Front Nutr. 2016; 3: 6.
Publicerad online 2016 Feb 15. doi: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Beskrivning
Med den globala fetmakrisen som fortsätter att ta ut sin rätt har efterfrågan på lösningar ökat. Diskussionen om natur vs. nurture och biologi vs. psykologi har kulminerat i att vissa medicinska organisationer förklarar fetma som en sjukdom. Miljöfaktorer och genetisk predisposition, snarare än personligt ansvar, är att skylla, som för alla andra sjukdomar. Denna uppfattning antyder att de biologiska processerna som reglerar kroppsvikten huvudsakligen verkar på det omedvetna området. Även om detta länge har accepterats för den så kallade homeostatiska regleringen av energibalansen, är det mindre tydligt för de hedoniska kontrollerna. Här utvärderar vi kritiskt den viktiga frågan hur gnagarmodeller kan hjälpa till att förstå bidraget från hedoniska neurala processer till kroppsviktsreglering. När man tittar på begreppen belöning, förstärkning, motivation, njutningsberoende och deras neurala mekanismer, i samband med att äta och träna, framträder den nya synen att homeostatiska och hedoniska kontroller är nära relaterade till varandra och ofta agerar unisont på den omedvetna nivån för att uppnå biologiskt adaptiva svar. Även om diskussionen om ett börvärde för kroppsvikt har försummats under de senaste åren, blir detta ämne mer pressande som en viktig aspekt för effektiv behandling av fetma.
Hedoniska mekanismer övermannar homeostatisk reglering
När djurs och människors kroppsvikt störs av perioder av antingen under- eller övermatning, återgår den omedelbart till nivåerna före störningen genom en process som kallas homeostatisk reglering som involverar kontroller av både energiintag och energiförbrukning (1, 2). Den grundläggande hypotalamiska kretsen som ligger bakom denna reglering har länge varit känd (3) och var mycket förfinad, särskilt under de senaste 20 åren i kölvattnet av upptäckten av leptin. Kort sagt, två distinkta neurala populationer i den mediobasala hypotalamus fungerar som primära energisensorer och engagerar ett komplext nätverk av effektorkretsar som styr både energi-in och energi-ut på ett biologiskt adaptivt sätt [för granskning, se Ref. (4-7)].
Men även om de flesta håller med om sådan grundläggande homeostatisk reglering, har det förekommit mycket diskussion om den exakta nivån av försvarad kroppsvikt och de inblandade mekanismerna (8-13). Det finns uppenbarligen ingen fast inställningspunkt kring vilken däggdjursarter reglerar sin kroppsvikt. Snarare är det flexibelt, beroende på både interna och externa förhållanden inklusive genetisk och epigenetisk predisposition, mattillgång, matsmak och andra miljöfaktorer (10). Detta illustreras bäst av den säsongsmässigt varierande och homeostatiskt försvarade kroppsviktens börvärde för vilolägen (14).
En faktor som allmänt anses vara mycket viktig för att påverka den individuella kroppsviktens börvärde är mathedonik, särskilt övergången till högre kroppsvikt genom mycket välsmakande, kaloritäta livsmedel (Figur (Figure1A) .1A). Det tydligaste exemplet på denna förskjutning i försvarad kroppsvikt är den kafeterian diet-inducerade överviktiga råtta och mus (15). Även om det misstänks att den ökade tillgången på mycket välsmakande, energitäta livsmedel också till största delen är ansvarig för den nuvarande fetmaepidemin, är det mycket svårare att bevisa, på grund av svårigheter att strikt kontrollera energibalansen och miljöförhållandena hos människor under långa perioder av tid som det är möjligt i djurmodeller. En allmänt accepterad uppfattning är att hos genetiskt och/eller epigenetiskt känsliga individer kan den obesogena matmiljön etablera en ny, högre kroppsviktsinställning som på samma sätt försvaras mot påtvingad fasta och övermatning som hos normalviktiga individer (11). Därför är en av nyckelfrågorna för att förstå kroppsviktsreglering den neurologiska förklaringen till denna förändring i försvarad kroppsvikt. Vilka är de neurala mekanismerna som gör att tillgången och smakligheten hos energität mat kan övermanna det grundläggande homeostatiska försvarssystemet? Att förstå dessa mekanismer kan leda till utveckling av mer specifika läkemedel eller beteendeinsatser i kampen mot fetma.
Hedonisk bearbetning är en integrerad del av det homeostatiska regleringssystemet
Synen att de hedoniska och homeostatiska neurala kretsarna inte är separata enheter utan är en del av samma regleringssystem vinner snabbt genomslag. Detta är baserat på bevis för dubbelriktad modulering av kortikolimbiska hjärnområden genom interoceptiva signaler och av hypotalamus genom exteroceptiva signaler och deras kognitiva och emotionella korrelat (figur (Figure11B).
Nedifrån och upp-modulering av kortikolimbiska kretsar för kognition och motivation genom interoceptiva signaler om näringstillgänglighet
Kontrollen nerifrån och upp av hedoniska och kognitiva processer genom interna signaler är ingen ny insikt. Med tanke på den avgörande betydelsen av näringsämnen för överlevnad är det ett grundläggande attribut för uttrycket av hunger och går tillbaka till början av nervsystemets utveckling. Specifikt kännetecknas det hungriga tillståndet av ökad tillskrivning av incitament framträdande (mekanismen genom vilken ett målobjekt som mat blir mycket eftertraktat och eftertraktat – en beteendemagnet), som neurologiskt manifesteras av ökad aktivitet hos det mesolimbiska dopaminsystemet (16-18). Vad som är nytt, är några av budbärarna och neurala mekanismer som visat sig vara involverade. Till exempel är det nu klart att en av de mest framstående homeostatiska regulatorerna av kroppsvikt – leptin – modulerar aptiten genom att inte bara verka på hypotalamus utan även på komponenter i det mesolimbiska dopaminsystemet (19-22) och om lukt- och smaksensorisk bearbetning (23-25). På liknande sätt verkar många andra interna signaler om näringstillgänglighet, såsom ghrelin, intestinal GLP-1 och PYY, och insulin, såväl som glukos och fett, också delvis på kortikolimbiska strukturer som är involverade i de kognitiva och givande aspekterna av kontroll av matintag (26-36). Effekter på kognitiva funktioner av dessa hormoner är intressanta i samband med mänskliga studier som visar försämringar av både kognitiva och metabola funktioner hos överviktiga patienter (37-39). Även om den gemensamma kopplingen ännu inte är känd, tyder en ledande hypotes på att tarmdysbios är ett resultat av en interaktion mellan suboptimal näring, tarmmikrobiota och det medfödda immunsystemet med efterföljande förändringar i tarm-till-hjärna-signalering och blod-hjärnbarriärens integritet. är viktigt (40-43).
Top-down-modulering av den klassiska hypotalamusregulatorn genom sensoriska, kognitiva och motivationssignaler
Den andra drivkraften för denna integrerade syn är ny insikt i top-down modulering av klassiska homeostatiska kretsar genom kognitiv och emotionell bearbetning i kortikolimbiska system (44). Cue-inducerat, betingat födointag tros vara en viktig mekanism för överätande av människor i en fetma miljö (45, 46) och har studerats på gnagare under ganska lång tid (47). Några av de relevanta vägarna som är involverade i detta kognitionsberoende födointag har identifierats hos råtta genom att visa beroende av amygdala och prefrontala cortex-till-laterala hypotalamusprojektioner (48, 49). Senast presenterades bevis för top-down-modulering av AGRP-neuroner i den mediobasala hypotalamus, epicentrum för klassisk homeostatisk reglering. Dessa kraftfulla neuroner har ansetts huvudsakligen kontrolleras av cirkulerande hormoner och metaboliter på ett relativt långsamt vaxande och avtagande sätt i proportion till de fasta och matade tillstånden. Med hjälp av modern, genetiskt baserad neuronspecifik teknologi, visades det att aktiviteten hos AGRP-neuroner också kontrolleras sekund för sekund av den betingade förväntan om nära förestående matintag (50, 51). Denna akuta externa sensoriska och kognitiva kontroll över AGRP-neuronavfyrningshastigheten uppnås sannolikt genom direkta eller indirekta input från ett antal kortikala och subkortikala områden, vilket visas genom neuronspecifik retrograd viral spårning (52).
Kontroll av födointag och reglering av energibalans är övervägande undermedvetet
Det är tydligt att den klassiska hypotalamiska neurala kretsen som ansvarar för den homeostatiska regleringen av energibalans och kroppsvikt, liknande homeostatisk reglering av andra kroppsfunktioner, såsom blodsocker eller blodtryck, fungerar till stor del bortom medvetenhet, på den omedvetna nivån. Dessutom och som diskuterats ovan, stimulanssensibiliseringsmekanismen genom vilken interoceptiva signaler om energiutarmning, såsom låg leptin, driver "vill" genom det mesolimbiska dopaminsystemet (16, 18, 53) verkar också till stor del utanför medvetenhet, vilket har visat sig i humana neuroimagingstudier (54-56). Även i frånvaro av metabolisk hunger och associerade interoceptiva sensibiliseringssignaler verkar medveten medvetenhet om signalen inte vara nödvändig. Detta har visats hos råttor med cue-inducerat konditionerat födointag (47, 48). Dessutom kan den mänskliga hjärnan lära sig värdet av monetära belöningar och använda det för beslutsfattande utan medveten bearbetning av kontextuella ledtrådar (57). Även om optimalt beslutsfattande kräver självkontroll, representerad i den dorsolaterala prefrontala cortex (58, 59), är omvandlingen av belöningsdriven beteendeåtgärd inte under obligatorisk kontroll av detta hjärnområde och begränsar ofta den fria viljan att agera (60). Slutligen kan neural aktivitet i vissa hjärnområden pågå ganska länge innan människor blir medvetna om sitt eget beslut (61, 62), vilket tyder på att mycket av de processer som leder till ett beslut äger rum på den omedvetna nivån.
Förtäringsbeteende hos både människor och gnagare verkar bli särskilt motståndskraftigt mot kognitiva kontroller när det är mycket vanligt (63, 64). Under normala förhållanden är information om möjliga utfall viktig för cue-inducerade målinriktade åtgärder som gör sådana åtgärder känsliga för devalvering. Men vanemässigt beteende beror inte längre på inlärda belöningsförväntningar och är därför till stor del okänsligt för mekanismer för belöningsdevalvering (64, 65). De neurala kretsarna som styr icke-vanemässiga beteenden är annorlunda organiserade än de för vanliga eller automatiska beteenden. Icke-vanemässiga beteenden är starkt beroende av ventral striatum (nucleus accumbens) och ventromediala prefrontala cortex, medan vanemässiga beteenden beror mer på dorsolaterala striatum (65, 66). Minneslagrings- och återkallningsmekanismerna är också olika för vanemässiga kontra icke-vanemässiga handlingar och beteenden. Till skillnad från deklarativa minnen som kräver ett medvetet sinne, fungerar procedurminnen till stor del under nivån för medveten medvetenhet och lagring är mer distribuerad (67-69). Som en konsekvens är procedurminnen och de vanliga intagsbeteenden de vägleder relativt resistenta mot hämmande kognitiv kontroll och exekutiva funktioner.
Slutsats
Djurmodeller har varit avgörande för att dissekera de komplexa mekanismerna som ligger bakom predispositionen för fetma. Med tanke på att den överväldigande majoriteten av genetiska loci kopplade till mänsklig fetma är associerade med neurala funktioner (70), är det inte förvånande att de neurala kontrollerna av födointag och reglering av energibalansen är en huvudkomponent i dessa mekanismer. Även om funktionell neuroimaging hos människor också börjar ge viktiga bidrag, har endast de mer invasiva metoderna hos gnagare kunnat ge mekanistiska förklaringar. Som ett resultat beskriver den traditionella dikotomien mellan homeostatiska och icke-homeostatiska/hedoniska system som är ansvariga för kontroll av aptit och reglering av kroppsvikt, även om den fortfarande är heuristiskt användbar, inte längre tillräckligt de omfattande anatomiska och funktionella interaktionerna mellan de två systemen. Dessutom går mycket av resultatet från detta större interaktiva system förbi medvetenhet. Implikationerna av dessa nya insikter är långtgående eftersom de kommer att vägleda inte bara framtida forskning utan också utformningen av farmakologiska och beteendemässiga terapier för fetma och ätstörningar.
Författarbidrag
HM och CM hjälpte till att skapa yttrandet, granskade litteraturen, skrev delar av manuskriptet och redigerade den pre-slutliga versionen av manuskriptet. EQ-C och SY var involverade i diskussioner om den ursprungliga idén, granskade delar av litteraturen, skrev delar av manuskriptet och redigerade det pre-finalmanuskriptet. H-RB kom på den ursprungliga idén till yttrandet, diskuterade flera utkast till versioner av manuskriptet med alla medförfattare, undersökte litteraturen och skrev det slutliga manuskriptet.
Intresseanmälan
Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.
Finansiering
Detta arbete stöddes av National Institutes of Health-anslag DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) och DK081563 (CM).
Referensprojekt