Att äta "skräpmat" ger snabba och långvariga ökningar av NAc CP-AMPA-receptorer; Implikationer för förbättrad köinducerad motivation och livsmedelsmissbruk (2016)

Neuropsychopharmacology. 2016 Jul 7. doi: 10.1038 / npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

Abstrakt

Lust att äta påverkas av stimuli i miljön som är förknippad med mat (matkoder). Feta människor är mer känsliga för matningar och rapporterar starkare begär och konsumerar större portioner efter exponering för mat. The nucleus accumbens (NAc) förmedlar cue-triggade motivationsrespons, och aktiveringar i NAc som utlöses av matvaror är starkare hos personer som är mottagliga för fetma. Detta har lett till idén att förändringar i NAc fungerar som de som ligger bakom narkotikamissbruk kan bidra till fetma, särskilt hos personer som är mottagliga för fetma.

Motiverande svar förmedlas delvis av NAc AMPA-receptorn (AMPAR) -överföring och senaste arbetet visar att kö-utlöst motivation förbättras hos fetma-mottagliga råttor efter "skräpmat" dietkonsumtion. Därför bestämde vi här om NAc AMPAR-uttryck och -funktion ökas av 'konsumtion av skräpmat' i fetma-mottagliga kontra resistenta populationer med både outvuxna och selektivt uppfödda modeller av mottaglighet. Dessutom användes kokaininducerad rörelseaktivitet som en allmän "avläsning" av mesolimbisk funktion efter "skräpmat" -konsumtion. Vi hittade ett sensibiliserat lokomotoriskt svar på kokain hos råttor som fick vikt i en "skräpmat" -diet, i överensstämmelse med större respons hos mesolimbiska kretsar i fetmakänsliga grupper.

Dessutom ökade NAc-kalciumpermeabel-AMPAR (CP-AMPAR) att äta "skräpmat" endast hos fetmakänsliga råttor. Denna ökning inträffade snabbt, kvarstod i veckor efter att konsumtionen av "skräpmat" upphörde och föregick utvecklingen av fetma.

Dessa data beaktas mot bakgrund av förbättrad cue-triggad motivation och striatal funktion hos fetma mottagliga råttor och NAc CP-AMPAR: s roll i förbättrad motivation och beroende.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Beskrivning

Även om manar att äta regleras av hunger, mättnad och energibehov påverkas de också starkt av stimuli i miljön som är förknippad med mat (matkoder). Till exempel hos icke-feta personer ökar exponering för matkoder livsmedlet och mängden mat konsumeras (Fedoroff et al,, 1997; Soussignan et al,, 2012). Feta människor är mer känsliga för dessa motiverande egenskaper hos matkoder, rapporterar starkare kö-utlöst mattrang och konsumerar större portioner efter exponering av matkod (Rogers och Hill, 1989; Yokum et al,, 2011). Dessa beteendemässiga likheter mellan mat- och läkemedelsinducerad begär har lett till begreppet att "matberoende" som orsakas av konsumtion av livsmedel med mycket socker och fett kan bidra till fetmaepidemin (Carr et al,, 2011; Epstein och Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers och Hill, 1989; Volkow et al,, 2013).

Bevis främst från mänskliga studier tyder på att kö-utlöst mattrang hos överviktiga individer innebär förändringar i funktionen av nucleus accumbens (NAc), en region som länge har varit känd för att förmedla motivationen för livsmedels- och läkemedelsbelöningar, men som alltmer är involverad i fetma . Exempelvis visar mänskliga fMRI-studier att aktiveringar i NAc som utlöses av matkoder är starkare hos överviktiga personer (Stice et al,, 2012; Volkow et al,, 2013; Liten, 2009). Dessutom förutspår förbättrad responsivitet i NAc för matkoder framtida viktökning och svårigheter att gå ner i vikt hos människor (demos et al,, 2012; Murdaugh et al,, 2012). Hos råttor ger dietinducerad fetma förbättrade motivationsrespons på matkoder, speciellt i fetma-mottagliga populationer (Brun et al,, 2015; Robinson et al,, 2015). Tillsammans tyder dessa data på att konsumtion av feta, sockerliga livsmedel producerar neuroadaptationer i NAc-funktion som kan förbättra motivationsprocesserna.

Hos både råttor och människor kan mottaglighet för fetma ha en viktig roll i effekterna av smakliga, högkaloriska "skräpmatar" på nervfunktion och beteende (Albuquerque et al,, 2015; Geiger et al,, 2008; Robinson et al,, 2015; Stice and Dagher, 2010). Även om det är svårt att ta itu med känslighetens roll hos människor, har studier på råttor visat att dietinducerade förändringar i mesolimbiska system och motivation är mer uttalade i fetma-mottagliga mot -resistenta råttor (Geiger et al,, 2008; Vollbrecht et al,, 2016; Robinson et al,, 2015; Valenza et al,, 2015; Oginsky et al,, 2016). Därför tyder nyligen på att konsumtion av "skräpmat" kan orsaka distinkta neurala förändringar som är mottagliga vs resistenta populationer.

Glutamatreceptorer av AMPA-typ (AMPAR) tillhandahåller den huvudsakliga källan till excitation till NAc, och förmågan hos matkoder att utlösa livsmedelsökande beror delvis på aktivering av AMPAR i NAc-kärnanDi Ciano et al,, 2001). Dessutom kan konsumtion av sockerhaltiga, feta livsmedel och fetma förändra den övervägande överföringen i NAc (Tukey et al,, 2013; Brun et al,, 2015). Dessutom har nyligen gjorda arbete från vårt laboratorium och andra visat att cue-triggad motivation förbättras i fetma-mottagliga populationer (Robinson et al,, 2015; Brun et al,, 2015). Målet med den aktuella studien var att bestämma hur skräpmatkonsumtion hos fetma mottagliga och -resistenta råttor påverkar AMPAR-uttryck och överföring i NAc-kärna, eftersom NAc AMPAR medierade cue-triggade läkemedelssökande men inte har undersökts i dietinducerad fetma modeller. Dessutom användes kokaininducerad lokomotorisk aktivitet som en generell "avläsning" av mesolimbisk funktion, eftersom förbättrad responsivitet hos mesolimbiska kretsar ökar den motiverande inverkan av matvaror (Wyvell och Berridge, 2000, 2001).

Två komplementära gnagarmodeller användes för att bestämma känsligheten i "skräpmat" -inducerade förändringar i NAc AMPAR. Först identifierades utbrända Sprague-Dawley-råttor som fick "skräpmat" som "Gainers" och "Non-Gainers" (som i Robinson et al,, 2015), varefter beteendemässiga och neurala skillnader mättes. Även om den är informativ kräver denna modell induktion av viktökning och dietmanipulation för att identifiera mottagliga populationer. Således undersökte vi också effekterna av skräpmat hos råttor som selektivt föds upp för deras benägenhet eller motståndskraft mot dietinducerad fetma (Levin et al,, 1997; Vollbrecht et al,, 2015, 2016).

Överst på sidan

Material och metoder

Ämnen

Råttor parades i ett omvändt ljus-mörkt schema (12 / 12) med fri tillgång till mat och vatten genom hela och åldrades 60 – 70 dagar i början av experimentet. Manliga Sprague-Dawley-råttor köptes från Harlan. Fett och benägna råttor föds upp i hus. Dessa linjer grundades ursprungligen av Levin et al, (1997); uppfödare köptes från Taconic. Införandet av utbrända råttor gör det möjligt att jämföra med den bredare befintliga litteraturen, medan selektivt uppfödda råttor gör det möjligt för oss att differentiera förändringar på grund av fetma vs dietmanipulation. Vikt mättes 1 – 2 gånger per vecka. Alla procedurer godkändes av UM: s kommitté för användning och vård av djur.

Skräpmat-diet och identifiering av fetma-mottagliga och -beständiga outbred-råttor

"Skräpmat" är en blandning av: Ruffles originalpotatischips (40 g), Chips Ahoy original chokladchipkakor (130 g), Jif slät jordnötssmör (130 g), Nesquik pulveriserad chokladsmak (130 g), pulveriserad Labdiet 5001 (200 g;% kalorier: 19.6% fett, 14% protein, 58% kolhydrater; 4.5 kcal / g) och vatten (180 ml) kombinerade i en livsmedelsprocessor. Kostkompositionen är baserad på tidigare studier som fastställde subpopulationer (Levin et al,, 1997; Robinson et al,, 2015). K-medlet kluster baserat på viktökning efter 1 månad av skräpmat användes för att identifiera fetma-mottagliga (skräp-mat-gainer) och fetma-resistenta (skräp-mat-icke-gainer) grupper. Denna statistiska metod tillhandahåller en opartisk separation som kan tillämpas enhetligt över studier (MacQueen, 1967). Dessutom har vi fastställt att detta är en optimal tidpunkt för pålitligt identifiering av subpopulationer (Robinson et al,, 2015; Oginsky et al,, 2016; opublicerade observationer).

Kokaininducerad rörelse

Lokomotorisk aktivitet mättes i kamrar (41cm × 25.4cm × 20.3 cm) utrustade med fotocellstrålar. Råttor placerades i kammare under en 40 min tillväxtperiod innan de fick en injektion av saltlösning (1 ml / kg, ip), följt 1 h senare av kokain (15 mg / kg, ip). Denna dos valdes baserat på tidigare dos-svarstudier (Oginsky et al,, 2016; Ferrario et al,, 2005).

yta vs Intracellulärt proteinuttryck

Vävnad från NAc (kärna / skalet) och dorsalt medial striatum (DMS) uppsamlades och behandlades med användning av etablerad BS3 tvärbindningsstrategier (Boudreau et al,, 2012) som möjliggör detektion av cellytan vs intracellulärt proteinuttryck. DMS-prover inkluderades för att bestämma om skillnaderna var selektiva för NAc. För varje råtta isolerades vävnad, hackades (McIllwain chopper; 400 μm skivor; St Louis, MO) och inkuberades i aCSF innehållande 2 mM BS3 (30 min, 4 ° C). Tvärbindning avslutades med glycin (100 mM; 10 min), skivor homogeniserades i lysbuffert (400 μl; i mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 fenylmetylsulfonylfluorid, XNX20 hämmarcocktailuppsättning I (Calbiochem, San Diego, CA) och 1% Nonidet P-100 [v / v]; pH 0.1), och lagras vid -40 ° C. Proteinkoncentration bestämdes genom BCA-analys. Se Boudreau et al, (2012) för fullständig metodinformation.

BS3 tvärbundna prover upphettades i Laemmli provbehandlingsbuffert med 5% p-merkaptoetanol (70 ° C, 10 min), laddades (20 μg protein) och elektroforesades på 4 – 15% Bis-Tris gradientgeler under reducerande betingelser. Proteiner överfördes till PVDF-membran (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Membran sköljdes, blockerades (1 h, RT, 5% (vikt / volym) med icke fett torrmjölk i TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, v / v)) och inkuberades över natten (4 ° C) ) med primära antikroppar (1: 1000 i TBS) mot GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) eller GluA2 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 75-002). Membran tvättades i TBS-T, inkuberades med HRP-konjugerad sekundär (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 h, RT), tvättades och nedsänktes i kemiluminescensdetekterande substrat (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Bilder förvärvades på film, och Ponceau S (Sigma-Aldrich) användes för att bestämma totalt protein. Banden av intresse kvantifierades med användning av Image J (NIH).

elektro~~POS=TRUNC

BS3 tvärbindningsförfarande som beskrivs ovan ger information om ytuttryck (synaptiskt och extra synaptiskt) av enskilda AMPAR-underenheter, medan elektrofysiologiska data ger information om funktionella synaptiska AMPAR (tetramrar). Helcells patch-clamp-inspelningar av medelstora spiny neuroner (MSN: er) i NAc-kärnan genomfördes efter skräpmat-exponering hos utbredda och selektivt uppfödda råttor. Före skivberedningen anesteserades råttor med klorhydrat (400 mg / kg, ip), hjärnorna avlägsnades snabbt och placerades i iskallt syresatt (95% O).2-5% CO2aCSF innehållande (i mM): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 glukos, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-askorbinsyra, 0.5 CaCl23 MgCl2och 305 mOsm, pH 7.4. Koronala skivor (300 um) innehållande NAc framställdes med användning av en vibrerande mikrotom (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA) och fick vila i syresatt aCSF (40 min). För inspelningen aCSF (2 ml / min), CaCl2 ökades till 2.5 mM och MgCl2 minskades till 1 mM. Patchpipetter drogs från 1.5 mm borosilikatglas kapillärer (WPI, Sarasota, FL; 3 – 7 MΩ motstånd) och fylldes med en lösning innehållande (i mM): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl2, 5 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 och 285 mOsm. Inspelningar genomfördes i närvaro av pikrotoxin (50 μM). Framkallade EPSC: er (eEPSCs) framkallades genom lokal stimulering (0.05-0.30 mA fyrkantiga pulser, 0.3 ms, levereras var 20: e) med en bipolär elektrod placerad ~ 300 μm lateralt till inspelade neuroner. Den minsta strömmen som behövs för att framkalla ett synaptiskt svar med <15% variabilitet i amplitud användes. Om> 0.30 mA krävdes kastades neuronen. AMPAR-medierad eEPSC registrerades vid -70 mV före och efter applicering av CP-AMPAR selektiv antagonist naspm (200 μM; som i Conrad et al,, 2008; Ferrario et al,, 2011).

 

Statistik

Två-tailed t-test, envägs eller tvåvägs upprepade åtgärder ANOVAs, Sidaks post-hoc flera jämförelsetester och planerade jämförelser mellan fetma-mottagliga och -resistenta grupper användes (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Överst på sidan  

Resultat

experiment 1

Sprague Dawley-råttor gavs skräpmat med hjälp av en metod som leder till fetma hos vissa råttor (skräpmat-vinare) men inte andra (Junk-Food Non-Gainers; Robinson et al,, 2015; Oginsky et al,, 2016). Vi mätte sedan svaret på en enda kokaininjektion (en allmän avläsning av mesolimbisk funktion), ytan vs intracellulärt uttryck av AMPAR-subenheter, och AMPAR-medierad transmission i NAc-kärnan med användning av helcellsplåtsklämman i dessa två populationer.

 
Större kokain-inducerad rörelse hos skräpmat-vinare

 

Som förväntat fick vissa råttor när de fick skräpmat en betydande vikt (Junk-Food-Gainers, N= 6) medan andra inte gjorde det (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; Figur 1a; tvåvägs RM ANOVA: gruppens huvudeffekt: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; grupp × tidsinteraktion: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Dessa råttor hade tillgång till skräpmat under totalt fem månader för att möjliggöra maximal separation mellan grupper. De återlämnades sedan till standardlaboratoriet (Lab Diet 5: 5001 kcal / g; 4% fett, 4.5% protein, 23% kolhydrater; procent av kaloriinnehållet) under en 48.7-veckors junk-food deprivation period för att utvärdera skillnader som kvarstår efter borttagning av skräpmat. Nästa råttor fick en enda kokaininjektion och rörelse-aktivitet övervakades; syftet med detta var att få en allmän avläsning av mesolimbisk funktion. Svaret på kokain var större i skräpmat-vinster vs Skräpmat-icke-vinster (Figur 1b; tvåvägs RM ANOVA: grupp × tidsinteraktion: F(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Sidaks test, *p<0.05). Medan Junk-Food-Gainers visade dessutom ett betydligt starkare rörelsemässigt svar på kokain än saltlösning (tvåvägs RM ANOVA, tid × injektionsinteraktion: F(6,30)= 2.39, p<0.05), gjorde skräpmat-icke-vinster inte. Rörelse under vana och efter saltlösning skilde sig inte mellan grupperna (Figur 1b insatt), i överensstämmelse med tidigare rapporter (Oginsky et al,, 2016; Robinson et al,, 2015).

 
Figur 1.

Figur 1 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

GluA1, men inte GluA2, ytuttrycket är större hos skräpmatare än icke-vinare. (a) Skräpmat ger en betydande viktökning i en undergrupp av mottagliga råttor. (b) Att äta skräpmat följt av skräpmatberövning är förknippat med ett sensibiliserat svar på kokain hos skräpmat-vinare (JF-G) jämfört med skräpmat-icke-vinster (JF-N). Insats visar rörelse under vana och efter saltinjektion. (c) Representativ fläck av GluA1-uttryck i tvärbundna NAc-prover. (d, e) GluA1, men inte GluA2, ytuttrycket är större hos skräpmat-vinare jämfört med skräpmat-icke-vinster efter skräpmat-berövande, vilket antyder förekomsten av CP-AMPAR. All data visas som medelvärde ± SEM; *p

Fullständig figur och legend (132K)Ladda ner Power Point-bild (365 KB)

 

 

GluA1, men inte GluA2, NAc-ytuttryck är större hos skräpmat

 

Därefter undersökte vi yt- och intracellulärt proteinuttryck av AMPAR-underenheter i skräpmat-gainers och skräpmat-icke-vinster. Majoriteten av AMPAR i NAc är GluA1 / GluA2 som innehåller, med några GluA2 / 3 AMPAR, och ett litet antal GluA2-saknade CP-AMPAR (~ 10%; Reimers et al,, 2011; Scheyer et al,, 2014). Så vi fokuserade på GluA1 och GluA2 uttrycksnivåer, eftersom detta ger en bra indikation på förändringar i dessa olika AMPAR-populationer. Överflödet av yt- och intracellulärt GluA1 och GluA2-protein uppmättes 1 vecka efter testning för kokaininducerad lokomotorisk aktivitet (Bild 1c – e). Tidigare studier har visat att en enda kokaininjektion inte förändrar AMPAR för närvarande (Boudreau och Wolf, 2005; Ferrario et al,, 2010; Kourrich et al,, 2007), vilket gör att vi kan tolka AMPAR-skillnader som relaterade till kosten (se även nedan). NAc-ytuttryck av GluA1 var större hos skräpmat-vinare vs Skräpmat-icke-vinster (Figur 1d; t8= 2.7, p= 0.03). Däremot skilde sig NAc GluA2-uttrycket inte mellan grupperna (Figur 1e). Dessutom var GluA1- och GluA2-uttryck i DMS för samma råttor lika mellan grupper (data visas inte), vilket antyder att förändringar i AMPAR-uttryck sker selektivt i NAc. En ökning av NAc GluA1 ytuttryck i frånvaro av förändringar i ytan GluA2 antyder förekomsten av CP-AMPAR (GluA1 / 1- eller GluA1 / 3-innehållande receptorer). Detta måste emellertid bekräftas med hjälp av elektrofysiologiska metoder. Därför genomförde vi inspelningar av helcelleplåster efter skräpmat-exponering för att avgöra om det finns en ökning av CP-AMPAR: s bidrag till synaptisk överföring i NAc för skräpmat.

 
CP-AMPAR-medierad överföring ökas hos skräpmat-vinare

 

För elektrofysiologiska experiment gavs en separat kohort av råttor skräpmat under 3 månader och inspelningar gjordes efter 3 veckor av skräpmatberövning. Denna procedur valdes för att minimera överbeloppet i burar på grund av viktökning och för att undersöka relativt långvariga effekter av skräpmat. I denna kohort var alla skräpmatråttor "Gainers", som fick ännu mer vikt än skräpmat-vinster inom kohorten 1 (3-månaders vinst: kohort 1, 106.2 ± 9.7 g; kohort 2, ~ 132 ± 5.4 g) . Därför gjordes jämförelser mellan Chow (N= 5 celler, 3 råttor) och Junk-Food-Gainer-grupper (N= 10 celler, 7 råttor). För att bedöma CP-AMPAR: s bidrag till total AMPAR-medierad synaptisk överföring, använde vi den selektiva CP-AMPAR-antagonisten naspm (200 μM). Naspm producerade en liten minskning av eEPSC-amplituden i Chow-matade kontroller (Figur 2a; Tvåvägs ANOVA: huvudeffekt av naspm, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), i överensstämmelse med tidigare rapporter om att CP-AMPAR bidrar med 5 – 10% av basal AMPAR-medierad eEPSC (t.ex. Scheyer et al,, 2014). I skräpmatgruppen producerade emellertid naspm en signifikant större minskning (Figur 2b; t13= 1.8; p= 0.046). Dessa data visar att CP-AMPAR ökas hos skräpmat-vinare jämfört med Chow-matade råttor. Eftersom kohorten som användes för elektrofysiologi inte gavs kokain, tyder dessa data starkt på att de biokemiska förändringarna i det tidigare experimentet återspeglade effekterna av skräpmat, inte den enda kokaineksponeringen.

 
Figur 2.

Figur 2 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

CP-AMPAR: s bidrag är större i Junk-Food-Gainer vs chow-matade råttor efter skräpmat berövande. (a) Normaliserad amplitud före (BL) och efter badapplikation av CP-AMPAR antagonist naspm (200 μM). Inset visar exempel på eEPSC: er före (svart) och efter naspm (röd). (b) Minskningen med naspm är större hos Junk-Food-Gainer vs chow-matade råttor. (c) Plats för inspelningar av hela celler för alla experiment. Det skuggade området indikerar den allmänna platsen för inspelningar gjorda i NAc-kärnan. Inspelningarna föll ungefär mellan 2.04 och 1.56 mm från Bregma; figur anpassad från Paxinos och Watson (2007). Alla data visade som medelvärde ± SEM; *p<0.05. En fullfärgsversion av denna siffra finns på Neuropsychopharmacology journal online.

Fullständig figur och legend (81K)Ladda ner Power Point-bild (267 KB)

 

 

experiment 2

Ovanstående data från råttor överensstämmer med tanken att skräpmat företrädesvis ökar CP-AMPAR hos fetma mottagliga råttor. Denna skillnad kan emellertid bero på utvecklingen av övervikt eller på förekommande skillnader i mottagliga råttor. För att ta itu med dessa möjligheter genomförde vi liknande biokemiska och elektrofysiologiska studier i selektivt uppfödda fetma och -resistenta råttor med och utan exponering för skräpmat. För det vet vi a priori vilka råttor som är mottagliga för fetma, kan vi använda den här modellen för att differentiera befintliga skillnader vs förändringar orsakade av skräpmat.

 
Basala GluA1-nivåer är liknande, men skräpmat ökar GluA1-uttrycket hos fetma benägna råttor

 

Först undersökte vi NAc AMPAR-uttryck hos fetma-benägna och -resistenta råttor med chow eller skräpmat. NAc-vävnad uppsamlades och tvärbindes efter 1 månad med skräpmat följt av 1 månad med skräpmat-berövning. En kortare exponering för skräpmat användes här för att öka genomförbarheten för experiment, eftersom selektivt uppfödda fetma-benägna råttor tenderar att gå upp i vikt snabbare än den utbredda populationen. GluA1-uttryck var liknande hos fetma-benägna och -resistenta råttor med chow (Figur 3fasta stänger; N= 6 / grupp), vilket tyder på att baslinjenivåerna av GluA1-innehållande AMPAR liknar hos mottagliga råttor. Detta överensstämmer med tidigare elektrofysiologiska resultat som visar att basal AMPAR-medierad transmission är likartad i dessa råttor (Oginsky et al,, 2016). I grupperna med skräpmat matades ökningen av ytan till intracellulär (S / I) GluA1-uttryck hos fetma som var benägna, men inte fetma-resistenta, råttor jämfört med chow-matade kontroller (Figur 3a: envägs ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p= 0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, ELLER-JF N= 6). Denna ökning i S / I berodde på små ökningar i ytan av GluA1 (Figur 3b) och små reduktioner i intracellulärt GluA1 (Figur 3c). Återigen hittades inga skillnader i GluA2-uttryck (data visas inte). Resultaten här överensstämmer med biokemiska resultat ovan hos utrasade råttor och visar att skillnader i AMPAR-uttryck hos fetma-benägna råttor är resultatet av skräpmat och inte på grund av basala skillnader mellan fetma-benägna och -beständiga grupper.

 
Figur 3.

Figur 3 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Det relativa överflödet av NAc GluA1-ytan vs intracellulärt (S / I) proteinuttryck förbättras efter skräpmatkonsumtion och berövning endast hos fetma benägna råttor. Detta berodde på förskjutningar i både yt- och intracellulärt proteinuttryck. (a) Ytan till intracellulärt förhållande, (b) yta och (c) intracellulärt uttryck av GluA1-protein i fetma-resistenta (OR) och fetma-benägna (OP) råttor som ges chow eller skräpmat. Alla data visade som medelvärde ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

Fullständig figur och legend (82K)Ladda ner Power Point-bild (278 KB)

 

 

Skräpmat ökar NAc CP-AMPAR-förmedlad överföring hos fetma benägna råttor i frånvaro av skillnader i vikt eller skräpmat konsumtion

 

Därefter bestämde vi om skräpmatkonsumtion i avsaknad av viktökning är tillräcklig för att förbättra NAc AMPAR. En separat kohort av selektivt uppfödda råttor gavs chow eller skräpmat under 9 – 10 dagar (för att minimera utvecklingen av fetma) följt av 2 veckor med skräpmatberövning och mätning av CP-AMPAR-medierad överföring som beskrivits ovan. Naspm reducerade den AMPAR-medierade eEPSC-amplituden i alla grupper (Figur 4a; Tvåvägs RM ANOVA: huvudeffekt av naspm: F(1,20)= 22.5, p= 0.0001; grupp × läkemedelsinteraktion: F(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF och OR-JF: N= 7 celler, 5 råttor; OP-Chow: N= 4 celler, 3 råttor; ELLER-Chow N= 5 celler, 3 råttor). Effekten av naspm var emellertid signifikant större hos fetma benägna råttor som fick skräpmat jämfört med alla andra grupper (Figur 4b: tvåvägs RM ANOVA, grupp × tidsinteraktion: F(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs alla andra grupper; Figur 4c: envägs ANOVA, F(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF och OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Dessutom var effekten av naspm liknande i OP-Chow-, OR-Chow- och OR-JF-grupperna och var jämförbar med den som ses hos outblodda råttor (ovan) och tidigare rapporterad basal CP-AMPAR-transmission (Conrad et al,, 2008; Scheyer et al,, 2014). Dessutom var viktökning, vikt på inspelningsdagen och mängden skräpmat som konsumeras likadan mellan fetma- och benägenhetsgrupper (Figur 4d och e). Således visar dessa data att konsumtion av skräpmat företrädesvis ökar CP-AMPAR hos fetma benägna råttor före början av differentiell viktökning.

Figur 4.

Figur 4 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Bara 10 dagar med skräpmat följt av 2 veckor med skräpmatberövning är tillräckligt för att inducera CP-AMPAR-uppreglering hos fetma som är benägna men inte fettresistenta råttor. Denna ökning inträffade i frånvaro av skillnader i matintag och viktökning. (a) Normaliserad amplitud före och efter naspm (200 μM). Insats: Exempel på eEPSC: er från råttor som matats med skräpmat före (svart) och efter naspm (röd). (b) Tidskurs för eEPSC före och efter naspm-applikation. (c) Minskningen med naspm ökar efter skräpmat hos fetma som är benägna men inte fetma-resistenta råttor. (d) Viktökning är liknande mellan grupper. (e) Konsumtionen av skräpmat är likartad mellan grupper. Alla data visas som medelvärde ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs alla andra grupper. En fullfärgsversion av denna siffra finns på Neuropsychopharmacology journal online.

Fullständig figur och legend (158K)Ladda ner Power Point-bild (416 KB)

 

 

En möjlighet är att skräpmat producerar CP-AMPAR-uppreglering hos fettresistenta råttor men att denna effekt avtar efter 2 veckor av skräpmatberövning. För att hantera detta gjordes inspelningar efter 1 dag med skräpmat-berövning i en annan kohort av fetma-benägna och -resistenta råttor med samma exponering för skräpmat (9 – 10 dagar; OR-JF: N= 7 celler, 4 råttor; OP-JF: N= 6 celler, 3 råttor). Återigen fann vi att effekten av naspm var mycket större i OP-JF-gruppen (Figur 5a; tvåvägs RM ANOVA: huvudeffekt av naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; grupp × naspm-interaktion: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Figur 5b: huvudeffekten av naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; grupp × naspm-interaktion: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, efter test *p<0.05; Figur 5c: oparad t-testa: p= 0.001). Dessutom var storleken på naspms effekt i OR-JF-gruppen jämförbar med chow-kontroller. Tillsammans visar dessa data att skräpmat inducerade ökningar av CP-AMPAR saknas i fetma-resistenta råttor efter både tidiga och sena deprivationsperioder. Vidare var viktökning och matintag likadana hos råttor som är benägna att feta och -resistenta (Figur 5d och e). Således är skräpmatinducerade ökningar av CP-AMPAR hos fetma benägna råttor inte på grund av viktökning eller skillnader i mängden skräpmat som konsumeras. Slutligen hittades inga skillnader i baseline eEPSC-amplitud mellan alla studerade grupper (Figur 5f enkelriktad ANOVA-baslinjeamplituder: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Således beror skillnader i naspmkänslighet ovan inte på skillnader i baslinjesvar. Rå amplituder före och efter naspm för all data visas i Figur 5f.

Figur 5.

Figur 5 - Tyvärr kan vi inte tillhandahålla tillgänglig alternativ text för detta. Om du behöver hjälp för att komma åt den här bilden, vänligen kontakta help@nature.com eller författaren

Skräpmatinducerade ökningar av CP-AMPAR förekommer efter bara 1 dag av skräpmatberövande hos fetma som är benägna men inte fetma-resistenta råttor. (a) Normaliserad amplitud före (Baseline) och efter naspm (200 μM). Insats: Exempel på eEPSC: er från råtta som matats med skräpmat före (svart) och efter naspm (röd). (b) Tidskurs före och efter naspm-applikation. (c) Minskningen med naspm är större när det gäller fetma vs fettresistenta råttor med skräpmat. (d) Viktökning är liknande mellan grupper. (e) Konsumtionen av skräpmat är likartad mellan grupper. All data visas som medelvärde ± SEM. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Sammanfattning av individuella eEPSC-amplituder i alla studier (BL = baslinje, N = + naspm; öppna symboler = chow-grupper, stängda symboler = skräpmatgrupper, trianglar = outbred råttor, cirklar = fetma-resistenta råttor och rutor = fetma-utsatta råttor). En fullfärgsversion av denna siffra finns på Neuropsychopharmacology journal online.

Fullständig figur och legend (175K)Ladda ner Power Point-bild (444 KB) 

Diskussion

Förbättrad cue-triggade krav på att äta och förändringar i mesolimbisk funktion tros bidra till människors övervikt. Här fann vi att den allmänna responsen hos mesolimbiska kretsar förbättras hos råttor som är mottagliga för dietinducerad fetma. Dessutom ökade skräpmat NAc CP-AMPAR-funktion hos fetma-mottagliga råttor. Denna ökning var närvarande efter 1, 14 eller 21 dagar av skräpmatberövning, vilket tyder på att CP-AMPAR-uppregleringen sker snabbt och kvarstår långt efter konsumtionen av skräpmat upphör. Dessutom motsvarade varaktigheten för skräpmat exponering inte storleken på CP-AMPAR-ökningar hos fetma mottagliga råttor. Slutligen inträffade denna uppreglering lättare hos fetma-mottagliga råttor och föregick utvecklingen av fetma.

Större respons av mesolimbiska system hos fetma-mottagliga råttor

Efter skräpmat-berövande var kokain-inducerad rörelse större hos skräpmat-vinare än icke-vinare, dvs. skräpmat-vinare sensibiliserades jämfört med icke-vinare. Lokomotorisk sensibilisering indikerar förändringar i funktionen av mesolimbiska kretsar som ökar incitamentmotivationen för belöning av mat och läkemedel (Robinson och Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf och Ferrario, 2010). Det sensibiliserade svaret som hittas här överensstämmer således med förbättrad mesolimbisk funktion och ökade motivationsrespons som tidigare rapporterats hos fetma-mottagliga råttor (Robinson et al,, 2015; Brun et al,, 2015). Det är viktigt att skillnader i kokaininducerad rörelse inte är troliga på grund av skillnader i uppnådda kokainnivåer. Specifikt har vi, med användning av samma dos som i den aktuella studien, visat att koncentrationen av kokain i striatumet är lika mellan fetma och utsatta råttor oavsett viktskillnader (Vollbrecht et al,, 2016) och det feta vs icke-feta utbrända råttor som skiljer sig väsentligt i vikt visar samma lokomotoriska svar på kokain före skräpmatdeprivation (Oginsky et al,, 2016).

Sensibilisering hos skräpmat-vinare kan bero på olika effekter av skräpmat på mesolimbiska system hos fetma-mottagliga råttor eller kan återspegla tidigare existerande skillnader. I överensstämmelse med förevarande befintliga skillnader, är selektivt förekommande fetma-benägna råttor mer känsliga för de lokomotoriska effekterna av kokain än fetma-resistenta råttor före någon dietmanipulation (Oginsky et al,, 2016; Vollbrecht et al,, 2016). Vid testning efter exponering för skräpmat men utan skräpmat-berövning är amfetamin- och kokaininducerad rörelse likadan mellan skräpmat-vinare och skräpmat-icke-vinare men förbättrad jämfört med kontroller som matats med chow (Oginsky et al,, 2016; Robinson et al,, 2015). Tillsammans tyder dessa data på att mesolimbiska system är sensibiliserade i fetma-mottagliga råttor före dietmanipulering och att skräpmatkonsumtion inducerar neuroadaptationer som kan ytterligare öka reaktiviteten i mesolimbiska system (se Oginsky et al,, 2016; Vollbrecht et al,, 2016 för vidare diskussion).

Skräpmat ökar selektivt NAc CP-AMPAR-medierad överföring hos fetma utsatta råttor

När skillnader i ytan vs intracellulärt uttryck av NAc AMPAR-underenheter undersöktes, vi fann ökningar i GluA1, men inte GluA2, ytuttryck hos fetma-mottagliga råttor. Detta mönster hittades i utbredda råttor identifierade som skräpmat-vinare och selektivt uppfödda fetma-benägna råttor som gav fri tillgång till skräpmat. Det är viktigt att biokemiska och elektrofysiologiska data från kontroller visar att basnivåerna för AMPAR-uttryck och funktion är likartade i selektivt uppfödda fetma- och -beständiga grupper, i överensstämmelse med tidigare elektrofysiologiska data (Oginsky et al,, 2016). Således beror skillnader i AMPAR-subenhetsuttryck sannolikt på dietmanipulationen och inte på basala skillnader mellan fetma-mottagliga och -resistenta grupper (se även nedan).

Som nämnts ovan är majoriteten av NAc AMPAR: er GluA1 / GluA2 eller GluA2 / GluA3 som innehåller, med GluA2-saknade CP-AMPAR som endast innefattar ~ 10% av AMPAR (Reimers et al,, 2011; Scheyer et al,, 2014; se även Wolf och Tseng, 2012 för en granskning). En ökning i ytan av GluA1 utan förändringar i GluA2-uttryck efter skräpmatkonsumtion hos mottagliga råttor antydde således en dietinducerad ökning av CP-AMPAR. För att direkt mäta CP-AMPAR-medierad överföring, använde vi helcells patchklämman i NAc-kärnan och mätte skillnader i känslighet för den selektiva CP-AMPAR-antagonisten, naspm, i skräpmat och chow-matade grupper. Vi fann att skräpmatkonsumtionen ökade känsligheten för naspm hos fetma-mottagliga, men inte fetma-resistenta, råttor. Specifikt, CP-AMPAR bidrog till ~ 10% av strömmen i skräpmat-icke-gainers och i chow-matad fetma och benägen råttor, i överensstämmelse med tidigare rapporter, men var väsentligt uppreglerad i skräpmat-gainers och fettråttor som utsätts för skräpmat. Intressant nog konstaterades en liknande storlek av CP-AMPAR-uppreglering oavsett exponeringens varaktighet (3 månader, 1 månad eller 10 dagar). Dessutom var denna ökning närvarande efter 1, 14 eller 21 dagar av skräpmatberövning, vilket tyder på att CP-AMPAR-uppreglering sker snabbt och kvarstår långt efter konsumtion av skräpmat upphör.

Därefter bestämde vi om viktökning eller att äta skräpmat själv var ansvarig för denna långvariga ökning av CP-AMPAR. Detta experiment kräver användning av selektivt uppfödda råttor, eftersom dietinducerad viktökning används för att identifiera mottagliga utbredda råttor. Råttor som är benägna att feta och -resistenta fick skräpmat bara 9 – 10 dagar innan inspelningar gjordes. Detta gav liknande viktökning och skräpmatintag i båda grupperna. CP-AMPAR-medierad överföring ökade emellertid fortfarande signifikant endast hos råttor med fetma. Således ökade skräpmat lättare CP-AMPAR-medierad överföring hos fetma benägna råttor. Dessutom antyder det faktum att denna ökning föregår utvecklingen av fetma att denna neurala förändring kan driva efterföljande beteendemässiga skillnader (se även nedan). Naturligtvis utesluter detta inte möjligheten att ytterligare plasticitet kan följa utvecklingen av fetma.

Även om få studier har undersökt rollen för mottaglighet, fann en studie med en "inkubation" av cue-inducerad sackaros "craving" -modell en minskning av NAc AMPA / NMDA-förhållandet 21 dagar efter den sista sukros-självadministrationssessionen (Counotte et al,, 2014). Däremot visade en separat studie att sackarosförbrukning producerade omedelbar (inom 24 h) men måttliga ökningar av CP-AMPAR i NAc (Tukey et al,, 2013). Även om flera processuella skillnader sannolikt bidrar, är det en anmärkningsvärd skillnad Counotte et al, (2014) använde sagittalsektioner där PFC-ingångar till NAc övervägande stimulerades, medan den nuvarande studien och Tukey et al, (2013) använde koronala skivor där en blandning av glutamatergiska insatser stimulerades. Detta medför den intressanta möjligheten att CP-AMPAR-uppreglering kan begränsas till distinkta glutamatergiska ingångar till NAc (se även Lee et al,, 2013; Ma et al,, 2014). Detta bör tas upp i framtida studier.

Mekanismen (erna) som inducerar långvariga ökningar av NAc CP-AMPAR förstås dåligt. Vi fann dock nyligen att inneboende excitabilitet för MSN: er i NAc-kärnan förbättras när det gäller fetma som är benägna vs -resistenta råttor (Oginsky et al,, 2016). Detta kan sänka tröskeln för induktion av plasticitet hos fetma benägna individer. Exempelvis förbättrar aktivering av D1-dopaminreceptorer AMPAR-ytuttrycket (Varg et al,, 2003) och smakliga livsmedel ökar dopaminnivån i NAc. Således kan skräpmatinducerade höjningar av dopamin bidra till CP-AMPAR-uppreglering, även om det fortfarande är oklart vad som styr en selektiv långsiktig förbättring av CP- vs icke-CP-AMPARs.

Så vitt vi vet har inga studier undersökt förändringar i AMPAR i NAc-skalet efter dietmanipulationer som är jämförbara med de som används här. En studie har emellertid funnit att en fettsnål diet inte förändrar dendritisk ryggtäthet i NAc-skalet (Dingess et al,, 2016). Kärnan och skalet har olika roller i matsökande vs äter och får distinkta glutamatergiska ingångar (Sesack and Grace, 2010). Därför bör möjligheten att effekter kan skilja sig i dessa subregioner utredas i framtiden.

Vad är den funktionella betydelsen av CP-AMPAR-uppreglering?

Förutom att påverka efterföljande plasticitet (Cull-Candy et al,, 2006), AMPAR medierar cue-utlöst livsmedelssökande beteende (Di Ciano et al,, 2001) och CP-AMPAR i NAc-kärnan förmedlar förbättrad cue-triggad kokain-sökande i inkubationen av "begär" -modell (Wolf och Tseng, 2012; Wolf, 2016). Vi fann nyligen att fetma-mottagliga råttor visar förbättrad metod, större förstärkning av livsmedelssökande (PIT) och ökad konditionerad förstärkning som svar på en matkod efter skräpmatkonsumtion (Robinson et al,, 2015; och opublicerade observationer). Dessa beteenden medieras delvis av glutamatergisk överföring i NAc. Således spekulerar vi att ökningar i NAc CP-AMPAR orsakade av konsumtion av sockerhaltiga, fettiga livsmedel kan bidra till förbättrad kö-utlöst matsökning i fetma-mottagliga populationer. Naturligtvis måste den här hypotesen testas direkt, men den överensstämmer med CP-AMPAR: s roll i cue-utlöst kokain-sökande.

Det finns några anmärkningsvärda skillnader mellan livsmedels- och kokaininducerad uppreglering av CP-AMPAR. Kokaininducerade ökningar av NAc-kärn-CPP-AMPAR kräver långvarig exponering för intravenöst kokain och minst 3 veckor tillbakadragande (Wolf och Tseng, 2012). I motsats härtill inträffade den här ökningen efter bara 1 dag av skräpmatberövning och endast 9 – 10 dagar av skräpmat exponering. Skräpmatens förmåga att producera omedelbara och långvariga förändringar i CP-AMPAR är något överraskande med tanke på att upprepad ip-kokain eller amfetamin eller begränsad tillgång till kokain självadministrering inte ökar CP-AMPAR (nelson et al,, 2009; Wolf och Tseng, 2012). Vidare är storleken på skräpmat-inducerade ökningar av CP-AMPAR jämförbara med ökningar som konstaterats efter långvarig självadministrering och tillbakadragande kokain som förmedlar förbättrad cue-triggad kokain-sökande (~ 40% här och ~ 30% efter kokainuttag) . Även om direkta jämförelser med kokain är svåra att göra, verkar det som om skräpmat lättare kan inducera CP-AMPAR-uppreglering än kokain och / eller kan ge denna ökning via olika mekanismer.

Är AMPAR-uppregleringen relaterad till förbättrad kokaininducerad rörelse hos fetma-mottagliga råttor?

Även om större kokaininducerad rörelse hos fetma-mottagliga råttor överensstämmer med förbättrad mesolimbisk funktion, är det osannolikt att detta beror på förändringar i AMPAR-uttryck eller -funktion. Först förbättras känsligheten för kokaininducerad rörelse hos selektivt uppfödda fettråliga råttor när AMPAR-uttryck och funktion inte skiljer sig mellan dessa grupper (Oginsky et al,, 2016; Vollbrecht et al,, 2016; nuvarande resultat). Dessutom har tidigare studier visat att lokomotorisk sensibilisering inducerad genom upprepad kokaininjektion ger ökningar i AMPAR-uttryck och funktion men att denna förändring inte direkt medierar uttrycket för lokomotorisk sensibilisering (Ferrario et al,, 2010). Snarare är erfarenhetsinducerade ökningar av NAc AMPAR-uttryck och funktion närmare relaterade till ökad stimulansmotivation (Wang et al,, 2013; Ferrario et al,, 2010; Wolf och Ferrario, 2010).

Sammanfattning och framtida vägbeskrivning

Vi visar att ätande av skräpmat lättare ökar NAc CP-AMPAR-uttrycket och funktionen hos fetma-mottagliga råttor. Vi spekulerar i att CP-AMPAR-uppreglering bidrar till tidigare observerade ökningar av cue-triggad motivation hos fetma-mottagliga och feta populationer (t.ex. Robinson et al,, 2015), även om direkta tester av detta bör genomföras i framtiden. Med tanke på den pågående diskussionen om bidraget från "matberoende" till fetma (Brun et al,, 2015; Carr et al,, 2011; Epstein och Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow et al,, 2013), kommer det att vara viktigt att bestämma i vilken utsträckning dessa livsmedelsinducerade förändringar i striatalfunktion kan vara en del av normala, anpassningsbara processer vs maladaptiva, "beroendeframkallande" beteenden.

Överst på sidan

Finansiering och offentliggörande

Kokain tillhandahölls av NIDA-läkemedelsförsörjningsprogrammet. Detta arbete stöds av NIDDK R01DK106188 till CRF; MFO stöds av NIDA T32DA007268. Forskningsstöd till PBG tillhandahölls av Michigan Diabetes Research Center (NIH Grant P30 DK020572) och Michigan Nutrition and Obesity Research Center (P30 DK089503). Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Överst på sidan

Referensprojekt

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Aktuell granskning av genetisk human fetma: från molekylära mekanismer till ett evolutionärt perspektiv. Mol Genet Genomics 290: 1190–1221. | Artikeln |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). En proteintvärbindningsanalys för att mäta cellytuttryck av glutamatreceptorsubenheter i gnagarhjärnan efter in vivo- behandlingar. Curr Protoc Neurosci Kapitel 5: Enhet 5.30.1 – 5.30.19.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Beteendesensibilisering för kokain är associerad med ökat AMPA-receptorytans uttryck i kärnan. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ et al, (2015). Beroende liknande synaptiska nedsättningar i dietinducerad fetma. Biol Psychiatry (e-pub före tryck).
  5. Carr KA, Daniel TO, Lin H, Epstein LH (2011). Förstärkande patologi och fetma. Curr Drug Abuse Rev 4: 190–196. | Artikeln | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al, (2008). Bildning av accumens GluR2-saknade AMPA-receptorer förmedlar inkubation av kokainbehov. Natur 454: 118–121. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Tidsberoende minskning av kärnan accumbens AMPA / NMDA-förhållande och inkubation av sackarosbehov hos ungdomar och vuxna råttor. Psykofarmakologi 231: 1675–1684. | Artikeln | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). Reglering av Ca2 + -permeabla AMPA-receptorer: synaptisk plasticitet och mer. Curr Opin Neurobiol 16: 288–297. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Individuella skillnader i kärnan tillför aktivitet till mat och sexuella bilder förutsäger viktökning och sexuellt beteende. J Neurosci 32: 5549–5552. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, kardinal RN, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Differentiell involvering av NMDA-, AMPA / kainat- och dopaminreceptorer i kärnan accumbens kärna vid förvärv och prestanda av pavlovian-tillvägagångssätt. J Neurosci 21: 9471–9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). Exponering för en diet som innehåller mycket fett dämpar dendritisk ryggtäthet i det mediala prefrontala cortex. Brain Struct Funct (e-pub före tryck).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Cheesecake-äta råttor och frågan om matberoende. Nat Neurosci 13: 529–531. | Artikeln | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Effekten av pre-exponering för mattrådar på ätbeteendet hos återhållna och obegränsade ätare. Aptit 28: 33–47. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Neural och beteendemässig plasticitet associerad med övergången från kontrollerad till eskalerad kokainanvändning. Biolpsykiatri 58: 751–759. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Rollen av omfördelning av glutamatreceptor vid sensibilisering av rörelse mot kokain. Neuropsykofarmakologi 35: 818–833. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ et al, (2011). Förändringar i AMPA-receptorsubenheter och TARP i råttkärnan relaterade till bildandet av Ca (2) (+) - permeabla AMPA-receptorer under inkubationen av kokainbehov. Neurofarmakologi 61: 1141–1151. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG et al, (2008). Bevis för defekt mesolimbisk dopaminexocytos hos fetma-utsatta råttor. FASEB J 22: 2740–2746. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Vanliga cellulära och molekylära mekanismer för fetma och drogberoende. Nat Rev Neurosci 12: 638–651. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokainupplevelse kontrollerar dubbelriktad synaptisk plasticitet i kärnan. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M et al, (2013). Mognad av tysta synapser i amygdala-accumbens-projektion bidrar till inkubation av kokainbehov. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Selektiv avel för dietinducerad fetma och motstånd hos Sprague-Dawley-råttor. Am J Physiol 273 (2 Pt 2): R725 – R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R et al, (2014). Dubbelriktad modulering av inkubation av kokainbehov genom tyst synapsbaserad ombyggnad av prefrontal cortex till accumbens projiceringar. Neuron 83: 1453–1467. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Vissa metoder för klassificering och analys av multivariata observationer. Fortsättningar av 5th Berkeley Symposium om matematisk statistik och sannolikhet. University of California Press: Berkeley, CA, 1966, pp 281 – 297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3rd, Weller RE (2012). fMRI-reaktivitet mot högkalorimatbilder förutspår kort- och långsiktiga resultat i ett viktminskningsprogram. Neuroimage 59: 2709–2721. | Artikeln | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Beteendesensibilisering mot amfetamin åtföljs inte av förändringar i glutamatreceptorytuttryck i råttkärnan. J Neurochem 109: 35–51. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Förbättrad kokaininducerad rörelsessensibilisering och inneboende excitabilitet hos NAc-medelstora nervceller hos vuxna men inte hos ungdomar som är mottagliga för dietinducerad fetma. Psykofarmakologi 233: 773–784. | Artikeln | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJThe Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th edn. Academic Press: Burlington, MA, USA, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Kvantitativ analys av AMPA-receptorsubenhetskomposition i beroende-relaterade hjärnregioner. Brain Res 1367: 223–233. | Artikeln | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ et al, (2015). Individuella skillnader i köinducerad motivation och striatalsystem hos råttor som är mottagliga för dietinducerad fetma. Neuropsykofarmakologi 40: 2113-2123. | Artikeln | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Recension. Incitamentsensibiliseringsteorin om missbruk: några aktuella problem. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137–3146. | Artikeln |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Fördelning av kosthållning efter enbart exponering för matstimuli: samband mellan återhållsamhet, hunger, saliv och matintag. Addict Behav 14: 387–397. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). En proteinsyntesberoende mekanism upprätthåller kalciumgenomsläpplig AMPA-receptortransmission i kärnan accumbens synapser under tillbakadragande från kokain självadministrering. J Neurosci 34: 3095–3100. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Belöningsnätverk för kortikobasala ganglier: mikrokretsar. Neuropsykofarmakologi 35: 27–47. | Artikeln | PubMed | ISI |
  34. Small DM (2009). Individuella skillnader i neurofysiologin av belöning och fetmaepidemin. Int J Fetma 33: S44 – S48. | Artikeln |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Orofacial reaktivitet mot synen och lukten av matstimuli. Bevis för förväntande smak gällande matbelöningar hos överviktiga barn. Aptit 58: 508–516. | Artikeln | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Genetisk variation i dopaminerg belöning hos människor. Forum Nutr 63: 176–185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). Bidraget från hjärnbelöningskretsar till fetmaepidemin. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047–2058. | Artikeln | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S et al, (2013). Intag av sackaros inducerar snabb handel med AMPA-receptorer. J Neurosci 33: 6123–6132. | Artikeln | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Kostinducerad fetma och dietresistenta råttor: skillnader i givande och anorektiska effekter av D-amfetamin. Psykofarmakologi 232: 3215–3226. | Artikeln | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Sensibilisering av hjärnans dopaminneuronreaktivitet och självadministrering av psykomotoriska stimulerande läkemedel. Neurosci Biobehav Rev 27: 827–839. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Fetma och missbruk: neurobiologiska överlappningar. Obes Rev 14: 2–18. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Befintliga skillnader och dietinducerade förändringar i striatala dopaminsystem hos fetma-utsatta råttor. Fetma 24: 670–677. | Artikeln | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Befintliga skillnader i motivation för mat och känslighet för kokaininducerad rörelse hos fetma-utsatta råttor. Physiol uppför 152 (Pt A): 151-160. | Artikeln | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z et al, (2013). Kalirin-7 förmedlar kokaininducerad AMPA-receptor och ryggradens plasticitet, vilket möjliggör stimulanssensibilisering. J Neurosci 33: 11012–11022. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  45. Wolf ME (2016). Synaptiska mekanismer bakom ihållande kokainbehov. Nat Rev Neurosci 17: 351–365. | Artikeln | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA-receptorplasticitet i kärnan accumbens efter upprepad exponering för kokain. Neurosci Biobehav Rev 35: 185–211. | Artikeln | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Mekanismer genom vilka dopaminreceptorer kan påverka synaptisk plasticitet. Ann NY Acad Sci 1003: 241–249. | Artikeln | PubMed | CAS |
  48. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalciumgenomsläppliga AMPA-receptorer i VTA och nucleus accumbens efter kokainexponering: när, hur och varför? Främre Mol Neurosci 5: 72. | Artikeln | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Intra-accumbens amfetamin ökar den konditionerade incitamentet av sackarosbelöning: förstärkning av belöningen "vill" utan förbättrad "smak" eller responsförstärkning. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Incitamentsensibilisering av tidigare amfetamin exponering: ökad cue-utlöst "vill" för sackarosbelöning. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Uppmärksam förspänning av matbilder i samband med förhöjd vikt och framtida viktökning: en fMRI-studie. Fetma (Silver Spring) 19: 1775–1783. | Artikeln | PubMed |