Kort exponering för nya eller berikade miljöer minskar sackaroscue-reaktivitet och konsumtion hos råttor efter 1 eller 30-dagar med tvångsavbrott från självförvaltning (2012)

Beskrivning

Drogmissbruk fortsätter att bidra till negativa hälso- och sociala resultat [1], [2]. Uppmärksamhet har nyligen väntat till överdriven livsmedelsförbrukning ("livsmedelsmissbruk") eftersom fetma har fördubblats i vissa regioner i USA mellan 1999-2008 [3]. Det har föreslagits att oordnad äta och narkotikamissbruk delar gemensamma neurobehavioralfunktioner [4], [5], [6]. Sjukros-självadministration av råttor ger inte bara en modell av missbruksbeteenden som är relevanta för att förstå narkotikamissbruk, men ännu mer specifikt beteendeupptagande beteenden som kan bidra till att äta och övervikt [7].

Vi och andra har undersökt olika aspekter av sackarosökning och upptagande hos råttor. I vår typiska procedur förvärvar råttor självadministration i dagliga sessioner i operativa konditioneringsrum, där handtaget svarar förstärkt med flytande sackarosleveranser som är förknippade med presentation av en visuell och auditiv stimulans. Reagens testas sedan i frånvaro av sackaros, men med den sackarosparade stimulansen är fortfarande tillgänglig. Råttor kommer att svara för leverans av denna stimulans, och denna responshastighet ökar under en period av tvungen abstinens från sackaros självadministrering [8]. Denna abstinensberoende ökning av sackaroscue-reaktivitet ("inkubation av begär") liknar vad som har observerats hos råttor med en historia av läkemedelsbehandling (kokain, metamfetamin, nikotin, alkohol), självadministrering och hos människor med en historia av kokain, heroin eller cigarettmissbruk [7].

För att karakterisera inkubationen av begärverkan hos råttor har vi och andra undersökt effektiviteten hos beteendemässiga och farmakologiska manipuleringar för att minska sackaros-cue-reaktivitet [6], [8], [9]. En exceptionellt robust manipulation som verkade blockera inkuberingen av sackaroscue-reaktivitet var en månad miljöanrikning [10]. Effekten var påfallande lik hos råttor med en historia av kokain självadministration [11], [12].

Med det övergripande målet att undersöka neurala substrat av anrikningseffekten genomfördes den föreliggande studien för att först parametriskt utvärdera nyckelkomponenter i en berikad miljö som leder till minskad sackaros-cue-reaktivitet hos råttor under en period av tvungen abstinens från sackaros självadministrering. Vi undersökte effekterna av akut (22 h) mot kronisk (29-dagar) isolerat boende (CON), social anrikning (SE), kontextberikning (SoloEE), exponering för en alternativ miljö (AEnv) eller "full" miljöanrikning (EE) på sackaroscue-reaktivitet efter en kort eller långvarig period (1 eller 30 dagar) av tvungen abstinens. Sackarosförbrukning uppmättes också i alla råttor dagen efter kue-reaktivitetstestning.

Det visade sig att i vissa fall SE och AEnv minskad sackaroscue-reaktivitet och konsumtion, gav exponering för EE-kontexten konsekvent de största minskningarna av sackaroscue-reaktivitet och konsumtion. Akut exponering för dessa manipuleringar var i många fall lika, om inte mer effektiv än kronisk exponering. Man fann också att nästan alla manipuleringar som var kroniska eller administrerade strax före 30^th dag av tvungen abstinens blockerade uttrycket av inkuberingen av sackaros-cue-reaktivitet.

Material och metoder

Ämnen

179 manliga Long Evans råttor (ungefär 3.5 månader gamla, 455.1 ± 4.6 g (medelvärde ± standardfel av medelvärdet) (SEM)) vid studiestart; Simonsen-härledda, Gilroy, Kalifornien, USA) som föddes i Western Washington University vivarium, hölls individuellt på en 12-h omvänd dag / natt cykel (lyser vid 0700) med Purina Mills Inc. Mazuri gnagarepellets (Grey Summit, MO, USA) och vatten tillgängligt AD libitum i hemburar och i operant konditioneringskammare. All träning och testning ägde rum mellan 0900-1500 med kohorter av råttor som alltid utbildats och testades samtidigt. Råttor vägdes varje måndag, onsdag och fredag ​​under försökets varaktighet. Omedelbart före träningsfasen blev djuren fratagna vatten för 17 h för att uppmuntra sackaros självadministration på den första dagen av träningen. Alla förfaranden följde de riktlinjer som skisserades i "Principerna för laboratoriedjurvård" (NIH-publikation nr. 86-23) och godkändes av Institutet för växtskydd och användning av västra Washington University.

Apparater

Operatörsträning och testning ägde rum i operativa konditioneringskammare (30 × 20 × 24 cm, Med Associates, St. Albans, VT, USA) som innehöll två hävarmar (en stationär och en utdragbar), en tongenerator, ett vitt stimulansljus över infällbar spak och ett rött husljus på motsatt vägg. En infusionspump levererade sackaros i en belöningsbehållare till höger om den aktiva spaken. Operantkonditioneringsrummen var inneslutna i ljuddämpande skåp med ventilationsfläktar.

Sackaros Självadministrationsutbildning

Råttor tillbringade 2 h / dag i 10-konsekutiva dagar i operativa konditioneringskammare och fick trycka på den utdragbara (aktiva) hävarmen i ett 1-schema med fast förhållande för en 0.2 ml-leverans av 10% sackaroslösning i behållaren till höger om spak. Detta svar aktiverade också en sammansatt stimulans bestående av en ton (2 kHz, 15 dB över omgivande brus) och det vita ljuset. Den sammansatta stimulansen varade för 5 s och följdes av en 40s timeout, under vilken tryck på den aktiva hävarmen registrerades men hade ingen programmerad konsekvens. Ett svar på den inaktiva (stationära) hävarmen hade ingen programmerad följd, men pressar registrerades. Fyra infraröda fotbågar kryssade kammaren. Det totala antalet strålbrott registrerades under träning och provning. I slutet av varje träningstid återvände råttor till hemburar.

Forcerad avhållsamhet

Den tvingade abstinensfasen började omedelbart efter 10^th dag i träningsfasen. Den dagen kommer att kallas den första dagen, eller "Dag 1", av tvungen avhållsamhet.

Behandlingsförhållanden

Råttor tilldelades slumpmässigt till behandlingsförhållanden efter självutbildningstrening. Behandlingsförhållandena var antingen akuta eller kroniska (Figur 1). Akut exponering var 22 h före cue-reaktivitetstestet. Kronisk exponering var från eftermiddagen av test av dag 1-cue-reaktivitet till omedelbart före testet för dag 30-cue-reaktivitet. Förutom akuta och kroniska manipuleringar fanns det fem behandlingsförhållanden: kontroll (CON), social anrikning (SE), miljöanpassad anrikning (SoloEE), miljöanrikning (EE) eller alternativ miljö (AEnv). Detaljer om dessa villkor finns i Tabell 1.

Ladda ner:

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (100KB)

• TIFF

  originalbild (833KB)

Figur 1. Allmän försöksplan.

Efter 10-dagar med sackaros självadministrering (SA) förflyttades råttorna till akuta eller kroniska manipuleringar (se Tabell 1 för manipulationsdetaljer). Alla råttor förflyttades tillbaka till CON-betingelser efter test av dag 30 Cue-reaktivitet (eller test av dag 1 Cue-reaktivitet för akut dag 1-manipuleringar).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g001

Ladda ner:

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (57KB)

• TIFF

  originalbild (227KB)

Tabell 1. Behandlingsvillkor Detaljer.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t001

CON, SE och AEnv-burar var från Lab Products Inc. (Seaford, DE, USA) och SoloEE / EE burarna var från Quality Cage Company (Portland, OR, USA). Rationalen för akuta och kroniska manipuleringar var att identifiera huruvida relativt kort exponering för anrikning skulle kunna ge upphov till förändring av sackaroscue-reaktivitet. En sådan effekt har nyligen beskrivits för kokaincue-reaktivitet hos råttor [11], [13]. Rationalet för undersökning av effekten av akuta manipuleringar efter antingen 1 eller 30-dagar av tvungen abstinens var att testa om akuta manipuleringar var mer eller mindre effektiva vid förändring av "inkuberad" sackaros-cue-reaktivitet. Slutligen ingick de fem behandlingsförhållandena för att undersöka potentiella bidrag till social interaktion (SE-gruppen), en miljömässigt berikad (men inte socialt berikad) miljö (SoloEE) och / eller exponering för ett annat sammanhang än hembur eller operant konditioneringskammare (AEnv) till EE-effekten vi rapporterade tidigare [10].

Sackaros Cue-reaktivitetstestning

På dag 1 och dag 30 testades råttor i operantkonditioneringskamrarna för sackaroscue-reaktivitet (sackarosökning). Denna session var identisk med 2-h träningsförfarandet, men sackaros levererades inte efter ett spakrespons. Efter Day 1-testet placerades råttor som tilldelades en kronisk manipulation i dessa tillstånd och råttor som just hade fått en akut manipulation återlämnades till CON-bostadsförhållanden. Efter Day 30-testet returnerades alla råttor till CON-bostadsförhållanden.

Test av sackarosförbrukning

På dag 2 or Dag 31, råttor återvände till operantkonditioneringskamrarna för ett sackaros självadministrationsprov (konsumtion). Testet var att utvärdera eventuell persistens av anrikning eller nyhetseffekter på motivation för att konsumera sackaros i sig. Denna session var identisk med 2-h träningsproceduren. En separat grupp av konsumtions-CON-råttor (n = 11) kördes med konsumtestestning på dag 2. Detta var jämförelsegruppen för alla dag 1 och Day 2 beteenden. Alla andra CON-råttor hade bara konsumtestestning på dag 31. Detta var jämförelsegruppen för alla dag 30 och 31 beteenden.

Statistiska analyser

Aktiva spakresponser, sackarosleveranser, inaktiv svarsreaktion och fotstörningar vid sackaros självadministrationsutbildning analyserades med användning av blandade faktor ANOVAs av 10-träningsdagarna (TIME) och mellangruppsfaktorn för MANIPULATION. Det fanns 14-nivåer av MANIPULATION eftersom det fanns 14-separata grupper av råttor i studien. Denna analys användes för att verifiera att alla dessa grupper fick lika träning. Förvärv av sackaros självadministration definierades som ett medelvärde av 20 eller mer dagliga sackarosleveranser under de sista fyra dagarna av självadministrationsutbildning för varje råtta, och en övergripande gruppökning för att svara på sackaros under 10-träningsdagarna. Testdata analyserades först separat för varje dag av tvungen abstinens. För två timmars cue-reaktivitet och konsumtionstest utvärderades effekterna av MANIPULATION på varje beroende åtgärd (aktiva spakresponser, inaktiva spakresponser, fotstrålebrott) med användning av ANOVA. Det fanns 5-nivåer för denna variabel för dag 1-jämförelsen och 9-nivåerna för denna variabel för Day 30-jämförelsen. Två Pearsons r-korrelationer beräknades därefter för att jämföra cue-reaktivitet med förbrukning svarande (se Diskussion). För att verifiera inkubation av begär i CON-tillståndet beräknades ett t-test för att jämföra CON Day 1 vs CON Day 30 aktiva spakresponser.

För att ytterligare utvärdera avhängande beroende effekter av manipuleringar på cue-reaktivitet, omvandlades alla aktiva leverresponsdata till en procent av de genomsnittliga responserna hos CON Day 1 och jämfördes därefter med ANOVA (13-nivåer av MANIPULATION). Två ytterligare ANOVAs beräknades för att undersöka eventuella varaktiga effekter av akuta manipulationer som upplevdes före Dag 1 genom att jämföra dagens 30 och 31 aktiva svarsreaktioner av grupper som hade akut manipulation före testet 1-cue-reaktivitet (5-nivåer av MANIPULATION, se diskussion).

För alla statistiska jämförelser utom post-hoc-test var p <0.05 alfa-kriteriet för statistisk signifikans. ANOVA-post-hoc-jämförelser gjordes med en-tailed t-test med användning av Bonferroni-familjefel korrigeringsjusterade alfa-nivåer för att bestämma statistisk signifikans. Dessa korrigerade, mer konservativa alfar användes för att undvika typ 1-fel. ANOVA och korrelationer beräknades med SPSS version 19. T-test beräknades med EXCEL 2010. Gruppdata presenteras som medel ± SEM i texten och figurerna. I allmänhet anges endast statistiken för signifikanta effekter och interaktioner i texten. För post-hoc-testerna valde vi att minska både typ 1 och typ 2-fel genom att ställa specifika frågor snarare än att undersöka alla möjliga skillnader mellan grupper. Först jämförde vi manipulationsgrupper med det relevanta CON-tillståndet för att avgöra om en viss manipulation minskade sackarossökning eller konsumtion. Därefter jämförde vi alla manipulationer med EE Acute manipulation (EE Acute Day 1 för final all-groups percent of CON Day 1 jämförelse) som i alla kö-reaktivitetsjämförelser EE Acute rankades som den mest effektiva manipulationen för att minska kö-reaktivitet kontra CON-gruppen. Vi använde detta tillvägagångssätt eftersom vi ansåg att EEs akuta manipulation gav ett riktmärke för att jämföra den relativa betydelsen av de olika manipulationerna som bestod av olika komponenter i EE Acute (social anrikning, kontextuell anrikning och nyhet). Dessutom valde vi att i första hand undersöka effekterna av de olika manipulationerna med hjälp av jämförelser mellan grupper på dag 1 eller dag 30. Därför är inte all data som samlats in (t.ex. dag 1-köreaktivitet hos råttor under dag 30 akuta eller kroniska tillstånd) representeras i resultaten.

Resultat

Av 179-råttor som utbildades för sackaros självadministrering avlägsnades 7 från studien eftersom de inte uppfyllde ett minimikravskriterium för förvärv av i genomsnitt 20 sackarosleveranser / dag under de senaste fyra dagarna av träningen. Slutliga gruppstorlekar anges i Tabeller 2 och 3.

Ladda ner:

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (59KB)

• TIFF

  originalbild (162KB)

Tabell 2. Inaktiva spakresponser och fotbensbrott under Cue-reaktivitetstestning (medelvärde ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t002

Ladda ner:

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (59KB)

• TIFF

  originalbild (164KB)

Tabell 3. Inaktiva spakresponser och fotstrålebrott under konsumtestestning (medelvärde ± SEM).

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.t003

Alla återstående råttor förvärvade sackaros självadministrering med aktiv spak som svarade och sackarosleveranser ökade under de 10 dagarna av träning (aktiv spak TID F (9,1422 5.9) = 0.001, p <9,1422; infusioner TID F (39.0 0.001) = 10, p <9,1422) och inaktiv spak som svarar minskar under de 103.0 dagarna av träningen (TID F (0.001 10) = 9,1422, p <46.3). Lokomotorisk aktivitet minskade också under de 0.001 dagarna av träningen (TID F (14) = 166.2, p <6.1). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan de 83.1 djurgrupperna. Genomsnittsfrekvensen för svar på den sista träningsdagen var aktiv spak, 2.0 ± 6.1, infusioner, 0.6 ± 1946.3, inaktiv spak, 38.4 ± XNUMX och fotstrålebrott, XNUMX ± XNUMX.

Sackaros Cue-reaktivitetstestning

För svar på dag 1 fanns en signifikant effekt av MANIPULATION för aktiva spakresponser (F (4,55) = 40.8), inaktiva spakresponser (F (4,55) = 6.8) och fotstrålbrott (F (4,55) = 5.8), alla p <0.01. För svar på dag 30 fanns en signifikant effekt av MANIPULATION för aktiva hävarmssvar (F (8,103) = 11.8), inaktiva hävstångssvar (F (8,103) = 3.2) och fotstrålebrott (F (8,103) = 14.1), alla p <0.01. Aktivt hävstångssvar och utvalda post hoc-testresultat presenteras i Figur 2. I Figur 2, grupper presenteras till höger om CON-gruppen rankad från lägsta till högsta genomsnittliga svarsfrekvens. CON dag 30 aktiv spak som svarade var signifikant större än CON dag 1 t (33) = 2.3, p <0.05) vilket indikerar en inkubation av begär efter kontrollförhållanden (CON Day 1 vs. CON Day 30 signifikans anges inte på Figur 2).

Ladda ner:

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (74KB)

• TIFF

  originalbild (148KB)

Figur 2. Cue-reaktivitet efter 1 eller 30 dagar av tvångsavstängning och akut eller kronisk manipulation.

Gruppdata presenteras rangordnade efter gruppgenomsnitt. * indikerar signifikant skillnad från CON-grupp och x indikerar signifikant skillnad från EE Akut grupp, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g002

Effekterna av de olika manipuleringarna på inaktiva spakresponser och fotstrålebrott liknade deras effekter på aktiva spakresponser. Medel ± SEMS av inaktiva svarssvar och fotbollstopp tillsammans med post-hoc-tester presenteras i Tabell 2.

Test av sackarosförbrukning

För svar på dag 2 fanns en signifikant effekt av MANIPULERING för aktiva hävarmssvar (F (4,55) = 3.3) och fotstrålbrott (F (4,55) = 6.4), båda p <0.05. För svar på dag 31 fanns det en signifikant effekt av MANIPULATION för aktiva hävstångssvar (F (8,103) = 10.2), inaktiva hävstångssvar (F (8,103) = 2.5) och fotstrålbrott (F (8,103) = 8.5), alla p <0.05. Aktiva hävstångssvar och post-hoc-testresultat presenteras i Figur 3. Data i Figur 3 rankas enligt rangordningen av cue-reaktivitet svara på Figur 2. Effekterna av de olika manipuleringarna på inaktiva spakresponser och fotstrålebrott (med undantag av inaktiva svar på dag 2) var mycket liknade deras effekter på aktiva spakresponser. Medel ± SEMS av inaktiva svarssvar och fotbollstopp tillsammans med post-hoc-tester presenteras i Tabell 3.

Ladda ner:

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (73KB)

• TIFF

  originalbild (158KB)

Figur 3. Sackarosförbrukning dagen efter Cue-reaktivitetstestet.

Alla råttor hölls under CON-betingelser efter Cue-reaktivitetstestet. * indikerar signifikant skillnad från CON-grupp och x indikerar signifikant skillnad från EE Akut grupp, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g003

Aktiva hävstångssvar som procent av CON Dag 1-svar analyserades av ANOVA (13 nivåer inklusive CON Day 30 men utan CON Day 1). Det fanns en signifikant effekt av MANIPULERING F (12,148 19.9) = 0.001, p <XNUMX. Dessa transformerade data presenteras i Figur 4 med resultaten av post-hoc-tester. Data i Figur 4 rankas från låg till hög. ANOVAs av Day 30 och Day 31 aktiva spakresponser på grupper som testades på Day 1 efter akut manipulation avslöjade inga signifikanta långvariga effekter av MANIPULATION (data ej visade). Det vill säga, trots stora effekter av miljömanipulering före Dag 1-testning, svarade råttor på liknande sätt som CON-råttor en månad senare.

Ladda ner:

• PPT

  PowerPoint-bildruta

• PNG

  större bild (80KB)

• TIFF

  originalbild (145KB)

Figur 4. Cue-reaktivitet som procent av Day 1 CON.

Att svara på en dag 30-grupp över 100% skulle föreslå inkubation av begär. Gruppdata presenteras rangordnade efter gruppgenomsnitt. * indikerar signifikant skillnad från CON Day 30-gruppen och x indikerar signifikant skillnad från EE Acute Day 1-grupp, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0054164.g004

Diskussion

Effekter av manipulationer på Cue-reaktivitet

Alla akuta manipuleringar utom SE-akut dag 30 var effektiva vid minskning av sackaros-cue-reaktivitet jämfört med CON-råttor. EE och SoloEE kroniska manipuleringar var också effektiva, men SE Kronisk och AEnv kronisk var inte. Det visade sig att de icke-signifikanta SE-manipuleringarna (SE Acute Day 30 och SE Chronic) hade viss effekt, men dessa effekter kan ha blivit maskerade av vårt statistiska tillvägagångssätt (se Statisitiska analyser). Oavsett var den mest effektiva manipuleringen, genom rangordning, EE-akut tillstånd. Detta var fallet om anrikning inträffade före test av dag 1 eller 30 cue-reaktivitet. När det gäller statistisk signifikans var EE Acute effektivare än AEnv Acute och SE Acute, men inte SoloEE Acute, vid dag 1-tidpunkten (Figur 2). EE Acute var också effektivare än alla andra behandlingar men SoloEE Acute vid dag 30-tidpunkten. Som noterats i resultaten för de flesta manipuleringar parallelliserades en minskning av aktiva svarsreaktioner med en minskning av inaktiva hävarresponser och fotstrålebrott (Tabell 2). Detta kan indikera en generell minskning av incitamentsvärdet för de sackarosparade signalerna inom operantkonditioneringskammaren.

Effekter av manipuleringar på sackarosförbrukning

Den föreliggande studien var utformad för att optimera vår förmåga att upptäcka effekterna av manipuleringar på sackaroscue-reaktivitet och eftersom de akuta manipuleringarna skulle vara en exponering på en natt valde vi att undvika en annan exponering före test av sackaros förbrukning (akut skulle inte längre vara akut). Trots denna potentiella designbegränsning och det faktum att cue-reaktivitet inte alltid förutsäger självadministration (t.ex. [9]) kunde vi upptäcka betydande långvariga effekter av anrikning eller nyhetsmanipulering på sackarosförbrukning (Figur 3). För dag 2-testning minskade konsumtionen i samma grad över manipuleringar jämfört med CON-råttor, även om SoloEE-manipuleringen misslyckades med att uppnå statistisk signifikans. För dag 31, alla manipuleringar men SE Kronisk och AEnv Kronisk minskad förbrukning; Den största uppenbara minskningen var i EE Kronisk grupp. Sammantaget var korrelationerna mellan köreaktivitet och konsumtion för alla råttor: Dag 1 och Dag 2 (n = 60) r = 0.57, Dag 30 och Dag 31 (n = 112), r = 0.56 (båda p <0.001). Slutligen, som noterats i resultaten och ovan beträffande cue-reaktivitetsrespons, parallelliserades en minskning av aktiv spak som svarade i konsumtionstestet med en minskning av inaktiva spakresponser och fotstrålbrott (Tabell 3). Tillsammans med minskningen av den totala responsen under cue-reaktivitetstestet och minskad aktiv handtag som svarar på sackaros under konsumtionstestet indikerar detta en generell minskning av incitamentvärdet av inte bara operantkonditioneringskammaren och sackarosparade signaler utan av sackaros också.

Föreslagna mekanismer för EE-effekter på motiverade beteenden

EE har visat sig fungera som en naturlig förstärkare [14], liksom nyheten [15]. Från ett beteendeanalysperspektiv kan exponering för anrikning eller nyhet då skapa en kontrast [16] så att när råttor därefter får reagera på sackarosparad cue, finner de inte det som förstärkning som den berikade eller nya kontexten från var de just anlände. Vi spekulerar fortfarande om den faktiska mekanismen för EE-effekterna i den här studien. Ändå, om vår EE har förstärkande egenskaper, kan våra resultat komplettera andra fynd beträffande alternativa förstärkningseffekter i djurmodeller av missbruk. Till exempel reducerar åtkomst av hjulkörning kokain-reaktivitet hos råttor [17] och tillgång till alternativ förstärkning under utrotning påskyndar utrotningssvaret [18]. I den föreliggande studien uppträdde den alternativa förstärkningen i ett annat sammanhang än den operativa konditioneringskammaren, och utvidgade de betingelser under vilka alternativ förstärkning kan förändra operativ respons.

Avvikande från denna förstärkningshypotes har Solinas och kollegor föreslagit att de beroendeframkallande effekterna av EE kan bero på anti-stresseffekter av EE [19]. Anti-stress effekter som detta har undersökts något i senare studier. Exempelvis har plasmanivåer av kortikosteron visat sig sjunka efter akut EE hos råttor med en historia av självadministrering av kokain [20]. Men i samma rapport var nivåer av kortikosteron inte annorlunda när man jämförde kroniskt isolerade råttor mot råttor som hade kronisk EE. Detta kontrasterar ännu mer från en upptäckt i kroniska EE-inrymda råttor av kortikosteronnivåer ovan isolerade kontroller [21]. Klart mer måste göras för att utvärdera den potentiella påverkan av stress på effekterna av miljöanrikning.

Effekten av EE-komponenter på sukros Cue-reaktivitet och konsumtion

Medan det inte finns några linjära jämförelser i litteraturen för akuta manipulationer vid självförvaltning av mat eller drog, är våra EE Kroniska effekter i samma riktning som tidigare studier. Och även om det inte är statistiskt signifikant, liknar våra SE-kroniska trender också liknande tidigare studier. Till exempel är kroniska EE-råttor som själv administrerar mindre etanol än isolerade råttor och kroniska SE-råttor något mellan isolerade och EE i deras intag [22]. Kroniska EE- och SE-råttor eskalerar inte sin egenadministrering av en relativt låg dos kokain jämfört med isolerade råttor [23]. Kroniska EE (kvinnliga) råttor har lägre brytpunkter för kokain än isolerade råttor [24]även om den totala bashastigheten för att svara är större hos isolerade råttor. Kroniska EE- och SE-råttor administrerar också själv en relativt låg dos amfetamin med en lägre hastighet än isolerade kontroller [25]. Resultaten av sackaros självadministrering är mindre konsekventa. Bardo et al. fann att kroniska EE-råttor initialt själv administrerade sackarospellets med en högre hastighet än kroniska SE och isolerade råttor [25], men kroniska EE- och SE-råttor konsumerar mindre sackaros (från en flaska) än isolerade råttor [26]. I studier av effekterna av EE på läkemedel söker, råttor utsatta för socialt boende är mer reaktiva mot kokainparade signaler än EE-råttor, men mindre än isolerade råttor [27]. Sociala hushållsråttor är mindre reaktiva på en sackarosparad kue än isolerade inrymda råttor, men mer än EE-råttor [28].

I den föreliggande studien svarade SE-råttorna något (men inte signifikant) mindre för sackaroscue eller för sackaros än CON-råttor, men i allmänhet mer än EE-råttor (antingen akuta eller kroniska) (Figurer 2 och 3). Dessa resultat passar det allmänna mönstret för resultaten från de studier som just beskrivits. Det är uppenbart att social interaktion inte tar hänsyn till de EE-effekter vi observerade i den aktuella studien, men social interaktion har konsekvent konsekvenser för belöning som söker och tar över läkemedels- och matförstärkare. Cain et al. rapporterade att sociala bostäder minskar att svara på en ny visuell stimulans hos råttor (igen, inte så mycket av en effekt som med EE) [15]. En del aspekt av den sociala situationen, kanske förstärker spelbeteendet [29], kan ändra råttens motivation för att svara på förstärkare (primär eller konditionerad) eller nyhet. Införandet av SoloEE och AEnv-villkoren i föreliggande studie var ett försök att isolera miljöfaktorer utöver social interaktion som kan bidra till EE-effekten. Från vad vi manipulerade konstaterade vi att exponering för en anrikad miljö utan sociala kohorter var tillräcklig för att minska sackaros cue-reaktivitet och ta. De SoloEE-effekter vi rapporterar är kanske de första i sitt slag och visar att enbart berikning av miljön kan få stor effekt på motivation för sackaros. Vi fann också att den akuta omkopplaren till en ny miljö (AEnv) var tillräcklig, men kronisk exponering var inte, även om det fanns en liten (icke-signifikant) minskning av cue-reaktivitet och konsumtion i den kroniska gruppen. För konsumtestestning kan det här bero på att nyheten om att byta från det kroniska AEnv-tillståndet till CON-huset för 24 h mellan cue-reaktivitetstestning och test av sackaroskonsumtion beror på det. AEnv-fynden bekräftar fynd från en annan studie där exponering för nyhet i, eller strax före ingången, försenar operant konditioneringskammaren förvärv av amfetamin självadministration [30]. Sammanfattningsvis visade vi att i de flesta fall är alla "komponenter" i EE ensamma tillräckliga för att minska sackaros-reaktivitet och konsumtion. Men de mest effektiva manipulationerna var de som hade EE-sammanhang.

Akuta kontra kroniska manipulationer

Nästan alla studier med anrikningsmanipulationer har djur som berikats i flera veckor före beteendestestning. Mest relevant för den aktuella studien är fynd av reducerat kokain som söker hos råttor efter mindre än 24 h miljöanrikning. [11], [13]. I likhet med deras resultat observerade vi en dramatisk minskning av att svara på en ledtråd som tidigare förknippats med självadministrering efter akut exponering för EE. Båda tidigare författarna ifrågasatte om akuta EE-effekter förmedlades av samma neurobevävningsmekanismer som kronisk EE. Vi håller med om att de akuta och kroniska effekterna kan dissocieras i vissa fall. Exempelvis är miljöaspekter troligen vana vid över flera veckor och det var förmodligen fallet med alla de kroniska manipulationerna vi använde. Tidens gång i anrikning kan också leda till utveckling av beteenden som kan förmedla sackaros sökande och konsumtion. Till exempel har vi tidigare antagit att en minskning av sackaros som söker efter en månad med anrikning av miljön kan ha bero på en förbättrad inlärningsförmåga [10].

Med detta i åtanke kan en förklaring till de hypotesiserade förstärkningskontrasteffekterna som vi rapporterar här vara snabba förändringar i aktiviteten / mikrostrukturen hos neurala system inklusive nukleus accumbens och orbitofrontal cortex som är involverade i att spåra det aktuella värdet av en belöning [31], [32]. Långsiktiga förändringar i hjärnfunktionen kan förmedla vissa av de kroniska effekterna. Dessa förändringar kan förekomma i hjärnregioner, inklusive orbitofrontal cortex och frontal cortex. Till exempel visar kroniska EE-råttor minskat impulsivt beteende när de svarar på sackaros [33]. Impulsivitet tillskrivs vanligtvis förändringar i orbitofrontal och prefrontal cortexfunktion [34], [35]. Vi hoppas kunna identifiera viktiga regioner och budbärarsystem i framtida studier.

Anrikningsmanipulationer Blockerar inkubation av sukrosbegär

Författare till en nyligen publicerad studie om råttor med en historia av självständig administration av kokain drar slutsatsen att miljöanrikning inte är effektiv vid blockering av inkubation av begärande effekt [36]. Dessa fynd stred mot vad vi rapporterade i 2008 angående råttor med en historia av sackaros självadministrering [10], och något från en rapport om en EE-förmedlad dämpning vid inkubation av kokain som söker hos råttor [37]. I vår tidigare studie jämförde vi svar från råttor på båda dagarna 1 och 30 med tvingad avhållsamhet. Råttor som utsattes för miljöanrikning under 29-dagarna av tvungen abstinens mellan cue-reaktivitetstest svarade vid samma hastigheter på båda dagarna 1 och 30 av tvungen abstinens [10]. Thiel et al. jämförde svaren hos råttor som fick väsentligen "akut" EE före ett dag 1-test med svar från råttor som mottog väsentligen "kronisk" EE före ett Dag 21-test [36]. Svaret var högre för råttorna Day 21 kontra Day 1. I den aktuella studien observerades en liknande effekt som svar på dag 30 av EE Kroniska råttor var signifikant större än råttor av EE-akut dag 1 (Figur 4). Reagemang från EE Acute Day 30-råttor skilde emellertid inte från svaren på EE Acute Day 1-råttorna (båda ungefär en minskning av 85% i svarande jämfört med deras lämpliga kontrollgrupp). Ensam, dessa data indikerar att inkubation inte observerades i EE Acute Day 30-råttorna. I själva verket, när de betraktas som en procent av CON Day 1-genomsnittet som svarade, svarade fem av de åtta Day 30-testade grupperna (alla utom SE-manipulationerna och AEnv Chronic) betydligt mindre än CON Day 30-gruppen och sju av de åtta grupperna (alla men AEnv Chronic) svarade mindre än 100% (CON Day 1) benchmark (Figur 4). Eftersom CON Day 30-gruppen representerar inkuberad respons, kan dessa resultat tolkas så att inkubation i viss utsträckning blockerades i nästan alla dessa grupper.

Vid denna tidpunkt kan vi bara spekulera i hur manipulationer som EE blockerar inkuberingen av begär. Exempelvis kan "blockering" av inkubation i den kroniska EE-gruppen ha bero på en trubbig utveckling av inkubationen, medan blockeringen av inkubation i den dag 30 EE akuta gruppen kan ha bero på en effekt specifikt för uttrycket av inkubation. En alternativ förklaring är att båda effekterna kunde ha blivit medierade på samma sätt genom att EE fungerade som alternativ förstärkning. Detta kan vara den parsimoniska förklaringen för närvarande. Som tidigare noterats [13], [37], EE-effekter är övergående. Även om den aktuella studien inte var utformad för att bedöma manipuleringarnas uthållighet, kunde vi bekräfta denna observation genom att undersöka köreaktivitet och konsumtionssvar av råttor på dag 30 och 31 som hade fått en akut manipulation före dagen 1. ANOVAs av aktiv spak som svarade på dagar 30 och 31 avslöjade ingen signifikant effekt av MANIPULATION (data visas inte). Om de akuta manipulationerna specifikt hade försämrat utvecklingen av inkubation skulle detta inte ha varit fallet. Sammanfattningsvis stöder EE: s transience och andra manipuleringar den ovan angivna hypotesen att dessa manipuleringar producerar åtminstone en kortvarig förändring i den förstärkande effekten av självadministrationsmiljön. Från praktisk synvinkel kommer dessa detaljer om metoder och tolkning att vara kritiska i utvecklingen av framtida studier om hur EE påverkar belöningssökande beteende.

Slutligen, som noterats ovan, var ett särskilt spännande fynd i den aktuella studien att även om både Acute Day 30 och EE Chronic minskade cue-reaktivitet (blockerar inkubation som hävdats ovan), så visade Day 30 EE Acute manipulation uppenbarligen en större effekt på cue- reaktivitet medan EE Kronisk manipulation hade en större effekt på sackaroskonsumtion (Figurer 2 och 3). Aktiv spakrespons var inte statistiskt signifikant mellan grupper (p = 0.029 med en Bonferroni-korrigerad alfa på p <0.0073), men en uppföljningsjämförelse av antal sackarosleveranser indikerade att grupperna skilde sig signifikant (p <0.0073; data visas inte ). Det kan vara så att den kroniska exponeringen för EE ger ytterligare förändringar i motivationen för sackaros. Denna effekt kan vara särskilt viktig för att förstå miljöns roll i inte bara livsmedelssökande utan också mattagande beteenden. Vi planerar att undersöka de potentiella skillnadseffekterna av akut kontra kronisk EE på hjärnaktivitet (t.ex. fos-aktivering efter ett kö-reaktivitetstest) som ett sätt att integrera dessa resultat om anrikning med vad som är känt angående neurobiologin för inkubation av begär. [38].

Sammanfattning och slutsatser

Miljöberikning hade en djup effekt av att minska sackaros-reaktivitet och konsumtion hos råttor med en historia av sukros självadministrering. I de flesta fall var samspecifik tillgång, miljökomplexitet och exponering för nyhet enbart tillräckligt för att minska sackaros-reaktivitet och konsumtion. Emellertid observerades de mest robusta minskningarna av cue-reaktivitet och konsumtion när råttor utsattes för en berikningskontext, antingen med eller utan sociala kohorter.

Våra resultat ger fokus för framtida studier av faktorer som medger belöningsrelaterade beteendemässiga förändringar efter miljöanrikning. Resultat från detta och framtida studier kan ge en ram för sätt att minska belöning som söker och tar. Det framgår exempelvis av vår och andra studier med EE att belöningssökningen kan minskas genom att ändra värdet av en "missbrukares" miljö. Framtida studier som belyser de neuronmekanismer som ligger bakom akuta och kroniska EE-effekter på beteende kan leda till nya farmakologiska verktyg för att minska missbruksbeteenden.