farmakologisk överstimulering och det resulterande övergreppet av neurala mekanismer för underliggande belöning, motiverad inlärning och minne.1,2]. Även om substanser som alkohol, kokain och nikotin är extremt populära och centrala för studiet av missbruk och missbruksstörningar, växer intresset för studier av tvångsmässiga aktiviteter som för närvarande inte karakteriseras som missbruksstörningar. En sådan aktivitet är tvångsmässig överätning [3,4,5,6,7,8].

Den uppenbara förlusten av kontroll över drogintag och tvångsmässigt drogsökande beteende trots dess negativa konsekvenser är kännetecken för drogberoende och missbruksstörningar [9,10,11,12]. Men beroendeframkallande beteenden är inte begränsade till drogmissbruk, och en växande mängd bevis tyder på att överätande och fetma är medicinska tillstånd som delar flera mekanismer och neurala substrat med drogintag och tvångsmässigt drogsökande beteende. [13,14].

Narkotikaberoende är en kronisk återfallssjukdom som kännetecknas av oförmåga att stoppa eller begränsa sitt drogintag, en stark motivation att ta drogen (med aktiviteter inriktade på att skaffa och konsumera drogen) och fortsatt användning av drogen trots skadliga konsekvenser [9,12].

Många beteendeparametrar för drogberoende har återskapats i djurmodeller av drogberoende [9,12]. Vissa av dessa beteenden har också rapporterats i djurmodeller som svar på konsumtion av mycket välsmakande livsmedel, vilket introducerar begreppet "matberoende" [1,7].

En vetenskaplig definition av "matberoende" har vuxit fram under de senaste åren, och ett växande antal studier som använder djurmodeller tyder på att överätande under vissa omständigheter kan ge beteendemässiga och fysiologiska förändringar som nära liknar ett beroendeliknande tillstånd [11,15,16,17,18].

Det har föreslagits att överkonsumtion av så kallade "raffinerade" livsmedel kan beskrivas som ett beroende som uppfyller kriterierna som används för att definiera missbruksstörningar som anges i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fjärde upplagan (DSM-IV-TR) [19,20]. MDessutom, eftersom icke-drogberoende delar den klassiska definitionen av missbruk med missbruk och beroende, vilket inkluderar att engagera sig i beteendet trots allvarliga negativa konsekvenser, föreslogs en ny kategori kallad "Addiction and Related Behavior" av American Psychological Association innan publicering av DSM-V; denna kategori bör inkludera beteendeberoende såväl som beroende av naturliga belöningar [1,7]. Slutligen har Yale Food Addiction Scale nyligen utvecklats för att operationalisera matberoende hos människor. Denna skala baseras till stor del på kriterierna för missbruksstörningar som definieras i DSM-IV-TR, och frågorna är specifikt inriktade på intag av mycket välsmakande livsmedel.

Ett nyckeldrag i drogberoende är tvångsmässig användning trots negativa konsekvenser [9,10,12]; liknande tvångsmässigt beteende trots negativa konsekvenser förekommer också vid flera ätstörningar inklusive hetsätningsstörning, bulimia nervosa och fetma [21]. Även om det finns få bevis för fortsatt matsökning/intag trots dess möjliga skadliga konsekvenser (ett index för tvång) hos råttor [22,23] och möss [24], djurmodeller som har reproducerat detta beteende indikerar att adaptiv matsökning/intag kan omvandlas till ett maladaptivt beteende under specifika experimentella förhållanden. Baserat på denna observation är huvudmålet med denna artikel att granska resultaten från djurmodeller av tvångsmässigt ätbeteende. Även om en utökad, detaljerad genomgång av neurobiologiska och beteendemässiga mekanismer som är vanliga för drog- och matberoende ligger utanför ramen för detta dokument, kommer vi också kort att sammanfatta några av de viktigaste resultaten från studier som använder djurmodeller av drog- och matberoende för att spåra , när det är möjligt, parallellerna mellan naturligt och farmakologiskt givande stimuli.

2. Djurmodeller: Missbruk av droger och mat

2.1. Djurmodeller

En stor mängd bevis tyder på att det är möjligt att skapa djurmodeller av "matberoende" och många studier har använt en välsmakande diet för att framkalla överätande, fetma, hetsätning, abstinenssymptom och matåterfall i djurmodeller [7,15,16,18,20,22,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39]. Dessutom tyder en studie av Avena och kollegor (2003) på att sockerätande råttor utvecklar korsensibilisering med vissa missbruksdroger [40].

Även om djurmodeller inte kan förklara eller reproducera alla de komplexa interna och externa faktorer som påverkar ätbeteende hos människor, kan dessa modeller göra det möjligt för forskare att identifiera de relativa rollerna för genetiska och miljömässiga variabler; detta möjliggör bättre kontroll över dessa variabler och möjliggör undersökning av underliggande beteendemässiga, fysiologiska och molekylära mekanismer [11]. Djurmodeller kan användas för att undersöka de molekylära, cellulära och neuronala processerna som ligger till grund för både normala och patologiska beteendemönster. Således kan djurmodeller främja vår förståelse av de många faktorerna som är centrala för utvecklingen och uttrycket av ätstörningar.

Under de senaste decennierna har djurmodellerna inom preklinisk forskning bidragit avsevärt till studiet av etiologin för flera mänskliga psykiatriska störningar, och dessa modeller har utgjort ett användbart verktyg för att utveckla och validera lämpliga terapeutiska interventioner. Inavlade musstammar är bland de vanligast tillgängliga och användbara djurmodellerna för att undersöka förmodade gen-miljö-interaktioner vid psykiatriska störningar. Specifikt har inavlade möss använts i stor utsträckning för att identifiera den genetiska grunden för normala och patologiska beteenden, och stamrelaterade skillnader i beteende verkar vara mycket beroende av gen-miljöinteraktioner [41].

2.2. Tvångsmässig användning trots negativa konsekvenser

2.2.1. Missbruksdroger

Många studier har undersökt om tvångsmässig droganvändning inför negativa konsekvenser kan observeras hos gnagare [10,12,22]. Användning av intravenös självadministrering (SA) av kokain – det vanligaste förfarandet för studier av frivilligt drogintag hos laboratoriedjur – Deroche-Gamonet och kollegor [22] modellerade i råttor några diagnostiska kriterier som används för att utföra diagnosen missbruk hos människor (se även Waters et al. 2014 [42]):

  • (i) Försökspersonen har svårt att sluta använda droger eller begränsa drogintaget: ihållande kokainsökning under en period av signalerad icke-tillgänglighet av kokain har mätts.
  • (ii) Försökspersonen har en extremt hög motivation att ta drogen, med aktiviteter inriktade på dess inköp och konsumtion. Författarna har använt ett schema med progressivt förhållande: antalet svar som krävs för att få en infusion av kokain (dvs förhållandet mellan svar och belöning) ökades gradvis under SA-sessionen.
  • (iii)Användning av substanser fortsätter trots dess skadliga konsekvenser: ihållande av djurens svar på drogen när drogtillförseln var förknippad med ett straff har mätts.

Denna studie visar att, i likhet med missbruk hos människor, kan beroendeliknande beteenden hos råttor hittas först efter en långvarig exponering för drogen. Med hjälp av ett "betingat undertryckande"-paradigm, Vanderschuren och Everitt [12] undersökte huruvida förmågan hos en fotchock-parad betingad stimulus (CS) att undertrycka kokainsökande beteende minskade efter en förlängd kokain-självadministrerande historia, och därmed modellerade tvångsmässigt drogbeteende hos råttor. De fann att kokainsökning kan undertryckas genom presentation av en aversiv CS, men efter långvarig exponering för självadministrerat kokain blir drogsökning ogenomtränglig för motgångar. Dessa resultat indikerar att en lång historia av droganvändning gör drogsökning ogenomtränglig för miljömässiga motgångar (som signaler om straff).

2.2.2. Mat

Under de senaste åren har ackumulerande bevis tyder på möjligheten att modellera matberoende hos djur, och olika miljöförhållanden har använts för detta. I "sockerberoendemodellen" som föreslagits av Avena och kollegor, hålls råttor dagligen i 12 timmars matbrist, följt av 12 timmars tillgång till en lösning (10 % sackaros eller 25 % glukos) och gnagarfoder [21,29,43,44]. Efter några dagar på denna behandling visar råttorna en eskalering i sitt dagliga intag och berusning av lösningen, mätt som en ökning av deras intag av lösningen under den första timmen av tillträde. Förutom en hetsätning i början av tillträdet, modifierar råttorna sina matningsmönster genom att ta större måltider socker under hela tillträdesperioden jämfört med kontrolldjur som matats med sockret ad libitum. Medan man modellerar beteendekomponenten i matberoende, inducerar intermittent tillgång till en sockerlösning hjärnförändringar som liknar effekterna som induceras av vissa missbrukare [21,29].

I den begränsade åtkomstmodell som Corwin föreslagit, används inte tidigare eller nuvarande matbrist för att framkalla hetsätning, vilket utesluter att de observerade effekterna kan framkallas genom matbristförfarande. För att framkalla hetsätning ges råttorna sporadisk (vanligtvis 3 gånger per vecka), tidsbegränsad (vanligtvis 1–2 timmar) tillgång till välsmakande mat, förutom den kontinuerligt tillgängliga födan [15,45]. Som beskrivits för hetsätningsstörning kan modellen med begränsad tillgång framkalla hetsätning i frånvaro av hunger [15,16,25]. Dessutom är tillgången på beroendeframkallande mat (men även dess brist med perioder av matrestriktioner eller bantning) riskfaktorer för att utveckla ätstörningar [46], och återkommande perioder av kalorirestriktioner är de starkaste prediktorerna för överätande som svar på stress [47].

Som diskuterats ovan är ett kännetecken för drogberoende tvångsmässig droganvändning inför negativa konsekvenser [9,10,12]; liknande tvångsmässigt beteende trots negativa konsekvenser förekommer också i flera ätstörningar inklusive hetsätningsstörningar, bulimia nervosa och fetma [21]. Att konsumera stora mängder välsmakande livsmedel kan tyda på en ökad motivation för mat; men att konsumera stora mängder välsmakande livsmedel trots skadliga konsekvenser som är ett resultat av detta beteende (till exempel att tolerera straff för att få maten) är övertygande bevis på ett patologiskt mattvång [23].

Även om det finns få bevis för fortsatt matsökning/intag trots dess möjliga skadliga konsekvenser (ett index för tvång) hos råttor [22,23] och möss [24], djurmodeller som har reproducerat detta beteende indikerar att adaptiv matsökning/intag kan omvandlas till ett maladaptivt beteende under specifika experimentella förhållanden. En viktig nyckelindikator på tvångsmässig matning är beteendets oflexibilitet, vilket kan bedömas genom att tillfälligt begränsa tillgången till välsmakande mat medan standardmaten förblir tillgänglig [48]. Ett flexibelt svar skulle resultera i en förändring av tillgänglig standardmat, medan ett oflexibelt svar skulle avslöjas genom försummelse av den alternativa, tillgängliga standardmaten [48].

Råttmodeller av tvångsmässigt ätande har använts för att studera fetma och hetsätningsstörning [22,23,48]. För att utvärdera den tvångsmässiga karaktären av att äta välsmakande mat, mäter dessa modeller djurets motivation att söka och konsumera välsmakande mat trots potentiellt skadliga konsekvenser. I detta paradigm modelleras negativa konsekvenser vanligtvis genom att para ihop ett ovillkorat stimulus (US; t.ex. en fotchock) med ett betingat stimulus (CS; t.ex. ljus). Efter konditionering mäts effekterna av exponering för CS på välsmakande matsökning och konsumtion trots det signalerade inkommande straffet under en testsession; man kan också mäta djurets frivilliga tolerans för straff för att få den välsmakande maten. Olika djurmodeller (beskrivna nedan) har föreslagits för att bedöma tvångsmässigt ätbeteende inför möjliga negativa konsekvenser.

(1). Johnson och Kenny [22] utvärderade tvångsmässigt ätande hos överviktiga råttor av hankön och fann att utökad tillgång till välsmakande, energität mat (18–23 timmar per dag tillgång till den kafeterialiknande dieten som hålls i 40 dagar i följd) inducerar tvångsliknande beteende hos överviktiga råttor (uppmätt genom konsumtion av välsmakande mat trots appliceringen av ett negativt CS under en daglig 30-minuters session med åtkomst i en operantkammare i 5–7 dagar). Dessutom fann de att D2-dopaminreceptorer var nedreglerade i striatum hos feta råttor, ett fenomen som också har rapporterats hos drogberoende människor, vilket stöder närvaron av beroendeliknande neuroadaptiva svar vid tvångsmässigt ätande.

(2). I en annan studie, Oswald och kollegor [23] undersökte huruvida råttor som är benägna att äta hetsätning (BEP), utvalda på basis av en stabil ökning (40 %) av konsumtionen av välsmakande mat under en tidsperiod på 1–4 timmar, också är benägna att tvångsmässigt äta välsmakande mat. Den förhöjda (dvs avvikande) motivationen för välsmakande mat mättes som djurets ökning av frivillig tolerans för straff för att få ett speciellt välsmakande foder (i detta fall M & M-godis). Deras resultat visade att BEP-djur konsumerade betydligt mer M & Ms - och tolererade högre nivåer av fotchock för att hämta och konsumera dessa godisar - än BER (hetsätningsresistenta) djur. Detta beteende uppstod trots att BEP-råttorna var mätta och kunde välja att konsumera standard, stötfri chow i en intilliggande arm av labyrinten. Tillsammans bekräftar dessa resultat att BEP-råttor har påfallande ökad motivation att konsumera välsmakande mat.

(3). Med hjälp av ett nytt paradigm för betingad undertryckning hos möss undersökte vår grupp om en tidigare session med matrestriktion kunde vända förmågan hos en fotchockparad CS att undertrycka chokladsökande beteende, och på så sätt modellera matsökande beteende i närvaro av skadliga konsekvenser hos möss [24].

I ett nyligen genomfört experiment (opublicerade data, [49]), använde vi detta betingade undertryckningsparadigm för att undersöka rollen av gen-miljö-interaktioner i utvecklingen och uttrycket av tvångsliknande ätbeteenden hos möss. Genom att modellera den interindividuella variabiliteten som kännetecknar kliniska tillstånd, fann vi att genetisk bakgrund spelar en avgörande roll i en individs känslighet för att utveckla avvikande ätbeteende, vilket stöder synpunkten att matrelaterade psykiatriska störningar uppstår från en tät interaktion mellan miljöfaktorer och genetiska faktorer.

(4). För att undersöka beteendesträvan för att återinföra kosten efter uttag (W), Teegarden och Bale [28] utvecklat ett återställningsparadigm baserat på tillgänglighet till den mycket föredragna dieten med hög fetthalt (HF) i en aversiv arena hos möss som utsatts för abstinensvillkor från HF-dieten. I detta paradigm var möss tvungna att uthärda en öppen, starkt upplyst miljö för att återinföra en HF-diet trots tillgången på house chow (mindre välsmakande mat) i en mindre aversiv miljö. De fann att HF-W-möss tillbringade mer tid på den ljusa sidan i närvaro av en HF-pellet i jämförelse med möss i kontrollgruppen för HF-icke-abstinens eller diet med låg fetthalt. Dessa resultat visade starkt att ett förhöjt känslomässigt tillstånd (framställt efter minskning av föredragen diet) ger tillräcklig drivkraft för att få en mer föredragen mat inför aversiva tillstånd, trots tillgången till alternativa kalorier i en säkrare miljö. Deras uppgifter tyder på att möss, i likhet med fallet med en missbrukare som är i abstinens från ett givande ämne, kan visa ett risktagande beteende för att få ett mycket önskvärt ämne.

Baserat på observationen att en viktig nyckelindikator för tvångsmässig utfodring är beteendets oflexibilitet, har Heyne och kollegor utvecklat en ny experimentell procedur för att bedöma matningens oflexibla karaktär i en djurmodell av tvångsmässigt matbeteende hos råttor [48]. Ätbeteende har bedömts genom att tillfälligt begränsa tillgången till välsmakande mat medan standardmaten var tillgänglig. När råttor fick välja mellan standardfoder och en mycket välsmakande chokladhaltig diet, utvecklade de ett oflexibelt matbeteende, vilket avslöjades genom att försumma den alternativa, tillgängliga standardmaten [48].

2.2.3. Uttag från mat

Matberoende kännetecknas för närvarande av matbegär, risk för återfall, abstinenssymtom och tolerans [7]. Två av kännetecknen för substansberoende är uppkomsten av abstinenssymtom vid upphörande av droganvändning och drogbegär [37]. Många olika laboratorier som använder olika djurmodeller för matberoende (sockermodell, fettmodell och sötfettsmodell [7,37]) har undersökt effekterna av påtvingad avhållsamhet från välsmakande föda på beteendet hos möss och råttor, genom att först ge djur långvarig tillgång till välsmakande föda och sedan ersätta denna föda med standardfoder. Men motstridiga resultat har rapporterats beroende på vilken typ av mat (socker, fett, sött fett) som används i olika experiment [7].

Med hjälp av en djurmodell av hetsätande socker fann Avena och kollegor att när de administrerades opioidantagonisten naloxon, visade råttor somatiska tecken på abstinens [29]. På samma sätt, Colantuoni och kollegor [43] undersökte abstinens inducerad av sockerbrist och av administrering av naloxon, vilket ökade abstinenssymptom (knackande tänder, skakningar i framtassarna, skakningar i huvudet) hos råttor som matades med glukos och ad libitum chow, på samma sätt som råttmodeller av morfinberoende. Beteendemässiga och neurokemiska tecken på opiatliknande abstinens har också rapporterats hos råttor med en historia av hetsätande socker utan användning av naloxon [50]. Dessutom har en sockerrik diet visat sig framkalla tecken på ångest och hyperfagi [51], och upphörande av sackaros eller glukostillgänglighet inducerade abstinensliknande tillstånd, med ökad ångest på pluslabyrinten [52].

I motsats till modeller för hetsätning av socker, har abstinensrelaterade symtom inte rapporterats med hjälp av modeller för fettupptagning. Faktum är att efter 28 dagar på den tilldelade dieten med hög fetthalt, ökade spontan restriktion och naloxonutfälld abstinens inte ångest i den förhöjda pluslabyrinten eller abstinensinducerade somatiska beteenden och tecken på ångest [17,53,54].

Slutligen har många studier använt en diet med sött fett ("cafeteriadiet") som består av olika mycket välsmakande livsmedel, vilket återspeglar tillgängligheten och mångfalden av livsmedel som är tillgängliga för människor [7]. Genom att använda en fet-söt diet, Teegarden och Bale [28] visade att akut tillbakadragande från denna diet ökade ångestliknande beteende, viktminskning och rörelseaktivitet. Liknande resultat observerades i olika studier där tillbakadragande från den föredragna kosten inducerade hypofagi, viktminskning och ökat ångestliknande beteende vid förhöjd plus-labyrint och psykomotorisk upphetsning [35,55]. Studier baserade på sötfettsdieten undersökte många olika aspekter av matabstinens, såsom omfattningen av abstinenssignaler efter matbrist.56] och stress och ångests roll som riskfaktorer för återfall och abstinenssymptom [7,28].

2.3. Gemensam neurobiologisk grund för drog- och matberoende

Utöver de ovan nämnda beteendekriterierna stödjer flera hjärnstudier också uppfattningen att överkonsumtion av vissa livsmedel har flera följder med drogberoende [54,57]. Hjärnområden i belöningssystemet är involverade i förstärkningen av både mat och droger genom dopamin, endogena opioid- och andra neurotransmittorsystem, vilket tyder på att naturliga och farmakologiska stimuli aktiverar åtminstone några vanliga neurala system [58,59,60,61,62,63,64,65]. Neurokretsloppet som ligger bakom mat- och grävberoende är komplext och en recension av detta ämne ligger utanför ramen för detta dokument. Detaljerade recensioner av detta ämne finns på andra ställen [6,18,37,38,57,66].

Sammantaget har många recensioner identifierat ett samband mellan de neurala kretsar som rekryteras när de söker/intar välsmakande mat och de kretsar som aktiveras när de söker/tar missbruksdroger, vilket indikerar en vanlig profil av förhöjd aktivering i subkortikala belöningsrelaterade strukturer som svar på båda naturligt och farmakologiskt givande stimuli eller associerade signaler, och en minskning av aktiviteten i kortikala hämmande regioner [21,57,66,67,68]. Det verkar faktiskt som att under olika åtkomstförhållanden kan den potenta belöningsinducerande förmågan hos välsmakande livsmedel driva beteendemodifiering genom neurokemiska förändringar i hjärnområden kopplade till motivation, inlärning, kognition och beslutsfattande som speglar förändringarna som induceras av drogmissbruk [29,31,33,57,59,64,69,70]. I synnerhet liknar förändringarna i belöning, motivation, minne och kontrollkretsar efter upprepad exponering för välsmakande mat de förändringar som observerats efter upprepad exponering av läkemedel [57,71]. Hos individer som är sårbara för dessa förändringar kan konsumtion av stora mängder välsmakande mat (eller droger) störa balansen mellan motivation, belöning, inlärning och kontrollkretsar, och därigenom öka det förstärkande värdet av den välsmakande maten (eller drogen) och försvaga styrkretsar [71,72].

Neurobiologisk grund för tvångsliknande beteende

Den bäst etablerade mekanismen som är gemensam för både matkonsumtion och drogintag är aktivering av hjärnans dopaminerga belöningskretsar [58,71,72]. De primära platserna för dessa neuroanpassningar tros vara dopamin (DA), mesolimbiska och nigrostriatala kretsar. Den psykostimulantinducerade höjningen av extracellulära DA-nivåer och stimulering av DA-överföring i den mesolimbiska kretsen är en välkänd neurokemisk sekvens som liknar effekterna av ett högt intag av kaloririk välsmakande mat och intermittent tillgång till sackaros på att aktivera hjärnans belöningssystem [29,73].

Upprepad stimulering av DA-belöningsvägar tros utlösa neurobiologiska anpassningar i olika neurala kretsar, vilket gör sökbeteendet "tvångsmässigt" och leder till en förlust av kontroll över ens intag av mat eller droger [71,72]. Dessutom verkar graden av DA-frisättning vara korrelerad med både läkemedelsrelaterad och matrelaterad subjektiv belöning hos människor [70,72]. Upprepad stimulering av DA-systemet genom upprepad exponering för beroendeframkallande droger inducerar plasticitet i hjärnan, vilket resulterar i tvångsmässigt drogintag. På liknande sätt kan upprepad exponering för välsmakande livsmedel hos känsliga individer inducera tvångsmässig matkonsumtion genom samma mekanismer [29,57,64], och neuroimagingstudier av överviktiga försökspersoner har avslöjat förändringar i uttrycket av DA-receptorer som påminner om de förändringar som finns hos drogberoende patienter [58,64,72]. Följaktligen har både kokainmissbrukare och överviktiga personer minskat tillgängligheten av striatala D2-dopaminreceptorer, och denna minskning är direkt korrelerad med minskad neural aktivitet i den prefrontala cortex [14,72,74]. Dessutom tyder en växande mängd bevis på att striatala D1- och D2-dopaminreceptorer (D1R, D2R) spelar viktiga roller i motiverat beteende [75,76,77,78,79,80,81,82].

Många faktorer – inklusive mängden ansträngning en individ är villig att investera för att få en belöning och värdet som individen sätter på belöningen – kan inducera förändringar i motiverat beteende [76,77,78,79,80], och dessa motivationsrelaterade faktorer är beroende av dopaminerg överföring i ventral striatum via D1R- och D2R-dopaminreceptorer. Vissa studier har föreslagit att optimala målinriktade beteenden och motivation är korrelerade med ökat D2R-uttryck i striatum [80,83,84,85]. Även om striatal DA-överföring har undersökts omfattande under de senaste åren, är rollen av DA-receptorer i striatum i både normal och patologisk matrelaterad motivation fortfarande dåligt förstådd. Ändå har överkonsumtionen av välsmakande livsmedel visat sig nedreglera dopaminerga belöningskretsar genom samma mekanismer som påverkas vid drogberoende; specifikt, hos människor minskar tillgängligheten av striatala D2R-dopaminreceptorer och DA-frisättning [71,72], vilket leder till hypotesen (undersökt med studier av mänskliga och djurmodeller) att reducerat D2R-uttryck i striatum är ett neuroadaptivt svar på överkonsumtion av välsmakande mat [22,74,86,87]. Å andra sidan har flera studier också indikerat att minskat D2R-uttryck i striatum kan fungera som en orsaksfaktor, vilket gör både djur och människor predisponerade för att äta för mycket [22,71,87,88,89].

Enligt den senaste hypotesen är A1-allelen av DRD2/ANKK1 Taq1A-polymorfismen starkt korrelerad med minskad D2R-tillgänglighet i striatum, komorbid missbruksstörning, fetma och tvångsmässigt beteende [89,90]. Dessutom har D2R-receptorer nyligen rapporterats spela en avgörande roll för att förbättra hetsätningsbeteende hos patienter [6], som potentiellt ger ett mål för behandling av vissa ätstörningar. Fler studier behövs helt klart för att ytterligare undersöka detta lovande terapeutiska alternativ.

Bortsett från striatum, tyder en stor mängd bevis på att den prefrontala cortex (PFC) spelar en nyckelroll i beteendemässig och kognitiv flexibilitet, såväl som i motiverat matrelaterat beteende hos både djur och människor [62,66,69,72,91,92]. Flera områden av PFC har varit inblandade i att driva motivationen att äta [72,93], och flera studier på djur och människor tyder på att PFC spelar en avgörande roll i motiverade beteenden relaterat till både mat och droger [33,58,62,69,91,92]. Ett överflöd av data som härrör från både djur- och humanstudier tyder på att PFC-funktionen är nedsatt hos både drogmissbrukare och matmissbrukare [10,66,71,94]. Förstå hur dessa dysfunktionella regioner i PFC är involverade i känslomässig bearbetning [95] och hämmande kontroll [96] är särskilt viktigt för att förstå beroende.

Sammantaget visar dessa data att vissa prefrontala regioner representerar ett neurobiologiskt substrat som är gemensamt för driften att äta och ta droger. Funktionella avvikelser i dessa regioner kan förstärka antingen drogorienterat eller matorienterat beteende, beroende på försökspersonens etablerade vanor [58], vilket leder till tvångsliknande beteende.

Det har antagits att övergången i beteende – från initialt frivilligt droganvändning, till vanligt bruk och i slutändan till tvångsmässigt bruk – representerar en övergång (på neural nivå) i kontroll över drogsökande och drogberoende beteenden från PFC till striatum. Denna övergång innebär också en progressionsförskjutning i striatum från ventrala områden till mer dorsala områden, som är innerverade – åtminstone delvis – av stratifierade dopaminerga ingångar [10,97]. Denna progressiva övergång från kontrollerad användning till tvångsmässig användning verkar vara korrelerad med en förändring i balansen mellan beteendekontrollprocesser från PFC till striatum [10]. Tillgängligheten av striatala D2R-receptorer hos överviktiga personer är korrelerad med glukosmetabolism i vissa frontala kortikala områden, såsom den dorsolaterala PFC, som spelar en roll i hämmande kontroll [72]. Dessutom har minskad dopaminerg modulering från striatum föreslagits försämra hämmande kontroll över födointag och öka risken för överätande hos människor [11,71,72]. Samma direkta samband mellan striatal D2R-tillgänglighet och glukosmetabolism har rapporterats i den dorsolaterala cortexen hos alkoholister [72].

Prefrontal DA och noradrenalin (NE) överföring har visat sig spela en avgörande roll i matrelaterad motivation [62,71,72,98,99], samt i beteendemässiga och centrala effekter av missbruk av droger [100,101,102,103,104,105,106] i både djurmodeller och kliniska patienter. Dessutom modulerar prefrontal DA- och NE-överföring DA-överföring i nucleus accumbens under olika experimentella förhållanden [102,103,107,108,109]. I synnerhet har förändrat D2R-uttryck i PFC associerats med vissa ätstörningar och med drogberoende [14,71,72], och både α1-adrenerga receptorer och D1R-dopaminreceptorer har föreslagits spela en roll för att reglera dopamin i nucleus accumbens [102,103,107,108,109].

Slutligen undersökte vi nyligen rollen av prefrontal NE-överföring i maladaptivt matrelaterat beteende i en musmodell av tvångsliknande chokladliknande beteende [24]. Våra resultat visar att matsökande beteende inför skadliga konsekvenser förhindrades genom selektiv inaktivering av noradrenerg överföring, vilket tyder på att NE i PFC spelar en avgörande roll i maladaptivt matrelaterat beteende. Dessa fynd pekar på en "top-down" inverkan på tvångsmässigt beteende och föreslår ett nytt potentiellt mål för behandling av vissa ätstörningar. Ändå behövs ytterligare forskning för att fastställa den specifika rollen av selektiva prefrontala dopaminerga och noradrenerga receptorer i tvångsliknande ätbeteenden.

2.4. Miljöfaktorer som påverkar matberoende

Ätstörningar är multifaktoriella tillstånd som orsakas av miljöfaktorer, genetiska faktorer och den komplexa interaktionen mellan gener och miljö [110,111]. Bland de många miljöfaktorer som kan påverka ätstörningar som fetma, hetsätning och bulimi är tillgången på välsmakande mat den mest uppenbara [58]. Prevalensen av ätstörningar har ökat under en tid då tillgången på billiga livsmedel med hög fetthalt och hög kolhydrat har förändrats dramatiskt.58,112]. Faktum är att betydande förändringar i matmiljön har inträffat och beteenden som gynnats under förhållanden med matbrist har blivit en riskfaktor i samhällen där högenergi och högraffinerad mat är utbredd och prisvärd.58]. Baserat på denna observation har det blivit ett viktigt mål att undersöka beroendeframkallande potentialen hos högt bearbetade livsmedel [112,113].

Förutom kvantitativa aspekter är kvaliteten på förstärkaren en annan kritisk faktor för att förstå matberoende och ätstörningar [58]. Det har visats hur olika livsmedel inducerar olika nivåer av tvångsmässigt beteende [7,20,58]. Speciellt välsmakande ämnen som bearbetade livsmedel som innehåller höga halter av raffinerade kolhydrater, fett, salt och/eller koffein antas vara potentiellt beroendeframkallande [20]. Denna hypotes kan förklara varför många människor förlorar sin förmåga att kontrollera sitt intag av sådana välsmakande livsmedel [20]. Bland välsmakande livsmedel har djurstudier funnit att choklad har särskilt starka givande egenskaper [62,114,115], mätt med både beteendemässiga och neurokemiska parametrar, och choklad är den mat som oftast förknippas med rapporter om matbegär hos människor [116]. Som ett resultat har chokladsug och -beroende föreslagits hos människor [117].

En annan viktig miljöfaktor i utvecklingen och uttrycket av ätstörningar är stress. Eftersom stress är en av de mest potenta miljöfaktorerna bakom psykopatologi, kan den spela en central roll vid ätstörningar hos både djur och människor [58,118,119,120,121]. Faktum är att stress påverkar utvecklingen, förloppet och resultatet av flera psykiatriska störningar och kan påverka deras återfall och/eller återfall efter perioder av remission [122,123,124,125,126,127,128,129,130]. Baserat på forskning om ätstörningar förstår vi nu att stress kan störa förmågan att reglera både de kvalitativa och kvantitativa aspekterna av matintag. Att bedöma stressande tillstånd som ökar ens benägenhet att utveckla en ätstörning är ett av de primära målen för preklinisk ätstörningsforskning. Även om både akut och kronisk stress kan påverka matintaget (liksom ens benägenhet att ta missbruk) [58], har kronisk stress visat sig öka konsumtionen av vissa välsmakande livsmedel (dvs livsmedel som vanligtvis kallas "komfortmat") hos både djur och människor [119,130,131], och kronisk stress kan framkalla hetsätning [46,132]. Slutligen har flera grupper rapporterat ett synergistiskt samband mellan stress och kalorirestriktioner för att främja uppkomsten av ätstörningar – inklusive hetsätning – hos både människor och djur [11,26,27,120,121]

3. Slutsatser

I industrialiserade länder är överätande ett betydande problem, och överätande – särskilt överätande av välsmakande livsmedel – leder till ökad vikt, fetma och en uppsjö av relaterade tillstånd. Den fortsatta ökningen av förekomsten av dessa tillstånd har föranlett omfattande forskning utformad för att förstå deras etiologi, och resultaten av denna viktiga, pågående forskning har lett till policyförändringar i ett försök att begränsa detta växande problem [112].

Tvångsmässigt ätande trots negativa konsekvenser är utbredd bland patienter som lider av ätstörningar som bulimia nervosa, hetsätningsstörning och fetma. Dessutom är detta beteende slående likt det fenomen som observerats hos individer med tvångsmässigt drogsökande/-intagsbeteende. Eftersom den alltmer tvångsmässiga användningen av droger inför välkända skadliga konsekvenser är ett klassiskt beteendemässigt kännetecken för drogberoende, har det föreslagits att tvångsmässigt överätande – särskilt överätande av raffinerad mat – ska klassificeras som ett bona fide-beroende (dvs. "matberoende"). Sådant beteende uppfyller faktiskt DSM-IV-TR diagnostiska kriterier för missbruksstörningar [20], och Yale Food Addiction Scale, som för närvarande är det mest använda och accepterade verktyget för att mäta matberoende [7], utvecklades nyligen för att operationalisera konstruktionen av matberoende, anpassa DSM-IV-TR-kriterierna för substansberoende som tillämpas på mat [66]. Även om dessa kriterier också finns i den nya utgåvan av DSM V (den senaste utgåvan [133]), vilket tyder på att icke-substansrelaterade störningar är relaterade till användningen av andra givande stimuli (dvs. hasardspel), kategoriserar inte DSM V liknande störningar relaterade till naturliga belöningar som beteendeberoende eller missbruksstörningar [7].

Dessutom indikerar litteraturen att matbegär ofta resulterar i hetsätningsepisoder, under vilka en större mängd mat intas under en kortare tid än normalt. Viktigt är att förekomsten av hetsätning ökar med body mass index (BMI) och mer än en tredjedel av hetsätarna är överviktiga [15]. Men hetsätningsstörning och matberoende är inte korrelerade med BMI och högt BMI är inte en prediktiv faktor för tvångsmässigt ätande [86]. Fetma är ett möjligt men inte obligatoriskt resultat av tvångsmässigt beteende mot mat; även om indexen för fetma mätt med BMI ofta korrelerar positivt med indexet för matberoende mätt av YFAS, är de inte synonyma [3,66,134]. Denna dissociation har modellerats i prekliniska studier som visar att utvecklingen av fettsjukande beteende inte är associerad med viktökning, vilket stöder tanken att fetma och matberoende inte är ömsesidiga tillstånd [25,135].

Stressfulla livshändelser och negativ förstärkning kan interagera med genetiska faktorer, och därigenom öka risken för beroendeframkallande beteenden och/eller inducera förändringar i de kortikostriatala dopaminerga och noradrenerga signalerna som är involverade i motiverande framträdande tillskrivningsprocesser [62,107,109]. Inavlade musstammar är ett grundläggande verktyg för att utföra genetiska studier, och studier som jämför olika inavlade stammar har gett insikt i den roll som genetisk bakgrund spelar i det dopaminerga systemet i mellanhjärnan och dopaminassocierade beteendesvar [107]. Även om de är desperat nödvändiga är studier av gen-miljö-interaktioner vid mänskliga ätstörningar extremt sällsynta [110]; Hittills har endast en handfull djurstudier undersökt den specifika roll som interaktionen mellan miljöfaktorer och genetiska faktorer spelar i utvecklingen och uttrycket av tvångsmässigt födosökande/intag trots skadliga konsekvenser (dvs. ett tvångsindex) hos råttor och möss [22,23,48,136].

Våra preliminära data (data visas inte, [49]) indikerar att tvångsmässigt ätande uppstår efter utökad tillgång till en mycket välsmakande diet [22], liknande hur tvångsmässigt sökande efter droger uppstår efter en lång historia av droganvändning [9,12], men endast hos genetiskt mottagliga försökspersoner.

Att utveckla välkarakteriserade och validerade djurmodeller för tvångsmässigt överätande kommer att ge ett viktigt verktyg för att främja vår förståelse av de genetiska och beteendemässiga faktorerna bakom ätstörningar. Dessutom kommer dessa modeller att underlätta identifieringen av förmodade terapeutiska mål och hjälpa forskare att utveckla, testa och förfina lämpliga farmakologiska och kognitiva beteendeterapier.

Erkännanden

Denna forskning stöddes av Ministero della Ricerca Scientifica e Tecnologica (FIRB 2010; RBFR10RZ0N_001) och "La Sapienza" Grant (C26A13L3PZ, 20013).

Intressekonflikter Författarna förklarar ingen intressekonflikt

Referensprojekt

  1. Olsen, CM Naturliga belöningar, neuroplasticitet och icke-drogmissbruk. Neuro 2011, 61, 1109–1122, doi:10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010.
  2. Pitchers, K.; Balfour, M.; Lehman, M. Neuroplasticitet i det mesolimbiska systemet inducerad av naturlig belöning och efterföljande belöningsabstinens. Biol. Psykiatri 2020, 67, 872–879, doi:10.1016 / j.biopsych.2009.09.036.
  3. Avena, NM; Gearhardt, AN; guld, MS; Wang, GJ; Potenza, MN Kasta ut barnet med badvattnet efter en kort sköljning? Den potentiella nackdelen med att avfärda matberoende baserat på begränsade data. Nat. Rev. Neurosci. 2012, 13, 514, doi:10.1038 / nrn3212-c1.
  4. Davis, C.; Carter, JC Tvångsmässigt överätande som en beroendestörning. En genomgång av teori och bevis. Aptit 2009, 53, 1–8, doi:10.1016 / j.appet.2009.05.018.
  5. Davis, C. Tvångsmässigt överätande som ett beroendeframkallande beteende: Överlappning mellan matberoende och hetsätningsstörning. Curr. Obes. Rep. 2013, 2, 171–178, doi:10.1007/s13679-013-0049-8.
  6. Halpern, CH; Tekriwal, A.; Santollo, J.; Keating, JG; Wolf, JA; Daniels, D.; Bale, TL Förbättring av hetsätning genom nucleus accumbens skal djup hjärnstimulering hos möss involverar D2-receptormodulering. J. Neurosci. 2013, 33, 7122–7129, doi:10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013.
  7. Hone-Blanchet, A.; Fecteau, S. Överlappning av definitioner av matberoende och missbruksstörningar: Analys av djur- och mänskliga studier. Neurofarmakologi 2014, 85, 81–90, doi:10.1016 / j.neuropharm.2014.05.019.
  8. Muele, A. Är vissa livsmedel beroendeframkallande? Främre. Psykiatri 2014, 5, 38.
  9. Deroche-Gamonet, V.; Belin, D.; Piazza, PV Bevis för beroendeliknande beteende hos råtta. Vetenskap 2004, 305, 1014–1017, doi:10.1126 / science.1099020.
  10. Everitt, BJ; Belin, D.; Economidou, D.; Pelloux, Y.; Dalley, J.; Robbins, TW Neurala mekanismer som ligger till grund för sårbarheten för att utveckla tvångsmässiga drogsökningsvanor och beroende. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2008, 363, 3125–3135, doi:10.1098 / rstb.2008.0089.
  11. Parylak, SL; Koob, GF; Zorrilla, EP Den mörka sidan av matberoende. Physiol. Behav. 2011, 104, 149–156, doi:10.1016 / j.physbeh.2011.04.063.
  12. Vanderschuren, LJ; Everitt, BJ Drogsökning blir tvångsmässigt efter långvarig självadministration av kokain. Vetenskap 2004, 305, 1017–1019, doi:10.1126 / science.1098975.
  13. Berridge, KC; Ho, CY; Richard, JM; Difeliceantonio, AG Den frestade hjärnan äter: Glädje och lustkretsar vid fetma och ätstörningar. Brain Res. 2010, 1350, 43–64, doi:10.1016 / j.brainres.2010.04.003.
  14. Volkow, ND; Wang, GJ; Tomasi, D.; Baler, RD Fetma och beroende: Neurobiologiska överlappningar. Obes. Varv. 2013, 14, 2–18, doi:10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x.
  15. Corwin, RL; Avena, NM; Boggiano, MM Matning och belöning: Perspektiv från tre råttmodeller av hetsätning. Physiol. Behav. 2011, 104, 87–97, doi:10.1016 / j.physbeh.2011.04.041.
  16. Hadad, NA; Knackstedt, LA Beroende av välsmakande mat: Jämföra neurobiologin hos Bulimia Nervosa med drogberoende. Psykofarmakologi 2014, 231, 1897–1912, doi:10.1007/s00213-014-3461-1.
  17. Kenny, PJ Vanliga cellulära och molekylära mekanismer vid fetma och drogberoende. Nat. Rev. Neurosci. 2011, 12, 638–651, doi:10.1038 / nrn3105.
  18. Avena, NM; Bocarsly, ME; Hoebel, BG; Gold, MS Överlappningar i nosologin av missbruk och överätande: The translational implikationer av "matberoende". Curr. Drogmissbruk Rev. 2011, 4, 133–139, doi:10.2174/1874473711104030133.
  19. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4:e upplagan. red.; American Psychiatric Publishing: Washington, WA, USA, 2010.
  20. Ifland, JR; Preuss, HG; Marcus, MT; Rourke, KM; Taylor, WC; Burau, K.; Jacobs, WS; Kadish, W.; Manso, G. Raffinerat matberoende: En klassisk missbruksstörning. Med. Hypoteser 2009, 72, 518–526, doi:10.1016 / j.mehy.2008.11.035.
  21. Hoebel, BG; Avena, NM; Bocarsly, ME; Rada, P. Naturligt beroende: En beteende- och kretsmodell baserad på sockerberoende hos råttor. J. Addict. Med. 2009, 3, 33–41, doi:10.1097/ADM.0b013e31819aa621.
  22. Johnson, PM; Kenny, PJ Beroendeliknande belöningsdysfunktion och tvångsmässigt ätande hos överviktiga råttor: Roll för dopamin D2-receptorer. Nat. Neurosci. 2010, 13, 635–641, doi:10.1038 / nn.2519.
  23. Oswald, KD; Murdaugh, DL; King, VL; Boggiano, MM Motivation för välsmakande mat trots konsekvenser i en djurmodell av hetsätning. Int. J. Ät. Oordning. 2011, 44, 203–211, doi:10.1002 / eat.20808.
  24. Latagliata, EC; Patrono, E.; Puglisi-Allegra, S.; Ventura, R. Matsökning trots skadliga konsekvenser är under prefrontal kortikal noradrenerg kontroll. BMC Neurosci. 2010, 8, 11-15.
  25. Corwin, RL; Buda-Levin, A. Beteendemodeller för hetsätning. Physiol. Behav. 2004, 82, 123–130, doi:10.1016 / j.physbeh.2004.04.036.
  26. Hagan, MM; Wauford, PK; Chandler, PC; Jarrett, LA; Rybak, RJ; Blackburn, K. En ny djurmodell för hetsätning: Nyckelsynergistisk roll för tidigare kalorirestriktioner och stress. Physiol. Behav. 2002, 77, 45–54, doi:10.1016/S0031-9384(02)00809-0.
  27. Boggiano, MM; Chandler, PC Hetsätning hos råttor som produceras genom att kombinera bantning med stress. Curr. Protoc. Neurosci. 2006, doi:10.1002 / 0471142301.ns0923as36.
  28. Teegarden, SL; Bale, TL Minskning av kostpreferenser ger ökad emotionalitet och risk för koståterfall. Biol. Psykiatri 2007, 61, 1021-1029.
  29. Avena, NM; Rada, P.; Hoebel, B. Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, överdrivet sockerintag. Neurosci. Biobehav. Varv. 2008, 32, 20–39, doi:10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019.
  30. Le Merrer, J.; Stephens, DN Matinducerad beteendesensibilisering, dess korsensibilisering mot kokain och morfin, farmakologisk blockad och effekt på matintag. J. Neurosci. 2006, 26, 7163–7171, doi:10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006.
  31. Lenoir, M.; Serre, F.; Cantin, L.; Ahmed, SH Intensiv sötma överträffar kokainbelöningen. PLoS One 2007, 2, e698, doi:10.1371 / journal.pone.0000698.
  32. Coccurello, R.; D'Amato, FR; Moles, A. Kronisk social stress, hedonism och sårbarhet för fetma: Lärdomar från gnagare. Neurosci. Biobehav. Varv. 2009, 33, 537–550, doi:10.1016 / j.neubiorev.2008.05.018.
  33. Petrovich, GD; Ross, CA; Holland, PC; Gallagher, M. Medial prefrontal cortex är nödvändig för en aptitlig kontextuell stimulans för att främja ätande hos mätta råttor. J. Neurosci. 2007, 27, 6436–6441, doi:10.1523 / JNEUROSCI.5001-06.2007.
  34. Cottone, P.; Sabino, V.; Steardo, L.; Zorrilla, EP Opioidberoende anticiperande negativ kontrast och hetsätning hos råttor med begränsad tillgång till mycket föredragen mat. Neuropsykofarmakologi 2008, 33, 524–535, doi:10.1038 / sj.npp.1301430.
  35. Cottone, P.; Sabino, V.; Roberto, M.; Bajo, M.; Pockros, L.; Frihauf, JB; Fekete, EM; Steardo, L.; Ris, KC; Grigoriadis, DE; et al. CRF-systemrekrytering förmedlar mörka sidan av tvångsmässigt ätande. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 20016-20020.
  36. Morgan, D.; Sizemore, GM Djurmodeller för beroende: Fett och socker. Curr. Pharm. Des. 2011, 17, 1168–1172, doi:10.2174/138161211795656747.
  37. Alsiö, J.; Olszewski, PK; Levine, AS; Schiöth, HB Feed-forward-mekanismer: Beroendeliknande beteende- och molekylära anpassningar vid överätande. Främre. Neuroendokrinol. 2012, 33, 127–139, doi:10.1016 / j.yfrne.2012.01.002.
  38. Avena, NM; Bocarsly, ME Dysregulation av hjärnans belöningssystem vid ätstörningar: Neurokemisk information från djurmodeller av hetsätning, bulimia nervosa och anorexia nervosa. Neurofarmakologi 2012, 63, 87–96, doi:10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010.
  39. Avena, NM; Gold, JA; Kroll, C.; Gold, MS Ytterligare utvecklingar inom neurobiologin för mat och beroende: Uppdatering om vetenskapens tillstånd. Näring 2012, 28, 341–343, doi:10.1016 / j.nut.2011.11.002.
  40. Avena, NM; Hoebel, B. En diet som främjar sockerberoende orsakar beteendemässig korssensibilisering mot en låg dos amfetamin. Neurovetenskap 2003, 122, 17-20.
  41. Cabib, S.; Orsini, C.; Le Moal, M.; Piazza, PV Avskaffande och vändning av stamskillnader i beteendemässiga reaktioner på droger efter en kort upplevelse. Vetenskap 2000, 289, 463–465, doi:10.1126 / science.289.5478.463.
  42. Waters, RP; Moorman, DE; Young, AB; Feltenstein, MW; Se, RE Bedömning av en föreslagen "tre-kriterier" kokainberoende modell för användning i återinförande studier med råttor. Psykofarmakologi 2014, 231, 3197–3205, doi:10.1007/s00213-014-3497-2.
  43. Colantuoni, C.; Rada, P.; McCarthy, J.; Patten, C.; Avena, NM; Chadeayne, A.; Hoebel, BG Bevis på att intermittent, överdrivet sockerintag orsakar endogent opioidberoende. Obes. Res. 2002, 10, 478–488, doi:10.1038 / oby.2002.66.
  44. Avena, NM Studien av matberoende med hjälp av djurmodeller för hetsätning. Aptit 2010, 55, 734–737, doi:10.1016 / j.appet.2010.09.010.
  45. Corwin, RL; Wojnicki, FH Hetsätning hos råttor med begränsad tillgång till vegetabiliskt matfett. Curr. Protoc. Neurosci. 2006, doi:10.1002/0471142301.ns0923bs36.
  46. Cifani, C.; Polidori, C.; Melotto, S.; Ciccocioppo, R.; Massi, M. En preklinisk modell av hetsätning framkallad av jojo-diet och stressande exponering för mat: Effekt av sibutramin, fluoxetin, topiramat och midazolam. Psykofarmakologi 2009, 204, 113–125, doi:10.1007 / s00213-008-1442-y.
  47. Waters, A.; Hill, A.; Waller, G. Bulimics svar på matbegär: Är hetsätning en produkt av hunger eller känslomässigt tillstånd? Behav. Res. Ther. 2001, 39, 877–886, doi:10.1016/S0005-7967(00)00059-0.
  48. Heyne, A.; Kiesselbach, C.; Sahùn, I. En djurmodell av tvångsmässigt ätbeteende. Missbrukare. Biol. 2009, 14, 373–383, doi:10.1111 / j.1369-1600.2009.00175.x.
  49. Di Segni, M.; Patrono, E.; Institutionen för psykologi, UniversityLa Sapienza, Rom. Opublicerat arbete2014.
  50. Avena, NM; Bocarsly, ME; Rada, P.; Kim, A.; Hoebel, BG Efter daglig hetsande av en sackaroslösning inducerar matbrist ångest och ökar dopamin/acetylkolin-obalansen. Physiol. Behav. 2008, 94, 309–315, doi:10.1016 / j.physbeh.2008.01.008.
  51. Cottone, P.; Sabino, V.; Steardo, L.; Zorrilla, EP Consummatory, ångestrelaterade och metaboliska anpassningar hos honråttor med alternerande tillgång till föredragen mat. Psykoneuroendokrinologi 2009, 34, 38–49, doi:10.1016 / j.psyneuen.2008.08.010.
  52. Avena, NM; Rada, P.; Hoebel, BG Sugar och fett hetsande har anmärkningsvärda skillnader i beroendeframkallande-liknande beteende. J. Nutr. 2009, 139, 623–628, doi:10.3945 / jn.108.097584.
  53. Bocarsly, ME; Berner, LA; Hoebel, BG; Avena, NM Råttor som hetsäter fettrik mat visar inte somatiska tecken eller ångest förknippad med opiatliknande abstinens: Implikationer för näringsspecifika beteenden för matberoende. Physiol. Behav. 2011, 104, 865–872, doi:10.1016 / j.physbeh.2011.05.018.
  54. Kenny, PJ Belöningsmekanismer i fetma: Nya insikter och framtida riktningar. Nervcell 2011, 69, 664–679, doi:10.1016 / j.neuron.2011.02.016.
  55. Iemolo, A.; Valenza, M.; Tozier, L.; Knapp, CM; Kornetsky, C.; Steardo, L.; Sabino, V.; Cottone, P. Tillbakadragande från kronisk, intermittent tillgång till en mycket välsmakande mat inducerar depressivt beteende hos råttor som äter tvångsmässigt. Behav. Pharmacol. 2012, 23, 593–602, doi:10.1097 / FBP.0b013e328357697f.
  56. Parylak, SL; Cottone, P.; Sabino, V.; Ris, KC; Zorrilla, EP Effekter av CB1- och CRF1-receptorantagonister på hetsätning hos råttor med begränsad tillgång till en sötfettsdiet: Brist på abstinensliknande svar. Physiol. Behav. 2012, 107, 231–242, doi:10.1016 / j.physbeh.2012.06.017.
  57. Volkow, ND; Wang, GJ; Fowler, JS; Telang, F. Överlappande neuronala kretsar vid missbruk och fetma: bevis på systempatologi. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2008, 363, 3191–3200, doi:10.1098 / rstb.2008.0107.
  58. Volkow, ND; Wise, RA Hur kan drogberoende hjälpa oss att förstå fetma? Nat. Neurosci. 2005, 8, 555-556.
  59. Fallon, S.; Shearman, E.; Sershen, H.; Lajtha, A. Matbelöningsinducerade neurotransmittorförändringar i kognitiva hjärnregioner. Neurochem. Res. 2007, 32, 1772–1782, doi:10.1007/s11064-007-9343-8.
  60. Kelly, AE; Berridge, KC Neurovetenskapen om naturliga belöningar: relevans för beroendeframkallande droger. J. Neurosci. 2002, 22, 3306-3311.
  61. Pelchat, ML Om mänsklig bondage: Matbegär, besatthet, tvång och beroende. Physiol. Behav. 2002, 76, 347–352, doi:10.1016/S0031-9384(02)00757-6.
  62. Ventura, R.; Morrone, C.; Puglisi-Allegra, S. Prefrontal/ackumbal katekolaminsystem bestämmer motivationsframträdande tillskrivning till både belönings- och aversionsrelaterade stimuli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 5181–5186, doi:10.1073 / pnas.0610178104.
  63. Ventura, R.; Latagliata, EC; Morrone, C.; La Mela, I.; Puglisi-Allegra, S. Prefrontal noradrenalin bestämmer tillskrivningen av "hög" motiverande framträdande. PLoS One 2008, 3, e3044, doi:10.1371 / journal.pone.0003044.
  64. Wang, GJ; Volkow, ND; Thanos, PK; Fowler, JS Likhet mellan fetma och drogberoende bedömd av neurofunktionell avbildning: En konceptgranskning. J. Addict. Dis. 2004, 23, 39–53, doi:10.1300/J069v23n03_04.
  65. Berner, LA; Bocarsly, ME; Hoebel, BG; Avena, NM Farmakologiska interventioner för hetsätning: Lärdomar från djurmodeller, nuvarande behandlingar och framtida riktningar. Curr. Pharm. Des. 2011, 17, 1180–1187, doi:10.2174/138161211795656774.
  66. Gearhardt, AN; Yokum, S.; Orr, PT; Stice, E.; Corbin, WR; Brownell, KD Neurala korrelationer av matberoende. Båge. General Psykiatri 2011, 68, 808–816, doi:10.1001 / archgenpsychiatry.2011.32.
  67. Thornley, S.; McRobbie, H.; Eyles, H.; Walker, N.; Simmons, G. Fetmaepidemin: Är glykemiskt index nyckeln till att låsa upp ett dolt beroende? Med. Hypoteser 2008, 71, 709-714.
  68. Trinko, R.; Sears, RM; Guarnieri, DJ; di Leone, RJ Neurala mekanismer bakom fetma och drogberoende. Physiol. Behav. 2007, 91, 499–505, doi:10.1016 / j.physbeh.2007.01.001.
  69. Schroeder, BE; Binzak, JM; Kelley, AE En vanlig profil av prefrontal kortikal aktivering efter exponering för nikotin- eller chokladassocierade kontextuella signaler. Neurovetenskap 2001, 105, 535–545, doi:10.1016/S0306-4522(01)00221-4.
  70. Volkow, ND; Fowler, JS; Wang, GJ Den beroende mänskliga hjärnan: Insikter från avbildningsstudier. J. Clin. Undersök. 2003, 111, 1444–1451, doi:10.1172 / JCI18533.
  71. Volkow, ND; Wang, GJ; Baler, RD Belöning, dopamin och kontroll av matintag: konsekvenser för fetma. Trender Cogn. Sci. 2011, 15, 37–46, doi:10.1016 / j.tics.2010.11.001.
  72. Volkow, ND; Wang, GJ; Telang, F.; Fowler, JS; Thanos, PK; Logan, J.; Alexoff, D.; Ding, YS; Wong, C.; Maj.; et al. Låga dopamin striatala D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism hos överviktiga personer: Möjliga bidragande faktorer. Neurobild 2008, 42, 1537–1543, doi:10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
  73. Bassareo, V.; di Chiara, G. Modulering av matningsinducerad aktivering av mesolimbisk dopaminöverföring genom aptitretande stimuli och dess relation till motivationstillstånd. Eur. J. Neurosci. 1999, 11, 4389–4397, doi:10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x.
  74. Stice, E.; Yokum, S.; Blum, K.; Bohon, C. Viktökning är associerad med minskat striatalt svar på välsmakande mat. J. Neurosci. 2010, 30, 13105–13109, doi:10.1523 / JNEUROSCI.2105-10.2010.
  75. Van den Bos, R.; van der Harst, J.; Jonkman, S.; Schilders, M.; Sprijt, B. Råttor bedömer kostnader och fördelar enligt en intern standard. Behav. Brain Res. 2006, 171, 350–354, doi:10.1016 / j.bbr.2006.03.035.
  76. Flagel, SB; Clark, JJ; Robinson, TE; Mayo, L.; Czuj, A.; Willuhn, I.; Akers, CA; Clinton, SM; Phillips, PE; Akil, H. En selektiv roll för dopamin i stimulans-belöningsinlärning. Natur 2011, 469, 53–57, doi:10.1038 / nature09588.
  77. Berridge, KC Debatten om dopamins roll i belöning: fallet för incitamentframträdande. Psykofarmakologi 2007, 191, 391–431, doi:10.1007 / s00213-006-0578-x.
  78. Salamone, JD; Correa, M.; Farrar, A.; Mingote, SM Ansträngningsrelaterade funktioner hos nucleus accumbens dopamin och associerade framhjärnskretsar. Psykofarmakologi 2007, 191, 461–482, doi:10.1007/s00213-006-0668-9.
  79. Salamone, JD; Correa, M. De mystiska motivationsfunktionerna hos mesolimbiskt dopamin. Nervcell 2012, 76, 470–485, doi:10.1016 / j.neuron.2012.10.021.
  80. Trifilieff, P.; Feng, B.; Urizar, E.; Winiger, V.; Ward, RD; Taylor, KM; Martinez, D.; Moore, H.; Balsam, PD; Simpson, EH; et al. Ökad dopamin D2-receptoruttryck i vuxen nucleus accumbens ökar motivationen. Mol. Psykiatri 2013, 18, 1025–1033, doi:10.1038 / mp.2013.57.
  81. Ward, RD; Simpson, EH; Richards, VL; Deo, G.; Taylor, K.; Glendinning, JI; Kandel, ER; Balsam, PD Dissociation av hedonisk reaktion på belöning och incitamentmotivation i en djurmodell av de negativa symptomen på schizofreni. Neuropsykofarmakologi 2012, 37, 1699–1707, doi:10.1038 / npp.2012.15.
  82. Baik, JH Dopaminsignalering i matberoende: Rollen för dopamin D2-receptorer. BMB Rep. 2013, 46, 519–526, doi:10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207.
  83. Gjedde, A.; Kumakura, Y.; Cumming, P.; Linnet, J.; Möller, A. Inverterad U-formad korrelation mellan dopaminreceptortillgänglighet i striatum och sensationssökande. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 3870–3875, doi:10.1073 / pnas.0912319107.
  84. Tomer, R.; Goldstein, RZ; Wang, GJ; Wong, C.; Volkow, ND Incitamentmotivation är associerad med striatal dopaminasymmetri. Biol. Psychol. 2008, 77, 98–101, doi:10.1016 / j.biopsycho.2007.08.001.
  85. Stelzel, C.; Basten, U.; Montag, C.; Reuter, M.; Fiebach, CJ Frontostriatalt engagemang i uppgiftsbyte beror på genetiska skillnader i D2-receptordensitet. J. Neurosci. 2010, 30, 14205–14212, doi:10.1523 / JNEUROSCI.1062-10.2010.
  86. Colantuoni, C.; Schwenker, J.; McCarthy, J.; Rada, P.; Ladenheim, B.; Cadet, JL Överdrivet sockerintag förändrar bindningen till dopamin- och mu-opioidreceptorer i hjärnan. Neuroreport 2001, 12, 3549–3552, doi:10.1097 / 00001756-200111160-00035.
  87. Stice, E.; Yokum, S.; Zald, D.; Dagher, A. Dopaminbaserade belöningskretsar, responsivitet, genetik och överätande. Curr. Topp. Behav. Neurosci. 2011, 6, 81-93.
  88. Bello, NT; Hajnal, A. Dopamin och hetsätningsbeteenden. Pharmacol. Biochem. Behav. 2010, 97, 25–33, doi:10.1016 / j.pbb.2010.04.016.
  89. Stice, E.; Spoor, S.; Bohon, C.; Liten, DM Relation mellan fetma och trubbigt striatalt svar på mat modereras av TaqIA A1-allelen. Vetenskap 2008, 322, 449–452, doi:10.1126 / science.1161550.
  90. Komming, DE; Blum, K. Reward deficiency syndrome: Genetiska aspekter av beteendestörningar. Prog. Brain Res. 2000, 126, 325-341.
  91. Killgore, WD; Young, AD; Femia, LA; Bogorodzki, P.; Rogowska, J.; Yurgelun-Todd, DA Kortikal och limbisk aktivering under visning av hög- kontra lågkalorimat. Neurobild 2003, 19, 1381–1394, doi:10.1016/S1053-8119(03)00191-5.
  92. Uher, R.; Murphy, T.; Brammer, MJ; Dalgleish, T.; Phillips, ML; Ng, VW; Andrew, CM; Williams, SC; Campbell, IC; Treasure, J. Medial prefrontal cortexaktivitet associerad med symptomprovokation vid ätstörningar. Am. J. Psykiatri 2004, 161, 1238–1246, doi:10.1176 / appi.ajp.161.7.1238.
  93. Rullar, ET Lukt, smak, konsistens och temperatur multimodala representationer i hjärnan, och deras relevans för kontroll av aptit. Nutr. Varv. 2004, 62, S193–S204, doi:10.1111 / j.1753-4887.2004.tb00099.x.
  94. Gautier, JF; Chen, K.; Salbe, AD; Bandy, D.; Pratley, RE; Heiman, M.; Ravussin, E.; Reiman, EM; Tataranni, PA Differentiella hjärnreaktioner på mättnad hos feta och magra män. Diabetes 2000, 49, 838–846, doi:10.2337 / diabetes.49.5.838.
  95. Phan, KL; Wager, T.; Taylor, SF; Liberzon, I. Funktionell neuroanatomi av känslor: En metaanalys av emotionsaktiveringsstudier i PET och fMRI. Neurobild 2002, 16, 331–348, doi:10.1006 / nimg.2002.1087.
  96. Goldstein, RZ; Volkow, ND Narkotikamissbruk och dess underliggande neurobiologiska bas: Bevis på neuroimaging för involvering av frontala cortex. Am. J. Psykiatri 2002, 159, 1642–1652, doi:10.1176 / appi.ajp.159.10.1642.
  97. Everitt, BJ; Robbins, TW Neurala system för förstärkning för narkotikamissbruk: Från handlingar till vanor till tvång. Nat. Neurosci. 2005, 8, 1481–1489, doi:10.1038 / nn1579.
  98. Drouin, C.; Darracq, L.; Trovero, F.; Blanc, G.; Glowinski, J.; Cotecchia, S.; Tassin, JP Alfa1b-adrenerga receptorer styr rörelse- och givande effekter av psykostimulanter och opiater. J. Neurosci. 2002, 22, 2873-2884.
  99. Weinshenker, D.; Schroeder, JPS Dit och tillbaka igen: En berättelse om noradrenalin och drogberoende. Neuropsykofarmakologi 2007, 32, 1433–1451, doi:10.1038 / sj.npp.1301263.
  100. Darracq, L.; Blanc, G.; Glowinski, J.; Tassin, JP Betydelsen av noradrenalin-dopaminkopplingen i de rörelseaktiverande effekterna av d-amfetamin. J. Neurosci. 1998, 18, 2729-2739.
  101. Feenstra, MG; Botterblom, MH; Mastenbroek, S. Dopamin- och noradrenalinutflöde i den prefrontala cortex i den ljusa och mörka perioden: Effekter av nyhet och hantering och jämförelse med nucleus accumbens. Neurovetenskap 2000, 100, 741–748, doi:10.1016/S0306-4522(00)00319-5.
  102. Ventura, R.; Cabib, S.; Alcaro, A.; Orsini, C.; Puglisi-Allegra, S. Noradrenalin i den prefrontala cortex är avgörande för amfetamin-inducerad belöning och mesoaccumbens dopaminfrisättning. J. Neurosci. 2003, 23, 1879-1885.
  103. Ventura, R.; Alcaro, A.; Puglisi-Allegra, S. Prefrontal kortikal noradrenalinfrisättning är avgörande för morfininducerad belöning, återställning och frisättning av dopamin i nucleus accumbens. Cereb. Bark. 2005, 15, 1877–1886, doi:10.1093 / cercor / bhi066.
  104. Mingote, S; de Bruin, JP; Feenstra, MG Noradrenalin och dopaminutflöde i den prefrontala cortex i förhållande till aptitlig klassisk konditionering. J. Neurosci. 2004, 24, 2475–2480, doi:10.1523 / JNEUROSCI.4547-03.2004.
  105. Salomon, L.; Lanteri, C.; Glowinski, J.; Tassin, JP Beteendesensibilisering mot amfetamin är ett resultat av en frånkoppling mellan noradrenerga och serotonerga neuroner. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 7476–7481, doi:10.1073 / pnas.0600839103.
  106. Wee, S.; Mandyam, CD; Lekic, DM; Koob, GF Alpha 1-noradrenergt system roll i ökad motivation för kokainintag hos råttor med långvarig tillgång. Eur. Neuropharm. 2008, 18, 303–311, doi:10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003.
  107. Cabib, S.; Puglisi-Allegra, S. Mesoaccumbens dopamin i att hantera stress. Neurosci. Biobehav. Varv. 2012, 36, 79–89, doi:10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012.
  108. Puglisi-Allegra, S.; Ventura, R. Prefrontal/ackumbal katekolaminsystem bearbetar känslomässigt driven tillskrivning av motiverande framträdande. Rev. Neurosci. 2012, 23, 509–526, doi:10.1515 / revneuro-2012-0076.
  109. Puglisi-Allegra, S.; Ventura, R. Prefrontal/ackumbal katekolaminsystem bearbetar hög motiverande framträdande. Främre. Behav. Neurosci. 2012, 27, 31.
  110. Bulik, CM Utforska gen-miljönexus i ätstörningar. J. Psychiatry Neurosci. 2005, 30, 335-339.
  111. Campbell, IC; Mill, J.; Uher, R.; Schmidt, U. Ätstörningar, gen-miljö-interaktioner och epigenetik. Neurosci. Biobehav. Varv. 2010, 35, 784–793, doi:10.1016 / j.neubiorev.2010.09.012.
  112. Gearhardt, AN; Brownell, KD Kan mat och missbruk förändra spelet? Biol. Psykiatri 2013, 73, 802-803.
  113. Gearhardt, AN; Davis, C.; Kuschner, R.; Brownell, KD Beroendepotentialen hos hypersmakliga livsmedel. Curr. Drogmissbruk Rev. 2011, 4, 140-145.
  114. Casper, RC; Sullivan, EL; Tecott, L. Relevansen av djurmodeller för mänskliga ätstörningar och fetma. Psykofarmakologi 2008, 199, 313–329, doi:10.1007/s00213-008-1102-2.
  115. Ghitza, UE; Nair, SG; Golden, SA; Grey, SM; Uejima, JL; Bossert, JM; Shaham, Y. Peptide YY3–36 minskar återinförandet av fettrik matsökning under bantning i en modell för återfall av råtta. J. Neurosci. 2007, 27, 11522–11532, doi:10.1523 / JNEUROSCI.5405-06.2007.
  116. Parker, G.; Parker, I.; Brotchie, H. Humörtillståndseffekter av choklad. J. Affect Dis. 2006, 92, 149–159, doi:10.1016 / j.jad.2006.02.007.
  117. Ghitza, UE; Grey, SM; Epstein, DH; Ris, KC; Shaham, Y. Den ångestframkallande drugyohimbine återställer välsmakande mat som söker i en råttåterfallsmodell: En roll för CRF1-receptorer. Neuropsykofarmakologi 2006, 31, 2188-2196.
  118. Sinha, R.; Jastreboff, AM Stress som en vanlig riskfaktor för fetma och beroende. Biol. Psykiatri 2013, 73, 827–835, doi:10.1016 / j.biopsych.2013.01.032.
  119. Dallman, MF; Pecoraro, N.; Akana, SF; la Fleur, SE; Gomez, F.; Houshyar, H.; Bell, ME; Bhatnagar, S.; Laugero, KD; Manalo, S. Kronisk stress och fetma: En ny syn på "komfortmat". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 11696–11701, doi:10.1073 / pnas.1934666100.
  120. Kaye, W. Neurobiologi av anorexi och bulimia nervosa. Physiol. Behav. 2008, 94, 121–135, doi:10.1016 / j.physbeh.2007.11.037.
  121. Adam, TC; Epel, ES Stress, ätande och belöningssystemet. Physiol. Behav. 2007, 91, 449–458, doi:10.1016 / j.physbeh.2007.04.011.
  122. Shaham, Y.; Erb, S.; Stewart, J. Stress inducerade återfall till heroin och kokainsökning hos råttor: En recension. Brain Res. Varv. 2000, 33, 13–33, doi:10.1016/S0165-0173(00)00024-2.
  123. Marinelli, M.; Piazza, PV Interaktion mellan glukokortikoidhormoner, stress och psykostimulerande läkemedel. Eur. J. Neurosci. 2002, 16, 387–394, doi:10.1046 / j.1460-9568.2002.02089.x.
  124. Charney, DS; Manji, HK Livsstress, gener och depression: Flera vägar leder till ökad risk och nya möjligheter till interventioner. Sci. STKE 2004, 2004, doi:10.1126 / stke.2252004re5.
  125. Hasler, G.; Drevets, WC; Manji, HK; Charney, DS Upptäcker endofenotyper för allvarlig depression. Neuropsykofarmakologi 2004, 29, 1765–1781, doi:10.1038 / sj.npp.1300506.
  126. McFarland, K.; Davidge, SB; Lapish, CC; Kalivas, PW Limbiska och motoriska kretsar som ligger bakom fotchock-inducerad återupprättande av kokainsökande beteende. J. Neurosci. 2004, 24, 1551–1560, doi:10.1523 / JNEUROSCI.4177-03.2004.
  127. Brady, KT; Sinha, R. Samtidigt förekommande psykiska störningar och substansmissbruk: De neurobiologiska effekterna av kronisk stress. Am. J. Psykiatri 2005, 162, 1483–1493, doi:10.1176 / appi.ajp.162.8.1483.
  128. Maier, SF; Watkins, LR Stressorkontrollerbarhet och inlärd hjälplöshet: Rollen av dorsal raphe nucleus, serotonin och kortikotropinfrisättande faktor. Neurosci. Biobehav. 2005, 29, 829–841, doi:10.1016 / j.neubiorev.2005.03.021.
  129. Dallman, MF; Pecoraro, NC; la Fleur, SE Kronisk stress och komfortmat: Självmedicinering och bukfetma. Hjärnbeteende. Immun. 2005, 19, 275–280, doi:10.1016 / j.bbi.2004.11.004.
  130. Pecoraro, N.; Reyes, F.; Gomez, F.; Bhargava, A.; Dallman, MF Kronisk stress främjar välsmakande matning, vilket minskar tecken på stress: Återkopplings- och återkopplingseffekter av kronisk stress. Endokrinologi 2004, 145, 3754–3762, doi:10.1210 / en.2004-0305.
  131. Fairburn, CG Bulimi resultat. Am. J. Psykiatri 1997, 154, 1791-1792.
  132. Hagan, MM; Chandler, PC; Wauford, PK; Rybak, RJ; Oswald, KD Rollen av välsmakande mat och hunger som utlösande faktorer i en djurmodell av stressinducerad hetsätning. Int. J. Ät. Oordning. 2003, 34, 183–197, doi:10.1002 / eat.10168.
  133. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5:e upplagan. red.; American Psychiatric Publishing: Arlington, TX, USA, 2013.
  134. Gearhardt, AN; Boswell, RG; White, MA Sambandet mellan "matberoende" med oordnat ätande och body mass index. Äta. Behav. 2014, 15, 427–433, doi:10.1016 / j.eatbeh.2014.05.001.
  135. Rada, P.; Bocarsly, ME; Barson, JR; Hoebel, BG; Leibowitz, SF Minskad accumbens dopamin i Sprague-Dawley-råttor som är benägna att överäta en fettrik kost. Physiol. Behav. 2010, 101, 394–400, doi:10.1016 / j.physbeh.2010.07.005.
  136. Teegarden, SL; Bale, TL Effekter av stress på kostpreferenser och intag är beroende av tillgång och stresskänslighet. Physiol. Behav. 2008, 93, 713–723, doi:10.1016 / j.physbeh.2007.11.030.