BMI modulerar kaloriberoende dopaminförändringar i Accumbens från glukosintag (2014)

Citation: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) BMI modulerar kaloriberoende dopaminförändringar i accumbens från glukosintag. PLoS ONE 9(7): e101585. doi:10.1371/journal.pone.0101585

Redaktör: Sidney Arthur Simon, Duke University Medical Center, USA

Mottagen: April 21, 2014; Accepterad: Juni 9, 2014; Publicerad: Juli 7, 2014

Detta är en artikel med öppen tillgång, fri från all upphovsrätt, och kan fritt reproduceras, distribueras, överföras, modifieras, byggas på eller på annat sätt användas av vem som helst för alla lagliga ändamål. Verket görs tillgängligt under Creative Commons CC0 public domain dedication.

Data Tillgänglighet: Författarna bekräftar att all data som ligger till grund för fynden är helt tillgänglig utan begränsningar. Alla data finns i manuskriptet.

finansiering: US Department of Energy OBER: DE-ACO2-76CH00016 för infrastrukturstöd från Brookhaven National Laboratory och royaltyfonder till GJW. National Institute of Health: Z01AA000550 till NDV, R01DK064087-09 till AC, K01DA025280 till ES. Finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera eller förberedelse av manuskriptet.

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen upphör.

Beskrivning

Hjärndopamin (DA) modulerar ätbeteenden genom sin modulering av belöning och incitamentframträdande [1]. Aktivering av DA i nucleus accumbens (NAc) sker med exponering för ny matbelöning, men med upprepade exponeringar ökar DA istället för att skifta till ledtrådarna som förutsäger matbelöningen [2]. Det mesolimbiska DA-systemet är avgörande för att förstärka matens smaklighet och mycket välsmakande livsmedel ökar DA i NAc [3], medan DA-antagonister dämpar det hedoniska värdet av sackaros [4]. DA förmedlar också de givande effekterna av mat som drivs av energiinnehåll [5]. Gnagarstudier visade intragastrisk administrering av glukos ökad DA i NAc [6], vilket var en effekt beroende på glukosanvändning, eftersom administrering av en antimetabolisk glukosanalog sänkte DA. Detta indikerar att DA-neuroner svarar på det energimässiga värdet av näringsämnen oberoende av smak och implicerar postingestiva faktorer i kalorirelaterade DA-ökningar i NAc. Dessutom har neuroimagingstudier hos människor visat att sackaroslösning men inte en söt lösning utan kalorier aktiverar mellanhjärnan, vilket är där DA-neuroner finns [7]. DA-neuroner aktiveras också av visuella, auditiva och somatosensoriska stimuli som förutsäger matbelöning [8]. Överdriven matkonsumtion kan leda till fetma, vilket i sin tur utlöser metabola anpassningar som ytterligare vidmakthåller överdriven matkonsumtion. Vissa av dessa neuroanpassningar förekommer i DA-vägar, vilket framgår av kliniska och prekliniska studier som dokumenterar en minskning av DA D2-receptorer i striatum med fetma [9].

Här antog vi att vid fetma skulle svaret på kalorikonsumtion dämpas precis som har visats för drogkonsumtion vid missbruk [10]-[12]. För detta ändamål använde vi positronemissionstomografi (PET) och [¹¹C]rakloprid (D2/D3-receptorradiospårämne känslig för konkurrens med endogen DA) [13] för att bedöma om kaloriinducerade DA-ökningar i ventral striatum (där NAc är belägen) är beroende av body mass index (BMI). Detta är möjligt eftersom [¹¹C]rakloprids bindning till D2/D3-receptorer är känslig för koncentrationen av endogen DA; så att när DA-nivåer ökar den specifika bindningen av [¹¹C]rakloprid minskar och när DA-nivåerna minskar [¹¹C]rakloprids specifika bindning ökar [12], [14]. För att kontrollera effekterna av glukosens smaklighet (sötma), kontrasterade vi effekterna av sukralos (konstgjort sötningsmedel utan kalorier) mot effekterna av glukos. Således gjorde kontrasten mellan de två söta lösningarna (en med kalorier och en utan kalorier) det möjligt för oss att mäta förändringarna i DA som är hänförliga till kalorierna oberoende av matens smaklighet.

Metoder

Denna studie genomfördes vid Brookhaven National Laboratory (BNL) och Stony Brook Universitys kommitté för forskning som involverar människor godkände protokollet. Skriftligt informerat samtycke erhölls från deltagarna innan studien påbörjades. Nitton försökspersoner inkluderades i studien om de var högerhänta, 40–60 år gamla, friska och hade 21≤ BMI ≤35 kg/m². Uteslutningskriterier inkluderade historia eller närvaro av något medicinskt tillstånd som kan förändra cerebral funktion; diabetes mellitus; nuvarande eller tidigare historia av en Axis I-diagnos (inklusive depression eller ångestsyndrom) enligt DSM IV; ätstörningar; alkohol- eller drogmissbruk eller -beroende (inklusive nikotin). Försökspersonerna ombads att ha sin sista måltid färdig senast kl. 7 kvällen före dagen för bildbesöken och skannades mellan 15 och 17 timmar efter sin sista måltid. Försökspersonerna informerades om att blodsockernivåerna skulle kontrolleras under studien för att säkerställa att de avstod från att äta.

Studera design

Försökspersonerna hade två bildbehandlingsbesök: på en studiedag (dag A) tog försökspersonen en 75 grams oral glukosdryck (Trutola, VWR, PA); häromdagen (dag B) tog försökspersonen en oral placebodryck (sukralos, 0.348 mg/ml [JK Sucralose Inc., NJ] som har samma volym och sötma som glukoslösningen). PET startade 10 minuter efter avslutad glukos/placebo-dryck. PET-skanningar kördes på en Siemens ECAT HR+ och [¹¹C]rakloprid framställdes enligt tidigare publicerade metoder [15]. Skanningar påbörjades omedelbart efter spårämnesinjektion av 8 mCi eller mindre av [¹¹C]rakloprid och genomfördes under totalt 60 minuter. Blodprover för glukosnivåer togs före dryckerna, omedelbart efter avslutad glukos/placebo-dryck, sedan var 5:e minut under 30 minuter, vid 60, 90 och 120 minuter. PET utfördes vid ungefär samma tid på dagen för alla försökspersoner. Försökspersonerna ombads att fasta och hålla sig hydrerade över natten (minst 12 timmar) före början av några studieprocedurer på varje dag av avbildningsstudien. Dag A och B randomiserades över ämnen. Dessa två skanningsdagar var separerade mellan 2–42 dagar med ett genomsnitt på 16±10 dagar.

Kliniska skalor

Frågeformulären för ätbeteende erhölls under screeningbesöket med hjälp av Three Factors Eating Questionnaire-Eating Inventory (TFEQ-EI) för att bedöma följande tre dimensioner av ätbeteende: kognitiva processer; beteendeanpassning; och kontroll och Gormally Binge Eating Disorder Scale (GBEDS) för att titta på hetsätningsbeteende och tillhörande psykopatologi [16]. För att bedöma smakligheten hos glukos- och sukralosdryckerna ombads försökspersonerna att bedöma kvaliteten på sötman, söthetsnivån och likheten hos sötman med hjälp av självrapporter [betygsatt från 1 (mindre) till 10 (mest)] omedelbart efter att de konsumerat drycker. Linjär regressionsanalys användes för att analysera sambandet mellan dessa självrapporter och BMI. Par-t-tester användes för att jämföra skillnader i dessa självrapporter mellan glukos- och sukralosdryckerna.

Mätning av blodsockerkoncentration

Plasmaprover analyserades med avseende på glukoskoncentration med användning av en Beckman Glucose Analyzer 2 (Brea, Kalifornien), som bestämmer glukos med hjälp av syrehastighetsmetoden som använder en Beckman-syreelektrod. En uppmätt provvolym pipetteras i ett enzymreagens i en kopp som innehåller en elektrod som svarar på och rapporterar syrekoncentrationen i mg glukos/100 ml. Parade t-tester användes för att analysera skillnaderna i blodsockernivåer, oberoende för varje tidpunkt. Linjär regressionsanalys användes för att bedöma sambandet mellan blodsockernivå och BMI.

Dataanalys

Tidsaktivitetskurvorna för vävnadskoncentration i striatum och i lillhjärnan tillsammans med tidsaktivitetskurvorna för [¹¹C]rakloprid användes för att beräkna distributionsvolymen (DV) i pixlarna för hela bilden. Specifikt uppskattade vi för varje voxel DV, vilket motsvarar jämviktsmätningen av förhållandet mellan radiospårämnets vävnadskoncentration och dess plasmakoncentration med hjälp av en grafisk analysteknik för reversibla system [17]. En anpassad mall från Montreal Neurological Institute, som vi tidigare utvecklat med hjälp av distributionsvolymbilder från 34 friska försökspersoner som förvärvats med [¹¹C]rakloprid och samma skanningssekvens användes för den rumsliga normaliseringen av DV-bilderna. För bindningspotentialen (BP_ND) bilder normaliserade vi DV i varje voxel till det i lillhjärnan (vänster och höger intressanta regioner), vilket motsvarar tillgängligheten av dopamin (DA) D2/D3 receptor [17]. BP_ND Bilderna utjämnades sedan rumsligt med en 8-mm Gauss-kärna för att minimera variationen i hjärnans anatomi mellan försökspersoner. Skillnader i BP_ND mellan glukos och sukralos användes för att uppskatta förändringar i DA utlöst av kalorier.

Statistiska analyser

Multilinjär regressionsanalys användes för att analysera sambandet mellan BP_ND skillnader mellan glukos och sukralos (ΔBP_ND), som återspeglar förändringar i DA sekundärt till kaloriinnehållet i glukos. Statistisk parametrisk kartläggning (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, Storbritannien) användes för detta ändamål. Statistisk signifikans sattes som P_FWE <0.05, korrigerad för flera jämförelser på voxelnivå med ett familjemässigt fel och små volymkorrigeringar inom en 10 mm radie sfärisk region av intresse (ROI). Uppföljningsanalyser genomfördes på genomsnittliga ROI-mått som extraherades med hjälp av koordinaterna som erhållits från SPM för att bedöma effekten av beteendemässiga mått (som omfattar poäng av kognitiv återhållsamhet av att äta, disinhibition och hunger med hjälp av TFEQ-EI och hetsätningspoängen med GBEDS), blodsockernivåer, ålder och kön. Specifikt var dessa variabler korrelerade med genomsnittet ΔBP_ND signaler i ROI efter styrning av BMI. Statistisk signifikans för dessa korrelationsanalyser sattes till P<0.05, okorrigerad.

Resultat

Skillnaden i blodglukoskoncentration varierade inte som en funktion av BMI efter sukralos- och glukosutmaningen (r<0.18, R²<0.03). Det fanns inga skillnader mellan glukos- och sukralosdryckerna på självrapporter för sötma (glukos: 5.4±2.6. sukralos: 5.4±2.6); söthetsnivå (glukos: 6.8±2.5. sukralos: 6.2±2.5) och likheten på sötman (glukos: 4.7±2.8. sukralos: 4.8±3.0) och dessa självrapporter påverkades inte av försökspersonens BMI. Däremot observerade vi en signifikant korrelation mellan kaloriinducerade DA-förändringar som bedömts av ΔBP_ND (glukos – sukralos) i ventral striatum (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxels = 131, Fig. 1a) och BMI, så att ju lägre BMI desto större DA ökar och ju högre BMI desto större DA minskar i ventral striatum. Korrelationen förblev signifikant efter samvariation med skillnaden i blodglukoskoncentration (glukos – sukralos) (Fig.1b).

Ladda ner:  

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (475KB)

• TIFF

  originalbild (606KB)

Figur 1. a: SPM-bilder av hjärnans dopaminförändringar.

Signifikanta aktiverade kluster visar dopamin (DA) förändringar i nucleus accumbens för kontrasten glukos > sukralosintag (ΔBP_ND). Observera att BP ökar_ND återspeglar DA-minskningar (mindre konkurrens från DA för [¹¹C]rakloprid för att binda till D2/D3-receptorer), medan minskningar i BP_ND återspeglar DA-ökningar med glukos (jämfört med sukralos) SPM-bilderna lades över T2-viktade MR-bilder i sagittal (vänster övre), koronal (höger övre) och tvärgående (nedre) vyer. Färgfältet indikerar t-poängvärden. b: Korrelation mellan BMI och hjärnans DA förändringar. Skillnaderna mellan DRD2-tillgänglighet efter glukos- och sukralosintaget (ΔBP_ND) jämfördes med BMI (kg/m²). De smalare försökspersonerna visade de största DRD2-minskningarna med glukos i nucleus accumbens (överensstämmande med DA-ökningar) medan de tyngre försökspersonerna visade DRD2-ökningar (överensstämmande med DA-minskningar). ΔBP*: korrigerat för förändringar i blodsockernivåer (glukos – sukralos) inom PET-insamling (0–60 min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA förändringar som svar på kaloriintag (ΔBP_ND) var också signifikant korrelerade med poäng på ätbeteendemåtten. Närmare bestämt delta BP_ND i ventral striatum var signifikant korrelerad med måtten på ätbeteenden, TEFQ-EI-poängen för disinhibition (r = 0.52, p<0.02) och hunger (r = 0.6, p<0.006) och GBES-poängen för hetsätning (r = 0.61) , p<0.006), så att försökspersoner med högre poäng på disinhibition, uppfattning om hunger och hetsätning visade minskningar i DA med kaloriintag. Dessa korrelationer var dock inte signifikanta efter samvariation för BMI och kön.

Diskussion

I denna studie tillät kontrasterande glukos med sukralos oss att bedöma effekterna av kalorikonsumtion i striatal DA-signalering efter kontroll av belöningssvar associerade med smaklighet. TDärför återspeglar DA-förändringarna i ventralstriatum från denna kontrast svar från energiinnehållet i glukoskonsumtionen. De motsatta mönstren av DA-svar i det ventrala striatumet hos magra individer som visade DA-ökningar i motsats till DA-minskningarna som observerades hos överviktiga personer, kan återspegla skillnaderna mellan det förväntade och det faktiska svaret på kaloriintag eftersom DA-svar påverkas av sannolikhetsfördelningar för belöning [18]. Specifikt framkallar en belöning som är bättre än förutspått en aktivering av DA-neuroner och en belöning som är sämre än förutspått inducerar hämning [19]. Även om glukoskoncentrationerna i blodet var likartade mellan magra och överviktiga försökspersoner, skulle svaret på kaloriinnehållet hos de överviktiga försökspersonerna ha resulterat i mindre än det förväntade svaret, vilket resulterade i hämning av DA-neuroner och minskad DA-frisättning efter glukosdrycken. Men eftersom vi inte erhöll mått på D2/D3-receptortillgänglighet utan administrering av en sötad lösning (baslinjemått) kan vi inte utesluta möjligheten att det onormala svaret hos den överviktiga individen också drivs av ett onormalt svar på sötma och inte bara en onormal reaktion på kalorier.

Hos möss som saknar funktionella sötsmaksreceptorer ökade sackaros men inte ett artificiellt sötningsmedel DA i NAc [20], vilket överensstämmer med våra fynd som visar DA-ökningar i ventral striatum utlöst av kaloriintag hos magra individer. Ett sådant svar observerades dock inte hos överviktiga individer, vilket tyder på en störning av hjärnans DA-svar på kaloriinnehållet.

Större poäng på TEFQ-disinhibition är associerade med försämrad kontroll av födointag [21] och har kopplats till sämre frontal exekutiv funktion [21], [22]. De överensstämmer också med våra tidigare fynd som visar en signifikant korrelation mellan matbegränsande poäng och striatala DA-ökningar inducerade av exponering för matsignaler [23], vilket stöder ett samband mellan minskad striatal DA-signalering och försämrad självkontroll [24]. Korrelationen av hunger på TFEQ med DA förändring i NAc med kalori ger ytterligare bevis för DA:s roll i hungeruppfattning hos människor [25]. Slutligen påminner sambandet mellan minskningar av DA efter glukos och högre hetsätningsresultat om minskningen av stimulantia-inducerade DA-ökningar hos kokainmissbrukare vars beteende kännetecknas av tvångsmässigt kokainintag [10], [12], [26]. Även om det är frestande att åberopa en hyporesponsivitet hos DA-belöningskretsen hos överviktiga personer är detta en otillräcklig beskrivning; för vi observerade specifikt en hyporesponsivitet för kalorikonsumtionen men det är troligt att de kan ha hyperresponsivitet för exponering för matrekommendationer. Det är därför mer sannolikt att en diskrepans mellan en ökad förväntning och en minskad reaktion på de kalorier som konsumeras hos den överviktiga personen kan utlösa drivkraften att fortsätta äta för att kompensera för detta underskott.

Erkännanden

PET-studien utfördes vid Brookhaven National Laboratory. Vi tackar J. Rotrosen från New York University för ämnesremissen; D. Schlyer och M. Schueller för cyklotronoperationer; D. Warner, D. Alexoff och P. Vaska för PET-verksamhet; C. Shea, Y. Xu, L. Muench och P. King för beredning och analys av radiospårämnen, K. Torres för beredning av studieprotokoll och B. Hubbard M. Jayne och P. Carter för patientvård.

Författarbidrag

Utformade och designade experimenten: GJW NDV. Utförde experimenten: GJW AC CTW JSF. Analyserade data: GJW DT JL ES. Bidragit till skrivandet av manuskriptet: GJW NDV.