Defekter av mesolimbisk dopamin-neurotransmission i fetthet från råttor (2009)

Kommentarer: Studien avslöjar att överätande av "cafeterimat" till fetma leder till minskade dopaminnivåer och trubbig dopaminrespons på normala råttor. Råttorna hade emellertid fortfarande belöningssvar på cafeterian. En av många studier som visar hjärnförändringar som liknar dem som är beroende av droger. Överdriven konsumtion av supernormala versioner av naturliga belöningar kan leda till missbruk.


Neuroscience. 2009 Apr 10; 159 (4): 1193-9. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 Feb 11.

BM Geiger,a M. Haburcak,a NM Avena,b,c MC Moyer,c BG Hoebel,c och EN Pothosa,*

Förlagets slutredigerade version av denna artikel finns tillgänglig på Neuroscience

Se andra artiklar i PMC som citerar den publicerade artikeln.

Gå till:

Abstrakt

Ökat kaloriintag i fett i kosten kan drivas av centrala mekanismer som reglerar belöningssökande beteende. Det mesolimbiska dopaminsystemet, och i synnerhet nucleus accumbens, ligger bakom både belöning av mat och läkemedel. Vi undersökte om fetma hos råttor är kopplade till förändringar i dopaminerg neurotransmission i regionen. Sprague-Dawley-råttor placerades på en diet i cafeteria-stil för att inducera fetma eller en laboratorie chow-diet för att upprätthålla normal viktökning. Extracellulära dopaminnivåer mättes med in vivo- mikrodialys. Elektriskt framkallad dopaminfrisättning mättes ex vivo i koronala skivor av nucleus accumbens och dorsal striatum med användning av kolfiber amperometri i realtid. Över 15 veckor blev råttor som matades på cafeteria överviktiga (> 20% ökning av kroppsvikt) och uppvisade lägre extramellulära dopaminnivåer än råttor med normalvikt (0.007 ± 0.001 mot 0.023 ± 0.002 pmol / prov; P<0.05). Frigöring av dopamin i kärnkroppen hos överviktiga råttor stimulerades av en cafeteriadietutmaning, men den svarade inte på en laboratoriematsmåltid. Administration av d-amfetamin (1.5 mg / kg ip) avslöjade också ett dämpat dopaminsvar hos feta råttor. Experiment som mätte elektriskt framkallad dopaminsignal ex vivo i skivor med kärnans accumbens visade ett mycket svagare svar hos feta djur (12 vs. 25 × 106 dopaminmolekyler per stimulering, P<0.05). Resultaten visar att underskott i mesolimbisk dopaminneurotransmission är kopplade till kostfetma. Deprimerad dopaminfrisättning kan få överviktiga djur att kompensera genom att äta välsmakande "tröstmat", en stimulans som frigjorde dopamin när laboratoriekuv inte lyckades.

Nyckelord: nucleus accumbens, striatum, utfodring, kroppsvikt, amfetamin, hyperfagi

Den snabba ökningen av dietfetma i industrisamhällen indikerar att icke-homeostatiska signalvägar som möjliggör kroniskt positivt energiintag kan vara ansvariga. En avgörande fråga är varför laboratoriedjur och människor fortsätter att äta energirik, smakrik mat i den grad de blir överviktiga. Ur evolutionärt perspektiv kan man förvänta sig att hjärnan utvecklade ett system för att svara på naturliga belöningar, till exempel mat. Dessa centrala mekanismer bevaras över arter för att säkerställa överlevnad (Kelley och Berridge, 2002) och kan interagera med eller modulera kretsarna som reglerar kroppsvikt. Därför kan tillgången på givande smaklig mat leda till ökat kaloriintag och viktökning som homeostasdrivna mekanismer, som främst har sitt ursprung i hypotalamus, kanske inte övervinner. Denna möjlighet kan åtminstone delvis förklara de epidemiska proportionerna av fetma i kosten.

Bland de neurala systemen är framstående mesolimbiska dopaminvägar, där dopaminverkan, särskilt i nucleus accumbens terminaler, är känd för att förmedla förstärkningsmekanismer. Aktiveringen av detta system inkluderar förhöjning av dopaminnivåer och förändringar i dopaminomsättningen efter naturligt givande beteenden som utfodring (Hernandez och Hoebel, 1988; Radhakishun et al., 1988). Dessutom är det känt att dopamin i nucleus accumbens (och det angränsande ryggstriatumet) ökar med exponering för matassocierade stimuli och motorisk aktivitet relaterad till uppnåendet av mat (Mogenson och Wu, 1982; Bradberry et al., 1991; Salamone et al., 1991). Det är därför rimligt att förvänta sig att fetma i kosten kan vara kopplade till den mesolimbiska dopaminfrisättande förmågan hos smakliga högenergi mat.

I denna studie undersökte vi om kronisk exponering (15 veckor) av råttor för en högenergi, smakrik cafeteria-diet orsakar förändringar i nucleus accumbens dopamin. Denna mycket smakliga diet lyckas med att framkalla fetma hos råttor och är den mest relevanta för utvecklingen av mänsklig fetma (Sclafani och Springer, 1976). Dessutom tillät cafeteridieten oss att skilja mellan fettsamma och kolhydratpreferenser och om sådana preferenser påverkade frisläppandet av mesolimbisk dopamin. Vi fann att Sprague-Dawley-råttor tog huvuddelen av sitt dagliga kaloriintag från högkolhydratkällor och utvecklade dietinducerad fetma (DIO). Vidare demonstrerade de deprimerad basal dopaminfrisättning i nucleus accumbens och ett dämpat dopaminsvar på en standard chow-måltid eller systemisk administrering av d-amfetamin.

EXPERIMENTELLA PROCEDURER

djur

Kvinnliga albino Sprague – Dawley-råttor (Taconic, Hudson, NY, USA) matchades för en kroppsvikt på 300 g vardera vid 3 månaders ålder. Kvinnliga djur valdes eftersom, till skillnad från hanråttor, kroppsvikten hos laboratorie-chow-matade kvinnor är relativt stabil över tid. Djur inhystes individuellt i samma rum under en 12-h omvänd ljus / mörk cykel (ljus tänd: 6 pm, ljus av: 6 am). Under dessa förhållanden observerade vi ingen påverkan av den estriska cykelfasen på frisättning av mesolimbisk dopamin (Geiger et al., 2008). Alla djur användes i enlighet med de publicerade riktlinjerna från US National Institute of Health (NIH) och Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) från Tufts University och Tufts Medical Center. Alla ansträngningar gjordes för att begränsa antalet använda djur för att minimera djurens användning och lidande.

Cafeteria diet sammansättning

Djur delades in i cafeteria DIO-gruppen (beskrivs också som den feta gruppen med fetma nedan) och den laboratorie-chow-matade gruppen (normalviktgrupp). Alla grupper matades AD libitum. Kafeteridieten inkluderade komponenter med hög fetthalt såsom Crisco (33% vegetabilisk förkortning, 67% Purina-pulver), salami, cheddarost och jordnötssmör; och högkolhydratkomponenter såsom sötad kondenserad mjölk (Magnolia-märke blandat med vatten, 1: 1), chokladchipkakor, mjölkchoklad, bananer, marshmallows och en 32% sackaroslösning. Denna mycket smakliga diet har visat sig vara mycket effektiv för att inducera dietfetma hos råttor och härma utvecklingen av mänsklig fetma (Sclafani och Springer, 1976). Var och en av komponenterna var tillgängliga hela tiden och ändrades fyra gånger i veckan. Cafeteria DIO-gruppen gavs, utöver smaklig mat, också AD libitum tillgång till Purina laboratorium chow. För att identifiera dietpreferenser mättes intaget av var och en av komponenterna i cafeteridieten under två 48-timmar under dietens elfte vecka. Kroppsvikt registrerades en gång i veckan.

Stereotaxisk kirurgi

Stereotaxisk operation utfördes under vecka 7 av studien (n= 24 cafeteria DIO-råttor, n= 32 laboratorie chow råttor). Djur bedövades med ketamin (60 mg / kg ip) och xylazin (10 mg / kg ip) för implantation av bilaterala 10 mm, 21 mätare rostfritt stål mikrodialysstyrkanyler riktade mot den bakre kärnans accumbens skalregion. De stereotaxiska koordinaterna var 10 mm anterior till interaural noll, 1.2 mm lateralt mot midsagittal sinus och 4 mm ventralt mot den skala ytan. Sondialysfibren förlängde ytterligare en 4 mm ventral för att nå målstället (Paxinos och Watson, 2007). Efter operationen återlämnades alla djur till sina burar och fortsatte sin diet.

Mikrodialys och högpresterande vätskekromatografi med elektrokemisk detektion (HPLC-EC)

Mikrodialys utfördes under veckan 14 av studien för att möjliggöra tillräcklig återhämtning från operationen. För varje mikrodialyssession placerades djur individuellt i mikrodialysburar och sonder placerades i mikrodialyskanulerna 12 – 15 h innan det första provet samlades in. Platsen för implantation (vänster kontra höger) var balanserad. Mikrodialysprober var av koncentrisk typ, framställda lokalt och har visat en 10% återhämtning av neurokemikalier i vitro tester som beskrivits tidigare (Hernandez et al., 1986). Proberna perfunderades med en Ringers lösning (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.4 mM Na2HPO40.3 mM NaN2PO4) med en hastighet av 1 ° ul / min. Dialysatet uppsamlades i 40 | xl injektionsflaskor innehållande 5 | il konserveringsmedel (0.1 M HCl och 100 ° um EDTA) för att bromsa oxidationen av monoaminer. Insamling av prover började i mitten av den mörka cykeln, och all mat avlägsnades 3 h före provtagning för alla djur. Prover samlades i 30-minuters intervall för minst 2 timmar baslinje, följt av en systemisk injektion av d-amfetamin (1.5 mg / kg ip; Sigma, St. Louis, MO, USA). Från varje prov injicerades 25 ul dialysat i ett amperometriskt Antec HPLC-EC-system (GBC, Inc., Boston, MA, USA) med en 10 cm Rainin-kolonn och en fosfatbaserad mobilfasbuffert, som separerar och detekterar dopamin, och dopaminmetaboliterna dihydroxifenylättiksyra (DOPAC) och homovanillinsyra (HVA). De resulterande topparna mättes och registrerades sedan. Placering av mikrodialysproben på målstället verifierades i slutet av experimentet genom histologisk undersökning av sondkanalen efter fixering av hjärnan med paraformaldehyd.

För djur som presenteras med en 30-min laboratorie chow eller cafeteria-dietmåltid i stället för d-amfetamin, alla grupper berövades mat under 12 h före mikrodialysexperimentet för att säkerställa adekvat motivation att äta.

Skivelektrofysiologi

Råthjärnor placerades snabbt i iskallt syresatt konstgjord cerebrospinalvätska (aCSF) på en Leica VT1000S-vibratom (Leica Microsystems, Wetzlar, Tyskland) och skars i koronala skivor av 300 um. Skivbadet innehöll aCSF (124 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.25 mM KH2PO4, 2.0 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl211 mM glukos, pH = 7.3). Efter 1 h i aCSF överfördes skivor till inspelningskammaren med perfusion av syresatt aCSF satt till 1 ml / min vid 37 ° C. Kolfiberelektroder, 5 mikrometer i diameter, med en nyskuren yta placerades i kärnans accumbensskal eller ryggstriatum ~ 50 mikrometer i skivan, med referenselektroden (Ag / AgCl-tråd) insatt i aCSF-badet och spänningsuppsättningen till + 700 mV (Axopatch 200 B, Axon Instruments Inc., Union City, CA, USA). Den bipolära, vridna tråden, stimulerande elektrod (tråddiameter 0.005 i: MS 303 / 3, Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) placerades inom 100 – 200 um från kolfiberelektroden. En konstant monofasströmstimulus av 2 ms vid + 500 uA levererades av en Isoflex stimulusisolator (AMPI, Inc., Jerusalem, Israel) utlöst av en konstantströmstimulator (Model S88; Grass Technologies, West Warwick, RI, USA) . Svaret från den amperometriska elektroden (förändring i baslinjen) övervakades och kvantifierades av Superscope-programvaran (GW Instruments, Inc., Somerville, MA, USA). Elektroder kalibrerades före och efter användning med bakgrundssubtraherade voltammogram (fem vågor applicerade och i genomsnitt, 300 V / s, −400 till + 1000 mV, i inspelningsmedium och medium med 10 umM dopamin). Amperometriska toppar identifierades som händelser som är större än 3.5 × rms-bruset för baslinjen. Händelsebredden var varaktigheten mellan (a) baslinjens skärning av den maximala lutningen från baslinjen till den första punkten som överskred avgränsningen och (b) den första datapunkten efter den maximala amplituden som registrerade ett värde av <0 pA. Den maximala amplituden (imax) av händelsen var det högsta värdet inom evenemanget. För att bestämma det totala antalet molekyler (N) frisattes, bestämdes den totala laddningen för händelsen mellan baslinjesnittet och antalet molekyler uppskattade av relationen N= Q /nF, där Q är avgiften, n antalet donerade elektroner per molekyl, och F är Faradays konstant (96,485 C per ekvivalent). Uppskattningarna baserades på antagandet av två elektroner donerade per oxiderad molekyl dopamin (Ciolkowski et al., 1994).

Vävnadsmikropunches

Cafeteria DIO eller råttor som matats från laboratoriern= 11 / grupp) avlivades som i det föregående experimentet och stansar av 1 mm i diameter av ryggstriatumet och kärnaggregat togs från 300 um hjärnskivor. Stansarna exponerades sedan för 40 mM KCl-lösning under 3 min för att stimulera frisättningen av dopamin. Extracellulära dopaminnivåer mättes sedan med användning av HPLC-metoden som beskrivits ovan.

Dataanalys

Tvåvägs ANOVA (grupp × tid) med upprepade mätningar och Fisher post hoc-analys efter behov användes för analys av mikrodialysdata. Envägs ANOVA användes för alla andra analyser. För skivexperimenten beräknades resultaten från fem olika stimulationer på samma skiva i genomsnitt per skiva innan ANOVA kördes. Resultaten uttrycks som medelvärde ± standardfel för medelvärdet (SEM).

RESULTAT

Fetiska råttor med diet har en stark preferens för mycket smakrik mat

Kafeteria DIO-råttor visade en stark preferens för sötmjölk (74.4 ± 6.4 g; 241 ± 21 kcal) och 32% sackaroslösning (31.4 ± 4.1 g; 40 ± 5 kcal) (Fig. 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). Dessutom åt dessa djur signifikant mindre av Purina-chowen (5.66 ± 1.02 g) jämfört med laboratoriekuvade djur (54.7 ± 2.3 g; F(1,27) = 419.681, P<0.01). Efter 14 veckors kafeteriediet fick råttor 53.7% av sin ursprungliga kroppsvikt till en slutlig vikt av 444.9 ± 19.0 g. Efter samma period nådde råttor på laboratoriekuv en slutlig vikt på 344.0 ± 10.8 (Fig. 2A).

Fig 1 

Cafeteria dietkomponentinställningar hos feta råttor. Genomsnittlig konsumtion av cafeteria-dietkomponenter i gram (A) och kcal (B) under två 48-h-perioder under veckan. 11 av dietregimen visar en preferens för sötmjölk och sackaroslösning (medelvärde ± SEM; .
Fig 2 

Basala, amfetamin- och laboratorie chow måltid-utmanade nucleus accumbens dopaminnivåer minskas i feta råttor i kosten. (A) Kroppsvikten hos cafeteria DIO-råttor under en 14-veckors period var signifikant mer än laboratorie-chow-matad .

Fetiska råttor i kosten har låg basal dopamin och minskad amfetamin-stimulerad dopaminfrisättning

Vid veckan 14 av studien uppvisade cafeteria DIO-råttor lägre extracellulära dopaminnivåer i nucleus accumbens, jämfört med laboratorie-chow-matade råttor (0.007 ± 0.001 pmols / 25 µL prov kontra 0.023 ± 0.002 pmols / 25 µL prov; Fig. 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), mätt med in vivo- mikrodialys. Baslinjenivåer av dopaminmetaboliterna, DOPAC och HVA, visade sig också vara signifikant lägre i de cafeteria DIO-råttorna. DOPAC-nivåer i cafeteria DIO-råttor var 3.13 ± 0.42 kontra 8.53 ± 0.56 pmol i råttor med laboratorie-chow (F(1,10) = 14.727, P<0.01). HVA-nivåerna var 1.0 ± 0.28 respektive 4.28 ± 0.33 pmol (F(1,20) = 6.931, P<0.05). Efter etableringen av en stadig baslinje av dopamin fick råttor en 1.5 mg / kg ip-injektion av amfetamin. Den totala frisättningen av stimulerade dopaminnivåer var mindre i cafeteria-DIO-råttor jämfört med laboratoriekostade djur (Fig. 2B, F(9,162) = 2.659, P

Fettsatta råttor i kosten släpper dopamin i nucleus accumbens när man äter mycket smakrik mat, inte vanlig laboratorie chow

Fig. 2D visar att halterna av extracellulär dopamin i cafeteria DIO-råttorna inte ökade påvisbart som svar på en måltid med laboratorie chow. Djur åt i genomsnitt 1.3 ± 0.4 g chow under 30 min. Men när en delmängd av dessa djur (n= 8) matades sedan cafeteriedieten under 30 minuter, dopamin ökade 19.3% från 0.027 ± 0.003 till 0.033 ± 0.004 pmols / 25 | il prov (F(11,187) = 8.757, P<0.05). DOPAC-nivåerna ökade också med 17.13% ± 6.14%. Däremot ökade dopaminnivåerna i laboratoriet som matades med 51.10% ± 17.31% (F(7,119) = 3.902, P<0.05) 1 timme efter chowmåltiden (djuren åt i genomsnitt 5.7 ± 0.8 g, signifikant mer än DIO-djuren; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Vi förväntar oss dock inte att det lägre matintaget av DIO-djuren är den direkta orsaken till avsaknaden av dopaminfrisättning hos dessa djur eftersom matintag så lågt som 0.6 g har rapporterats stimulera dopaminfrisättning i kärnan hos råttor (Martel och Fantino, 1996). Vidare har andra studier visat att skillnader i mängden frisatt dopamin inte nödvändigtvis är direkt korrelerade med mängden närvarande livsmedel, men kan också påverkas av andra stimuli, såsom mättnadsnivå hos djuret, smakbarhet och nyhetseffekter av den presenterade maten (Hoebel et al., 2007). En cafeteridiet gavs inte som en utmaning för laboratorie chow-matade djur eftersom det förväntades inducera nyhetseffekter som skulle förvirra alla jämförelser med cafeteria DIO-djur.

Elektriskt stimulerad frisättning av dopamin dämpas i akuta koronala hjärnskivor från feta råttor i kosten

Fig. 3A visar representativa amperometriska spår från nucleus accumbens-skivor av normala kontra dieter med överviktiga råttor (n= 30-stimulationer i sju skivor kontra 24-stimulationer i fem skivor respektive). Kafeteria DIO-råttor hade lägre elektriskt framkallade dopaminfrisättning än laboratorie-chow-matade råttor (12 × 106± 4 × 106 mot 25 × 106± 6 × 106 molekyler; Fig. 3B, F(1,52) = 2.1428, P<0.05). Denna skillnad i framkallad dopaminfrisättning återspeglar både en minskning av händelseamplituden (5.16 ± 1.10 pA i cafeteria DIO-råttor jämfört med 7.06 ± 0.80 pA i laboratorie-matade råttor; Fig. 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) och bredd (2.45 ± 0.73 s i cafeteria DIO-råttor jämfört med 4.43 ± 0.70 s i laboratorie-matade råttor, Fig. 3D, F(1,52) = 3.851, P

Fig 3 

Framkallade dopaminfrisättning från nucleus accumbens i hjärnskivor (A) Representativa spår från akuta koronala nucleus accumbens-skivor av chow-matade djur (topp; n= 30-stimuleringar i sju skivor) och cafeteria DIO-djur (botten; n= 24 stimulationer .

Fig 4 visar att samma trender var närvarande i dorsala striatalskivor av feta råttor i kosten. Representativa spår från laboratoriet chow-matas (n= 31-stimulationer i sju skivor) och cafeteria DIO (n= 15-stimuleringar i fyra skivor) grupper visas i Fig. 4A. Den elektriskt framkallade dopaminfrisättningen från striatum var 0.8 × 106± 0.1 × 106 i cafeteria DIO-råttor mot 44 × 106± 11 × 106 molekyler (Fig. 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) i laboratoriet som matades med djur. Återigen återspeglar detta en minskning av både händelseamplituden (2.77 ± 0.42 mot 9.20 ± 1.88 pA; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) och bredd (0.22 ± 0.03 vs. 5.90 ± 0.98 s; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) i cafeterian DIO-gruppen (Fig. 4C, 4D).

Fig 4 

Framkallade dopaminfrisättning från ryggstriatum i hjärnskivor. (A) Representativa spår från akuta koronala dorsala striatumskivor av chow-matade djur (topp; n= 31-stimuleringar i sju skivor) och cafeteria DIO-djur (botten; n= 15 stimulationer i .

Kaliumstimulerad frisättning av dopamin i vävnadsmikropunches reduceras i nucleus accumbens och striatum hos feta råttor i kosten

Extracellulära dopaminnivåer efter KCl-stimulering mättes med HPLC-EC och visas i Fig 5. Extracellulära dopaminnivåer var 0.16 ± 0.08 pmol / prov i accumbens mikropunches av feta djur (n= 10 mikropunches) jämfört med 0.65 ± 0.23 pmol / prov i mikropuncharna från kontrolldjuren (n= 11 mikropunchar; Fig. 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Extracellulära dopaminnivåer var 5.9 ± 1.7 pmol / prov i striatala mikroproppar från överviktiga (n= 8 mikropunches) råttor och 11.3 ± 1.9 pmol / prov på samma ställe från kontroll (n= 11 mikropunches) råttor (Fig. 5B; F(1,17) = 7.5064, P

Fig 5 

Extracellulära dopaminnivåer från kaliumstimulerade vävnadsmikropunchar. Mängd dopamin frisatt från (A) nucleus accumbens (n= 11 mikropunches från varje grupp) och (B) dorsal striatum (n= 8 mikropunches från feta och n= 11 mikropunchar från kontroller) .

DISKUSSION

I denna studie blev råttor överviktiga från att äta en cafeteridiet med preferens för högkolhydratmat. I överviktstillstånd hade de lägre basala extracellulära dopamin såväl som chow-stimulerade eller amfetamin-stimulerade dopamin i nucleus accumbens. I studier som använder missbruksläkemedel kommer djur att arbeta för att hålla dopaminnivåer i kärnan på över en viss nivå (Wise et al., 1995a,b; Ranaldi et al., 1999). I den aktuella studien är det missbrukade "ämnet" smakrik mat, så den låga extracellulära dopaminen i accumbens leder till ökad konsumtion av smakrik mat.

Feta råttor visade också försvagade nivåer av elektriskt stimulerad dopamin i hjärnskivor och kaliumstimulerad stimulerad dopamin i vävnadsmikropunches från nucleus accumbens och ryggstriatum. Ett centralt presynaptiskt underskott i dopamin exocytos är därför tydligt vid fetma i kosten eftersom depression av framkallad dopaminfrisättning är närvarande in vivo-, i akuta striatala och ackumulerade hjärnskivor och i vävnadsmikropunchar från feta djur i kosten. Vi har sett en liknande effekt i en genetisk modell för predisposition av fetma. I denna modell minskas mRNA och proteinuttryckning av regulatorer för dopaminsyntes och exocytos inklusive tyrosinhydroxylas och den neuronala vesikulära monoamentransportören (VMAT2) i dopamin neuroner i ventral tegmental area (fetma benägna) (Geiger et al., 2008). Ett annat potentiellt ställe för pre-synaptisk förändring är dopamin-återupptagningstransportören av plasmamembran, DAT. Elektrofysiologistudierna i skivor gör det möjligt för oss att skilja mellan skillnader i dopaminfrisättning kontra återupptagningskinetik. Skillnaden i spikbredd antyder i princip att feta djur med feta djur inte bara har frigjort frisättning utan också förändringar i återupptagning på grund av skillnader i aktiva DAT-transporterplatser på plasmamembranet. I Zucker fet (fa / fa) råttor, ökade mRNA-nivåer för DAT-transporter har rapporterats i VTA (Figlewicz et al., 1998). Möjligheten att öka dopaminclearance är kompatibel med den minskade framkallade dopaminsignalen i DIO-råttor i den aktuella studien.

Vi bör notera att amfetamins frisättningsförmåga för dopamin inte försvagades hos de feta djuren (i termer av procentuell förändring från baslinjen) och detta kan "konspirera" tillsammans med de lägre absoluta nivåerna av dopamin för att driva de feta djurens motivation att få dopaminfrisättande stimuli. Amfetamin är en svag bas som förflyttar dopamin från vesiklarna till cytosolen och leder till ökning av extracellulär dopamin via omvänd transport (Sulzer och Rayport, 1990). I fall av svåra underskott i dopaminvesikulära bassänger, som till exempel i fallet med vesikulär transportör VMAT2-bristande möss, stimulerar injektion av amfetamin tillfälligt ny dopaminsyntes i cytosolen (Fon et al., 1997). En amfetamininducerad kortvarig ökning av cytosolisk dopamin kan förklara den tillfälliga ökningen i procentuell förändring av accumbens dopamin hos de överviktiga djuren jämfört med vad som observerades i djur med normal vikt och kan bidra till att de feta djuren är mottagliga för att dopamin släpper stimuli tillsammans med den lägre absoluta extracellulära dopaminnivåer i åkarna.

Vilka är de mekanismer som troligtvis kan förmedla det presynaptiska dopaminunderskottet hos feta djur och driva deras dietpreferenser? Kopplingen mellan matpreferens och nucleus accumbens-dopamin visas tydligt i den avstämda responsen hos de feta djuren med diet på chow, men inte på en smakrik diet. Våra resultat kompletterar det senaste arbetet som visar att en receptoragonist av dopamin D1-typ (D1) förstärkte råttors preferens för mycket smakrik mat (Cooper och Al-Naser, 2006). Dessutom aktiveras nucleus accumbens dopamin i råttor tränade att binge på sackaros (Avena et al., 2008), som ytterligare stödjer involveringen av central dopamin i preferensen för smakrik mat rik på kolhydrater. Vi har visat det centrala dopaminunderskottet som rapporterats i den här studien i ytterligare modeller av fetma, inklusive ob / ob mus med leptinbrist och den inavlade fetma-benägna råtta (Fulton et al., 2006; Geiger et al., 2008). Således kan en möjlig signal som kopplar smakbar matkonsumtion och frigörande av dopaminfrisättning vara leptin. Hos människor med en medfödd leptinbrist minskar utbyte av leptin deras hyperfagi och ändrar aktiveringen av deras ventrala striatum med avseende på visualisering av smaklig mat (Farooqi et al., 2007). Hos råttor har det också visats att leptin minskar självadministrering av sackaros (Figlewicz et al., 2006, 2007). Andra orexigena insatser såsom ghrelin och orexin har också visat sig vara involverade i aktiveringen av dopaminsystemet i mitten av hjärnan (Rada et al., 1998; Helm et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Narita et al., 2006). Det skulle vara intressant att ytterligare undersöka om växling av feta fettdjur till en normal laboratorie chow på kronisk basis skulle bibehålla sin preferens för smakrik mat och tillhörande accumbens dopaminsvar till det oberoende av de förväntade förändringarna i leptin, ghrelin eller orexin och andra signaler relaterad till aptitreglering.

SLUTSATS

Sammanfattningsvis visar resultaten i denna studie att det mesolimbiska dopaminsystemet spelar en kritisk roll i preferensen för högenergi dieter, hyperfagi och den resulterande dietfetma. Kärnan accumbens och dorsal striatum dopaminerg neurotransmission är deprimerade i feta råttor i kosten. Djuren kan tillfälligt återställa dopaminnivåerna genom att äta mycket smakrik mat med hög energi. Dessa resultat antyder att selektiv inriktning av presynaptiska regulatorer för det mesolimbiska dopaminsystemet utgör ett lovande tillvägagångssätt för behandling av fetma i kosten.

Erkännanden

Detta arbete stöds av DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP), en Smith Family Foundation Award of Excellence in Biomedical Research (ENP) och P30 NS047243 (Tufts Center for Neuroscience Research).

Förkortningar

  • aCSF
  • konstgjord cerebrospinalvätska
  • DAT
  • dopaminplasmamembrantransportör
  • DIO
  • dietinducerad fetma
  • DOPAC
  • dihydroxifenylättiksyra
  • HPLC-EC
  • högpresterande vätskekromatografi med elektrokemisk detektion
  • HVA
  • homovanilsyra
  • VMAT2
  • neuronal vesikulär monoamintransportör
  • VTA
  • ventral tegmental area

REFERENSER

  1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin modulerar aktiviteten och synaptisk inmatningsorganisering av midbrain dopaminneuroner samtidigt som de främjar aptit. J Clin Invest. 2006; 116: 3229-3239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, alltför stort sockerintag. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  3. Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH. Individuella skillnader i beteendemått: korrelationer med nucleus accumbens dopamin uppmätt med mikrodialys. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39: 877-882. [PubMed]
  4. Ciolkowski EL, Maness KM, Cahill PS, Wightman RM, Evans DH, Fosset B, Amatore C. Disproportionering under elektrooxidation av katekolaminer vid kolfibermikroelektroder. Anal Chem. 1994; 66: 3611-3617.
  5. Cooper SJ, Al-Naser HA. Dopaminerg kontroll av val av livsmedel: kontrasterande effekter av SKF 38,393 och quinpirol på livsmedel med hög smaklighet hos råtta. Neuro. 2006; 50: 953-963. [PubMed]
  6. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin reglerar striatalregioner och mänskligt ätbeteende. Vetenskap. 2007; 317: 1355. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  7. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Intraventrikulärt insulin och leptin minskar sackaros selfadministration hos råttor. Physiol Behav. 2006; 89: 611-616. [PubMed]
  8. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulering av matbelöning med fett signaler. Physiol Behav. 2007; 91: 473-478. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  9. Figlewicz DP, Patterson TA, Johnson LB, Zavosh A, Israel PA, Szot P. Dopamine transporter mRNA ökas i CNS för Zucker fettiga (fa / fa) råttor. Brain Res Bull. 1998; 46: 199-202. [PubMed]
  10. Fon EA, Pothos EN, Sun BC, Killeen N, Sulzer D, Edwards RH. Vesikulär transport reglerar lagring och frisättning av monoamin men är inte nödvändigt för amfetaminverkan. Nervcell. 1997; 19: 1271-1283. [PubMed]
  11. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptinreglering av mesoaccumbens dopaminväg. Nervcell. 2006; 51: 811-822. [PubMed]
  12. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, Pothos EN. Bevis för defekt mesolimbisk dopamin exocytos hos fetma benägna råttor. FASEB J. 2008; 22: 2740 – 2746. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  13. Hjälm KA, Rada P, Hoebel BG. Cholecystokinin kombinerat med serotonin i hypotalamusgränserna medför dopaminfrisättning samtidigt som acetylkolin ökas: en möjlig mättningsmekanism. Brain Res. 2003; 963: 290-297. [PubMed]
  14. Hernandez L, Hoebel BG. Utfodring och hypotalamisk stimulering ökar dopaminomsättningen i åkarna. Physiol Behav. 1988; 44: 599-606. [PubMed]
  15. Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. En liten avtagbar mikrodialysond. Life Sci. 1986; 39: 2629-2637. [PubMed]
  16. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamin-acetylkolinbalans i tillvägagångssätt och undvikande. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Kelley AE, Berridge KC. Neurovetenskap av naturliga belöningar: relevans för beroendeframkallande droger. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  18. Martel P, Fantino M. Påverkan av mängden mat intagen på mesolimbisk dopaminerg systemaktivitet: en mikrodialysstudie. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 55: 297-302. [PubMed]
  19. Mogenson GJ, Wu M. Neurofarmakologiska och elektrofysiologiska bevis som påverkar det mesolimbiska dopaminsystemet i utfodringssvar framkallade genom elektrisk stimulering av den mediala förhjärnbunten. Brain Res. 1982; 253: 243-251. [PubMed]
  20. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Direkt involvering av orexinerga system vid aktivering av mesolimbisk dopaminväg och inducerade beteenden av morfin. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
  21. Paxinos G, Watson C. Rottehjärnan i stereotaxiska koordinater. Amsterdam: Academic Press; 2007.
  22. Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Galanin i hypotalamus ökar dopamin och sänker acetylkolinfrisättning i kärnans accumbens: en möjlig mekanism för hypotalamisk initiering av matningsbeteende. Brain Res. 1998; 798: 1-6. [PubMed]
  23. Radhakishun FS, van-Ree JM, Westerink BH. Schemalagd ätning ökar frisättningen av dopamin i kärnan hos matriska berövade råttor som bedöms med online hjärndialys. Neurosci Lett. 1988; 85: 351-356. [PubMed]
  24. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopaminfluktuationer i kärnan accumbens under underhåll, utrotning och återinförande av intravenös D-amphetamin självadministrering. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  25. Salamon JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol och kärnan accumbens dopaminutarmning undertrycker hävarmen som pressar för mat men ökar fri matförbrukning i en ny matvalprocedur. Psychopharmacology. 1991; 104: 515-521. [PubMed]
  26. Sclafani A, Springer D. Kostfetma hos vuxna råttor: likheter med hypotalamiska och humana fetma syndrom. Physiol Behav. 1976; 17: 461-471. [PubMed]
  27. Sulzer D, Rayport S. Amfetamin och andra psykostimulanter minskar pH-gradienter i dopaminerga nervceller i mellanhålet och kromaffinkorn: en verkningsmekanism. Nervcell. 1990; 5: 797-808. [PubMed]
  28. Wise RA, Leone P, Rivest R, Leeb K. Höjningar av kärnans accumbens-dopamin- och DOPAC-nivåer under intravenös heroin-självadministrering. Synapse. 1995a; 21: 140-148. [PubMed]
  29. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB., Jr Fluktuationer i nucleus accumbens dopaminkoncentration under intravenös kokain självadministrering hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1995b; 120: 10 – 20. [PubMed]