Matning och belöning: Perspektiv från tre råttmodeller av Binge Eating (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 och Mary M. Boggiano⁴

Forskningen har fokuserat på att förstå hur överätning kan påverka hjärnans belöningsmekanismer och efterföljande beteenden, både prekliniskt och i kliniska forskningsinställningar. Detta arbete drivs delvis av behovet av att avslöja etiologin och möjliga behandlingar för den pågående fetmaepidemin. Överätande, eller icke-homeostatisk utfodringsbeteende, kan dock uppstå oberoende av fetma. Att isolera variabeln för överätande från konsekvensen av ökad kroppsvikt är av stor nytta, eftersom det är välkänt att ökad kroppsvikt eller fetma kan ge sina egna skadliga effekter på fysiologi, nervprocesser och beteende. I denna granskning presenterar vi data från tre utvalda djurmodeller av icke-homeostatisk utfodringsbeteende med normal vikt som har påverkats avsevärt av Bart Hoebel's 40 + -yr-karriär som studerar motivation, utfodring, förstärkning och de neurala mekanismerna som deltar i regleringen av dessa processer. Först beskrivs en modell av sockerbingeing (Avena / Hoebel), där djur med upprepad, intermittent tillgång till en sockerlösning utvecklar beteenden och hjärnförändringar som liknar effekterna av vissa missbruksläkemedel, som fungerar som den första djurmodellen av matberoende. För det andra beskrivs en annan modell (Boggiano) där en historia med bantning och stress kan försvara ytterligare ätande av smakliga och icke-smakliga livsmedel. Dessutom beskrivs en modell (Boggiano) som gör det möjligt att klassificera djur som har en benutbildad kontra binge-resistent fenotyp. Slutligen beskrivs en begränsad tillgångsmodell (Corwin) där råttor som inte är livsmedel berövade med sporadisk begränsad tillgång till en fettrik mat utvecklar beteenden av binge-typ. Dessa modeller betraktas inom ramen för deras effekter på hjärnbelöningssystem, inklusive dopamin, opioiderna, kolinergiska system, serotonin och GABA. Sammantaget visar data som härrör från användningen av dessa modeller tydligt att beteendemässiga och neuronala konsekvenser av bingeing på en smakrik mat, även när den har en normal kroppsvikt, skiljer sig från de som är resultatet av att man helt enkelt konsumerar den smakliga maten i en icke-binge sätt. Dessa fynd kan vara viktiga för att förstå hur överätning kan påverka beteende och hjärnkemi.

Bockning av socker resulterar i beroende-liknande beteenden

Det har förekommit anekdotiska berättelser där människor hävdar att de är ”beroende” av vissa livsmedel, och detta beroende manifesterar sig som överdrivet överätande, en känsla av nöd när smaklig mat inte finns tillgänglig och begär av vissa livsmedel [9]. Dessa matberoende tenderar att fokusera på mycket smakliga, energitäta livsmedel, eller för vissa människor, raffinerade kolhydrater. Ungefär som en person som är beroende av droger, de som känner att de är beroende av vissa livsmedel har det svårt att sluta överätande, vilket i slutändan kan leda till kroppsviktökning för vissa individer.

Även om termen "matberoende" ofta används på ett gemensamt sätt, kommer dess vetenskapliga definition just nu att dyka upp, och bevis samlas för att antyda att överdrivet intag av vissa livsmedel under specifika förhållanden verkligen kan producera beteenden och förändringar i hjärnan som liknar ett beroende -liknande tillstånd. Självidentifierade raffinerade matberoende använder mat för att självmedicinera; de äter när de känner sig trötta, oroliga, deprimerade eller irriterade för att undkomma ett negativt humörstillstånd [9]. För att fastställa riktlinjer för att identifiera sådana individer utvecklades Yale Food Addiction Scale. Detta instrument är den första psykometriskt validerade skalan som fastställer kriterier för livsberoende, baserat på modifieringar av DSM-IV-kriterierna för substansberoende [10]. Förutom att tydliga identifierande beteendekriterier fastställs, stöder studier av hjärnan och genetik också idén att överdriven konsumtion av smakrik mat har paralleller med beroende. Poäng på Yale Food Addiction Scale korrelerar med större aktivering av den främre cingulate cortex, den mediala orbitofrontala cortex och amygdala, regioner associerade med motivation, som svar på förväntan på smaklig mat [11]. Konsumtion av livsmedel som är särskilt smakliga kan aktivera samma hjärnregioner [11, 12], som kan ligga till grund för kognitiva aspekter av sug efter mat. Vidare avslöjar PET-skanningar att feta individer visar en minskning av striatal D₂ receptortillgänglighet som är förknippad med patientens kroppsvikt [13] och liknar i storlek till reduktionerna rapporterade hos drogberoende personer [14]. Dessutom är dessa förändringar närmare korrelerade med binge ätbeteende än de är till kroppsvikt [15]. Ämnen som binge äter har också visat sig ha en "förstärkning av funktionen" av mu-opioidreceptorgenen, som korrelerar med högre poäng på ett självrapportmått för hedonisk ät [16]. Flera andra artiklar har beskrivit överlappningar som finns mellan missbruk och överätande [17].

Man kan undra hur något så oskadligt som en smaklig mat, som många konsumerar regelbundet utan negativa effekter på hälsa eller välbefinnande, kan liknas med ett missbruksläkemedel. I det här avsnittet diskuterar vi en djurmodell som har utvecklats i Hoebel-laboratoriet som visar hur en smakrik mat kan producera beteenden hos råttor som är som de som ses med missbruk. Denna modell, som utvecklades och förfinades i det sista stadiet av Bart's karriär, är slutresultatet av en 20 + -årig strävan att förstå om mat kan bli beroendeframkallande eller inte. Som framgår av ett av hans tidiga mikrodialyspapper där effekter av matintag på extracellular dopamin (DA) -nivåer i nucleus accumbens (NAc) rapporterades: "Äta kan vara beroendeframkallande i den utsträckning det har effekter som kokain." ([18], sid. 1711). Modellen för sockerberoende visar att orden är öppen.

I denna modell upprätthålls råttor vid daglig 12-h livsmedelsberövning, följt av 12-h tillgång till en 25% glukos- eller 10% sackaroslösning och gnagare chow [19, 20]. Modellen har beskrivits i detalj tidigare [20] och fynd som använder denna modell diskuteras i tidigare recensioner [19, 21]. Kort sagt, efter bara några dagar på det här schemat, börjar råttorna öka sitt dagliga intag och binge på sockret, vilket indikeras av en ökning av deras intag av sockerlösningen under den första timmen med åtkomst. Förutom en binge vid tillträdet börjar de dagliga utfodringsmönstren så att råttorna tar större måltider av socker under åtkomstperioden jämfört med kontrolldjur som matade sockret AD libitum. Vid administrering av opioidreceptorantagonisten naloxon uppträder somatiska tecken på tillbakadragande, såsom tänderprat, skelvskakning och huvudskakningar hos råttor som har ätit socker [22]. Sockerbiande råttor uppvisar också ångestliknande beteende, mätt med en reducerad tid som spenderas på den exponerade armen på den upphöjda plus-labyrinten. Tecken på opiatliknande tillbakadragande uppträder också spontant (dvs utan naloxonbehandling), när all mat tas bort under 24 h [19, 22]. Råttor med sockerring visar också tecken på ökad motivation att få sackaros; råttspaken tryckte på 23% mer socker i ett test efter 2 veckor av avhållsamhet än de gjorde tidigare [23], medan en kontrollgrupp med föregående 0.5-h daglig tillgång till socker följt av 2 veckor av avhållsamhet inte visade effekten. Detta antyder en förändring i den motiverande effekten av socker som kvarstår under en längre period av avhållsamhet, vilket leder till ökat intag. Resultaten antyder vidare att relativt korta anfall av sockerintag inte är tillräckliga för att resultera i ökat intag efter avhållsamhet, utan snarare behövs begränsad tillgång i form av förlängd daglig matning av binge-typ för att producera effekten.

Dessutom tyder andra studier på att råttor med sockerbingeing visar korsensibilisering med vissa missbruk av droger. De är hyperaktiva som svar på en låg utmaningsdos av amfetamin som har liten eller ingen effekt på naiva djur, medan råttor som bibehålls i sockerfodringsschemat men administrerad saltlösning inte är hyperaktiva och inte heller är råttor i kontrollgrupper (t.ex. binge bara på chow, eller med AD libitum tillgång till socker och chow, eller AD libitum endast tillgång till chow) som fick utmaningsdosen amfetamin [24]. Vidare, när råttor bingeing på socker och sedan tvingas att avstå, visar de därefter större intag av 9% alkohol jämfört med kontrollgrupper som tidigare bibehölls på AD libitum sackaros och chow, AD libitum chow eller binge åtkomst till chow ensam [25]. Detta antyder att intermittent överdrivet sockerintag kan vara en port till alkoholanvändning. Tillsammans med de neurokemiska fynd som beskrivs nedan antyder resultaten från denna modell att bingeing på en sockerlösning påverkar mesolimbiska DA och opioidsystem, med resulterande neurala anpassningar som uppvisar som tecken på beroende.

En tydlig styrka med denna modell är att det är den första djurmodellen där en omfattande uppsättning kriterier förknippade med missbruk har beskrivits när råttor äter en smakrik mat. Således kan det tillhandahålla ett användbart verktyg för att studera hjärnmekanismer som är förknippade med upprepade binge-liknande anfall, och kanske hjälpa till med utvecklingen av farmakoterapier som syftar till att undertrycka binge äta av, eller kanske "beroende" till smakrik mat [26]. Sådana terapier kan visa sig vara särskilt användbara bland kliniska populationer som uttrycker användning av kombinerat ämne och ätstörningar med binge5, 6]. En annan styrka hos denna modell (och faktiskt de andra modellerna som beskrivs i denna översyn) är att eftersom de bingeing råttorna inte blir överviktiga kan beteendevariabelen för binge-typ äta isoleras. Detta är viktigt, eftersom det är känt att effekterna av fetma kan ge förändringar i hjärnan som påverkar belöning [27]. Genom att isolera variabeln av ätande av binge-typ från konsekvensen av ökad kroppsvikt kan effekterna av smaklig matbingeing på hjärnan och beteende bestämmas.

Andra laboratorier har rapporterat kompletterande fynd som antyder att tecken på beroende kan uppstå när man använder andra intermittenta sackarosåtkomstscheman. Intermittent sackarosåtkomst korsensibiliserar med kokain [28] och underlättar sensibilisering för DA-agonistens quinpirol [29]. Dessutom har ångestliknande beteende rapporterats hos råttor med begränsad tillgång till en diet med hög sackaros [30]. Andra fysiologiska och beteendeförändringar som antyder ett negativt tillstånd har noterats hos råttor som intermittent konsumerar socker. Till exempel har avlägsnandet av socker rapporterats minska kroppstemperaturen [31] och initiera tecken på aggressivt beteende [32].

En historia med bantning + stress resulterar i binge-äta

HD + Stress-modellen har beskrivits i detalj någon annanstans [33, 34]. Denna modell sammanfattar flera egenskaper hos klinisk binge-äta [35, 36] och främjar bingeing genom att predisponera råttor till en historia av bantning (HD) och stress. Därför är det lämpligt för studien av bulimia nervosa, binge-purge anorexia nervosa och BED, som alla ofta föregås av en HD och stress, och kännetecknas av binge-ätande [8, 37-40].

Fyra grupper av unga kvinnliga råttor jämförs: en ren kontrollgrupp (noHD + noStress), en enda HD-grupp (HD + noStress), en endast stressgrupp (noHD + Stress) och den experimentella gruppen som modellerar binge-eating, HD + Stressgrupp. En HD simuleras genom att utsätta råttorna för cykler av matbegränsning och återfödning. De ges 66% av kontrollernas chow under 5 dagar följt av 2 dagar av AD libitum Oreokakor (som den smakliga maten) med AD libitum chow, sedan 4 dagar med bara AD libitum käk. Testning sker på 12^th cykeldag och då har HD-grupperna återhämtat sig och väger lika mycket som noHD-råttor. Stress administreras med 3 sek 0.6 mA fotchock precis före utfodringstestet. Råttor i noStress-tillstånd tillbringar samma tid i chockkammaren utan chock. Under utfodringstestet har råttor AD libitum mängder kakor och chow i sina hemburar. Efter den tredje begränsningen / återfodring och stresscykel och efter varje cykel därefter (upp till 23 cykler har rapporterats [41]), HD + Stress-gruppen utmärker sig genom att äta statistiskt mer mat (från 30 – 100% mer kcal av smakrik mat kontra de tre andra grupperna) inom den första 4 h av utfodringstestet trots att de inte var i ett tillstånd av berövande av livsmedel [33]. Råttorna binge på kakor, inte chow, i överensstämmelse med att äta för belöning i motsats till metaboliskt behov [33, 42], och bekräftar att det inte finns något långvarigt kaloriunderskott från begränsning / återfödning. Det mest övertygande beviset på att binge-äta inte är homeostatiskt drivet inträffar när råttorna är stressade och testade medan de är hungriga (under kaloribegränsningsfasen). HD-råttor både med och utan stress konsumerar mer mat genom att öka sitt normala chowintag, men HD + Stress-gruppen överskrider denna homeostatiskt drivna överätning genom att också konsumera betydligt mer smakrik mat [43]. Bingeing på smakrik mat kontra chow och efterföljande studier med opioidergiska läkemedel (diskuteras nedan) antyder att binge äta är belöningsdrivet. Att äta för belöning och de utlösande effekterna av stress (mot hunger) är karakteristiska för klinisk binge äta [44-48]. Det är anmärkningsvärt att påpeka att alla tre kontrollgrupper alltid äter mer smakrik mat än chow under mättade förhållanden, en normal effekt som drivs av kakornas höga smaklighet. Det överdrivna intaget som demonstreras av HD + Stress-råttorna är emellertid inte normalt, och det anses fungerande beteende i denna modell. Flera andra grupper har modifierat HD + Stress-modellen genom att ändra längden på varje komponent i cykeln, typen av binge mat, vilken typ av stress som administreras och arten av gnagare som används [60, 62, 91, 92, 182].

Trots att stress är en viktig binge trigger, behöver råttor inte utsättas för stress eller smakrik mat under de första HD-cyklerna för att efterföljande binge-äta ska inträffa [49]. Även om alla tre faktorer är nödvändiga vid senare tidpunkter för att binge-äta ska uttryckas, är den tidigare historien för energiförbrukning den mest kritiska faktorn för att neuro-anpassa råttorna till binge-eat [33]. En vetenskaplig förklaring till en koppling mellan bantning och belöning tillhandahölls först av Bart Hoebel: livsmedelsberövande minskade dramatiskt extracellulära DA-nivåer i NAc [50]. Han fann också att råttor arbetade hårdare för att självstimulera elektriskt i den laterala hypotalamus när de var hungriga [51] och rapporterade att återfödning i råttor som en gång har utsatts för livsmedel höjer DA-nivåerna i NAc-skalet till mängder som överskrider utfodringsperioden [52]. Detta arbete hjälpte till att stärka en neurobiologisk koppling mellan matningstillstånd och belöning och föreslog en mekanism genom vilken en HD kan främja hjärnan att binge. En HD skulle producera anhedoni som väntas av ökningen av DA som ges genom att äta. Efterföljande arbete från Boggiano-laboratoriet fann faktiskt att råttor med HD utvecklade neurokemiska och beteendeförändringar i överensstämmelse med anhedoni trots normal energibalans. Detta var sant oavsett erfarenhet med eller utan stress [53] och om råttor hade intermittent, daglig eller ingen exponering för smakrik mat under HD [53, 54]. Om man översätter till människor konsumeras ofta "förbjudna livsmedel" (vanligen smakliga livsmedel) under en binge [55, 56]. Den medföljande ökningen i DA skulle göra dessa livsmedel mycket mer förstärkande för individer i ett energitillståndstillstånd (dvs. under en kalorifattig diet) än hos individer som konsumerar samma livsmedel i ett icke-energidrivet tillstånd.

Utöver det till synes starka inflytandet som en HD har på efterföljande binge äta, tyder nyligen bevis på att binge-äta kan minska stress. Detta ytterligare positiva värde skulle göra ägget svårare att släcka. Bart Hoebel gjorde den tidiga förutsägelsen att "stressinducerad frisättning av DA kan underlätta kretsar i NAc och andra platser som bearbetar matningsstimuli och svar" ([57], sid. 182). Faktum är att stress och särskilt kortikosteron (CORT) har visat sig förstärka DA-frisättning i NAc [58, 59]. Av flera undersökta metaboliska hormoner avslöjade studier som gjordes i Boggiano-laboratoriet såväl som av andra som använde HD + Stress-modellen att förhöjningar i plasma CORT skilde de binge ätande råttorna från kontrollgrupperna (inklusive noHD + Stress-gruppen). Detta konstaterades även vid användning av alternativa stressorer. Till exempel Cifani et al. använde en mer isomorf stressor än fotchock, för att låta råttor se och lukta smaklig mat (en Nutella® / chow-pasta) men inte låta dem äta den i 15 minuter [41, 60-62]. Detta introducerar möjligheten att rikta in sig mot HPA-axeln för att behandla binge-äta; detta kommer att diskuteras nedan i avsnittet om neurokemi.

En överraskande upptäckt med HD + Stress-modellen var att om HD + Stress-råttorna ges en bit smakrik mat så att de inte har något annat än vanligt råtta chow efter stress, de fortfarande binge. I själva verket konsumerade de 160% mer chow kcals än kontrollgrupperna som på liknande sätt grundades med smakrik mat [43]. En liknande åtgärd av smakrik mat till förstorad överätning av vanlig chow observerades hos icke-cyklade råttor om de befann sig på en plats med ledningar som tidigare parats med smakligt matintag (även Oreos) [63]. Denna ökade konsumtion av ännu en mindre föredragen mat som kan utlösas genom att äta smakrik mat [64-67], hänförs till högre kognitiva processer hos människor (t.ex. självförsvagande tankar eller rationaliseringar över viktökning eller underlåtenhet att följa en diet) [56, 68-70]. Kognitiva processer spelar utan tvekan en roll för att utlösa binge ätande hos människor, men det stora chowintaget som visas av de mättade HD + Stress-råttorna tyder på att smakrik mat kan aktivera en kraftfull reflexiv drivkraft för att äta mycket, en som skulle vara mycket svår att kontrollera. Raffinerade sockerarter och mjölar, mättade fetter och höga natriumnivåer är vanliga ingredienser i moderna smakliga livsmedel [71-73] och kan fungera som läkemedelsprimrar [9, 10, 72-75]. I den disponerade hjärnan kan bara en liten mängd leda till återfall. Hoebel har tillhandahållit några av de mest övertygande djuruppgifterna för förekomsten av ”matberoende”, som beskrivs i föregående avsnitt [18, 22, 76-78]. Kraften hos smakrik mat för att utlösa binge-äta i denna och andra råttmodeller borde övervägas när man fattar beslut om införande av sådana livsmedel i hanteringen av ätstörningar som kännetecknas av bingeing (se dock Murphy et al., 2010 [79], när det gäller att ta upp dietregler vid behandling av binge ätande).

En anmärkning om individuella skillnader: ledtrådar från modellen Binge-Eating Prone vs. Resistant

Bland människor, inte alla med HD eller som stöter på trauma eller stress i mat. Genetiska och möjligen tidiga livserfaringar är kända för att öka risken för binge-äta [80-83]. Detsamma kan vara fallet för att äta av binge-typ uttrycks i råttor när de utsatts för HD och stress. Under arbetet med HD + Stress-modellen noterades det att det fanns råttor som konsekvent åt under eller över gruppens genomsnittliga intag av smakrik mat i HD + Stress-gruppen. Följaktligen, om inte för den dramatiska binge-äta av vissa råttor, kan gruppmedlet intag kanske inte skiljer sig från kontrollerna. Därför har denna konsistens inom råttan i smakligt matintag studerats systematiskt, vilket ledde till utvecklingen av en annan djurmodell, den binge-äta benägna och binge-äta resistenta modellen (BEP / BER-modellen) [84].

Detaljer om denna modell beskrivs någon annanstans [84] men i sammanfattning observerades det att medan kvinnliga råttor äter homogena mängder chow, när smaklig mat finns (t.ex. Oreo-kakor) äter ungefär en tredjedel konsekvent betydligt mer smakliga matkalk (BEP) än den lägsta smakliga matätningen tredje (BER) i den första 4 till 24 timmarna av smaklig mattillgång, utöver deras regelbundna intag av chow [84]. Liksom andra modeller som beskrivs här ges den smakliga maten intermittent mot dagligen (2 – 3x en vecka för 24 h). Intressant nog, när fotchockade, båda grupperna minskar det totala intaget men minskningen för BEP beror på minskat chowintag medan det för BER beror på minskningar av konsumtionen av smakrik mat [84]. Även under mättade förhållanden korsar fler BEP än BER ökande nivåer av fotchock för M & Ms® med BEP som också tolererar högre chocknivåer än BER för att hämta M & Ms® [85]. Den binge-äta av BEPs generaliserar inte bara till andra feta / söta livsmedel [85-87] men också till icke-söta fetter (t.ex. Crisco®) och godis som inte är feta (t.ex. Froot Loops®). Dessutom, när BEP- och BER-råttor placeras på en traditionell dietinducerad fetmaregim där endast fettsyriga pellets finns tillgängliga dagligen [88], hälften av BEP och hälften av BER blir överviktiga medan den andra hälften av BEP och BER motstår fetma [84]. Följaktligen kan denna modell vara användbar för att utforska mekanismerna som ligger till grund för olika kliniska tillstånd, t.ex. BED (modellerad av fetma utsatta BEP), icke-BED fetma (modellerad av fetma benägna BER), bulimia nervosa (modellerad av fetma-resistenta BER) och normal vikt utan ätstörda friska individer (modellerade av fetma-resistenta BER).

Utöver de inneboende skillnaderna i proklivitet för att konsumera smakrik mat, kan individuella skillnader i ätbeteende också uppstå till följd av miljöupplevelser från tidigt liv. Trots hårdheten i HD + Stress-modellen för förändringar i experimentella manipulationer av oss och andra [33, 43, 53, 60-62, 89-92], har vi inte alltid kunnat få ätande hos råttorna. Ibland kunde andra inte heller få effekten med fotchock, eller om de gjorde det, försvagades binge-ätandet [91, 92]. Trots frustrerande ger problemet faktiskt en lyckad möjlighet att undersöka dispositionära faktorer. Intressant nog har Hancock et al. fann när du använder HD + Stress-modellen endast råttor som berövats slickande och skötsel av mödrar som valpar senare bingade efter en HD och stress [92]. Detta inträffade endast under tonåren och inte senare i vuxen ålder men är i överensstämmelse med den typiska mänskliga åldern för början av bingeingrelaterade störningar [8]. På samma sätt visar råttungar som upplever moderseparation överdrivet chowintag under refeedingfasen av restriktions- / refeedingcykler i tonåren. Dessa råttor har också förhöjda CORT-nivåer jämfört med icke tidigt stressade kohorter [93, 94]. Vi har sedan dess fått veta att kommersiella gnagarkolonier, även inom leverantörsföretag, inte kontrollerar för skillnader i antalet valpar som vårdas per mamma eller andra faktorer för uppfödning. Även stress från frakt kan ha olika latenta effekter på djur. Detta är faktorer som har varit kända för att påverka resultat från annars utsökt kontrollerade experimentprotokoll [95-100]. Med tanke på detta kan vi inte utesluta möjligheten att upplevelser från tidiga liv också kan driva skillnaderna i smakligt matintag i BEP / BER-modellen. Sammanfattningsvis måste stressfaktorer i tidigt liv och eventuellt dietskillnader till följd av dessa stressfaktorer beaktas vid användning av gnagarmodeller för binge ätande. Detta är relevant för den starka etiologiska kopplingen mellan barndomstrauma och stressfaktorer i tidigt liv vid binge-ätande hos människor [101-104].

Sporadisk begränsad tillgång till smaklig mat resulterar i binge-typ äta

Modellen med begränsad åtkomst har beskrivits i detalj någon annanstans [105]. Till skillnad från modellerna för HD + Stress och överätande av socker som beskrivs ovan, använder modellen med begränsad tillgång inte tidigare eller nuvarande matberövande för att stimulera ätande av binge-typ. Råttor i denna modell berövas aldrig mat eftersom de alltid har tillgång till chow och vatten. Detta har gjort det möjligt att studera konsumtion av binge-typ som är oberoende av neuronala förändringar som kan införas genom användning av livsmedelsberövande. För att stimulera ätande av binge-typ ges råttorna sporadisk (vanligtvis 3 gånger per vecka), tidsbegränsad (vanligtvis 1 – 2 h) tillgång till smakrik mat, utöver det kontinuerligt tillgängliga chow. Modellen med begränsad tillgång har relevans för att äta i frånvaro av hunger, såsom beskrivs för BED [8, 106], såväl som om "förbjudna livsmedel" -hypotesen om mänsklig bingeing i vilken de livsmedel som människor begränsar deras tillgång är de livsmedel som de binge på [55, 56].

Två grupper av råttor används i denna modell, en som har kort, tidsbegränsad tillgång till den smakliga maten varje dag (daglig åtkomstkontrollgrupp), och en som har kort tidsbegränsad tillgång till den smakliga maten några gånger (vanligtvis 3 dagar) i veckan (sporadisk åtkomstbinge-grupp). Den smakliga maten är vanligtvis en skål med ren vegetabilisk förkortning, som är ett hydrerat fast fett som vanligtvis används i bakverk. När förkortning tillhandahålls för 1 – 2 timmar varje dag förändras förbrukningen inte så mycket över tiden och intag är i allmänhet runt 2 g (∼18 kcal). Men när förkortningen tillhandahålls sporadiskt, eskalerar intag under den begränsade åtkomstperioden över en period på flera veckor till ∼4 – 6 g (∼36 – 54 kcal) och blir betydligt större än de hos råttorna med daglig tillgång. Bingeing definieras operativt i denna modell när intaget av den smakliga maten i den sporadiska åtkomstgruppen överstiger den för den dagliga åtkomstgruppen. Efter ungefär 4 veckor konsumerar den sporadiska gruppen lika mycket eller mer smakrik mat i 1 – 2 h som råttor med kontinuerlig tillgång till den smakliga matförbrukningen i 24 h [107, 108]. Upptrappningen av smakligt matintag sker i den sporadiska gruppen trots att de alltid har tillgång till chow; endast tillgången till den smakliga maten är begränsad. Råttorna med tidsbegränsad daglig tillgång till smaklig mat ingår som kontroller för smakligheten hos den smakliga maten, liksom för att lära sig om den begränsade tidsperioden under vilken den smakliga maten finns tillgänglig. Den dagliga gruppen betraktas därför som de "normala" kontrollerna, mot vilka bingeing i den sporadiska gruppen jämförs. Fenomenet har rapporterats hos män och kvinnor, olika stammar och över flera åldersgrupper [107, 109, 110].

Även om förkortning generellt har använts i denna modell har andra smakliga livsmedel också testats inklusive sackaroslösningar, olika koncentrationer av fett presenterade som fasta emulsioner, dieter med hög fetthalt och fett / sackarosblandningar [111-118]. Förkortning fungerar bra som den smakliga maten för dessa studier, eftersom råttor lätt konsumerar det [119] och skillnader mellan grupper kan bedömas. Även om intag närmar sig taket för råttans magkapacitet (beräknat enligt Bull och Pitts [120]) de uppnår inte riktigt maximal magfyllning. Detta möjliggör bedömning av både reduktioner och stimulering av intag med farmakologiska prober (t.ex. [121]).

Det är viktigt att använda en smakrik mat i denna modell som lätt konsumeras, men som inte främjar så stora intag att gruppskillnader inte kan urskiljas. Om de dagliga och sporadiska grupperna båda konsumerar stora mängder, kan inget av intag inte skilja sig från det som framkallas helt enkelt av smakligheten hos den smakliga maten, vilket har rapporterats i vissa studier. Råttor konsumerade till exempel stora mängder (5 – 9 g) emulsioner med fettfett under den begränsade åtkomstperioden i en studie, och intag skilde sig inte mellan dagliga och sporadiska grupper [116]. En brist på skillnad mellan dagliga och sporadiska grupper har också rapporterats när chow med hög fetthalt, socker / fett och vissa sockerlösningar har använts som den smakliga maten [111-115, 117, 118]. Intressant nog har beteendemässiga och farmakologiska skillnader mellan sporadiska och dagliga åtkomstgrupper rapporterats, även när intag under den begränsade åtkomstperioden inte skilde sig åt mellan grupperna (t.ex. [115, 116, 121, 122]). Men även i dessa fall var intäkterna relativt stora. Om intag är kvantitetsbegränsat (fastklämd) under en första 5-veckors period av kortare exponering (råttor får endast konsumera 2 g), dämpas efterföljande bingeing när intaget inte längre fastklämmas [108]. Således är enbart exponering för den smakliga maten, och tillåtelse att prova den, inte tillräcklig; råttorna måste tillåtas "klyva" när de först introducerades till den smakliga maten för att binge-beteendet senare ska uttryckas fullt ut.

Råttor med sporadisk kort tillgång till smakrik mat får inte mer vikt och samlas inte upp betydligt mer kroppsfett än chowkontroller [107, 109]. Detta beror på minskningar av chowintag som uppstår. Ett överät / undereat, eller "sågtand" -mönster av det dagliga energiintaget utvecklas hos råttorna med sporadisk tillgång till smaklig mat eftersom de äter mycket på dagar som smakrik mat tillhandahålls och som inte äter när smakrik mat inte tillhandahålls [107, 109, 112-115, 123]. Nettoresultatet är att det totala kumulativa energiintaget (chow + förkortning) och kroppsvikt inte skiljer sig mellan sporadiska åtkomstråttor och chow-kontroller (t.ex. [107, 109, 112, 113, 115]. Eftersom binge råttorna äter mycket på binge dagar, och undereat på icke-binge dagar, har studier genomförts för att bestämma om bingeingen utvecklas på grund av den självpålagda periodiska energibegränsningen som inträffar dagarna före smaklig tillgång till mat. Detta verkar inte vara fallet; bingeing utvecklas fortfarande, även om undervattning inte inträffar föregående dag [124]. Underhållet av energiintag och kroppsvikt vid kontrollnivåer liknar mänskliga förhållanden såsom bulimia nervosa där bingeing inträffar, men kroppsvikt förblir inom det normala intervallet på grund av kompensationsbeteende som undervattande [8]. I själva verket är misslyckandet med att ackumulera överskott av kroppsvikt ett vanligt inslag i modellerna som beskrivs i denna översyn och är typiskt för mänskligt ätande endast ungefär 35% av de människor som är i binge har ett BMI ≥30 [5].

Förutom att konsumera mer förkortning under den begränsade åtkomstperioden, arbetar sporadiska binge råttor också hårdare för att förkorta under operantsessioner. Progressivt förhållande brytpunkt eskalerar över tid hos råttorna med sporadisk tillgång till förkortning [125] och är betydligt större än för de dagliga råttorna [122]. Progressivt förhållande som svarade på sackaros efter en period av livsmedelsberövning ökade också i större utsträckning hos råttor med sporadisk tillgång till sötad grönsakskortning relativt råttor med daglig tillgång [115]. Att reagera med progressivt förhållande betraktas som ett beteendemått på motivation [126] som tyder på att belöningsrelaterade kretsar kan vara differentierade med råttor med sporadiska och dagliga korta anfall av smakrik matkonsumtion.

Vad handlar det om sporadiska anfall av smakligt matintag som kan orsaka sådana förändringar? Det är uppenbart att råttor lär sig att binge, men neurocircuitry involverat i den inlärningsprocessen har bara börjat kännetecknas. En möjlighet är att någon form av cue-inducerad förstärkning av äta kan äga rum. Råttor i sockerberoende och HD + Stressmodeller lär sig att konsumera den smakliga maten när mat berövas. Således är en del av vad som kan driva förbrukning av binge-typ i dessa modeller neurokretsar som krävs för att lära sig samband mellan miljökoder och smakrik mat medan de befinner sig i ett energitillstånd, som beskrivs av Holland och kollegor [127]. Nya uppgifter från Boggiano-laboratoriet indikerar att sådan inlärning också kan förekomma även i frånvaro av matberövande [63]. Därför är det mycket möjligt att kö-inducerad förstärkning av äta fungerar även i modellen med begränsad tillgång, även om råttorna aldrig är berövade mat.

Medan cue-inducerad förstärkning av utfodring kan vara vanligt för alla tre modellerna, är det fullt möjligt att olika mekanismer också är involverade. Modellen för sockerberoende tillhandahåller socker varje dag till milt berövade råttor flera timmar in i den mörka cykeln. Således är presentationen av socker mycket förutsägbar i den modellen. Däremot är presentationen av den smakliga maten sporadisk och mindre förutsägbar i modellerna HD + Stress och Limited Access. Vi föreslår att oförutsägbar konsumtion av smakliga livsmedel bidrar till bingeing. Mänsklig forskning stöder denna idé. Binges planeras inte alltid [8] och binge-to-binge intag kan variera mycket för varje enskild individ [128]. Dessutom verkar miljöer som uppmuntrar oförutsägbara måltidsmönster främja bingeing. Till exempel, när tonåriga kvinnor ofta äter middag med familjen, är sannolikheten för bingeing lägre än när tonåriga kvinnor sällan äter middag med familjen [129]. Åtminstone ett framgångsrikt terapeutiskt ingripande riktar sig mot den oförutsägbara naturen hos ätepisoder och smakbar matkonsumtion genom att fastställa regelbundet ätande som en del av behandlingsstrategin [79].

I modellen med begränsad åtkomst utvecklas bingeing hos råttor som inte är livsmedel berövade, som bara får binge mat på tre dagar per vecka, dvs. sporadiskt. De flesta av dessa studier har tillhandahållit binge mat på mån, weds och fre varje vecka. Således är det ibland bara en dag mellan binges och ibland två. Detta åtkomstschema introducerar en viss osäkerhetsnivå när det gäller möjligheter att binge. Vi har också testat mer sporadiska scheman med liknande resultat [36]. Dessutom ligger råttorna med sporadisk tillgång till smakrik mat i samma rum som råttorna som har daglig tillgång. Därför utsätts de sporadiska råttorna för signaler som är förknippade med smaklig mat varje dag, men får bara äta den smakliga maten sporadiskt. Som ett resultat är kopplingsmatföreningarna också förknippade med osäkerhet. Fiorillo et al. [130] rapporterade differentiell avfyrning av DA-nervceller i det ventrale tegmentalområdet (VTA) som en funktion av osäkerhet i ett protokoll där ledtrådar förutspådde leveransen av en flytande matbelöning. Dopaminerg signalering i VTA-projektionsställen (NAc, prefrontal cortex) kan således skilja sig på råttor med sporadisk (osäker / oförutsägbar) och råttor med daglig (viss / förutsägbar) tillgång till smakrik mat. Farmakologiska data som samlats in med hjälp av modellen för begränsad åtkomst överensstämmer faktiskt med detta scenario (se nedan).

dopamin

DA: s och dess receptors engagemang i bingeing har granskats någon annanstans [131, 132], och Bart Hoebels arbete har haft en djup inverkan på detta forskningsområde. Läkemedel mot missbruk kan förändra DA-receptorer och DA-frisättning i mesolimbiska regioner i hjärnan [133, 134]. Liknande förändringar har noterats med hjälp av sockerberoende-modellen (se [19, 21] för granskning). Specifikt avslöjar autoradiografi ökad D1-receptorbindning i NAc och minskad D2-receptorbindning i striatum relativt till chow-matade råttor [76]. Andra har rapporterat en minskning av D2-receptorbindning i NAc hos råttor med intermittent tillgång till sackaros och chow jämfört med råttor som matades begränsat chow [135]. Råttor med intermittent socker och chow-åtkomst har också minskat D2-receptor-mRNA i NAc och ökat D3-receptor-mRNA i NAc och caudate-putamen jämfört med chow-matade kontroller [78]. Effekten på extracellulär DA är emellertid en av de starkaste neurokemiska likheterna mellan sockerbingeing och missbruk av droger. Den upprepade ökningen av extracellulär DA inom NAc-skalet är en känneteckeneffekt av läkemedel som missbrukas [136], medan DA-svaret normalt försvinner efter upprepad exponering för mat när det förlorar sin nyhet [137]. När råttor binge på socker, är DA svaret mer som ett missbruk drog än en mat, med DA släpps på varje binge [77]. Kontrollråttor matas socker eller chow AD libitum, råttor med intermittent tillgång till bara chow, eller råttor som smakar socker bara två gånger, utvecklar ett trubbigt DA-svar som är typiskt för en mat som tappar sin nyhet. Således producerar bingeing på socker ett neurologiskt svar som är helt annorlunda än att konsumera socker utan bingeing, även om det totala sockerintaget är lika under båda förhållandena. Dessa resultat stöds av fynd som använder andra modeller av överätning av socker där förändringar i accumbens DA-omsättning och DA-transportör har rapporterats [138, 139].

I modellen med begränsad åtkomst har farmakologiska sonder för D1- och D2-receptorer testats. Perifer administration av den D1-liknande antagonisten SCH23390 minskat intag av både fett och socker i binge och kontrollråttor, men dessa resultat åtföljdes ofta också av minskningar av chowintaget [121]. Därför kan effekterna av D1-blockad bero på allmänt undertryckande av beteende. Perifer administrering av den D2-liknande antagonisten racloprid hade å andra sidan effekter som inte förklarades av generaliserat beteendesuppression. Raclopride minskade konsumtionen av sockerlösningar hos råttor med antingen daglig eller sporadisk tillgång, men hade olika effekter på konsumtionen av fet smaklig mat. Specifikt reducerades intaget av fett smakrik mat i allmänhet med racloprid vid relativt höga doser hos råttor med daglig begränsad tillgång men antingen påverkades inte eller ökades med racloprid vid lägre doser hos råttor med sporadisk begränsad tillgång [121]. Dessa resultat implicerar D2-receptorer i konsumtionen av fet mat, men indikerar också differentiell D2-signalering i binge råttor och kontroller. Eftersom lägre doser stimulerade intag i binge (sporadiska) råttor och högre doser minskade intaget i kontrollerna, antyder dessa resultat ytterligare differentiell pre- och post-synaptisk D2-signalering under binge- och kontrollförhållanden. Dessa fynd överensstämmer med rapporter från människor och råttor som påverkar förändrad DA-signalering i konsumtionen av feta livsmedel [3] och i binge äta [15, 131].

Förutom NAc projicerar VTA-dopaminneuroner regioner i prefrontala cortex som är involverade i beslutsfattande och verkställande funktion (främre cingulat), samt uppmärksamhet (medialt agranulärt eller Fr2; [140]; se [141] för granskning). Mänskliga avbildningsstudier tyder på att det främre cingulatet är involverat i människor som binge [142-146], och mediala agranulära regioner i att tugga [147]. Följaktligen har studier nyligen inletts med användning av begränsad åtkomstmodell där direkta infusioner av DA-receptorantagonister har administrerats i dessa hjärnområden. Hittills är resultaten i överensstämmelse med resultaten erhållna med perifera injektioner, dvs en låg dos av D2-antagonistetikloprid ökade konsumtionen av fett i binge råttorna men inte i kontroller [148]. Sammantaget indikerar dessa resultat att reducerade D2-receptoråtgärder i kortikala regioner inte orsakar bingeing, men kan förvärra bingeing när det har fastställts. I korthet antyder resultaten att binge-erfarenhet kan störa DA-signalering, vilket gör det svårt att stoppa när en binge har inletts.

Opioidmottagare

Förutom effekterna på DA påverkas opioidsystem också av bingeing på ett sätt som är förenligt med effekterna av vissa missbruksläkemedel. Data genererade från sockerberoende-modellen har visat att sockerbingeing minskar enkephalin mRNA i nucleus accumbens [78], och mu-opioidreceptorbindning förbättras signifikant i NAc-skalet, cingulat, hippocampus och locus coeruleus, jämfört med chow-matade kontroller [76]. Det faktum att sockerbiande råttor är känsliga för effekterna av opioidantagonisten naloxon, vilket kan fälla ut tecken på tillbakadragande [22], föreslår att upprepade anfall av överdrivet sockerintag kan förändra hjärnans opioidsystem.

Resultat från modellerna HD + Stress and Limited Access ger också stöd för opioidernas roll i binge ätbeteende. HD + Stressinducerad bingeätning avskaffas av naloxon, en blandad kappa / mu-receptorantagonist. Även om det är kortverkande finns det ingen kompensatorisk binge-äta vid 24 timmar; därför kan opioidreceptorsignalering vara nödvändig för att äta binge äta [89]. En mekanism genom vilken en HD verkar främja hjärnan att binge är via sensibilisering av opioidreceptorer [149]. Sensibilisering kan inträffa från en minskning av opioidreceptorer eftersom de binge-äta råttorna uppvisar ett överdrivet anorektiskt svar på mu / kappa-receptorblockad med naloxon [89]. Receptor-nedreglering skulle ge en mer fullständig naloxonblockad som inträffar vid opiatberoende [150-152]. I överensstämmelse med opioidreceptorkänslighet uppnår opioidreceptoragonisten butorfanol en kraftigare hyperfagi i de ätliga råttorna relativt kontrollgrupperna trots deras redan ökade intagnivåer [89]. Med tanke på förstärkning av DA-frisättning av opioidreceptorer i mesolimbiska neuroner [153] och deras sammanhängande roller när det gäller att vilja och gilla [132] respektive är det inte förvånande att HD-inducerade förändringar i opioidreceptorer bör spela en roll i binge-äta. Det är viktigt att slutsatserna utvidgar Hoebels banbrytande rapporter om det omvända förhållandet mellan livsberövande och belöning genom att varna för att även föregående livsberövande kan leda till långvariga förändringar i belöningsrelaterade kretsar.

Medan en HD kan leda hjärnan till att binge genom sensibilisering av opioidreceptorer, kan en HD inte vara nödvändig för att sådan sensibilisering för socker ska uppstå. I Limited Access-modellen reducerade opioidantagonisten naltrexon intaget av fast 100% fett (förkortning), fasta emulsioner gjorda med olika koncentrationer av förkortning (32%, 56%) och fett sackarosblandningar när sackaroskoncentrationen var låg i råttor med daglig begränsad tillgång såväl som råttor med sporadisk begränsad tillgång till den smakliga maten [116, 121]. Således var naltrexon effektivt för att minska konsumtionen av fet mat oavsett tillståndstillstånd. Däremot var binge- och kontrollråttor som konsumerade sackaros differentiellt känsliga för de intagreducerande effekterna av naltrexon. Specifikt reducerade naltrexon intaget av 3.2% och 10% sackaroslösningar hos råttor med sporadisk begränsad tillgång, men inte hos råttor med daglig begränsad tillgång [118]. Detta överensstämmer med andra rapporter som indikerar involvering av opioidreceptorer i binge-typ konsumtion av sockermat hos råttor [76, 78, 89] såväl som hos människor [154]. Även om blockering av opioidreceptorer effektivt reducerar konsumtionen av fettiga ämnen under icke-binge såväl som binge-typ villkor, kan opioider ha en unik roll i binge-typen konsumtion av livsmedel som är rika på socker.

Sammantaget antyder ovanstående resultat att binge-äta kan förmedlas av opioidreceptors överkänslighet (möjligen som ett resultat av upprepad endogen opioidfrisättning på grund av smakligt matintag, vilket frisätter endogena opioider [155-160]. Detta är analogt med opiatberoende där opiater, inte smakrik mat, översvämmer hjärnan med endogen opioidstimulering vilket resulterar i kompensatorisk receptor nedreglering [150-152]. Det är anmärkningsvärt att missbrukare i tillbakadragande är kända för att äta över socker kanske som en ersättning för opiater på hjärnan. Deras strävan efter socker är sådan att det kan leda till fetma och glukosdysreglering [161-163]. Följaktligen kan inriktning mot krävande behandlingar som används vid opiatberoende visa sig vara fördelaktigt vid behandling av binge-äta (t.ex. med buprenorfin [164], buprenorfin / naloxon [165], D-fenylalanin / L-aminosyror / naloxon [163]). Identifieringen av genmarkörer som är vanliga mellan opiatberoende och binge ätande (snarare än fetma) kan också påskynda behandlingen. Stöd för denna idé har givits av kliniska studier där minskad insula mu-receptorbindning hos patienter med bulimia nervosa [166] och en större frekvens av mu-receptor A118G-varianten (implicerad i belöning och beroende) bland feta BED kontra feta icke-BED-personer rapporterades [17].

Acetylkolin (ACh)

En ökning av extracellulär ACh har associerats med uppkomsten av mättnad [167]. I sockerberoende-modellen utvecklar sockerformiga råttor en försening i ökningen av ACh, vilket kan vara en anledning till att storleken på binge måltiden ökar med tiden [77]. Accumbens kolinergiska neuroner verkar också ha en roll i aversivt beteende. Beteendemässiga tecken på tillbakadragande av läkemedel åtföljs ofta av förändringar i DA / ACh-balans i NAc; DA minskar medan ACh ökar. Denna obalans har visats under borttagande av flera missbruksläkemedel, inklusive morfin, nikotin och alkohol [168-170]. Råttor som bingeing på socker visar också denna neurokemiska obalans i DA / ACh under uttag. Detta resultat inträffar både när råttor ges naloxon för att fälla ut opiatliknande abstinenser [22] och efter 36 h livsmedelsberövning [19].

Serotonin

Hoebel och kollegor genomförde seminalstudier på råttor som hjälpte till att lägga grunden för att serotonin skulle inriktas på behandlingen av onormalt ätande [171, 172]. I HD + Stress-modellen fluoxetin, en selektiv-serotoninåterupptagshämmare (SSRI) som är godkänd för behandling av bulimi, minskade intaget av HD + noStress-råttor lika kraftigt som binge-ätande av HD + Stress-råttor vid 2 h. Vid 4 h efter behandlingen var fluoxetin fortfarande effektiv i de ätliga råttorna, men inte i HD + noStress-kontroller [53]. Följaktligen kan en HD införa långvariga förändringar av mättnadsreglering, en nyckelfunktion av serotonin, trots normal kroppsvikt. Det är känt att stress övergående ökar synaptiska serotoninnivåer som kan förklara den långvariga anorektiska effekten av fluoxetin som observerats i HD + Stress-råttorna [53]. Omvänt är fluoxetin ineffektivt när det gäller att minska äta av binge-typ om råttorna är i negativ energibalans, möjligen på grund av otillräckligt synaptiskt serotonin för SSRI-verkan [173]. Dessutom utövade fluoxetin den starkaste anorektiska effekten hos råttor med sporadisk utvidgad (24h) tillgång till smaklig mat relativt råttor med HD som aldrig hade smakrik mat eller hade den varje dag [54]. Följaktligen bör inte intermittent smakrik mat att interagera med en HD för att störa serotoninfunktionen underskattas.

GABA- och glutamatreceptorer

GABA-B-receptorn har fått uppmärksamhet under det senaste decenniet på grund av förmågan hos agonister att minska läkemedels självadministrering i djurstudier och för deras potential i behandlingen av substansanvändningsstörningar [174, 175]. I den begränsade åtkomstmodellen reducerade GABA-B-agonistbaclofen intaget av förkortning, liksom högfett (56%) fasta emulsioner, i råttor med både daglig och sporadisk kort tillgång i doser som stimulerade eller inte hade någon effekt på chowintag [116, 121]. Däremot hade baclofen ingen effekt på intag av tre olika sackaroslösningar (3.2%, 10%, 32%) hos råttor med sporadisk eller daglig begränsad tillgång [121]. När fett och sackaros blandades tillsammans minskade baclofen intaget hos råttor med antingen sporadisk eller daglig tillgång när sackaroskoncentrationen var låg (3.2%, 10%) men hade ingen effekt i någon av grupperna när sackaroskoncentrationen var hög (32%) [118]. Liknande resultat har rapporterats av andra. Till exempel minskade inte baclofen konsumtionen av en smakrik mat som innehöll 40% fett och ∼16% sackaros i en musmodell för binge ätande [112]. I arbete som rapporterats av Hoebel och kollegor minskade baclofen konsumtionen av grönsakskortslutning hos råttor med 2-h daglig åtkomst, men hade ingen effekt på intaget av en sockerlösning [111]. Således verkar de intag som reducerar effekterna av baclofen hos råttor vara specifika för livsmedel som innehåller mycket fett, med effektiviteten dämpas genom ökande koncentrationer av socker.

Inga mindre kliniska prövningar som nyligen tyder på potentiellt användbarhet av baclofen vid behandling av binge äta [176, 177]. Specifikt minskade baclofen signifikant binge-storlek i öppen etikett [176] samt placebokontrollerade studier [177]. Typerna av konsumerad mat och makronäringsämneskompositionen för bingorna bedömdes inte i dessa försök. Råttdata tyder emellertid på att baclofen kan visa sig vara mest effektiv för de människor som främst binger på feta livsmedel som inte är sockerhaltiga.

Arbetet med läkemedlet topiramat indikerar att funktionella förändringar i GABA-A och glutamatreceptorer kan ligga till grund för ätande av binge-typ som produceras av HD och stress. Med hjälp av deras modifierade HD + Stress-modell, Cifani et al. fann att medan fluoxetin och sibutramin förhindrade ätande av binge-typ, endast topiramat minskade selektivt intaget i HD + Stress-gruppen utan att påverka intaget i de rena kontroll-, endast stress- och HD-endast grupperna [60]. Författarna misstänker att det kan vara anti-cravingegenskaper hos topiramat som främjas genom dess aktivering av GABA-A-receptorer och hämning av AMPA / kainat-glutamatreceptorer som selektivt undertrycker binge-typ äta [60, 178]. Topiramat har förbättrat den olyckliga höga bieffektprofilen och har varit effektiv när det gäller att minska binge-äta kliniskt [179]. Gnagarnas resultat är emellertid värdefulla i och med att de antyder den unika neurobiologin som skapas av interaktionen av tidigare kaloribegränsning, stress och smakrik mat för att förändra hjärnans kontroll av ätande. Ytterligare undersökningar av GABA: s och glutamats roll vid binge-ätande är motiverade.

HPA-axeln

Utöver det till synes starka inflytandet som en HD har på efterföljande binge äta, tyder nyligen bevis på att binge äta kan minska stress vilket gör det svårare att släcka binge beteende. Bart Hoebel gjorde den tidiga förutsägelsen att "stressinducerad frisättning av DA kan underlätta kretsar i NAc och andra platser som bearbetar matningsstimuli och svar" ([57], sid. 182). Faktum är att stress och specifikt CORT sedan har visat sig öka DA-frisläppandet i NAc [58, 59]. Som tidigare nämnts är ökade CORT-nivåer en hormonell markör för binge-ätande råttor i HD + Stress-modellen [41, 61]. Cifani et al. Observerade förhöjda CORT-nivåer med sin modifierade version av HD + Stress-modellen [60, 90]. Det har visat sig att smakligt matintag har trubbat aktivering av den hypothalamiska hypofysen-binjurens (HPA) axeln [114, 180, 181]. Hos möss kan energibegränsning öka känsligheten för stressorer (åtföljd av förbättrad CORT-frisättning) och kan öka intaget av en fettrik diet som svar på stressen [182]. Viktigare är att CORT också ökas under avlägsnande av fettsnål diet [2], som det är i tillbakadragande från beroendeframkallande droger [183]. Detta kan skapa en ond beroendeframkallande cykel med att äta smakrik mat när den är stressad och sedan drabbas av följderna av smakligt tillbakadragande mat, en stressor i sig själv [180].

För att hantera detta, Cottone et al. fann att råttor med intermittent tillgång till smaklig mat framkallar symtom på abstinens när den smakliga maten inte är tillgänglig, symtom som väntas av antagonism av kortikotropinfrisättande faktor (CRF) -1-receptorer [4]. Samma process kan förekomma vid ätstörningar som kännetecknas av bingeing. Hos överviktiga individer med BED-kortisolnivåer är höga i förhållande till feta individer utan BED [184, 185]; blodkortisolnivåer som svar på stress förutspår större intag av godis [186]; och salivära kortisolnivåer är positivt korrelerade med svårighetsfullt ätande svårighetsgrad [187]. Förutom att aktivera stressresponser är CORT också inblandat i motivationen att söka givande ämnen [158, 188-190]. Därför kan allt som kan stoppa denna cykel (t.ex. ersättning av smakrik mat med en hälsosam belöning och / eller farmakologiskt inriktning på HPA-aktivering) visa sig vara terapeutiskt användbar vid behandling av bingeing genom att förhindra återfall. Mer forskning behövs för att avgöra om onormal HPA-hormonaktivering till stress är en redan existerande riskfaktor för binge-ätande, eftersom en studie antyder att det kan vara [185].

Fortfarande CORT-höjderna i HD + Stress-modellen och hos individer med BED antyder att binge-ätande kopplat till stress innebär dysfunktion i HPA-axeln. Således kan inriktning på stresshormoner vara effektiva vid behandling av binge äta. Nociceptin / orphanin är en endogen ligand av nociceptin-opioidreceptorn (alias OP4, ORL1). Dess anti-stress och aptitförbättrande åtgärder, båda reversibla av CRF har kallat den en funktionell CRF-antagonist [191]. Intressant nog reducerar låga men inte höga doser avsevärt ätande av HD + stressråttor [192]. Även om effekterna beskrivs som ”små” av utredarna, tyder det på att vi inte borde bortse från tillvägagångssättet att behandla binge-äta med aptitförstärkande läkemedel, om de också kan farmakologiskt minska stress. Därför kan dosering vara kritisk. En ytterligare attraktiv egenskap hos denna molekyl är att till skillnad från CRF-antagonister kan den utöva terapeutiska effekter utan att hämma HPA-axeln [191].

Salidroside är en glukosid i Rhodiola rosea L. (alias Golden Root, Roseroot), en växt känd i Östeuropa och Asien för sina "adaptogena" anti-stressegenskaper [193, 194]. I HD + Stress-modellen hade doser av denna förening ingen effekt på chow eller smakligt matintag av ren kontroll, endast stress-råttor eller HD-endast råttor men avskaffade fullständigt binge-typen av ätbar mat i HD + Stress råttor. Även för att det inte påverkade intaget av icke-cyklade råttor varken när de var försedda eller berövade mat [62], kan effekten inte bero på undertryckande av en generell ökning av intaget (hunger eller smaklighetsinducerad) som är typiskt för serotonergiska medel [62]. Även om föreningen kan öka monoaminer och B-endorfin, dess anti-binge ätande effekt tillskrivs en trubbig stress [195] eftersom föreningen också avskaffade den typiska CORT-höjden av dessa binge ätande råttor [62]. Direkt antagonism av CRF-1-receptorerna kan också vara lovande mål med tanke på att de minskar stressinducerad smakbar matsökning hos råttor [190, 196].

• Tre råttmodeller för binge-typ äta och deras neuronala resultat beskrivs
• Resultaten förknippade med bingeing skiljer sig från icke-bingeing.
• Äta av binge-typ kan uppstå oberoende av fetma.

Stöd för de studier som beskrivs här tillhandahålls av MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn State Institute for Diabetes and Obesity (RLC), National Eating Disorders Association (NMA) och DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB) ) och NEDA Laureate Award (MMB).

Ansvarsfriskrivning för förlag: Detta är en PDF-fil av ett oediterat manuskript som har godkänts för publicering. Som en tjänst till våra kunder tillhandahåller vi denna tidiga version av manuskriptet. Manuskriptet kommer att genomgå copyediting, uppsättning och granskning av det resulterande beviset innan det publiceras i sin slutliga formulär. Observera att under tillverkningsprocessen kan det upptäckas fel som kan påverka innehållet och alla juridiska ansvarsfrister som gäller för tidskriften avser.