BMB Rep. 2013 Nov; 46(11): 519–526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Författarinformation ► Artikelnoter ► Upphovsrätt och licensinformation ►
Denna artikel har varit citerad av Andra artiklar i PMC.
Abstrakt
Dopamin (DA) reglerar emotionellt och motiverande beteende genom den mesolimbiska dopaminerga vägen. Förändringar i DA-signalering i mesolimbisk neurotransmission tros allmänt modifiera belöningsrelaterade beteenden och är därför nära förknippade med drogberoende. Nya bevis tyder nu på att som med drogberoende, involverar fetma med tvångsmässiga ätbeteenden belöningskretsar i hjärnan, särskilt kretsar som involverar dopaminerga neurala substrat. Ökande mängder data från mänskliga avbildningsstudier, tillsammans med genetisk analys, har visat att överviktiga människor och drogberoende tenderar att visa förändrat uttryck av DA D2-receptorer i specifika hjärnområden, och att liknande hjärnområden aktiveras av livsmedelsrelaterade och drog- relaterade signaler. Denna recension fokuserar på funktionerna hos DA-systemet, med specifikt fokus på den fysiologiska tolkningen och rollen av DA D2-receptorsignalering i matberoende. [BMB-rapporter 2013; 46(11): 519-526]
Nyckelord: Beroende, dopamin, dopaminreceptor, matbelöning, belöningskrets
INLEDNING
Katekolaminer har ofta kopplats till beteendepatologin för ett antal neurologiska och psykiatriska störningar såsom Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom, drogberoende, depression och schizofreni. Dopamin (DA) är den dominerande katekolaminen i hjärnan och syntetiseras av mesencefaliska neuroner i substantia nigra (SN) och det ventrala tegmentala området (VTA). DA-neuroner projicerar från SN och VTA till många olika områden i hjärnan. Dessa dopaminerga cellgrupper betecknas som grupp 'A'-celler, vilket indikerar aminerga DA-innehållande celler, och är uppdelade i cellgrupperna A8 till A14. DA-celler inom pars compacta (A8) och närliggande områden (grupp A9) av SN-projektet till basalganglierna (striatum, globus pallidus och subthalamuskärna). Denna projektion utgör den nigrostriatala vägen, som främst är involverad i kontrollen av frivillig rörelse men också i målriktade beteenden (Fig 1). Från VTA, projekterar A10-cellgruppen till nucleus accumbens (NAc), prefrontal cortex och andra limbiska områden. Således kallas denna grupp av celler de mesolimbiska och mesokortikala vägarna (Fig 1). Dessa neuroner spelar en avgörande roll i belöningsrelaterade beteenden och motivation. En annan distinkt grupp av celler utgör den tubero-infundibulära vägen. Dessa celler uppstår från den bågformade kärnan (cellgrupp A12) och periventrikulär kärna (cellgrupp A14) i hypotalamus och skjuter ut mot hypofysen. Denna väg är känd för att kontrollera frisättningen och syntesen av hypofyshormon, främst prolaktin (1-4).
DAergiska vägar i hjärnan. Tre stora dopaminerga vägar presenteras: Först, nigrostriatal väg där DA-celler finns inom pars compacta (A8) och angränsande område (grupp A9) från SN-projekt till striatum, denna projektion är mest involverad i kontrollen .
Reglering av DA-systemet för belöningsrelaterade beteenden förmedlas av de mesolimbiska och mesokortikala vägarna. Rollen för DA i belöningsrelaterat beteende har fått mycket uppmärksamhet på grund av allvarliga konsekvenser av dysfunktion inom de mesolimbiska och mesokortikala kretsarna, som inkluderar drogberoende och depression. Det har nyligen blivit accepterat att DA-medierad matbelöning är kopplad till fetma, ett stort folkhälsoproblem.
Det är välkänt att ett homeostatiskt regleringscenter för ätbeteenden finns i hjärnan, i synnerhet hypotalamus, och tjänar till att integrera olika hormonella och neuronala signaler som styr aptit och energihomeostas för att kontrollera kroppsvikten. Denna homeostatiska reglering av kroppsvikt övervakar nivån av kroppsfett genom att använda olika regulatorer som leptin, insulin och ghrelin (5). Men motivationen för mat är starkt förknippad med belöning, och att svara på matens hedoniska egenskaper såsom syn, lukt och smak kan vara förknippad med konditionerande signaler. Dessa hedoniska egenskaper kan åsidosätta det homeostatiska systemet (6). Därför är det svårt att avgränsa hur denna matbelöningskrets i hjärnan kan styra aptit och ätbeteenden i samband med hjärnans homeostatiska energibalanssystem.
Betydande bevis tyder på att synaptiska modifieringar av det mesolimbiska DA-systemet är kritiskt associerade med de givande effekterna av missbruk av droger såväl som med matbelöning (7-9). Men, DA-belöningssignalering är mycket mer komplex än den verkar, och den är också inblandad i inlärnings- och konditioneringsprocesser, vilket framgår av studier som avslöjar att dopaminerga belöningssignaler är involverade i kodning för belöningsförutsägelsefel i beteendeinlärning (10-13). Vid drogberoende är det välkänt att de givande effekterna av droger främst induceras av ökad DA-frisättning vid inriktning mot ett specifikt substrat, såsom DA-transportören i fallet med kokain. Inom matberoende återstår det dock att belysa hur matbelöning kan aktivera DA-belöningssignalen på ett sätt som liknar det som framkallas av drogberoende. Det är viktigt att förstå mekanismerna genom vilka dessa belöningskomponenter inducerar adaptiva förändringar i DA-kretsar som är ansvariga för dessa beroendeframkallande beteenden (7-9).
I denna recension kommer jag att ge en kort sammanfattning av dopaminerg signalering i matbelöningsrelaterade beteenden, med fokus på nyare studier om rollen av DA-receptorsubtyper, särskilt D2-receptorer, i denna process.
DA D2 RECEPTORER
DA interagerar med membranreceptorer som tillhör en familj av sju transmembrandomän G-proteinkopplade receptorer. Detta leder till bildandet av andra budbärare och aktivering eller undertryckande av specifika signalvägar. Hittills har fem olika subtyper av DA-receptor klonats från olika arter. En allmän uppdelning i två grupper har gjorts baserat på deras strukturella och G-proteinkopplingsegenskaper: de D1-liknande receptorerna, som stimulerar intracellulära cAMP-nivåer och som omfattar D1 (14,15) och D5 (16,17) receptorer och D2-liknande receptorer, som hämmar intracellulära cAMP-nivåer och omfattar D2 (18,19), D3 (20)och D4 (21) receptorer.
D1- och D2-receptorer är de vanligaste DA-receptorerna i hjärnan. Uttrycket av D3-, D4- och D5-receptorer i hjärnan är betydligt mer begränsat och svagare än det för D1- och D2-receptorer. D2-receptorn representeras av två isoformer genererade genom alternativ splitsning av samma gen (18,22). Dessa isoformer, nämligen D2L och D2S, är identiska förutom en insättning av 29 aminosyror som finns i den förmodade tredje intracellulära slingan av D2L, som i själva verket kodas av exon 6 i D2-receptorgenen, en intracellulär domän som tros ha en roll vid koppling av denna klass av receptorer till särskilda andra budbärare. Den stora isoformen verkar vara den dominerande formen som finns i alla hjärnregioner, även om det exakta förhållandet mellan de två isoformerna kan variera (22). Faktum är att fenotypen av D2-receptor total knockout möss avslöjades som att vara ganska annorlunda än D2L knockout möss (23-25), vilket indikerar att dessa två isoformer av D2-receptor kan ha olika funktioner in vivo. Nya resultat från Moyer och medarbetare stödjer en differentiell in vivo-funktion av de två D2-receptorisoformerna i den mänskliga hjärnan. De visade att de två varianterna av D2-receptorgenen (Drd2), orsakad av alternativ skarvning av D2-receptorn, hade introniska enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) som var differentiellt associerade med kokainmissbruk hos kaukasier (26,27). D2S- och D2L-mRNA-nivåer mättes i vävnader från obduktioner av mänsklig hjärna (prefrontal cortex och putamen) erhållna från kokainmissbrukare och kontroller, och sambandet mellan D2-receptorgenens genotyp, D2S/L-skarvning och kokainmissbruk undersöktes. Resultaten stödde en robust effekt av skillnader mellan specifika SNP:er för att minska det relativa uttrycket av D2S hos människor, vilket representerar starka riskfaktorer i fall av kokainöverdos (26). Med tanke på att dessa två isoformer genereras genom alternativ splitsning av en enda gen, skulle det också vara intressant att se om förhållandet mellan de två isoformerna kan vara en faktor som bidrar till en sådan sjukdom.
D2-receptorer är också lokaliserade presynaptiskt, vilket indikeras av experiment som undersöker receptoruttryck och bindningsställen i DA-neuroner i hela mellanhjärnan (28). Dessa D2-autoreceptorer kan antingen vara somatodendritiska autoreceptorer, som är kända för att minska neuronal excitabilitet (29,30), eller terminala autoreceptorer, som mestadels minskar DA-syntes och förpackning (31,32) och hämma DA-frisättning (33-35). Det har föreslagits att i embryonalstadiet kan D2-autoreceptorn spela en roll i DA neuronal utveckling (36-38).
Bello och medarbetare genererade nyligen möss med villkorlig brist på D2-receptorn i mellanhjärnans DA-neuroner (kallade autoDrd2KO-möss). Dessa autoDrd2 KO-möss saknade DA-medierade somatodendritiska synaptiska svar och hämning av DA-frisättning (39) och visade förhöjd DA-syntes och frisättning, hyperrörelse och överkänslighet för de psykomotoriska effekterna av kokain. Mössen uppvisade också ökad platspreferens för kokain och ökad motivation för matbelöning, vilket indikerar vikten av D2-autoreceptorer i regleringen av DA-neurotransmission och visar att D2-autoreceptorer är viktiga för normal motorisk funktion, matsökande beteende och känslighet för rörelsemotorn. och belöna egenskaper hos kokain (39). Därför verkar huvudrollen för dessa autoreceptorer vara inhiberingen och moduleringen av DA-neurotransmission. Som visats med D2-autoreceptorbristade möss, kan man därför anta att modulering av känslighetsnivån för belöningssvaret via den presynaptiska D2-receptorn kan vara avgörande i motiverande beteenderesponser på beroendeframkallande droger såväl som matbelöningar, även om den cellulära och molekylära rollen av dessa presynaptiska D2-receptorer återstår att undersöka ytterligare.
DOPAMINSIGNALERING I LIVSMEDELBETALNING
Som nämnts ovan kan missbruk av droger förändra våra hjärnans belöningssystem, i synnerhet det dopaminerga mesolimbiska systemet. Dessutom har det visat sig att välsmakande mat med högt fett- och sockerinnehåll avsevärt kan aktivera DA-belöningskretsar. Dessa fynd tyder på att det finns vanliga neurala substrat för både mat- och drogberoende, och att båda beror på dopaminerga kretsar. Vidare stöder studier av human hjärnavbildning starkt en roll för dopaminerga kretsar i kontrollen av födointag (40-43).
Missbruksdroger utlöser stora ökningar av synaptiska DA-koncentrationer i det mesolimbiska systemet (44). Likaså har det rapporterats att givande mat stimulerar dopaminerg överföring i NAc (45-47). När DA mättes genom mikrodialys i nucleus accumbens av fritt rörliga råttor i närvaro av matbelöningar, observerades att amfetamin- och kokaininjektion ökade DA-nivåerna i NAc, som normalt aktiveras genom att äta; vilket tyder på att frisättning av DA genom att äta kan vara en faktor i matberoende (46). Dessutom, med hjälp av snabbavsökning av cyklisk voltammetri vid kolfibermikroelektroder i NAc hos råttor som tränats att trycka på en spak för sackaros, har Rotiman och medarbetare visat att signaler som signalerar möjligheten att svara för sackarosbelöning, eller den oväntade leveransen av sackaros, framkallade DA-släpp i NAc (47); därmed starkt implicerande DA-signalering i NAc som en realtidsmodulator av matsökande beteende. Vissa andra studier har dock visat vikten av dorsalstriatum, snarare än NAc, vid kontroll av matbelöning. Till exempel ger injektion av DA-antagonisten cis-flupentixol i dorsala striatum men inte NAc, amygdala eller frontal cortex hos råttor en minskning av matbelöningsrelaterad spaktryckning (48). Dessutom är möss med DA-brist hypofaga, och viralt medierad restaurering av DA-produktion hos möss med DA-brist omvänder afagi endast när DA-signalering i caudate-putamen och dorsal striatum har återställts. Återställande av dopaminerg signalering till NAc vände däremot inte afagi, även om rörelseresponsen på en ny miljö eller amfetamin återställdes genom viral leverans till NAc. (49,50).
Hos människor har mestadels dorsala striatum observerats korrelera med matbeteenden. Till exempel använde Small och kollegor positronemissionstomografi (PET) på mänskliga försökspersoner för att visa att regionalt cerebralt blodflöde mätt när man äter choklad korrelerade med behaglighetsvärden i dorsalt caudat och putamen, men inte i NAc (41). I en PET-avbildningsstudie av friska människor observerades en korrelation mellan minskningen av DA-ligandbindning i dorsala striatum och matning (42). I enlighet med detta fynd minskade striatala D2-receptoruttryck hos överviktiga individer i proportion till deras kroppsmassaindex (40); denna fråga kommer att diskuteras vidare i följande avsnitt.
D2-receptorer i matbelöning
Även om utfodring ökar extracellulär DA-koncentration i nucleus accumbens hos råttor, (45,46)liksom missbruksdroger, DA-utarmning i NAc hos råttor efter bilaterala injektioner av det neurotoxiska medlet 6-hydroxydopamin (6-OHDA) i nucleus accumbens enbart förändrar inte matningen (51). Farmakologisk blockad av D1- och D2-receptorer i NAc påverkar det motoriska beteendet och utfodringens frekvens och varaktighet, men minskar inte mängden mat som konsumeras (52). En annan studie rapporterade att när de utsätts för samma fettrik kost, går möss med lägre D2-receptordensitet i putamen upp mer i vikt än möss med högre D2-receptordensitet (53), vilket visar att det dopaminerga systemet svarar på välsmakande mat. Davis och medarbetare bedömde hypotesen att dietinducerad fetma minskar mesolimbisk DA-funktion (54). De jämförde DA-omsättningen i det mesolimbiska DA-systemet mellan råttor som fick en diet med hög fetthalt och de som äter en vanlig diet med låg fetthalt (54). Resultaten visade att djur som konsumerade en diet med hög fetthalt, oberoende av utvecklingen av fetma, uppvisade minskad DA-omsättning i NAc, minskad preferens för en amfetamin-cue och försvagade operanta svar för sackaros.e. Författarna observerade också att fetma inducerad på grund av en diet med hög fetthalt dämpade mesolimbisk DA-omsättning i nucleus accumbens, medan det inte fanns några skillnader i DA-koncentration eller omsättning i den orbitofrontala cortex, vilket tyder på en specifik effekt av en diet med hög fetthalt begränsad till NAc (54).
Nyligen undersökte Halpern och medarbetare effekten av djup hjärnstimulering (DBS) av NAc-skalet (55). Eftersom denna procedur för närvarande är under utredning hos människor för behandling av allvarlig depression, tvångssyndrom och beroende, antog de att det också kan vara effektivt för att begränsa hetsätning. Intressant nog visade sig DBS från NAc-skalet minska hetsätning och ökade c-Fos-nivåer i denna region. Raclopride, en DA D2-receptorantagonist, dämpade effekterna av DBS, medan D1-receptorantagonisten SCH-23390 var ineffektiv, vilket tyder på att DA-signalering som involverar D2-receptorer krävs för effekten av DBS i NAc-skalet (55). När de undersökte effekten av kronisk NAc-skal DBS i dietinducerade överviktiga möss, visade det sig att det akut minskade kaloriintaget och inducerade viktminskning och därmed stödde inblandningen av D2-receptorinnehållande DA-vägar i matbelöningen som bidrar till fetma , såväl som effektiviteten av NAc-skal DBS vid modulering av detta system (55).
En nyligen genomförd studie utförd av Johnson och Kenny antydde en stark korrelation mellan uttryck av D2-receptorer och tvångsmässiga ätbeteenden (56). I denna studie observerades det att hos djur som fått en "kaffeteriadiet", bestående av ett urval av mycket välsmakande, energität mat som finns tillgänglig på cafeterier för mänsklig konsumtion, gick dessa djur upp i vikt och visade tvångsmässigt ätbeteende (56). Förutom deras överdrivna fetma och tvångsmässiga ätande hade råttor under cafeteriadiet minskat uttrycket av D2-receptorn i striatum. I en annan nyligen genomförd studie visade den selektiva deletionen av insulinreceptorer i mellanhjärnans dopaminerga neuroner hos möss att denna manipulation resulterar i ökad kroppsvikt, ökad fettmassa och hyperfagi (57). Intressant nog, i dessa möss minskade DA D2-receptoruttrycket i VTA jämfört med det i kontrollmössen, vilket tyder på en möjlig disinhibering av dopaminerga VTA/SN-celler i en D2-receptorberoende mekanism (57). HI vårt laboratorium observerade vi dock att jämfört med vildtypsmöss (WT) har D2-receptor KO-möss en mager fenotyp och uppvisar minskat födointag och kroppsvikt med förbättrad hypotalamisk leptinsignalering (58). Baserat på dessa fynd kan vi inte utesluta att D2-receptorn har en roll i den homeostatiska regleringen av metabolism i samband med homeostatiska regulatorer av energibalansen, såsom leptin, förutom dess roll i matmotivationsbeteendet. Tdärför verkar det som att uttrycket av D2-receptorn är nära förknippat med matbelöning och ätbeteenden, och att beroende på lokaliseringen av D2-receptorer i hjärnan kan detta leda till olika utfall i de relevanta kretsarna.
DA D2-receptorer i mänsklig fetma
Många mänskliga studier har visat vikten av DA D2-receptorn för att reglera matbelöning i samband med fetma, särskilt visar en förändring i striatal D2-receptorfunktion och uttryck (59,60). Överviktiga människor och drogmissbrukare tenderar att visa minskat uttryck av DA D2-receptorer i striatalområden, och bildundersökningar har visat att liknande hjärnområden aktiveras av matrelaterade och drogrelaterade signaler (61,62). PET-studier tyder på att tillgängligheten av DA D2-receptorer minskar hos överviktiga individer i proportion till deras kroppsmassaindex (40); vilket tyder på att DA-brist hos överviktiga individer kan fortsätta patologiskt ätande som ett sätt att kompensera för minskad aktivering av dopaminerga belöningskretsar. En alternativ förklaring är att individer med lågt antal D2-receptorer kan vara mer sårbara för beroendeframkallande beteenden, inklusive tvångsmässigt matintag, och tillhandahåller således direkta bevis för ett underskott i DA D2-receptorer hos överviktiga individer (40).
Baserat på den minskade tillgängligheten av D2-receptorer i striatalregionen hos överviktiga individer, vilket tyder på en möjlig roll för D2-receptorer i den hämmande kontrollen av tvångsmässiga ätbeteenden, undersökte Volkow och medarbetare om tillgängligheten av D2-receptorer hos överviktiga personer skulle vara associerad med metabolism i prefrontala regioner såsom cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) och orbitofrontal cortex, som är hjärnregioner som har varit inblandade i olika komponenter av hämmande kontroll (63). Deras studie visade ett signifikant samband mellan D2-receptornivåer i striatum och aktiviteten i DLPFC, mediala OFC och CG hos överviktiga personer. Eftersom dessa hjärnregioner är inblandade i hämmande kontroll, framträdande tillskrivning och emotionell reaktivitet, tyder detta fynd på att störningar av dessa områden kan orsaka impulsiva och tvångsmässiga beteenden, och att detta kan vara en av de mekanismer genom vilka de låga D2-receptornivåerna vid fetma bidra till överätande och fetma (63).
Sambandet mellan D2-receptorgenotyp och fetma hos människor har undersökts och det har föreslagits att alleliska varianter av Taq1A polymorfism i D2-receptorgenen påverkar uttrycket av D2-receptorn (64,65). Denna polymorfism ligger 10 kb nedströms om den kodande regionen av genen och faller inom den proteinkodande regionen av en angränsande gen ankyrinupprepning och kinasdomän som innehåller 1 (ANKK1). De Taq1A polymorfism har tre allelvarianter: A1/A1, A1/A2 och A2/A2. Postmortem och PET-studier tyder på att individer med en eller två kopior av A1-allelen har 30-40 % färre D2-receptorer jämfört med de utan en A1-allel (64) och en association av A1-allelen med alkoholism har föreslagits (64,66). Intressant nog har det rapporterats att matförstärkning har en signifikant effekt på energiintaget, och denna effekt modereras av A1-allelen (67,68). Epstein och medarbetare undersökte matförstärkning, polymorfismer i dopamin D2-receptorn och DA-transportörgener och laboratorieenergiintag hos överviktiga och icke-överviktiga människor. Matförstärkning var större hos överviktiga än hos icke-överviktiga individer, särskilt hos överviktiga individer med Taql A1 allel. Energiintaget var större för individer med höga nivåer av matförstärkning och störst hos de som hade höga nivåer av matförstärkning samt Taql A1 allel (68). Emellertid observerades ingen effekt av DA-transportörgenen i denna studie, vilket indikerar ett samband mellan D2-receptorgenpolymorfism och matförstärkning.
I enlighet med denna studie använde Stice och medarbetare funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) för att visa att hos individer med A1-allelen av TaqIA polymorfism i D2-receptorgenen, svagare striatal aktivering som svar på födointag var signifikant starkare relaterad till nuvarande kroppsmassa och framtida viktökning under en 1-års uppföljning, jämfört med de som saknade A1-allelen (59,69,70). Med hjälp av ett annat experimentellt fMRI-paradigm visade Stice och medarbetare att svagare aktivering av frontal operculum, lateral orbitofrontal cortex och striatum som svar på föreställt ätande av aptitretande livsmedel, i motsats till föreställt ätande av mindre välsmakande mat eller dricksvatten, förutspådde förhöjd vikt vinst för de med A1-allelen (71). Svagare aktivering av frontal operculum, lateral orbitofrontal cortex och striatum som svar på föreställt intag av välsmakande livsmedel förutspådde också framtida ökningar i kroppsmassa för dem med TaqIA A1 allel av D2-receptorgenen (71), vilket tyder på att för de som saknar denna allel, förutspådde en större lyhördhet hos dessa matbelöningsregioner framtida ökningar i kroppsmassa.
Intressant nog visade en ny rapport från Davis och medarbetare en annan aspekt av kopplingen mellan D2-receptorsignaler och tvångsmässiga ätbeteenden (72). De visade att överviktiga vuxna med hetsätningsstörning skiljer sig biologiskt från sina motsvarigheter som inte hetsäter. Faktum är att överviktiga vuxna med hetsätningsstörning kännetecknades av en starkare DA-signal jämfört med deras feta men icke-binging motsvarigheter, en skillnad som var associerad med en distinkt genetisk polymorfism av TaqIA av D2-receptorgenen (72).
Dessutom, medan D2-receptorsignalering i dorsala striatum verkar vara inblandad i den hämmande kontrollen av tvångsmässiga ätbeteenden, rapporterade Caravaggio och medarbetare nyligen en positiv korrelation mellan kroppsmassa och D2/D3-receptoragonistbindning i ventral striatum (NAc) av icke-överviktiga människor, men fann inget samband med antagonistbindning. Dessa data tyder på att hos icke-överviktiga individer kan högre kroppsmassa vara associerad med ökad D2-receptoraffinitet i NAc, och att denna ökade affinitet kan förstärka incitamentframträdandet av matsignaler och kan öka motivationen att konsumera välsmakande livsmedel (73).
Därför, även om betydande bevis tyder på att låga D2-receptornivåer är associerade med ökat matintag, viktökning och risk för matberoende, som observerats hos människor med missbruksproblem (74), skulle det vara värdefullt att bestämma hur D2-receptoruttryck och dess nedströmssignalering kan kontrollera denna association.
SLUTSATSER OCH FRAMTIDA Riktlinjer
Allt fler bevis har gjorts för att avgränsa hjärnkretsen som styr den homeostatiska regleringen av matintag. Nya fynd har hjälpt till att demonstrera den anmärkningsvärda interaktionen mellan de homeostatiska och belöningskretsarna för matningsbeteenden. Människostudier visar påfallande betydelsen av belöningssystem, särskilt DA-systemet, för att kontrollera ätbeteende och fetma. Baserat på kända genetiska mottagligheter och reglering av D2-receptorn i matbelöningsstudier, är det tydligt att D2-receptorfunktionen är avgörande för matmotivation och hjärnsignalering vid fetma. Det är dock fortfarande svårt att definiera ett ramverk för de involverade hjärnkretsarna som inkluderar de molekylära substraten som är relevanta för att kontrollera matberoende. Nyligen genomförda studier från vårt laboratorium visade att D2-receptorn inte krävs för förvärv av drogberoende, men den spelar en nyckelroll för att reglera synaptiska modifieringar som utlöses av upplevelser som stress. Därför fungerar D2-receptorn snarare som en förmedlare av upplevelseinducerade, drogsökande och återfallsbeteenden (75), vilket indikerar dess specifika roll i beroendeframkallande beteenden.
När det gäller drogberoende verkar det som att matstimuli aktiverar den dopaminerga mesolimbiska kretsen VTA-NAc, med den fenotypiska betydelsen av matbeteenden översatt genom signalering i caudate putamen och dorsala striatum, som interagerar med den prefrontala cortexen för beslutsfattande och utförande av ätbeteenden . De tidigare nämnda homeostatiska regulatorerna, såsom leptin, insulin och ghrelin, utövar sin inverkan på mellanhjärnans DA-system genom att reglera sambandet mellan de homeostatiska och hedoniska systemen för matintag, (6,9,76) (Fig 2). Det råder ingen tvekan om att dessa undersökningslinjer har gett en grund för framtida studier av de neurala kretsarna i DA-systemet, vilket kommer att hjälpa till att klargöra den underliggande patofysiologin för matberoende. Nyligen genomförda genombrott inom verktyg som optogenetik och DREADDs (designerreceptorer som uteslutande aktiveras av designerdroger) kommer att underlätta dessa studier genom att ge tillgång till specifika neuronala celler eller kretsar som styr specifika belöningsrelaterade beteenden.
Matbelöningskrets som involverar DA-system och D2-receptorer. Som drogberoende verkar det som att matstimuli aktiverar VTA-NAc DA mesolimbisk krets med fenotypisk betydelse av matbeteenden översatt genom signalering i caudate putamen, dorsal .
Erkännanden
Detta arbete stöddes av anslaget från Korean Health Technology R&D Project (A111776) från ministeriet för hälsa och välfärd, och delvis av Brain Research Program genom National Research Foundation of Korea (NRF) finansierat av ministeriet för vetenskap, IKT & Future Planning (2013056101), Republiken Korea.
Referensprojekt
1. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hydroxityramin) och hjärnans funktion. Pharmacol. Varv. (1966);18:925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Dopaminneuronsystem i hjärnan: en uppdatering. Trender Neurosci. (2007);30:194–202. doi: 10.1016/j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Dopaminreceptorernas fysiologi, signalering och farmakologi. Pharmacol. Varv. (2011);63:182–217. doi: 10.1124/pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Dopaminerg modulering av synaptisk transmission i cortex och striatum. Neuron. (2012);76:33–50. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Kontroll av centrala nervsystemet av födointag och kroppsvikt. Natur. (2006);443:289–295. doi: 10.1038/nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD Är dopamin en fysiologiskt relevant mediator av ätbeteende? Trender Neurosci. (2007);30:375–381. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Den mesolimbiska dopaminbelöningskretsen vid depression. Biol. Psykiatri. (2006);59:1151–1159. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Drogvilja: beteendesensibilisering och återfall till drogsökande beteende. Pharmacol. Varv. (2011);63:348–365. doi: 10.1124/pr.109.001933. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Vanliga cellulära och molekylära mekanismer vid fetma och drogberoende. Nat. Rev. Neurosci. (2011);12:638–651. doi: 10.1038/nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Prediktiv belöningssignal för dopaminneuroner. J. Neurophysiol. (1998);80:1-27. [PubMed]
11. Schultz W. Beteende dopaminsignaler. Trender Neurosci. (2007);30:203–210. doi: 10.1016/j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Uppdatering av dopaminbelöningssignaler. Curr. Opin. Neurobiol. (2012);23:229–238. doi: 10.1016/j.conb.2012.11.012. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
13. Wise RA Dopamin, lärande och motivation. Nat. Rev. Neurosci. (2004);5:483–494. doi: 10.1038/nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Molekylär kloning och uttryck av genen för en human D1-dopaminreceptor. Natur. (1990);347:72-76. doi: 10.1038/347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Kloning och uttryck av humana och råtta D1 dopaminreceptorer. Natur. (1990);347:76-80. doi: 10.1038/347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Flera humana D5 dopaminreceptorgener: en funktionell receptor och två pseudogener. Proc. Natl. Acad. Sci. usa (1991);88:9175-9179. doi: 10.1073/pnas.88.20.9175. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Kloning av genen för en human dopamin D5-receptor med högre affinitet för dopamin än D1. Natur. (1991);350:614-619. doi: 10.1038/350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Kloning och uttryck av ett D2-dopaminreceptor-cDNA från råtta. Natur. (1988);336:783-787. doi: 10.1038/336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Dopamin D2-receptorn: två molekylära former genererade genom alternativ splitsning. EMBO J. (1989);8:4025-4034. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molekylär kloning och karakterisering av en ny dopaminreceptor (D3) som ett mål för neuroleptika. Natur. (1990);347:146-151. doi: 10.1038/347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Kloning av genen för en human dopamin D4-receptor med hög affinitet för det antipsykotiska klozapinet. Natur. (1991);350:610-614. doi: 10.1038/350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Differentiellt uttryck av mus D2 dopaminreceptorisoformer. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Parkinsonliknande rörelsehinder hos möss som saknar dopamin D2-receptorer. Natur. (1995);377:424-428. doi: 10.1038/377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Distinkta funktioner hos de två isoformerna av dopamin D2-receptorer. Natur. (2000);408:199–202. doi: 10.1038/35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamin D2 långa receptordefekta möss visar förändringar i striatumberoende funktioner. J. Neurosci. (2000);20:8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Introniska polymorfismer som påverkar alternativ splitsning av human dopamin D2-receptor associeras med kokainmissbruk. Neuropsychopharmacology. (2011);36:753–762. doi: 10.1038/npp.2010.208. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Genetik av dopaminreceptorer och drogberoende. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Ultrastrukturell lokalisering av D2-receptorliknande immunreaktivitet i mellanhjärnans dopaminneuroner och deras striatala mål. J. Neurosci. (1994);14:88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Membranegenskaper hos identifierade mesencefaliska dopaminneuroner i primär dissocierad cellkultur. Synapse. (1992);11:294-309. doi: 10.1002/syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamin verkar på D2-receptorer för att öka kaliumkonduktansen i neuroner hos råttan substantia nigra zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987);392:397-416. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Bevis på att adenosin A2 och dopaminautoreceptorer antagonistiskt reglerar tyrosinhydroxylasaktivitet i striatala synaptosomer från råtta. Hjärna. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Presynaptisk inspelning av kvanta från mellanhjärnans dopaminneuroner och modulering av den kvantala storleken. J. Neurosci. (1998);18:4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Kaliumkanalblockerare hämmar D2-dopamin, men inte A1-adenosin, receptormedierad hämning av striatal dopaminfrisättning. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Dynamisk observation av dopaminautoreceptoreffekter i striatala råttor. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2-receptorer hämmar den sekretoriska processen nedströms från kalciuminflöde i dopaminerga neuroner: implikation av K+-kanaler. J. Neurophysiol. (2002);87:1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Dopamin D2-receptorn reglerar utvecklingen av dopaminerga neuroner via extracellulärt signalreglerat kinas och Nurr1-aktivering . J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamin D2-receptorinteraktioner reglerar dopaminneuronutveckling via extracellulär signalreglerad kinas (ERK) aktivering. J. Biol. Chem. (2011);286:15641–15651. doi: 10.1074/jbc.M110.188078. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamin D2-receptormedierad epidermal tillväxtfaktorreceptortransaktivering genom ett disintegrin och metalloproteas reglerar utvecklingen av dopaminerga neuroner via extracellulär signalrelaterad kinasaktivering. J. Biol. Chem. (2013);288:28435–28446. doi: 10.1074/jbc.M113.461202. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Kokainöverkänslighet och ökad motivation för belöning hos möss som saknar dopamin D(2) autoreceptorer. Nat. Neurosci. (2011);14:1033–1038. doi: 10.1038/nn.2862. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Hjärndopamin och fetma. Lansett. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. Small DM, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Förändringar i hjärnaktivitet relaterad till att äta choklad: från njutning till aversion. Hjärna. (2001);124:1720–1733. doi: 10.1093/brain/124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. Small DM, Jones-Gotman M., Dagher A. Matningsinducerad dopaminfrisättning i dorsal striatum korrelerar med måltidsbehaglighetsvärden hos friska frivilliga. NeuroImage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Belöning, dopamin och kontroll av matintag: Implikationer för fetma. Trender Cogn. Sci. (2011);15:37–46. doi: 10.1016/j.tics.2010.11.001. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Läkemedel som missbrukas av människor ökar preferentiellt synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet hos fritt rörliga råttor. Proc. Natl. Acad. Sci. usa (1988);85:5274-5278. doi: 10.1073/pnas.85.14.5274. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Differentiell påverkan av associativa och ickeassociativa inlärningsmekanismer på lyhördheten hos prefrontal och ackumbal dopaminöverföring till matstimuli hos råttor som matas ad libitum. J. Neurosci. (1997);17:851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Matbelöning och kokain ökar extracellulärt dopamin i nucleus accumbens mätt med mikrodialys. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamin fungerar som en sekundär modulator för matsökning. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Mikroinjektioner av flupentixol i caudate-putamen men inte nucleus accumbens, amygdala eller frontal cortex hos råttor producerar intrasessionsminskningar i matbelönad operantrespons. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Dopaminproduktion i caudate putamen återställer matning hos möss med dopaminbrist. Neuron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre-rekombinasmedierad restaurering av nigrostriatal dopamin i dopaminbristande möss reverserar hypofagi och bradykinesi. Proc. Natl. Acad. Sci. usa (2006);103:8858-8863. doi: 10.1073/pnas.0603081103. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Ventrolaterala striatala dopaminutarmningar försämrar matning och mathantering hos råttor. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Effekter av selektiv dopamin D1- eller D2-receptorblockad inom nucleus accumbens subregioner på intagsbeteende och associerad motorisk aktivitet. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamintransportör- och D2-receptorbindningsdensiteter hos möss som är benägna eller resistenta mot kronisk diet med hög fetthalt. fetma. Behav Brain Res. (2006);175:415–419. doi: 10.1016/j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, Benoit SC Exponering för förhöjda nivåer av dietfett dämpar psykostimulerande belöning och mesolimbisk dopaminomsättning hos råtta. Behav Neurosci. (2008);122:1257–1263. doi: 10.1037/a0013111. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Förbättring av hetsätning genom nucleus accumbens skal djup hjärnstimulering hos möss involverar D2-receptormodulering. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamin D2-receptorer i beroendeliknande belöningsdysfunktion och tvångsmässigt ätande hos överviktiga råttor. Nat. Neurosci. (2010);13:635–641. doi: 10.1038/nn.2519. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Roll for insulin signalering i katekolaminerga neuroner för kontroll av energihomeostas. Cell Metab. (2011);13:720–728. doi: 10.1016/j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, An JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Förbättrad hypotalamisk leptinsignalering hos möss som saknar dopamin D2-receptorer. J. Biol. Chem. (2010);285:8905–8917. doi: 10.1074/jbc.M109.079590. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Dopaminbaserad belöningskretsrespons, genetik och överätande. Curr. Top Behav. Neurosci. (2011);6:81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamin och matberoende: lexikon välbehövligt. Biol. Psykiatri. (2013);73:e15–24. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Avbildning av hjärnans dopaminvägar: Implikationer för att förstå fetma. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Avbilda dopamins roll i drogmissbruk och missbruk. Neuro. (2009);56:3–8. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.05.022. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Låga dopamin striatala D2-receptorer är associerade med prefrontal metabolism i överviktiga ämnen: möjliga bidragande faktorer. NeuroImage. (2008);42:1537–1543. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.06.002. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Association of sju polymorfismer av D2 dopaminreceptorgenen med hjärnreceptorbindande egenskaper. Neurochem. Res. (2003);28:73–82. doi: 10.1023/A:1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Utvärdering av en strukturell polymorfism i ankyrinupprepningen och kinasdomänen innehållande 1 (ANKK1) gen och aktiveringen av verkställande uppmärksamhetsnätverk. Cogn. Påverka. Behav. Neurosci. (2006);6:71–78. doi: 10.3758/CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Noble EP D2 dopaminreceptorgen i psykiatriska och neurologiska störningar och dess fenotyper. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsykiatri. Genet. (2003);116B:103–125. doi: 10.1002/ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Relation mellan matförstärkning och dopamingenotyper och dess effekt på födointag hos rökare . Am. J. Clin. Nutr. (2004);80:82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Matförstärkning, dopamin D2-receptorgenotypen och energiintag hos överviktiga och icke-överviktiga människor. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., Small DM Relationen mellan fetma och trubbigt striatalt svar på mat modereras av TaqIA A1-allelen. Vetenskap. (2008);322:449–452. doi: 10.1126/science.1161550. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM Relation mellan belöning från matintag och förväntat intag till fetma: en funktionell magnretisk resonanstomografistudie. J. Abnorm Psychol. (2008);117:924–935. doi: 10.1037/a0013600. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Belöningskretsars känslighet för mat förutsäger framtida ökningar i kroppsmassa: dämpande effekter av DRD2 och DRD4. Neuroimage. (2010);50:1618–1625. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.01.081. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Hetsätningsstörning och dopamin D2-receptorn: Genotyper och subfenotyper. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psykiatri. (2012);38:328–335. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Ventral striatumbindning av en dopamin D2/3-receptoragonist men inte antagonist förutsäger normalt kroppsmassaindex. Biol. Psykiatri. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Kokainberoende och d2-receptortillgänglighet i de funktionella underavdelningarna av striatum: förhållande till kokainsökande beteende. Neuropsychopharmacology. (2004);29:1190–1202. doi: 10.1038/sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Rollen av dopamin D2-receptorer i plasticiteten av stressinducerade beroendeframkallande beteenden. Nat Commu. (2013);4:1579. doi: 10.1038/ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopaminsignalering i belöningsrelaterade beteenden. Främre. Neural. Kretsar. (2013);7:152. doi: 10.3389/fncir.2013.00152. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
;
