Minskad tillgänglighet av dopamin-typ 2-receptorn efter bariatrisk kirurgi: preliminära fynd (2010)

1. Inledning

Bariatrisk kirurgi är den mest effektiva behandlingen mot fetma. Framgångsrik viktminskning på grund av kirurgi resulterar i betydande förbättringar i co-morbidities och minskar dödlighetenSjostrom et al., 2007). Detta i motsats till tillgängliga medicinska behandlingar som har begränsad effektivitet (Sjostrom et al., 2004). RYGB är det vanligaste viktminskningsförfarandet som utförs i USA (Santry et al., 2005). RYGB resulterar i 60% förlust av övervikt (Buchwald et al., 2009), och huvuddelen av viktminskningen upprätthålls på lång sikt (Sjostrom et al., 2007). Mycket av RYGB: s framgång anses bero på en snabb minskning av matintaget som ligger kvar under de preoperativa nivåerna på lång sikt (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. rapporterade att vid 6 veckor efter RYGB minskar hungern och mättnad förbättras trots pågående snabb viktminskning (Morinigo et al., 2006). Den vertikala ärm gastrektomi (VSG) kirurgisk procedur, vilket resulterar i viktminskning och minskad hunger och förbättrad mättnad som liknar den med RYGB (Karamanakos et al., 2008b), utförs med ökande hastigheter för avancerad fetma (Iannelli et al., 2008). Mekanismerna genom vilka dessa förfaranden förbättrar hunger och mättnad är i stort sett okända.

Dopaminerg neurotransmission spelar en viktig roll i att motivera aptitligt beteende och i förstärkningen av matstimuli som driver önskan att äta bortom näringsbehov (Volkow et al., 2008). Dopamin (DA) ligger till grund för motivationen för matintag och gnagarmöss som inte syntetiserar DA-dö av svält om inte DA återställs i ryggstratum (Szczypka et al., 2001). Wang et al. använde PET-avbildning med en dopamin typ D₂/ D₃ (DA D2) -receptorradioligand för att mäta tillgängligheten av DA D2-receptorer hos personer med extrem fetma (BMI> 40 kg / m²). De visade minskning av DA D2-receptortillgänglighet i striatum (Wang et al., 2001a), liknande det de sett i många studier av drogberoende (Volkow et al., 1999). Olika djurmodeller stödjer minskade striatal DA D2-receptorer i fetma (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Minskade striatal DA D2-receptorer vid fetma och missbruk kännas orsaka minskad dopaminerg neurotransmission och känsla av belöning och leder till kompensationsbeteenden för ökat intag av mat eller missbruk av substans.

Vi siktade på att testa hypotesen att dopaminerg neurotransmission förbättras under de första månaderna efter RYGB och VSG-operation för behandling av fetma, vilket bidrar till högre belöningsstimulier och förbättrade ätbeteenden. Att förstå mekanismen för förbättrad aptit efter framgångsrika bariatriska procedurer kommer i slutändan att stödja framsteg i nya terapier för behandling av fetma.

2. Resultat

Fem tikar (46 ± 2 års ålder) med basvikt 118 ± 6kg och kroppsmassaindex (BMI) på 43 ± 3 kg / m² studerades preoperativt och postoperativt (Tabell 1). Tabell 1 detaljerade demografiska och relevanta medicinska historikdata. Vid den postoperativa studien var den genomsnittliga viktminskningen 14 ± 1 kg, eller 12 ± 1% av den initiala kroppsvikten, vilket resulterade i signifikant minskning av BMI till 38 ± 3 kg / m² (båda p = 0.043). Beck Depression Inventory-II (BDI) fullbordades preoperativt och postoperativt med medelvärden på 2 ± 1 respektive 1 ± 1 (p = 0.882). Före och efter operationen var poängen för binge-ättskala (Sjostrom et al.) 11 ± 3 respektive 3 ± 2 (p = 0.109).

Tabell 1

ämne Demografi och medicinsk historia

Upprepad mätningsanalys av variansen visade inga huvudeffekter av lateralitet (vänster kontra höger sida) eller kirurgi (pre-kontra postoperativ) genom lateralitetsinteraktion (alla p≥0.152); därför var data från höger- och vänstersidiga regioner i genomsnitt för ytterligare analys inom varje ROI. Övergripande DA D2-receptortillgänglighet minskade postoperativt för individer, såsom visas i Tabell 2, och för gruppen, som visas i Tabell 3. Det var en signifikant minskning av den genomsnittliga bindningspotentialen (BP_ND) i substantia nigra (Figur 1) när korrigerade för flera jämförelser, och reduktioner var signifikanta i caudat, hypothalamus, medial thalamus och amygdalae när p-värden inte korrigerades för flera jämförelser (Tabell 3).

Figur 1

Axial [¹⁸F] fallypride parametriska bilder av BP_ND vid nivån av substantia nigra (a) före och (b) 7 veckor efter bariatrisk kirurgi.

Tabell 2

procent förändring efter region eller intresse för individer från preoperativ till efter bariatrisk kirurgi.

Tabell 3

Regionala bindningspotentialer (medelvärde ± SEM) preoperativt och efter bariatrisk kirurgi för gruppen minskar medelprocenten efter operationen och signifikansnivån genom parade t-test och Wilcoxon signerade rangtester inom parentes.

Prover samlades in för fasta hormoner före varje PET-skanning. Två försökspersoner, en vid baslinjen och en annan postoperativ, fastade inte under hela 8 timmar före PET-skanning. Hormondata för dessa 2-personer ingick inte i analyserna, vilket resulterade i minskad statistisk effekt för dessa tester. Vi uppskattade inte att det förkortade snabbt vid dessa 2 gånger påverkade bildresultaten. Hos 3-patienter med parade data minskade insulinnivåerna från 34 ± 7 microU / ml före operation till 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) efter operationen. Leptinnivåerna minskade också med kirurgi, från 51 ± 7 ng / ml till 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Det fanns ingen förändring i de totala ghrelinnivåerna (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Diskussion

DA D2-receptortillgänglighet minskade vid 7 veckor efter bariatrisk kirurgi i flera regioner som var relevanta för ätbeteenden. Vi tolkar den minskade DA D2-receptortillgängligheten för att representera ökade extracellulära DA-nivåer som konkurrerar med radioliganden. Minskningsnivån i DA D2-receptortillgänglighet som observerats i denna studie är jämförbar med andra studier där vi använde farmakologiska medel för att öka extracellulära DA-nivåer (Riccardi et al., 2006). Wang et al. avslöjade att i humanfetma är DA D2-receptorn tillgänglighet minskad (Wang et al., 2001b), vilket överensstämmer med prekliniska studier som visar låga nivåer av DA D2-receptorer i gnagarmodeller av fetma (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Gnagarmodeller av fetma har också visat bevis på minskad frisläppning av DA (Thanos et al., 2008), även om detta konstaterande inte har bekräftats i mänsklig fetma. Den alternativa tolkningen av våra uppgifter är att DA D2-receptornivåerna minskar efter operationen, vilket kan förväntas ha en skadlig effekt på aptitligt beteende och matintag och vara i överensstämmelse med de kliniska förändringarna som ses efter operationen. Förbättringar i aptitligt beteende efter RYGB- och VSG-kirurgi förklaras bättre av ökningar i DA-nivåer, vilket skulle visa sig som minskningar i tillgänglighet av DA-receptor.

Mättnad förbättras efter RYGB och VSG trots minskad måltidstorlek (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Våra data stöder ökade DA-nivåer i hypothalamus, en nyckelregion i aptitregleringen, som kan vara involverad i denna förbättring efter operationen. Hos gnagare resulterar DA-infusion i det laterala hypotalamiska området i minskat matintag genom minskad måltidstorlek (Yang et al., 1997) troligen genom att inducera tidigare mättnad. Hypotalamusen får dopaminerge insatser som påverkar ätbeteendet från substantia nigra (Vit, 1986), vilket är ROI där vi såg den största och statistiskt signifikanta förändringen. Substantia nigra dopamin neuronal aktivitet är också väsentlig för belöningsprocesserna i ryggstratum (putamen och caudate) (Nakazato, 2005). Med PET-avbildning, liten et al. visade att nivån på matinducerad DA-frisättning i dorsalt striatum är positivt förknippat med självrapporter om nöje från matintag (Small et al., 2003). Ökat nöje från mat kan spela en roll i hur patienter snabbt gör omedelbara och dramatiska förändringar i sitt ätmönster efter operationen.

Vi visade också minskningar i DA D2-receptortillgänglighet i amygdala, en hjärnregion som tilldelar känslomässigt värde till belöning av stimulans, och tillsammans med striatum och den prefrontala cortexen spelar en avgörande roll för konditionering (Grimm och See, 2000). Amygdala och ventral striatum, såväl som den mediala thalamus (och eventuellt substantia nigra), är företrädesvis aktiverade av matkoder och matförväntning jämfört med faktiskt matmottagning (Small et al., 2008). Observationen om att DA ökar i många regioner i hjärnan som aktiveras av matningar och förväntningar ökar vår förståelse för hur vår nuvarande miljö som är fylld med överdrivna matkoder och exponeringar påverkar negativt ätbeteende hos många patienter. Ökningarna i DA-nivåer som vi observerade återspeglar sannolikt ökningar i tonic DA-aktivitet, vilket tjänar till att dämpa de fasiska DA-höjningarna som är förknippade med exponering för konditionerade livsmedelsläkemedel som resulterar i mattrestVolkow et al., 2002). Sammantaget kan ökade DA-nivåer i regioner som är involverade i föregripande livsmedel spela en roll i minskad mattrang efter bariatrisk operation.

Som rapporterats av andra (Faraj et al., 2003), observerade vi att insulin och leptin minskar efter bariatrisk operation. Vi antyder att dessa hormonella förändringar också kan bidra till förändringarna i dopaminerg signalering efter operationen. I prekliniska studier ökar begränsat matintag nivåer av striatal DA och minskar insulin och leptin (Thanos et al., 2008) och förbättrar belöningsrelaterat beteende. Dopaminerga nervceller innehåller insulin och leptin (Figlewicz et al., 2003) receptorer och behandling med insulin och leptin undertrycker belöningsrelaterat beteende (Figlewicz och Benoit, 2009). Insulin ökar aktiviteten hos dopamintransportören (Figlewicz och Benoit, 2009), därför kan tillstånd med höga insulinnivåer (såsom fetma) förväntas leda till minskade extracellulära DA-nivåer från förbättrad dopaminupptag i terminalen. Minskningar av plasmaleptin efter bariatrisk operation kan också ha bidragit till förhöjda DA-nivåer. Omvandling av feta gnagare från en fetthalt till en låg fetthaltdiet minskar plasmaleptinnivåerna och ökar tyrosinhydroxylas (TH, det hastighetsbegränsande enzymet i dopaminsyntes) mRNA-uttryck i det ventrale tegmentalområdet och substantia nigra (Li et al., 2009). Leptin minskar avfyrningen av dopaminerge neuroner (Hommel et al., 2006), och presenterar en annan potentiell mekanism för hur DA-nivåer kan öka efter bariatrisk kirurgi.

Det är viktigt att notera att vår rapport skiljer sig från den enda andra studien som rapporterar DA D2-receptortillgänglighet efter RYGB (Steele et al., 2009). Steele et al. rapporterade en icke-signifikant ökning av DA D2-receptortillgänglighet vid 6 veckor efter RYGB hos fem kvinnor med liknande preoperativ BMI och viktminskning. Några viktiga skillnader finns mellan vår rapport och deras. Steele et al. använde DA D2 radioligand [¹¹C] raclopride, medan vi använde [¹⁸F] fallypride. Användningen av de olika radioligandema anses inte bidra till skillnaden i resultat eftersom litteraturen avslöjar liknande resultat med [¹¹C] racloprid (Martinez et al., 2003) och [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) i jämförbara ROI. Vår kohorts medelålder är 14 år äldre än Steele et al, och detta kunde ha påverkat det dopaminergiska svaret. Eftersom östrogen och progesteron, som minskar markant i medelåldern, har förknippats i prekliniska studier med DA 2-receptoruttryck och funktion kan det vara möjligt att åldersskillnader bidrog till skillnaderna i fynd mellan båda studierna (Bazzett och Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Vi anser att en mer relevant skillnad mellan vår kohort och Steele var att deras försökspersoner hade betydligt högre preoperativa BDI-poäng som minskade särskilt postoperativt. Däremot hade våra försökspersoner låg BDI-resultat som inte förändrades efter operationen. Medan den genomsnittliga BDI-poängen görs i stål et al. var i det milda intervallet och inte överensstämmer med en klinisk diagnos av depression, är det möjligt att preklinisk depression kan ha varit en sammanslagare. Depression är ett tillstånd av reducerad dopaminerg neurotransmission (Dunlop och Nemeroff, 2007); Förhållandet mellan DA D2-receptorer och depression är emellertid oklart. Bildstudier är motstridiga och en del av konflikten kan bero på olika tekniker som används (D'Haenen H och Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Vidare kan reglering av extracellulära DA-nivåer förändras i depression (Meyer et al., 2001) och kan påverka tillgängligheten av DA D2-receptor. Att veta att depression kan förbättras efter bariatrisk kirurgi (Bocchieri et al., 2002), uteslutte vi personer med oro för till och med preklinisk sjukdom och med tanke på de mycket låga utgångsresultat- och postoperativa depression-poäng i vår kohort anses inte förändringar i depression ha påverkat våra resultat.

Båda dessa studier var begränsade i provstorlek. Vi fann rekrytering utmanande på grund av den bariatriska kirurgiska befolkningens höga prevalens av metabolisk och psykiatrisk sjukdom och deras frekventa användning av centralt verkande mediciner (Sears et al., 2008). En annan begränsning är att vi inte direkt uppskattade extracellulära DA-nivåer (Riccardi et al., 2007). Tekniker för att uppskatta extracellulära DA-nivåer kräver ökad strålningsexponering och vi valde att ta en konservativ strategi med denna initiala studie. Vi avbildade fyra RYGB-patienter och en VSG-patient som ökade heterogeniteten. VSG växer i popularitet och har liknande aptitförbättring som RYGB; därför ansåg vi att det var en värdefull möjlighet att föreställa sig en patient som genomgår denna procedur. Intressant nog var förändringar i DA D2-receptortillgänglighet liknande efter VSG (Tabell 2, föremål 3) jämfört med RYGB och de tidiga förändringarna i vissa enteroendokrina hormoner som påverkar dopaminerg neurotransmission var liknande efter båda procedurerna (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). De två förfarandena är dock olika och med tanke på våra lilla antal behandlar vi våra resultat som preliminära. Framtida arbete med en större kohort inklusive ytterligare jämförelse av olika bariatriska förfaranden behövs.

Sammanfattningsvis visar vi att efter bariatrisk operation kirurgi DA D2-receptorn minskar i många regioner i hjärnan som är relevanta för ätbeteenden och tolkar detta som ökade DA-nivåer. Höjda DA-nivåer kan förväntas ha ett positivt inflytande på belöningen och kan bidra till det förbättrade ätbeteendet som uppstår efter RYGB- och VSG-operation. Många enteroendokrina hormoner påverkar dopaminerg neurotransmission och förändras genom bariatrisk kirurgi. Framtida studier är berättigade att undersöka vilken roll dopaminerg neurotransmission har på fördelarna med bariatrisk kirurgi och huruvida de enteroendokrina förändringarna av operationen är väsentliga. Ytterligare förståelse för hur dopaminerg neurotransmission förbättras efter bariatrisk kirurgi kommer att ge en utveckling av mer effektiva terapier mot fetma.

4. Experimentella procedurer

4.2 kirurgisk procedur

Alla operationer utfördes vid Vanderbilt University Medical Center. I RYGB skapas en liten magsäck på ungefär 30 ml i volym genom att dela upp den övre magen. Tunntarmen delas sedan upp, och den distala änden bringas upp och ansluts till magpåsen. Den proximala änden av den delade tunntarmen fästs igen distalt, vilket skapar en Roux-lem av 100 – 150 cm, med längden baserad på patientens kroppsmassaindex (Figur 2a). I VSG resekteras en stor del av magen, vilket skapar ett magsrör genom att dela magen längs en fransk 34-dilatator (Figur 2b).

Figur 2

(a) RYGB-förfarande och (b) VSG-förfarande (omtryckt med tillstånd av Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Bildanalys

De seriella PET-skannorna samregistrerades till varandra och till den tunna sektionen T1-viktade MR-skanningar och samregistrerades med användning av en ömsesidig informationsstyv kroppsalgoritm (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). Bilder omorienterades till linjen anterior commisure-posterior commissure (ACPC). Den fullständiga referensregionmetoden användes för att beräkna regional DA D2-receptor BP_ND (Lammertsma et al., 1996) med cerebellum som referensregion.

Regioner av intresse, inklusive bilateralt kaudat, putamen, ventral striatum, amygdalae, substantia nigra och medial thalami avgränsades på MR-skannorna i hjärnan och överfördes till de samregistrerade PET-skanningar som vår grupp tidigare publicerat (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Vår grupp har tidigare identifierat hypotalamus i parametrisk bildanalys (Riccardi et al., 2008b). Vi valde hypotalamus som en a priori region av intresse baserat på dess betydelse för aptitreglering (Schwartz et al., 2000). Däggkropparna utesluts på grund av deras begränsade roll på kroppsvikt (Tonkiss och Rawlins, 1992) särskilt jämfört med andra hypotalamiska områden och för att förhindra partiell volym från mitten av hjärnstrukturer i närheten av den interpedunkulära fossan inklusive substantia nigra. Hypotalamus avgränsades på den koronala vyn av MRI-skanningen som innesluter den ventrala delen av den tredje ventrikeln (Figur 3a och 3b). Den sagittala vyn användes för att upprätta anatomiska gränser inklusive planet för lamina terminalis och bakre kant av den främre anterior anteriort och däggdjursorganen som den bakre gränsen. När man fortsatte posterior beaktades den ortogonala formen av hypothalamus (Langevin och Iversen, 1980).

Figur 3

Avgränsa hypotalamus. (a) Coronal view MRI-bild och (b) Coronal view PET-bild.

Tack

Förkortningar

fotnoter

Litteraturreferenser