Fetma (silverfjäder). 2011 Aug; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 Feb 24.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
Källa
Medicinsk avdelning, Brookhaven National Laboratory, Upton, New York, USA. [e-postskyddad]
Abstrakt
Personer med binge ätstörning (BED) konsumerar regelbundet stora mängder mat under korta tidsperioder. Neurobiologin för BED är dåligt förstått. Hjärndopamin, som reglerar motivation för intag av mat, är troligtvis involverat. Vi bedömde engagemang av hjärndopamin i motivationen för matkonsumtion hos binge eaters. Positron emission tomography (PET) skannar med [11C] racloprid utfördes i 10 feta BED och 8 feta personer utan BED.
Förändringar i extracellulär dopamin i striatum som svar på livsmedelsstimulering hos försökspersoner med mat berövades efter placebo och efter oral metylfenidat (MPH), ett läkemedel som blockerar dopaminåterupptagningstransportören och därmed förstärker dopaminsignaler. Varken de neutrala stimuli (med eller utan MPH) eller matstimuli när de ges med placebo ökade extracellulär dopamin.
Matstimulerna när de gavs med MPH ökade signifikant dopamin i caudatet och putamen i binge eaters men inte i den icke binge eaters.
Dopaminökningar i caudatet var signifikant korrelerade med poängätande poäng men inte med BMI. Dessa resultat identifierar dopamins neurotransmission i caudatet som är av relevans för neurobiologin hos BED.
Bristen på korrelation mellan BMI och dopaminförändringar tyder på att dopamin frisätter per se förutsäger inte BMI inom en grupp av överviktiga individer men att det förutsäger binge äta.
INLEDNING
Binge ätstörning (BED) kännetecknas av episoder av att äta en objektivt stor mängd mat och känslor av kontrollförlust. Det förekommer i cirka 0.7 – 4% av befolkningen och cirka 30% av överviktiga personer som deltar i viktkontrollprogram (1). Feta bingeätare äter betydligt fler kalorier än feta icke-ätliga ätare när de blir ombedda att äta tills de är extremt fulla, att äta eller äta normalt (2). Fetiska bingeätare har höga återfallshastigheter under viktkontrollprogram och upplever sin störning under långa perioder.
Flera faktorer reglerar matintaget inklusive kalorikrav och förstärker respons på mat, som inkluderar smaklighet samt konditionerade svar (3). Dopamin är en av de neurotransmittorer som är involverade i matningsbeteenden, och dess farmakologiska manipulation har märkbara effekter på matintaget (4). Studier av hjärnavbildning med positronemissionstomografi (PET) och [11C] racloprid visade att önskan om mat under presentation av smakliga matstimulier, utan konsumtion, var förknippad med frisättning av dopamin (5). Mängden frisättning av dopamin korrelerades också med bedömningarna av måltidsanpassningen efter konsumtion av en favoritmat (6). Dessa avbildningsstudier överensstämmer med dopamins roll i reglering av livsmedelskonsumtion genom modulering av matens givande egenskaper och motivationen och önskan om matkonsumtion (4). Det hade antagits att hos människor, låg dopaminaktivitet kunde predisponera en person för patologisk överätning som ett sätt att kompensera för minskad dopaminerg aktivitet (7). I en studie som gjordes hos sjukligt överviktiga individer rapporterade vi faktiskt minskade nivåer av striatal dopamin D2-receptorer, som förutsägs leda till en dämpning av dopaminsignaler (8). Onormal dopaminergisk aktivitet har också påvisats i genetiskt inavlade gnagare för fetma och har postulerats för att underligga överätande (9). Dopamin modulerar motivations- och belöningskretsar, och följaktligen kan dopaminbrist hos överviktiga patienter försvara patologiskt ätande som ett medel för att kompensera för minskad aktivering av dessa kretsar.
Personer med BED kännetecknas av tvångsmässig överätande och impulsivitet (10), som delar likheter med tvångsmässigt och impulsivt läkemedel med beteenden hos missbrukares (11). Food är en potent naturlig förstärkare, och fasta kan ytterligare förbättra dess givande effekter (12). Dopamin spelar en viktig roll för att signalera uppmärksamhet för olika potentiella ledtrådar som förutspår val av belöningar under fasting (13). Vissa ingredienser i smakrik mat, som socker och majsolja, kan resultera i impulsivt intag i mönster som påminner om dem som ses med drogintag i beroende (4,14). Liksom när det gäller missbruk av droger ökar intag av socker dopamin i nucleus accumbens (14). Till exempel, när råttor ges intermittent tillgång till sockerlösningar, dricker de på ett binge-liknande sätt och frisätter dopamin i nucleus accumbens, liknande det som observerats i djurmodeller av drogberoende. (14). Den söta smaken av socker, utan näringskomponenten, kan också orsaka frisättning av dopamin (15).
Använda PET och [11C] raclopride, vi visade att visuell och luktande exponering för smakliga livsmedel ökade extracellulär dopamin i ryggstriatumet i normala viktiga friska kontroller som hade blivit mat berövade 16 h (5). Dopaminfrisättningarna var signifikant korrelerade med ökningarna i självrapporter om hunger och önskan efter mat. Dessa resultat tillhandahöll bevis på ett konditionerat svar i dorsalt striatum.
Här utvärderar vi hypotesen att feta individer med BED skulle visa starkare konditionerade svar på matstimuli jämfört med feta personer som inte är BED. För att mäta förändringar i dopamin inducerade av livsmedelskonditionerade stimuli, använde vi PET och [11C] racloprid med det avbildande paradigmet som vi rapporterade tidigare (5). Att förstå de neurobiologiska mekanismerna som ligger bakom matstimulering kan ge mål för ingripanden för att hjälpa individer att reglera deras onormala ätbeteenden.
METODER OCH FÖRFARANDEN
Deltagare
De institutionella granskningsnämnderna vid Stony Brook University (Stony Brook, NY) / Brookhaven National Laboratory (Upton, NY) och St. Luke's – Roosevelt Hospital (New York, NY) godkände protokollet. Skriftligt informerat samtycke erhölls efter det att det experimentella förfarandet förklarades. Tio friska personer med BMI (kg / m2)> 30 och DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-Fourth Edition) diagnos för BED rekryterades för studien. Kontrollgruppen (n = 8) omfattade överviktiga ämnen (BMI> 30) som inte passade in i kriterierna för BED. Uteslutningskriterier för båda grupperna var: kirurgisk / medicinsk behandling för viktkontroll, beroende av alkohol eller andra missbruksdroger (förutom koffein <5 koppar / dag eller nikotin <1 förpackning / dag), neurologisk eller psykisk störning (annat än binge-eating för BED-gruppen), användning av receptbelagda (icke-psykiatriska) läkemedel som kan påverka hjärnans funktion under de senaste två veckorna, medicinska tillstånd som kan förändra hjärnfunktionen, hjärt-kärlsjukdom och diabetes, huvudtrauma med medvetslöshet > 2 min. Urinscreeningstester för psykoaktiva läkemedel (inklusive fensyklidin, kokain, amfetamin, opiater, barbiturater, bensodiazepin och tetrahydrocannabinol) utfördes för att bekräfta bristen på droganvändning.
Psykologisk diagnos
Kandidater rekryterades och screenades psykologiskt vid St Luke's – Roosevelt Hospital för BED med användning av Eating Disorder Examination, en strukturerad klinisk intervju som modifierades för BED (16). De slutförde också Zung Depression Scale (17,18) och den skalande ätstorleken för gormalt (19), vilket återspeglar binge-eating-relaterat beteende och attityder.
Studera design
Personerna ombads att fylla i ett frågeformulär, som innehöll följande information på screeningsdagen: en bedömning av det totala intresset för mat; lista över favoritmat; lista över matlukt som stimulerade aptiten; lista över matlukt som minskade aptiten; och betyg av en lista över livsmedel för deras preferenser på en skala från 1 till 10, varvid 10 är den högsta. Livsmedelsartiklarna med högsta betyg presenterades för ämnet under matstimuleringsvillkoret.
Ämnen skannades fyra gånger med [11C] racloprid på två olika dagar under följande förhållanden (Figur 1): Den första studiedagen, den första [11C] raclopridscanning startades 70 min efter oral placebo (dicalciumfosfat tablett) med neutral intervention (neutralplacebo). Den andra [11C] raclopridscanning startades 70 min efter oral administrering av metylfenidat (MPH: 20 mg) med livsmedelsintervention (matMILES PER TIMME) ungefär 2 h och 20 min efter den första injektionen av radiotracer. På den andra dagen av studien, den första [11C] raclopridscanning startades 70 min efter oral placebo (dicalciumfosfat tablett) med livsmedelsintervention (matplacebo). Den andra [11C] raclopridscanning startades 70 min efter oral administrering av MPH (20 mg) med neutral intervention (neutralMILES PER TIMME) ungefär 2 hs och 20 min efter den första injektionen av radiotracer. Vi valde en dos MPH (20 mg oralt), som vi tidigare visat att inducerade signifikanta höjningar av striatal dopaminnivå hos personer med normal vikt under matstimulering (5). Både mat- och neutrala ingripanden började ungefär 10 min före injektion av radiospårning och fortsatte totalt cirka 40 min. Personerna visste inte om de fick placebo eller MPH. Dessutom var ordningsföljden på studiedagarna varierad och motviktade mellan ämnen.
Flödesschema över studien. PET, positronemissionstomografi.
För matstimuleringsförhållanden värmdes maten upp för att öka lukten, och försökspersonerna presenterades för att de kunde se och lukta den. En bomullspinne impregnerad med maten placerades på tungorna så att de kunde smaka på den. En given matvaror presenterades under 4 min och byttes sedan mot en ny. Smaken, lukten och utsikten över maten fortsatte genom alla stimuleringarna. Personerna ombads att beskriva sina favoritmat och hur de gillar att äta dem medan de fick mat som de hade rapporterat som sina favoriträtter. För den neutrala stimuleringen presenterades försökspersoner med bilder, leksaker och kläder så att de kunde se dem och lukta på dem och diskutera dem under stimuleringen. Vi använde också en bomullspinne impregnerad med en neutral smak (som metall eller plast), som placerades på tungorna. Maten och neutrala ingripanden startades 10 min före injektion av radiotracer och fortsatte under totalt 40 min. Under båda studiedagarna ombads försökspersonerna att ha sin sista måltid vid 7: 00 pm kvällen före studiedagen och rapporterade till bildcentret 8: 30 am.
Beteende och kardiovaskulära åtgärder
Under PET-studierna instruerades deltagarna att muntligt svara på varje deskriptor med hjälp av ett helt antal mellan 1 och 10 för självrapporten om "hunger" och "önskan om mat", som erhölls före maten / neutral stimulering och sedan med 4-minuters intervaller för totalt 40 min. Dessutom erhölls puls och blodtryck före placebo / MPH, 30 min, 60 min (före neutral / matstimulering), sedan var 3 min under mat / neutral stimulering under totalt 42 min.
PET-skanningar
Ämnen skannades med [11C] racloprid med en Siemens HR + PET-skanner. Detaljer om förfaranden för positionering av försökspersonernas arteriella och venösa kateterisering, kvantifiering av radiospårning och överförings- och emissionskanningar har publicerats (5). I korthet togs dynamiska bilder direkt efter en intravenös bolusinjektion av 3 – 7 mCi av [11C] racloprid i totalt 60 min. Blodprover erhölls för att mäta plasma MPH-koncentration före och vid 30, 60, 90 och 120 min efter MPH. Plasmakoncentrationen av MPH analyserades vid Dr Thomas Kops laboratorium (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).
Bildanalys
Regionerna av intresse för dorsal striatum (caudat, putamen), ventral striatum och cerebellum skissades genom överlagring av gränser från ett neuroanatomiskt atlas med hjälp av en mall som vi tidigare hade publicerat (5). I korthet beskrivs ursprungligen intressanta regioner på individens sammanfattade baslinje [11C] raclopridbild (bilder erhållna mellan 15 och 54 min) och projicerades sedan till den dynamiska [11C] raclopridbilder för att generera tidsaktivitetskurvor för de striatala regionerna (caudate, putamen och ventral striatum) och cerebellum. Dessa tidsaktivitetskurvor för vävnadskoncentration, tillsammans med tidsaktivitetskurvorna för oförändrad spårämne i plasma användes för att beräkna [11C] racloprids överföringskonstant från plasma till hjärna (K1) och den totala vävnadsfördelningsvolymen (VT), vilket motsvarar jämviktsmätningen av förhållandet mellan vävnadskoncentration och plasmakoncentration, i striatum och cerebellum med användning av en grafisk analysteknik för reversibla system (20). Förhållandet VT i striatum till VT i cerebellum motsvarar icke-ersättningsbar bindningspotential (BPND) + 1 där BPND är in vivo- bindningspotential som är proportionell mot antalet tillgängliga bindningsställen Bavail / Kd. Det är osannolikt att BPND för racloprid påverkas av förändringar i blodflödet under skanningen, men för att kontrollera om denna möjlighet K1 (som är en funktion av blodflödet) uppskattades för baslinje- och MPH-studier som hade provtagning av arteriellt blod genom att anpassa data till en enfacksmodell (21). En enfacksmodell användes för både cerebellum och D2-områden av intresse.
Svaret på matstimulering (med placebo eller med MPH) kvantifierades som skillnaden i Bmax/Kd med avseende på det neutralaplacebo tillstånd, vilket var det tillstånd som användes som baslinje. På liknande sätt kvantifierades svaret på MPH med den neutrala stimuleringen (använd som ett mått på MPH: s effekter) som skillnaden i BPND med neutralt / placebo-tillståndet.
Dataanalys
Skillnaden i K1-värden mellan placebo och MPH testades med parade t-testa. Skillnader i BPND mellan betingelserna testades med användning av en 2 × 2-konstruktion (läkemedel × cue-typ) och gruppjämförelsen med användning av en blandad ANOVA-konstruktion. De relativa bidragen från kön såväl som ålder och BMI beaktades i ANOVA-modellen. Post hoc t-tester användes sedan för att bestämma under vilka förhållanden effekterna skilde sig från baslinjetillståndet (neutraltplacebo). Post hoc effektanalyser för parade prover t-test med multipel-testkorrigering och för upprepade åtgärder ANOVA utfördes. Effekterna av matstimuleringen på beteendets självrapporter testades genom att jämföra poäng som erhölls före stimulering och de genomsnittliga poäng som erhölls mellan 15 och 40 min efter initiering av interventionen med användning av upprepade mått ANOVA. Effekterna av matstimuleringen på kardiovaskulära svar testades genom att jämföra åtgärderna före placebo / MPH, före stimulering (60 min efter placebo / MPH), och de genomsnittliga måtten erhållna mellan 3 och 42 min efter initiering av stimuleringen med användning av upprepning mäter ANOVA. Pearson-produktmomentskorrelationer användes för att bedöma förhållandet mellan matstimuleringsinducerade förändringar i BPND och parametrar såsom beteendevirkningarna av matstimuleringen, kardiovaskulära svar (pulsfrekvens och blodtryck), poäng på binge äta skalan, ålder och BMI, såväl som mellan MPH-inducerade förändringar i BPND och parametrar såsom kardiovaskulära svar, ålder och BMI. Pearson-produktmomentskorrelationer utfördes också mellan förändringarna i dopamin inducerad av MPH när de gavs med den neutrala stimuleringen jämfört med förändringarna när de gavs med livsmedelsstimuleringen och parametrar såsom beteendeeffekterna av matstimuleringen, poäng på binge äter skalan, kardiovaskulära svar, ålder och BMI.
RESULTAT
Tio binge eaters och åtta nonbinge eaters rekryterades för studien. Båda grupperna var liknande i ålder, BMI, Zung depression poäng, utbildningsår och social ekonomisk bakgrund (Tabell 1). Bingeätare hade betydligt högre poäng för Gormally Binge Eating Scale (P <0.000001).
Egenskaper hos deltagarna i studien
Matstimulering ökade hungern och önskan efter mat hos binge eaters (P <0.001, P <0.001 respektive) och icke-oätande ätare (P <0.05, ej signifikant, respektive) i placebo såväl som i oral MPH (binge eaters: P <0.05, inte signifikant; icke ätande ätare: P <0.05, P <0.05) förhållanden, respektive (Tabell 2). Ökningarna i självrapportparametrar under matstimulering (med eller utan MPH) skilde sig emellertid inte mellan binge eaters och non-binge eaters.
Självrapportera känslor av hunger och önskan efter mat efter matstimulering (FS) hos binge eaters och non-binge eaters
Matstimulering ökade systoliskt tryck hos bingeätare (+ 6 ± 7%, P = 0.04) och icke-binge eaters (+ 2 ± 2%, P = 0.02) i placebotillstånd (Tabell 3). Jämförelser mellan förändringar av systoliskt tryck under matstimulering och neutral stimulering skilde sig inte i binge eaters och hos non-binge eaters (mätt med stimuleringsinteraktion). Under matstimulering sjönk pulsfrekvensen hos ätare som inte är binge (P = 0.02) i placebo men inte i binge eaters. Blodtryck uppmätt vid 60 min (före neutral stimulering) efter oral MPH hos icke-binge eaters visade systoliskt tryckökningar (P = 0.002), som fortsatte under neutral stimulering (P = 0.004). Systoliskt tryck hos icke-binge eaters förändrades emellertid inte när det mättes före matstimulering (60 min efter oral MPH), och det systoliska trycket skilde sig inte signifikant mellan studierna (mätt genom studieinteraktion).
Gruppmedelvärden för puls och blodtryck för de fyra testvillkoren för baslinjen, före neutral / matstimulering och under neutral / matstimulering
Medeltal MPH-koncentration i blod skilde sig inte mellan båda grupperna av personer under det neutralaMILES PER TIMME (binge eaters: 6.75 ± 2.33, non-binge eaters: 6.07 ± 2.72) och matMILES PER TIMME (binge eaters: 6.6 ± 2.83, nonbinge eaters: 6.03 ± 2.48) villkor.
K1 värden för medelvärde striatalregioner för placebo- och MPH-förhållandena var 0.101 ± 0.02 och 0.11 ± 0.026 (binge eaters-food), 0.09 ± 0.014 och 0.0927 ± 0.02 (binge eaters-neutral), 0.107 ± 0.029 och 0.106 ± 0.03 (non-binge eaters —Mat), 0.093 ± 0.012 och 0.098 ± 0.011 (icke-ätbara ätare — neutrala). De genomsnittliga% förändringarna för grupperna var + 8%, + 4%, −0.6% respektive + 5%. Skillnaderna i K1 värden var betydande för binge eaters: matplacebo mot matMILES PER TIMME (P <0.01) och ätfria ätare: neutral placebo kontra neutralMILES PER TIMME (P <0.03).
Baslinjen (neutral)placebo) Dopamin D2-receptortillgänglighet skilde sig inte mellan binge eaters och non-binge eaters och var inte korrelerad med BMI eller Zung depression poäng. Varken neutrala stimuli eller matstimuli när de ges med placebo ökade extracellulär dopamin hos icke-ätliga ätare. Den neutrala stimuleringen som ges med MPH (neutralMILES PER TIMME, läkemedel efter cue-interaktion, P = 0.003; den uppskattade effektstorleken Cohens d = 1.63 med effekt = 99.99% vid signifikansnivån av 0.05, och effekten = 99.96% vid signifikansnivån av 0.05 / 3 med korrigering av flera test), men inte matstimuli ges med MPH (matMILES PER TIMME), signifikant ökad frisättning av dopamin i caudat hos icke-ovänga ätare. Hos binge eaters, neutral stimulering varken med eller utan MPH (neutralMILES PER TIMME) signifikant ökad frisättning av dopamin. Matstimuleringar som ges med MPH (matMILES PER TIMME) jämfört med baslinjen (neutralplacebo) visade signifikant frisättning av dopamin hos binge eaters i caudate (P = 0.003; den uppskattade effektstorleken, Cohens d = 1.30) och putamen (P = 0.05; den uppskattade effektstorleken = 0.74). Mat stimuli ges med placebo (matplacebo) inducerade inte signifikanta skillnader mellan binge eaters och non-binge eaters (skanna med stimuliinteraktion). Även om MPH med neutral stimulering (neutralMILES PER TIMME) inducerade signifikant frisättning av caudatdopamin hos icke-ovänga ätare men inte hos bingeätare, interaktionen var inte signifikant (skanning genom diagnosinteraktion). För att jämföra matstimulus som ges med MPH (matMILES PER TIMME) mot baslinjen (neutralplacebo), binge eaters hade signifikant mer frisättning av dopamin än ej binge eater i caudate (skanna genom diagnosinteraktion, P = 0.026, Tabell 4 och Figur 2 den uppskattade effektstorleken = 0.79). Skillnaderna i putamen eller i ventral striatum var emellertid inte signifikanta.
Distribution volymförhållande bild [11C] racloprid vid nivån av striatum för en av bingeätarna och en av de icke binge ätarna under fyra avsökningsförhållanden: neutral stimulering med oral placebo, neutral stimulering med oral metylfenidat (MPH), mat .
Gruppmedelvärden för bindningspotential (BPND) för de fyra testförhållandena och procentändringar till neutralplacebo tillstånd för caudatkärnan, putamen och ventral striatum
Det fanns inga korrelationer mellan matplacebo tillstånds- och självrapportparametrar, kardiovaskulära svar, poäng på den ätliga skalan, ålder eller BMI. Jämfört mellan alla försökspersoner hade personer med större BMI lägre plasma-MPH-koncentration (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Ökningarna i striatal dopaminfrisättning i alla ämnen för neutralaMILES PER TIMME tillståndet korrelerades inte med självrapportresultat, kardiovaskulära svar, poäng på den ätliga skalan, plasma MPH-koncentration, ålder och BMI. Ökningarna av frisättningen av dopamin över alla individer i caudat under matMILES PER TIMME tillstånd korrelerades med allvarlighetsgraden i den Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Figur 3) men inte med BMI, plasma MPH-koncentration, självrapportparametrar, kardiovaskulära svar och ålder. Inga könseffekter observerades i dessa parametrar.
Korrelation mellan frisättning av dopamin (förändringar i icke-ersättningsbar bindningspotential)ND)) i caudatkärnan hos alla försökspersoner under matMILES PER TIMME tillstånd med poäng av Gormally Binge Eating Scale (n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, metylfenidat. .
DISKUSSION
Denna studie visade att feta bingeätare hade större ökningar av extracellulära dopaminnivåer i caudatkärnan under livsmedelsstimuleringen när dopamintransportörer blockerades av administrering av MPH än icke-binge eaters. Däremot skilde det ventrala striatumet där nucleus accumbens är beläget inte mellan gruppens. Dopamin i nucleus accumbens har visat sig påverka motivationen för beteendeproduktion mot läkemedel och läkemedelsassocierade stimuli (22). Djurstudier visade att att förutse en förestående belöning från matintag aktiverade mesotelencefala dopaminneuroner och dopaminaktiveringen i nucleus accumbens var större i närvaro av konditionerade stimuli som signalerade matmottagande än efter faktiskt leverans av en oväntad måltid (23). The nucleus accumbens integrerar konvergerande input från limbiska platser relaterade till aptit och belöningar för att initiera tillvägagångssättr (24). Dess aktivering förutsäger en omedelbar belöning. Däremot är ryggstriatumet viktigt för bildandet av beteendevanor och har visat sig vara en viktig mediator i drogmissbruk. (25). Dorsalstriatumet bidrar till stimulansresponsvanorinlärning, där beteendet blir automatiskt och inte längre drivs av ett förhållande till åtgärdens resultat (26). När konditionerade stimuli förutsäger en kommande belöning, inträffar avfyrningen av dopaminneuroner efter belöningsförutsägande stimulans, snarare än efter belöningen i sig (27). Elektrofysiologiska inspelningar hos apor i caudatkärnan antyder att dess aktivitet kan vara beroende av den förväntade konsekvensen av prestanda (28). Caudatkärnan tros emellertid vara involverad i förstärkning av verkan som potentiellt kan leda till belöning men inte i bearbetning av belöningen per se (29).
I denna studie skilde BMI sig inte mellan ätliga ätare och bingeätare. Poängsatserna på binge äta var dock högre för binge eaters som förväntat. Poängen för Gormally Binge Eating Scale var associerade med extracellulära dopaminökningar i caudatet under matstimulering. Personer med högre binge äter poäng hade större extracellulära dopaminökningar i caudat under matstimuleringen än de med lägre poäng. Tidigare avbildningsstudier har visat att feta bingeätare hade mer aktivering i de främre och prefrontala kortikala områdena än feta icke-ätliga ätare under stimulering av mat (30,31). Bingeätare visade större svar i mediala orbitofrontala cortex medan man tittade på matbilder, som var korrelerat med deras belöningskänslighet (30). I en tidigare studie med PET-18F-fluorodeoxyglukos och samma livsmedelsstimuleringsparadigm, visade vi att hos fasta individer med normal vikt, orbitofrontal aktivering var associerad med en ökad önskan om mat (32). De mesoaccumbens / mesokortikala dopaminfibrerna, som mestadels har sitt ursprung i det ventrale tegmentala området, innervata limbiska och kortikala områden inklusive prefrontala och orbitofrontala cortices (33). Således kan aktiveringen i dessa frontala regioner återspegla nedströms effekter av dopaminerg striatal aktivering.
Till skillnad från de överviktiga bingeätarna, ökade de feta icke-bingeätarna inte extracellulära dopaminnivåer i striatum under matstimulering. Använda PET- [11C] racloprid med samma livsmedelsstimuleringsparadigm för att utvärdera förändringar i striatal extracellulär dopamin hos försökspersoner med normalvikt, men vi visade signifikanta ökningar (+ 12%) i extracellulär dopamin i dorsalt striatum (5). Det är möjligt att överviktiga individer kan ha ett nedreglerat dopaminsystem (+ 8% hos feta bingeätare och + 1% hos feta icke-ovänga ätare). Bildstudier på människor och djur från vårt laboratorium och andra, visade förbättrad aktivering i hjärnregioner relaterade till sensorisk bearbetning av mat hos överviktiga individer. Speciellt med användning av PET och 18F-fluorodeoxyglukos, visade vi att sjukliga feta personer hade högre än normal baseline glukosmetabolism (utan stimulering) i den gustatory somatosensory cortex än icke-obesiska patienter (34). En funktionell magnetisk resonansavbildningstudie av tonåriga flickor visade att feta flickor hade större aktivering i insula och somastosensorisk cortex som svar på förväntat matintag och till faktisk konsumtion av mat än magra flickor (35). Prekliniska studier från vår grupp visade att matstimulering (betraktande och luktande utan konsumtion) förbättrade thalamisk aktivering hos feta Zucker-råttor mer än hos magra kullkamrater (36). Dessa aktiverade / förbättrade regioner är inblandade i sensoriska (somatosensoriska, visuella kortikar, talamus) och hedoniska (insula) aspekter av matkoder. Dopaminstimulering signalerar förmågan och underlättar konditioneringen (37). Dopamins modulering av nervbearbetning av matkoder i sensoriska kortikaler och talamus till livsmedelsstimuli kan öka deras förmåga, vilket sannolikt kommer att spela en roll i bildandet av konditionerade samband mellan mat och livsmedelsrelaterade miljökoder. Studie av den funktionella magnetiska resonansavbildning av tonåriga flickor (35) visade att feta flickor hade större aktivering i hjärnregionerna som relaterar till sensoriska och hedoniska aspekter av maten. Dessa feta flickor visade emellertid också minskad aktivering i caudatet som svar på livsmedelskonsumtion, vilket kan indikera ett dysfunktionellt dopaminsystem som kan öka deras risk för överätning (35).
Här visar vi att en terapeutisk dos av oral MPH (20 mg) signifikant ökade extracellulär dopamin i caudat hos icke-binge eaters men inte hos binge eaters. Dopaminökningarna var emellertid inte signifikant olika mellan grupperna. Vårt tidigare fynd hos friska försökspersoner med normal vikt visade att MPH inte inducerade signifikanta kardiovaskulära effekter, liknande resultaten från denna studie, och MPH-inducerade striatal dopaminökningar var större när MPH gavs med en framträdande stimulans (visuell matstimulering när mat berövade, pengar) än när de ges med en neutral stimulans (5,38). Dessa resultat kan återspegla de kontextberoende effekterna av MPH (dopaminökningsresultat från dopamintransportörblockad och spontana dopaminfrisättningar). De större ökningarna av dopamin inträffade när de utsattes för en framträdande stimulans som antagligen ökar avfyrningen av dopamincellerna i binge eaters. Fyndet liknar vår studie på de kokainberoende försökspersonerna där MPH-inducerade begär endast när de ges med exponering för kokainkoder (39). Anledningen till att vi inte observerade dopaminökningar när MPH gavs med framträdande stimuli (matkoder) hos icke-ätliga ätare är inte klart. Det är möjligt att när MPH förstärker effekterna av relativt svaga förstärkande stimuli (som hos binge eaters) kanske det inte gör det för starkare (som hos personer med normal vikt). Det är också möjligt att de långsamma och små dopaminökningar som induceras av MPH kan vara tillräckliga för att hämma frisättningen av dopamin via dopamin D2 autoreceptorer och dämpar den fasiska dopamincellbränningen i samband med matstimulering.
Användningen av MPH introducerar möjligheten att blodflödesförändringar inträffar under skanningen. Detta är bara ett potentiellt problem vid uppskattningen av BPND om förändringarna inträffar i skanningen efter oral MPH. Om flödet är större men konstant under skanningen kommer det inte att påverka VT. Slifstein et al. har visat att det största felet i VT uppskattning kommer att ske med stora snabba förändringar i flödet under de första minuterna efter spårinjektion (21). De har emellertid visat att för kinetiska parametrar som är karakteristiska för fallypride, resulterar en 60% förändring i flöde som plötsligt resulterar i endast små skillnader i VT. Sedan K1 för racloprid är mindre än för fallypride kommer flödesförändringar att ha mindre effekt på upptag. Dosen av MPH ges också oralt och inte genom injektion, så att eventuella förändringar i flödet kan förväntas vara kontinuerliga. Sedan förändringen i K1 var i binge eaters och jämför matplacebo och matMILES PER TIMME, skulle vi dra slutsatsen att förändringen i K1 hade ingen effekt på VT eftersom det inte förändrades. För jämförbara ätare, jämför neutralaplacebo och neutralMILES PER TIMME, den genomsnittliga förändringen i K1 var 5%, vilket troligtvis inte kommer att vara ansvarigt för någon förändring i VT. Med tanke på de små skillnaderna i K1 som observerats i denna studie, drar vi slutsatsen att eventuella förändringar i BPND berodde inte på förändringar i blodflödet.
Denna studie har några begränsningar. Först var effekterna av matstimulering i sig inte tillräckliga för att framkalla svar som kunde upptäckas med PET- [11C] raclopridmetod. Vi var tvungna att använda en låg dos MPH, som blockerar dopamintransportörer, för att förbättra upptäckten av dopamin (5). Således kan vi inte utesluta möjligheten till en farmakologisk interaktion mellan MPH och svaret på livsmedelsstimulering. Underlåtenheten att se en förening mellan dopaminförändringarna inducerade av MPH mellan de två grupperna när de ges med den neutrala stimuleringen ger bevis på att MPH-effekterna drevs av livsmedelsstimuleringsvillkoret. För det andra, eftersom alla försökspersoner fick samma orala dos av MPH, hade personer med större BMI lägre plasmakoncentrationer av MPH. Personerna med större BMI visade emellertid inte lägre frisättning av dopamin varken för det neutrala MPH eller för livsmedels-MPH-förhållandena, vilket ger bevis på att MPH-effekter drevs av matstimuleringen. För det tredje, för att undvika ytterligare införande av arteriella linjer, avslutades studierna under 2 dagar, vilket introducerar potentiella förväxlingar från ordningseffekter. För det fjärde skilde sig inte förändringarna i det ventrala striatumet mellan förhållandena, vilket kunde återspegla den försämrade reaktiviteten hos dessa försökspersoner mot de matningar som de visste att de inte kunde äta. Emellertid hade storleken på förändringar i ventrale striatalregioner stor variation, vilket kan vara resultatet av rörelse under mat / MPH-stimulering och strukturen i regionen utöver den rumsliga upplösningen av PET-skannern. Eftersom studien gjordes i ett litet antal heterogena individer (olika i ålder, kön och BMI) kan vi inte utesluta möjligheten att bristen på gruppeffekt i reaktiviteten hos det ventrale striatum berodde på låg statistisk effekt. En annan begränsning var att vi inte heller kontrollerade tiden för menstruationscykeln vid vilken studierna genomfördes, och vi mätte inte gonadala hormoner. Menstruationscykeln kan påverka hjärnans respons på mat eftersom mönstret för östradiolutsöndring under äggstockscykeln har visat sig påverka ätbeteendet; till exempel äter kvinnor mer under luteal- och menstruationsfaserna än follikulära och periovulatoriska faser (40).
Sammanfattningsvis är detta den första studien som använder PET för att mäta hjärndopaminförändringar under matstimulering hos binge eaters. Dessa resultat ger bevis på involvering av caudatkärnan i patofysiologin för BED. Eftersom binge äta inte exklusivt finns hos feta individer, är ytterligare studier motiverade att bedöma de neurobiologiska faktorerna som kan skilja på feta och nonobese binge eaters.
TACK
Studien om positronemissionstomografi (PET) genomfördes vid Brookhaven National Laboratory med infrastrukturstöd från US Department of Energy OBER (DE-ACO2-76CH00016) och delvis under stöd av National Institute of Health: R01DA6278 (G.-JW ), R01DA06891 (G.-JW), Intramural Research Program från National Institute on Alcoholism and Alcohol Abuse, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) och M01RR10710 (General Clinical Research Center of Stony Brook University). Studiekomponenterna vid St Luke's – Roosevelt Hospital stöds delvis av R01DK068603 (AG) och R001DK074046 (AG). Rekryteringen och den psykologiska screeningen var på St Luke's – Roosevelt Hospital. Vi tackar David Schlyer och Michael Schueller för cyklotronoperationer; Donald Warner, David Alexoff och Paul Vaska för PET-operationer; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench och Payton King för förberedelse och analys av radiospårare, Karen Apelskog-Torres för förberedelse av studieprotokoll, och Barbara Hubbard och Pauline Carter för patientvård.
fotnoter
AVSLÖJANDE
G.-JW rapporterar att de har fått föreläsningsavgifter från och forskningsfinansiering från Orexigen Therapeutics Inc .; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ förklarade ingen intressekonflikt.
REFERENSER
1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Bedömning av binge ätstörning hos sjukligt feta patienter utvärderade för gastrisk bypass: SCID kontra QEWP-R. Ät vikt oordning. 2004; 9: 211-216. [PubMed]
2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Testmåltidintag hos feta bingeätare i förhållande till humör och kön. Int J Eat Disord. 2001; 29: 488-494. [PubMed]
3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Barndomsfetma: skön i den limbiska triangeln Annu Rev Med. 2008; 59: 147-162. [PubMed]
4. Bello NT, Hajnal A. Dopamine och binge ätbeteenden. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 25-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. ”Nonhedonic” matmotivation hos människor involverar dopamin i ryggstriatumet och metylfenidat förstärker denna effekt. Synapse. 2002; 44: 175-180. [PubMed]
6. Liten DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Matning-inducerad dopaminfrisättning i ryggstriatum korrelerar med måltidernas behaglighet hos friska mänskliga frivilliga. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. D2-dopaminreceptorgenen som en avgörande faktor för belöningsbristsyndrom. JR Soc Med. 1996; 89: 396-400. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Låg nivå av hjärndopamin D2 receptorer hos metamfetaminmissbrukare: association med metabolism i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Matbegränsning ökar markant dopamin D2-receptorn (D2R) i en råttmodell av övervikt, bedömd med in-vivo muPET-avbildning ([11C] racloprid) och in vitro ([3H] spiperone) autoradiografi. Synapse. 2008; 62: 50-61. [PubMed]
10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Testa måltidsintaget hos feta bingeätare i förhållande till impulsivitet och tvång. Int J Eat Disord. 2007; 40: 727-732. [PubMed]
11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Likhet mellan fetma och drogberoende bedöms genom neurofunktionell avbildning: en konceptgranskning. J Addict Dis. 2004; 23: 39-53. [PubMed]
12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Effekterna av förlängd kaloribegränsning som leder till viktminskning på mathästonik och förstärkning. Physiol Behav. 2008; 94: 474-480. [PubMed]
13. Carr KD. Kronisk matbegränsning: förbättra effekterna på läkemedelsbelöning och signalering av striatal cell. Physiol Behav. 2007; 91: 459-472. [PubMed]
14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Socker och fett bingeing har anmärkningsvärda skillnader i beroendeframkallande beteende. J Nutr. 2009; 139: 623-628. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sockerkroppsmatning på ett binge-schema frisätter dopamin upprepade gånger och eliminerar acetylkolinmättnadsresponsen. Neuroscience. 2006; 139: 813-820. [PubMed]
16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Giltigheten av undersökningen om ätstörningar och dess underskalor. Br J Psykiatri. 1989; 154: 807-812. [PubMed]
17. Zung WW, Richards CB, Short MJ. Självklassad depression i en poliklinik. Ytterligare validering av SDS. Arch Gen Psychiatry. 1965; 13: 508-515. [PubMed]
18. Schaefer A, Brown J, Watson CG, et al. Jämförelse av giltigheterna för Beck, Zung och MMPI Depression Scales. J Consult Clin Psychol. 1985; 53: 415-418. [PubMed]
19. Gormally J, Black S, Daston S, Rardin D. Bedömningen av svårighetsfull ätbarhet hos feta personer. Addict Behav. 1982; 7: 47-55. [PubMed]
20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, et al. Grafisk analys av reversibel radioligandbindning från tidsaktivitetsmätningar tillämpade på [N-11C-metyl] - (-) - Kokain PET-studier hos människor. J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10: 740-747. [PubMed]
21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR, et al. Effekt av amfetamin på [(18) F] fallypride in vivo- bindning till D (2) receptorer i striatala och extrastriatala områden i primathjärnan: Enstaka bolus och bolus plus konstant infusionsstudier. Synapse. 2004; 54: 46-63. [PubMed]
22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedonic hot spots i hjärnan. Hjärnforskare. 2006; 12: 500-511. [PubMed]
23. Schultz W. Neural kodning av grundläggande belöningsvillkor för djurens inlärningsteori, spelteori, mikroekonomi och beteendeekologi. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 139-147. [PubMed]
24. Weiss F. Neurobiology av begär, villkorad belöning och återfall. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9-19. [PubMed]
25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Det kan vara vanorbildande: missbruk och striatal synaptisk plasticitet. Trender Neurosci. 2003; 26: 184-192. [PubMed]
26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Involvering av ryggstriatumet i cue-kontrollerad kokain sökande. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670. [PubMed]
27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C, et al. Explicit neurala signaler som återspeglar belöningsusäkerhet. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008; 363: 3801-3811. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Belöningsprocessering i primat orbitofrontal cortex och basal ganglia. Cereb Cortex. 2000; 10: 272-284. [PubMed]
29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulering av caudataktivitet genom aktionsberoende. Nervcell. 2004; 41: 281-292. [PubMed]
30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Binge-ätstörning: belöna känslighet och hjärnaktivering för bilder av mat. Biol Psykiatri. 2009; 65: 654-661. [PubMed]
31. Geliebter A, Ladell T, Logan M, et al. Ansvar för matstimuli hos feta och mager binge eaters med funktionell MRI. Aptit. 2006; 46: 31-35. [PubMed]
32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, et al. Exponering för aptitretande matstimulering aktiverar den mänskliga hjärnan markant. Neuroimage. 2004; 21: 1790-1797. [PubMed]
33. Swanson LW. Prognoserna för det ventrala tegmentalområdet och angränsande regioner: en kombinerad fluorescerande retrogradsspårare och immunofluorescensstudie hos råtta. Brain Res Bull. 1982; 9: 321-353. [PubMed]
34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C, et al. Förbättrad vilaaktivitet hos den orala somatosensoriska cortex hos feta personer. Neuroreport. 2002; 13: 1151-1155. [PubMed]
35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Small DM. Relation mellan belöning från matintag och förväntat matintag till fetma: en funktionell avbildning av magnetisk resonansavbildning. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 924-935. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD, et al. Skillnader i respons på matstimuli i en råttmodell av fetma: in-vivo bedömning av hjärnglukosmetabolism. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1171 – 1179. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Mänskligt striatal svar på framträdande stimulanser som inte är framåt. J Neurosci. 2003; 23: 8092-8097. [PubMed]
38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Bevis på att metylfenidat förbättrar förmågan hos en matematisk uppgift genom att öka dopamin i den mänskliga hjärnan. Am J Psykiatri. 2004; 161: 1173-1180. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dopaminökningar i striatum framkallar inte begär hos kokainmissbrukare om de inte är kopplade till kokainmynt. Neuroimage. 2008; 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Förändringar i humör, kognitiv prestanda och aptit i de sena luteala och follikulära faserna i menstruationscykeln hos kvinnor med och utan PMDD (premenstrual dysforisk störning) Horm Behav. 2008; 54: 185-193. [PMC gratis artikel] [PubMed]
;