Exp Neurobiol. 2015 Mar; 24 (1): 90-4. doi: 10.5607 / sv.2015.24.1.90. Epub 2015 Jan 21.
- 1Institutionen för kärnmedicin, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University of Medicine, Seongnam 463-707, Korea.
- 2Institutionen för kärnmedicin, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University of Medicine, Seongnam 463-707, Korea. ; Institutionen för tvärvetenskapliga studier, Graduate School of Convergence Science and Technology, Seoul National University, Seoul 151-742, Korea. ; Advanced Institute of Convergence Technology, Suwon 443-270, Korea.
Abstrakt
Det dopaminergiska systemet är involverat i regleringen av livsmedelsintaget, vilket är avgörande för att kroppsvikt ska upprätthållas. Vi undersökte förhållandet mellan striatal dopamin (DA) D2 / 3-receptortillgänglighet och kroppsmassaindex (BMI) i 25 icke-feta friska manliga personer med användning av [11C] raclopride och positronemissionstomografi. Ingen av [11C] värden för raclopridbindningspotential (BP) (mått på DA D2 / 3-receptortillgänglighet) i striatal subregioner (dorsal caudat, dorsal putamen och ventral striatum) i vänster och höger halvklot korrelerade signifikant med BMI. Det fanns dock en positiv korrelation mellan asymmetriindexet till höger till [11C] racloprid BP i dorsal putamen och BMI (r = 0.43, p <0.05), vilket tyder på att större BMI är kopplat till högre receptortillgänglighet i höger dorsal putamen i förhållande till vänster hos icke-överviktiga individer. De nuvarande resultaten, i kombination med tidigare resultat, kan också föreslå neurokemiska mekanismer som ligger bakom regleringen av matintag hos icke-överviktiga individer.
INLEDNING
Matintag är starkt relaterat till enskild kroppstyp (dvs mager mot överviktiga) och är tänkt att regleras av känsla av hunger för att bibehålla det naturliga tillståndet till homeostas. Hypotalamus har tänkts vara en kärnhjärnstruktur för att kontrollera matförbrukningen [1]. Men när tillräckligt med mat är tillgängligt, provoseras ätbeteende främst av belöningsvärdet för mat som smak eller kvalitet [2], och onormalt ätbeteende verkar vara mer relaterat till den gemensamma belöningsvägen som moduleras av dopamin (DA) [3].
Att gå upp i vikt är en av konsekvenserna av underskott i dopaminerg modulering, vilket framgår av en förening av depressiva symtom och kroppsmassaindex (BMI) [4] och ökning av kroppsvikt efter djup hjärnstimulering [5] och dopaminerge mediciner [6] hos patienter med Parkinsons sjukdom. Minskad striatal DA D2 / 3-receptortillgänglighet har visats hos överviktiga personer, vilket var korrelerat omvänt med BMI [7]. Dessa data antyder att dopaminergt underskott involveras i patologiskt ätbeteende och fetma.
Anatomiska, funktionella och metabola asymmetrier mellan halvkärlen i den friska hjärnan har varit allmänt accepterade [8,9]. På senare tid har det ökat intressen för den neurokemiska asymmetri och dess föreningar med neuropsykiatriska tillstånd som stress [10] och kognitiv nedgång [11] har rapporterats. Även om vissa studier föreslog en koppling mellan dopaminerg funktion och BMI i patologiskt ätbeteende och fetma [12,13], hur det dopaminergiska systemet är relaterat till den individuella skillnaden i BMI hos icke-feta personer är i stort sett okänd. Dessutom försökte få studier att testa ett möjligt samband mellan dopaminerg asymmetri och BMI.
Denna studie syftade till att bestämma förhållandet mellan DA D2 / 3-receptortillgänglighet i striatal subregioner och dess asymmetri med BMI hos icke-feta personer med användning av [11C] racloprid, en DA D2 / 3-receptorradioligand och positronemissionstomografi (PET).
MATERIAL OCH METODER
Ämnen
Icke-feta friska män rekryterades genom reklam. Vi utesluter personer med en historia av neurologiska eller psykiatriska störningar som epilepsi, huvudskada och depression. BMI, beräknat som vikt (kg) / höjd2 (m2) förvärvades under rekryteringsprocedurerna och överviktiga individer, definierade som BMI> 30 kg / m2, utesluts. 25 icke-feta friska manliga individer (medelvärde (± SD) ålder 23.3 ± 2.9 y [18-29 y]; medel BMI 22.0 ± 2.5 [17.6-28.0]; medelvikt 67.5 ± 8.5 kg [54.0-85.0 kg ]) deltog i studien efter att ha gett skriftligt informerat samtycke (Tabell 1). Alla ämnen var högerhänt. Fem försökspersoner var rökare som ombads att inte ändra sina rökvanor före skanningen.
Djur Scan
PET-skanningar förvärvades med hjälp av en Siemens ECAT EXACT 47 PET-skanner (CTI / Siemens, Knoxville, TN, USA) i 15-ämnen eller en GE Advance PET-skanner (GE Medical Systems, Waukesha, WI, USA) i 10-ämnen. Protokoll för bildförvärv var desamma för de två skannrarna och bilder rekonstruerades med hjälp av parametrar som rekommenderats av tillverkaren av varje skanner. Vi analyserade bilderna från alla motiv som en pool. Efter en 10-min transmissionssökning [11C] racloprid levererades i en 48-ml spruta (medelaktivitet 29.3 ± 16.8 mCi) och administrerades av en datordriven pump med ett fast tidsschema: vid tiden 0 gavs en bolusdos av 21 ml under 1 min och sedan infusionshastigheten minskade till 0.20 ml / min och bibehölls under återstående tid. Förhållandet mellan bolus och infusion (Kskål) var 105 min. Detta protokoll valdes baserat på optimeringsförfarandet utvecklat av Watanabe och kollegor, vilket var känt för att vara optimalt för att upprätta jämviktstillstånd på ungefär 30 min efter initiering av radioligandinjektionen [14].
Emissionsdata samlades i det tredimensionella läget under 120 min som 30 på varandra följande bildramar med ökande varaktighet (3 × 20 s, 2 × 1 min, 2 × 2 min, 1 × 3 min och 22 × 5 min) registrerades . PET-bilder erhållna med användning av Siemens ECAT EXACT 47 PET-skanner rekonstruerades med användning av ett Shepp-Logan-filter (avstängningsfrekvens = 0.35 mm) och visades i en 128 × 128-matris (pixelstorlek = 2.1 × 2.1 mm med en skivtjocklek av 3.4 mm). Bilder från GE Advance PET-skannern rekonstruerades i en 128 × 128-matris (pixelstorlek = 1.95 × 1.95 mm med en skivtjocklek på 4.25 mm) med användning av ett Hanning-filter (avstängningsfrekvens = 4.5 mm).
Bildanalys
Vila tillståndet DA D2 / 3 receptor tillgänglighet utvärderades med användning av PET-bilder av 30-50 min efter [11C] raclopridinjektion, under vilken bindningen av radioliganden uppnådde jämvikt. Fyra PET-ramar under denna period omanpassades och summerades för korregistrering med individuella MR-bilder och omvandling till standardiserat stereotaxiskt utrymme med hjälp av automatiserad funktionsmatchning till MNI-mallen. [11C] Racloprid-bindningspotential (BP) som ett mått på DA D2 / 3-receptortillgänglighet beräknades på ett voxel-visande sätt för att generera parametriska BP-bilder med användning av cerebellum som referensregion, som (Cvoxel-Ccb) / Ccb [15], där Cvoxel är aktiviteten i varje voxel och Ccb är medelaktiviteten i cerebellum. Regioner av intressen (ROI) ritades manuellt på koronala skivor av högupplöst MR-bild av hjärnan (Colin-hjärna) på vänster och höger striatal subregion (dorsal putamen, dorsal caudate och ventral striatum). Gränserna för ROI: er avgränsades enligt en tidigare utvecklad metod [16]. Med användning av dessa ROI, extraherades BP-värden i striatal subregioner från enskilda BP-bilder (Fig 1). Dessutom asymmetriindex för BP (AIBP) beräknades som (höger-vänster) / (höger + vänster) för varje striatal subregion, så att ett positivt värde indikerar högre AIBP i höger sida relativt vänster. Förhållandena mellan [11C] racloprid BP och AIBP med BMI testades med användning av den två-svansade Pearson-korrelation med SPSS 16.0 (Chicago, Illinois).
RESULTAT
[11C] Raclopride BP i någon av de sex striatala subregionerna hade ingen signifikant korrelation med BMI (r = -0.25, p = 0.23 i vänster dorsal putamen; r = -0.14, p = 0.52 i höger dorsal putamen; r = -0.22 , p = 0.30 i vänster dorsal caudat; r = -0.18, p = 0.40 i höger rygg caudate; r = -0.18, p = 0.40 i vänster ventral striatum; r = -0.19, p = 0.36 i höger ventral striatum). Men det fanns en signifikant positiv korrelation mellan AIBP i dorsal putamen och BMI (r = 0.43, p <0.05) (Fig 2), vilket tyder på att större BMI är associerad med högre D2 / 3-receptortillgänglighet i den högra dorsala putamen relativt till vänster. AIBP i varken ryggkudat och ventral striatum hade ingen signifikant korrelation med BMI (r = 0.01, p = 0.98 i ryggkudatet; r = -0.13, p = 0.53 i det ventrale striatum).
DISKUSSION
I den aktuella studien undersökte vi förhållandet mellan DA D2 / 3-receptortillgänglighet i striatal subregioner och dess asymmetri med BMI hos icke-feta friska manliga individer med användning av [11C] racloprid PET. Det fanns inget direkt samband mellan striatal D2 / 3-receptortillgänglighet och BMI hos våra icke-feta personer. Detta överensstämmer med rapporten från Wang et al. [7] använder sig av [11C] racloprid PET. Även om de fann en omvänd korrelation mellan striatal D2-receptortillgänglighet och BMI hos överviktiga individer observerades ingen sådan korrelation i icke-feta kontroller. Men vi hittade en associering av BMI med höger-vänster asymmetri i D2 / 3 receptor tillgänglighet i dorsal putamen i icke-feta personer.
Som en del av vanorinlärnings- och belöningssystemet är striatum en kärnstruktur i de dopaminerge neuronala kretsarna som förmedlar den förstärkande effekten av mat och andra belöningar, inklusive läkemedel som missbrukas av människor. Funktionella skillnader mellan dorsal och ventral striatum i matmotivationen rapporterades. Handlingen av dorsal striatum var mer avgörande för själva utfodringsbeteendet och dess behaglighet [13], medan ventral striatum var mer känsligt för matkoder och förväntningsnivå för given matstimulering [17]. Studier på möss [12] liksom människor [18] föreslog differentiella roller av DA i rygg- och ventralt striatum vid reglering av matintag. Uppfattningen var att DA i dorsal striatum är inblandat i att upprätthålla kalorikrav för överlevnad, medan DA i ventral striatum är involverat i de givande egenskaperna hos mat. Detta kan vara direkt eller indirekt kopplat till sambandet mellan BMI och asymmetri i D2 / 3-receptortillgänglighet i dorsal putamen hos våra icke-överviktiga försökspersoner, eftersom matintag hos individer med normal vikt troligen kontrolleras av kalorikrav, inte genom att förstärka egenskapen hos mat.
Mycket tyder på att den mänskliga hjärnan är anatomiskt och funktionellt lateraliserad. Medan asymmetrier i DA och andra neurotransmittorer har rapporterats i mänsklig hjärna efter död [19], molekylära och funktionella avbildningstekniker avslöjade bevis för neurokemiska asymmetrier i levande mänsklig hjärna, vilket ger fler möjligheter att direkt undersöka förhållandet mellan hjärnans lateralitet och mänskligt beteende och funktion. PET- och SPECT-studier (enkelfotonemissionstomografi) på friska försökspersoner har visat hemisfäriska asymmetrier i dopaminerga markörer i striatum, inklusive DA D2 / 3-receptor tillgänglighet [20], DA-transporterdensitet [21] och DA-synteskapacitet [22]. Även om dessa studier rapporterade ett populationsförskjutande mot högre värden av radioligandbindning i höger jämfört med vänster striatum baserat på gruppgenomsnitt, fanns det betydande individuella skillnader, inte bara i storleken, utan också i riktning på asymmetri. Hos djur har individuella skillnader i dopaminergisk asymmetri visat sig kovära med, eller förutsäga, individuella skillnader i rumsligt beteende och stressreaktivitet, samt mottaglighet för stresspatologi och läkemedelskänslighet [23]. Hos människor har samband mellan kognitiva funktioner och mönstret för asymmetri i DA D2 / 3-receptortillgänglighet rapporterats [24]. Våra fynd avslöjar en signifikant samband mellan BMI och riktningen och storleken på asymmetri i striatal D2 / 3 receptor tillgänglighet hos icke-feta personer.
Hos våra icke-feta personer var större BMI kopplade till högre D2 / 3-receptortillgänglighet i höger dorsal putamen relativt till vänster. Detta är i motsats till en tidigare studie som visade att större positiv incitamentmotivering var förknippad med högre D2 / 3-receptortillgänglighet i vänster relativt till höger putamen [24]. Den motsatta riktningen av asymmetri kan antyda olika neurokemiska mekanismer som ligger till grund för reglering av matintag mellan feta och icke feta individer.
Vår studie har flera begränsningar. Först hade tre av våra försökspersoner BMI högre än 25. Deras BMI kan klassificeras i övervikt (23.0-24.9) eller fetma (≥25.0) grupper enligt asiatiska kriterier. Men vår ämnesgrupp består av anpassade friska unga vuxna och med hänsyn till att BMI är relaterat inte bara till fettfri massa utan i mindre grad, även till kroppsbyggande, klassificerade vi dessa personer som icke-feta överviktiga ämnen efter yttrandet av WHO: s expertkonsultation [25] som föreslog att behålla de nuvarande internationella klassificeringarna för fetma (≥30.0). För att utesluta den möjliga effekten av att inkludera gränsöverskridande personer över vikt i vår nuvarande studie testade vi vår statistiska analys med 22-patienter efter att ha uteslutit dessa tre försökspersoner. Resultaten uppvisade en högre korrelation än analysen som gjordes med 25-individer och visade också en ökad signifikansnivå (r = 0.55, p = 0.008). För det andra eftersom [11C] raclopridbindning är känslig för konkurrens med endogen DA, det är svårt att bestämma om asymmetrin för DA D2 / 3-receptortillgänglighet representerar den för receptordensitet eller nivån av endogen DA. DA D2 / 3-bindning mätt med [11C] racloprid är heterogen inom de striatala områdena med högre bindning i ryggstriatum än i det ventrala striatum [26]. Således, [11C] raclopride PET kanske inte har en känslighet som är tillräckligt bra för att detektera subtila interindividuella och interregionala skillnader i D2 / 3-receptortillgänglighet i det ventrala striatum. Ytterligare studier behövs för att utforska det dopaminergiska systemet i limbiska striatala och extrastriatala områden med användning av radioligander som har högre affinitet och selektivitet för DA D3-receptorer. Slutligen, relativt litet prov som endast bestod av män, vilket begränsade generaliserbarheten hos våra resultat.
Sammanfattningsvis föreslår de aktuella resultaten ett samband mellan BMI och mönstret för asymmetri i DA D2 / 3-receptortillgänglighet i dorsal putamen hos icke-feta individer, så att större BMI är förknippat med högre receptortillgänglighet i rätt dorsal putamen i förhållande till vänster. Faktum är att den information som är relaterad till neurokemisk lateralisering av DA ger inte bara en ledtråd för att förutsäga det kliniska förloppet av fetma eller utveckling av matintagsrelaterad sjukdom, såsom anorexia nervosa och bulimia nervosa, ännu viktigare, det skulle fungera som en biomarkör för att förutsäga behandlingsprognosen för dessa sjukdomar. Våra resultat, i kombination med tidigare resultat, kan också föreslå neurokemiska mekanismer som ligger bakom regleringen av matintag hos icke-överviktiga individer. Dessa kan ha viktiga konsekvenser för att förstå och förutsäga individuella skillnader i att svara på matrelaterade belöningar och utvecklingen av "fetma" från "icke-fetma tillstånd."
TACK
Denna studie stöddes av bidrag från National Research Foundation of Korea (NRF-2009-0078370, NRF-2006-2005087) finansierat av ministeriet för vetenskap, IKT och framtida planering av Republiken Korea och ett bidrag från Korea Healthcare Technology R&D Projekt, ministeriet för hälsa och välfärd, Republiken Korea (HI09C1444 / HI14C1072). Denna studie stöddes också av ett bidrag från Seoul National University Bundang Hospital Research Fund (02-2012-047).
Referensprojekt
;
