Kronisk stress och fetma: En ny syn på "komfortmat" (2003)

Abstrakt

Vår förståelse för reglering av funktion i hypotalamo – hypofys – binjurar (HPA) -axeln har förändrats kraftigt under de senaste decennierna. Upptäckten av funktioner hos de distribuerade cellgrupperna av kortikotropinfrisättande neuron (CRF), motorneuronerna för aktivering av hypofysen och binjuret, liksom de snäva förhållandena mellan kalorier, kroppsvikt, energilagrar och HPA-axeln har tillfälliga revideringar i vårt tänkande. Resultatet är en ny arbetsmodell, vars utgång kan modifieras genom manipulation av kaloriinmatning (Fig 1). De långsiktiga konsekvenserna av en sådan produktionsmodifiering hos kroniskt stressade individer kan inkludera skadlig viktökning, bukfetma, typ II-diabetes, ökad kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet. Vi kom fram till denna modell genom tolkning av resultaten från studier om manipulation av energibalans, central CRF och effekterna av akut och kronisk stress och glukokortikoidbehandling (GC) i intakta och adrenalektomiserade råttor.

 

Fig. 1.

Modeller som representerar de akuta och kroniska effekterna av GC på funktion i HPA-axeln. De kanoniska effekterna inträffar snabbt, inom några minuter till några timmar efter stress; GC: er verkar direkt på hjärnan och hypofysen antagligen genom nongenomiska mekanismer. Den nya .

GC-effekter på HPA-funktion: akut och kronisk

Kanonisk GC-återkopplingshämning av efterföljande adrenokortikotropinsekretion (ACTH) visas lätt akut, inom den första 18 h efter stress. Akut återkoppling sker i hjärnan och hypofysen (Fig 1 Vänster), förmodligen genom nongenomiska mekanismer1). Men under en beständig stressor, eller långt efter administrering av en enda stressor med hög intensitet (2Det finns en markant minskning av effekten av glukokortikoidåterkopplingshämning av stimulerad, men inte basal, ACTH-sekretion (Fig 2 och refs. 3 och 4). Efter den första 24-h-perioden från början av en kronisk stressor är de direkta långsiktiga effekterna av GC: er på hjärnan att möjliggöra det "kroniska stress-responsnätverket" och därmed modifiera en mängd olika mekanismer associerade med att hantera, inklusive förbättrad stimulans uppmärksamhet och dess åtföljande tvång. Det är de indirekta effekterna av kroniskt förhöjda GC: er (som verkar genom signaler om magkalorilagring) som hämmar uttrycket av det kroniska stress-responsnätet (Fig 1 Höger). Således finns det tre sätt för GC-åtgärder som är viktiga under stress: kanonisk, kronisk direkt och kronisk indirekt. Vi finner att den här nya arbetsmodellen förklarar resultat hos människor som är kroniskt stressade, deprimerade, drogberoende eller har ätstörningar.

 

Fig. 2.

Hos råttor utsatta för en kronisk stressor krävs höga GC-koncentrationer för att stimulera ACTH-svar på nya stimuli. Adrenalektomiserade råttor behandlades med B-pellets och hölls vid rumstemperatur (hel linje, öppen symbol) eller i kyla för .

Chronic Stress rekryterar aktivitet i Chronic Stress-Response Network

Det minimala (se ref. 5) komponenter i det kroniska stress-responsnätverket (Fig 3) baseras på jämförelse av antalet c-Fos immunreaktiva cellnummer i naiva eller kroniskt stressade råttor som utsätts för en ny stressor som visas i Fig 2. Modellen består också av en minnesfunktion som antingen är bosatt i eller måste passera genom de paraventrikulära kärnorna (PVN) i thalamus (6-9), eftersom lesioner eller manipulation av denna struktur påverkar ACTH-svar endast i kroniskt stressade råttor. Rekryteringen av nätverket kan åstadkommas genom åtgärder från neuroner i den paraventrikulära thalamus som utsöndrar glutamat, vilket är känt för att stärka synaptiska förbindelser (10, 11). Basomediala, basolaterala och centrala kärnor i amygdala har också ökat antalet c-Fos-celler i akut begränsade råttor med en kronisk kallstressbakgrund, jämfört med akut behållna naiva råttor. Amygdala verkar vara en mycket viktig komponent i det kroniska stressresponsnätverket, både på grund av dess långtgående innervation av kortikala, subkortikala och hjärnstamstrukturer och dess viktiga roll i minneskonsolidering (12).

 

Fig. 3.

Minimal arbetsmodell för det kroniska stress-responsnätverket. Denna modell är baserad på strukturer som uppvisade ett ökat antal c-fosmärkta celler som svar på akut, ny begränsning hos råttor med tidigare kalla exponeringar jämfört med naiva råttor ( .

Från de stressoraktiverade amygdalära neuronerna är det möjligt att utarbeta beteendemässiga, autonoma och neuroendokrina motorutgångar som är karakteristiska för kronisk stress genom att administrera CRF (13-15). Dessutom ökar kortikosteron (B) -implantat över de centrala kärnorna i amygdala CRF-mRNA-uttryck och ångestliknande beteende (16) och förstärka CRF-mRNA i den hypotalamiska PVN, vilket underlättar ACTH- och B-svar på en akut stressor (17). Utan den toniska ökningen i cirkulerande B är HPA-komponenten i det kroniska stressresponsnätverket inte kopplat (Fig 2; och ref. 18). Kortikosteroidinducerade ökningar av amygdalar CRF är viktiga för nätverkets funktion. En del av ökningen i medial parvicellular PVN (mpPVN) CRF involverar troligen hämmande ingångar (GABA / CRF) till bäddkärnorna i stria terminalis (19som verkar hämma CRF-aktivitet i bäddkärnorna i stria terminalis (20). Aktivering av en dubbel hämmande inmatning till CRF-neuronerna i mpPVN kan aktivera (avskärma) beteendemässiga, autonoma och neuroendokrina neuroner. c-Fos-cellantal ökade i PVN hos kroniskt stressade råttor exponerade för ny stress jämfört med naiva kontroller (6). Andra limbiska vägar till mpPVN kan också öka CRF-sekretion hos råttor utsatta för en kronisk stressor (21).

CRF-celler i amygdala innerverar också monoaminerga nervceller i hjärnstammen. I locus coeruleus (LC) ökar CRF de basala avfyrningshastigheterna för LC-neuroner och norepinefrinutsöndring i förhjärnan (22), förmodligen ökar upphetsning och uppmärksamhet. Dessutom kräver det elektriska svaret från LC på hypotension amygdalar CRF-ingång, och kroniskt stressade råttor har ökat CRF-ton i LC (23, 24). Aktiviteten hos serotoninerga neuroner i ryggraffen påverkas på liknande sätt av CRF och stress (25-27). Både LC och dorsal raphe hade större c-Fos-svar hos kroniskt stressade råttor än hos naiva råttor med en ny akut återhållsamhetsstress (6). Även om systemiska GC: er inhiberar aktivering av LC i adrenalektomiserade råttor, kan detta bero på deras perifera korrigerande åtgärder och inte några direkta effekter på LC-neuroner.

Systemeffekter av GC: er

När kortikosteroider ökar finns det starka omvända förhållanden mellan koncentrationer i stabil tillstånd och kroppsvikt och kalorieffektivitet (Fig 4 ★★★★). Som är välkänt från studier av patienter med Cushings syndrom mobiliserar GC-koncentrationer i stressområdet perifera aminosyror från muskel- och fettsyror och glycerol från perifera fettförråd för att ge bränsle för glukossyntes genom levern (28). Hos råttor hämmar höga nivåer av GC: er sekretion av tillväxthormon, minskar linjär tillväxt och sympatiskt neuralt utflöde, vilket minskar vissa typer av fettmobilisering (29-31). Fig 4 visar resultat från adrenalektomiserade råttor ersatt med klämda B-koncentrationer under 5 dagar och tillåtet att dricka sackaros ad libitum (32). Det finns en signifikant positiv relation mellan intag av sackaros och B och mesenteriskt fett (Fig 4 Vänster mitten och Vänster botten). Däremot påverkades varken chowintag eller viktfettdepåvikter av B (Fig 4 Rätt mitten och Höger botten). Således omfördelar passivt ökande B-koncentrationer i stressområdet hos råttor lagrad energi mot en intraabdominal fördelning (33). Insulinresistensen som uppstår med hög B är förmodligen en konsekvens av leverens, snarare än perifera, vävnadssvar på GC: erna. Emellertid är stimulering av insulinsekretion av B avgörande för omfördelningen av energilagrar. I frånvaro av insulin sker inte omfördelning (30). Kronisk stress minskar vanligtvis chowintaget hos hanråttor, och utan parmatade kontroller är central fetma svårt att visa (34). När parmatade kontroller används, har stressade råttor med höga endogena GC: er större mesenteriska fettdepåer (35). Således, i frånvaro av en samtidig stressor, producerar GC: erna central fetma med viss periferisk avfall. Samtidigt inducerar klämda plasma B-koncentrationer av 12 – 15 μg / dl CRF-mRNA i amygdala och hämmar det i mpPVN (36, 37). Intressant är att råttor med dessa koncentrationer av B svarar inte på stressorer, såvida de inte tidigare har stressats, vilket kan relatera till minnesfunktioner i de paraventrikulära kärnorna i thalamus (Fig 2 och ref. 3). På samma sätt visar patienter med Cushings syndrom som inte rapporterar några känslor av stress också minskad stressrespons.

 

Fig. 4.

B omfördelar energilagren till intraabdominala platser och ökar sackarosaptiten. Adrenalektomiserade råttor ersattes med en mängd olika doser B och fick dricka sackaros under totalt 9 dagar i ett 15-dagars experiment (32). Betydande linjär .

Sackarosintag och central B i adrenalektomiserade råttor

Efter adrenalektomi och avlägsnande av GC: er minskar matintaget, liksom hastigheten för kroppsviktökning (t.ex. Fig 4; refs. 31 och 38). Men när adrenalektomiserade råttor ges koncentrerad sackaros (30% -lösning) att dricka utöver saltlösning, dricker djuren ≈40% lika mycket sackaros som skam-adrenalektomiserade kontroller (32), förmodligen till följd av minskat incitament. Överraskande återställde de adrenalektomiserade råttorna som drickade sackaros viktökning, matintag, fettdepåer och bruna fettvävnadslagervikter till normala. Avkoppling av proteinkoncentrationer i brun fettvävnad, ett mått på sympatiskt utflöde, minskades också till normalt, jämfört med skam-adrenalektomiserade råttor dricksvatten (32). Analyserna av HPA-relevanta kretsar för dessa råttor visade att sackarosdrickning vändde depressionen av CRF-mRNA-innehåll i amygdala och hämmade CRF-mRNA i mpPVN. I själva verket fanns det ett robust invers förhållande mellan mängden sackaros som konsumerades den sista dagen av 5-dagars experimentet och CRF-mRNA i mpPVN (39). Vidare hämmade dricka sackaros också förhöjningar av dopamin-p-hydroxylas-mRNA i katekolaminerga neuroner av A2 / C2 i kärnan i tractus solitarius och i LC (39). Dessa resultat antydde eftertryckligt att om energibalansen korrigerades genom frivilligt intag av behagliga kalorier, försvann metaboliska och neuroendokrina förluster till följd av frånvaro av B. Denna tolkning förstärks av det faktum att adrenalektomiserade råttor drack mycket litet lika behagligt sackarin och uppvisade minskningen i amygdalar CRF och förhöjning i hypotalamisk CRF som observeras efter adrenalektomi (32, 39).

B kan verka på liknande sätt som sackaros i en korsande eller parallell krets i hjärnan. För att testa detta tillförde vi B i hjärnan (100 ng / dag under 6 dagar) i adrenalektomiserade råttor som fick sackaros och / eller saltlösning att dricka (40). Under basala förhållanden stimulerade den centrala steroidinfusionen CRF-peptid i PVN och utsöndring av ACTH, vilket åsidosatte de hämmande effekterna av sackaros (40). Då sackarosdrickande adrenalektomiserade råttor infuserades intracerebroventrikulärt med B och upprepade gånger begränsades, uppstod underlättade ACTH-svar den tredje dagen av återhållsamhet jämfört med råttor infunderade intracerebroventrikulärt med saltlösning (40). Det är uppenbart att B som injiceras direkt i hjärnan inte hämmar utan snarare väcker både basal och stressinducerad ACTH-sekretion. Dessa fynd stärker tolkningen att GC: er ger kronisk hämmande feedback från periferin, medan de är kroniskt upphetsande i hjärnan.

Bevis för perifer energisk feedback medierad av B fick oss att undersöka dess potentiella källor. Omprövning av data från våra tidigare rapporterade eller opublicerade studier visade återigen ett mycket starkt negativt samband mellan mängden sackaros som konsumeras och CRF-mRNA i PVN (Fig 5 Vänster). Uppgifterna visar också en signifikant, konsekvent negativ korrelation mellan mesenterisk fettmassa och CRF-mRNA i PVN (Fig 5 Höger). Alla punkter som visas i Fig 5 är från adrenalektomiserade råttor utan B-ersättning, dricker antingen sackaros eller sackarin utöver saltlösning eller endast saltlösning. Men i varje studie där vi har mätningar av mesenterisk fettvikt tillsammans med hypothalamisk CRF-mRNA, antingen från adrenalektomiserade eller från intakta råttor, finns det en konsekvent, signifikant negativ korrelation mellan mesenterisk fettvikt och CRF-uttryck i PVN. Däremot finns det inget samband mellan fettvikt och CRF-mRNA-innehåll i PVN i något experiment (data visas inte). Dessa resultat tyder starkt på att mesenteriska (men inte sc) fettlagrar fungerar som en signal för energilagrar som återvänder för att hämma CRF-aktivitet i HPA-axeln.

 

Fig. 5.

Både mängden intaget sackaros och mesenteriskt WAT är signifikant, negativt korrelerat med CRF-mRNA i PVN. Alla punkter är från adrenalektomiserade råttor utan B som gavs antingen sackaros eller sackarin. Sackarosdata kommer från refs. .

I sin helhet föreslog dessa studier den nya modellen för kroniska kortikosteroideffekter som visas i Fig 1 Höger. I hjärnan matas kroniska GC: er framåt för att stimulera HPA-axeln. I periferin stimulerar GC: s ackretion av mesenteriska energilagrar. De centrala energilagren (exemplifierade med mesenterisk WAT-massa) ger en hittills oidentifierad återkopplingssignal till hjärnan för att minska aktiviteten i HPA-axeln. Fig 6 visar vår arbetsmodell för metabolisk feedback på hjärnan. När den maggenererade signalen ökar minskar den negativa ingången till A2 / C2-katekolaminerga celler i kärnan i tractus solitarius syntesen av enzymer som krävs för katekolaminsyntes; detta resultat inträffar också i A6 (LC). Den minskade noradrenergiska signalen till mpPVN (41) reducerar i sin tur CRF-syntes och sekretion. Således finns det en kraftfull metabolisk återkopplingskontroll av CRF i PVN. Den hämmande metaboliska signalen från energier med hög buk verkar inte påverka CRF-mRNA i amygdala.

 

Fig. 6.

Minimal arbetsmodell för B: s åtgärder för metabolisk återkoppling av CRF och ACTH-sekretion. I närvaro av livsmedelsintag och insulinsekretion stimulerar B ackretition av bukenergiordier. Däremot utan adekvat matintag och insulinutsöndring, .

GC: s lag om hjärna för att öka stimulansförmågan

En annan viktig effekt av GC på det centrala nervsystemet verkar vara att öka den tvångsmässiga karaktären hos vissa aktiviteter. Det är uppenbart att detta gäller särläkemedelsbeteende (42, 43), men det verkar också vara sant för andra framträdande aktiviteter. Normala, intakta råttor använder frivilligt körhjul konsekvent och kommer att kör mil varje natt, medan adrenalektomiserade råttor inte använder springhjul, såvida de inte ersätts med dexametason (44). Löpning återinsattes i adrenalektomiserade råttor i proportion till dosen av B-behandling, och höga koncentrationer av steroid som kunde uppta hjärn-GC-receptorer krävdes för att löpa för att uppnå de nivåer som observerades i intakta råttor (45). På samma sätt dricker intakta råttor en hel del sackarin, medan adrenalektomiserade råttor dricker mycket lite. Båda är konsekventa i sitt intag (Fig 7 och ref. 38). Återigen, med ökande B-ersättning av adrenalektomiserade råttor, ökar sackarinintag på ett strikt dosrelaterat sätt, och det kräver höga koncentrationer av steroiden för att återställa drickningen i adrenalektomiserade råttor till de som observerats i intakta råttor (38). Vi har nyligen funnit en liknande dosrelaterad effekt av B i adrenalektomiserade råttor som frivilligt intagit späck; höga koncentrationer av steroiden krävs för att återställa fettätningen till de nivåer som observerats i intakta råttor (SElF och MFD, opublicerad data). Således, som effekterna av B på att dricka sackaros, men inte äta chow (Fig 4), stressnivåer av B ökar specifikt konsumtionen av vad som kan kallas "komfortmat", det vill säga smakliga livsmedel, vars sensoriska egenskaper indikerar kalorier.

 

Fig. 7.

B ökar saltheten hos den behagliga drinken, sackarin. Skamopererade eller adrenalektomiserade råttor med olika B-behandlingar fick dricka sackarin i 9 dagar i ett 15-dagars experiment. Uppgifterna som visas representerar dricka på experimentets sista dag .

När det B-relaterade svaret på sackarin undersöks i ADX-råttor, ökar både sc och mesenteriska fettvikter, även om matintaget inte gör det. Däremot när komfortmat är näringsrikt (sackaros och smult) ökar mesenteriska fettdepåer men inte fett i vikt med ökande B-koncentrationer (Fig 4). Denna komfort-matkonsumtion sker på bekostnad av chowintag i adrenalektomiserade råttor infunderade med B direkt i en cerebral ventrikel (40). Liknande effekter förekommer i intakta råttor som utsätts för den kroniska stressorn för förkylning: mer sackaros intas i förkylning, men mindre chow äts, förutsatt att B-koncentrationer ligger inom det spänningsområde som upptar hjärn-GC-receptorer (46).

Experiment av andra innebär också att central CRF-uttryck efter stress minskas genom tillhandahållande av föredragna livsmedel. Exponerad för ett variabelt stressparadigma med dieter med hög energi (hög sackaros och fett) under 30 dagar, råttor som var resistenta mot dietinducerad fetma hade förhöjd CRF-mRNA i PVN, medan råttor som är känsliga för dietinducerad fetma inte uppvisade ökad CRF (47). Dessutom presterade råttor utsatta för oundviklig svanschock 24 h före ett skyttel-undvikande test sämre än kontrollerna. Men om de drack koncentrerade dextroslösningar under natten efter oundviklig chock och bibehöll sitt kaloriintag och kroppsvikt, uppträdde de som kontrollråttorna som endast hölls (48). Denna immuniserande effekt observerades inte om icke-näringsrikt sackarindrinkning var tillåtet (49, 50).

Sammantaget tyder dessa studier starkt på att stressnivåer av GC: er verkar i hjärnan för att öka saltheten51) av aktiviteter som är förknippade med att söka (t.ex. hjulkörning), organisera defensiva responser och ändra fulländande aspekter av näringsintag (sackaros och fett) Dessutom visar de att höga B-koncentrationer inducerar intag av komfortmat när råttor samtidigt stressas. Således är tre viktiga kroniska egenskaper hos GC: er att öka CRF-aktivitet i den centrala kärnan i amygdala, öka stimulansförmågan och öka bukfetma, vilket sedan ökar den metaboliska hämmande återkopplingssignalen på CRF-mRNA i mpPVN och reducerar HPA-aktivitet. Evolutionärt är stora hjärnkretsar ägnade åt att hålla sig levande och hitta mat och kompisar. Persistent höga koncentrationer av GC: er verkar på tre sätt som är funktionellt kongruenta till två av dessa ändar. De uppnår fortsatt lyhördhet i beteendemässiga, autonoma och neuroendokrina utgångar från det kroniska stress-responsnätverket, samtidigt som de stimulerar stimulansförmågan att hitta en väg ut ur problemet och minska ytterligare aktivitet i HPA-axeln genom att öka bukenergilagren.

Gäller effekterna av kronisk stress och GC hos råttor på människor?

Vi tror att svaret på denna fråga är ett rungande ”ja!” Stört ätessyndrom [bulimi och nattät-syndrom (52)] består av överätande kalorier på ett vanvittigt sätt. De med ostört ätande, oavsett om det är bingeing eller intar de flesta dagliga kalorier under natten, karakteriserar sig i allmänhet som kroniskt stressade (52, 53) och är överviktiga. De livsmedel som är överindulerade in har vanligtvis högt fett- och kolhydratinnehåll och kan karakteriseras som komfortmat. GC-koncentrationerna hos dessa patienter är något men inte markant förhöjda (54, 55). Däremot har patienter med anorexia nervosa mycket höga kortisolkoncentrationer och mycket låga insulinkoncentrationer, men har fortfarande ett minskat förhållande sc till bukfettlager, vilket indikeras med datortomografi (56, 57). Höga depressioner finns i båda grupperna. Det verkar som möjligt att en stor skillnad mellan ostörda ätessyndrom och anorexia nervosa är att människor med de förra försöker få sig att må bättre genom att minska hypothalamisk CRF-aktivitet genom att öka sin metaboliska negativa feedbacksignal. Anorexika kan emellertid vara inlåsta för att söka eller undvika lägen för en nödfenotyp förknippad med svält. Det kommer att vara intressant att bestämma i vilken utsträckning de lägre GC: erna hos personer med ostört ätande kontra anorexi återspeglar ett utfodringsinducerat undertryckande av HPA-axeln. Baserat på vår modell förväntas att äta komfortmat förväntas minska aktiviteten i HPA-axeln.

American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual IV listar nio kriterier, varav fem måste vara uppfyllda, för diagnos av depression. Av dessa är tre uppsättningar motsatta par: viktökning / viktminskning, hyperfagi / hypofagi och hypersomnolens / sömnlöshet. I allmänhet åtföljer det första av varje par en diagnos av "atypisk depression", medan det andra åtföljer en diagnos av "melankolisk depression" (58, 59). Hos unga kvinnor har båda grupperna endast något förhöjda dygns ACTH och kortisolkoncentrationer (60). I en äldre manlig deprimerad population och hos äldre män och kvinnor är HPA-axeln emellertid störd, särskilt hos dem med melankolisk depression (61-63). Dessutom indikerar cerebrospinalvätskeprover från patienter med atypisk och melankolisk depression att atypiska depressiva har normala CRF- och katekolaminkoncentrationer, medan melankoliska depressiva har onormala förhöjningar i båda (58, 64, 65). Återigen kan det vara så att de som går upp i vikt, äter över och sover mer när deprimerade [eller oroliga (59)] försöker må bättre genom komfortmat. Det är provocerande att en oönskad biverkning av antidepressiva läkemedel är fetma (66).

Även om exemplen ovan antyder att vissa personer med psykiatriska diagnoser äter mycket när de är stressade, är det inte nödvändigt att ha öppna psykiatriska problem för att använda komfortmat för att trösta sig när de känner sig ner och ute. I högt utvecklade länder är detta en välkänd och generell förekomst, med en följdepidemi av fetma (67). Det råder ingen tvekan om att äta högt fett- och kolhydratkomfortmat skänker människor och kan få dem att känna och fungera bättre (68). Hos människor kan det känna sig bättre att, som hos råttor, minska det centrala CRF-uttrycket och den resulterande dysforien. Vanlig användning av dessa livsmedel, kanske stimulerad av onormalt förhöjda koncentrationer av kortisol till följd av underliggande stressfaktorer, resulterar i bukfetma. Tyvärr är denna speciella typ av fetma starkt associerad med typ II-diabetes, hjärt-kärlsjukdom och stroke. På kort sikt, eller i samhällen där det inte finns omedelbar och kontinuerlig tillgång till komfortmat, är tillfällig lindring av ångest med söta eller feta livsmedel troligtvis användbar. Vanligtvis att man försöker lindra de stressinducerade dysforiska effekterna av det CRF-drivna centrala kroniska stressresponsnätverket kan göra att man mår bättre, men det är troligtvis dåligt för långvarig hälsa.

Erkännanden

Anmärkningar

Referensprojekt