Hedonics Act i Unison med homeostatic systemet att omedvetet kontrollera kroppsvikt (2016)

. 2016; 3: 6.

Publicerad online 2016 Feb 15. doi:  10.3389 / fnut.2016.00006

PMCID: PMC4753312

Beskrivning

Med den globala fetmakrisen som fortsätter att ta ut sin rätt har efterfrågan på lösningar ökat. Diskussionen om natur vs. nurture och biologi vs. psykologi har kulminerat i att vissa medicinska organisationer förklarar fetma som en sjukdom. Miljöfaktorer och genetisk predisposition, snarare än personligt ansvar, är att skylla, som för alla andra sjukdomar. Denna uppfattning antyder att de biologiska processerna som reglerar kroppsvikten huvudsakligen verkar på det omedvetna området. Även om detta länge har accepterats för den så kallade homeostatiska regleringen av energibalansen, är det mindre tydligt för de hedoniska kontrollerna. Här utvärderar vi kritiskt den viktiga frågan hur gnagarmodeller kan hjälpa till att förstå bidraget från hedoniska neurala processer till kroppsviktsreglering. När man tittar på begreppen belöning, förstärkning, motivation, njutningsberoende och deras neurala mekanismer, i samband med att äta och träna, framträder den nya synen att homeostatiska och hedoniska kontroller är nära relaterade till varandra och ofta agerar unisont på den omedvetna nivån för att uppnå biologiskt adaptiva svar. Även om diskussionen om ett börvärde för kroppsvikt har försummats under de senaste åren, blir detta ämne mer pressande som en viktig aspekt för effektiv behandling av fetma.

Hedoniska mekanismer övermannar homeostatisk reglering

När djurs och människors kroppsvikt störs av perioder av antingen under- eller övermatning, återgår den omedelbart till nivåerna före störningen genom en process som kallas homeostatisk reglering som involverar kontroller av både energiintag och energiförbrukning (, ). Den grundläggande hypotalamiska kretsen som ligger bakom denna reglering har länge varit känd () och var mycket förfinad, särskilt under de senaste 20 åren i kölvattnet av upptäckten av leptin. Kort sagt, två distinkta neurala populationer i den mediobasala hypotalamus fungerar som primära energisensorer och engagerar ett komplext nätverk av effektorkretsar som styr både energi-in och energi-ut på ett biologiskt adaptivt sätt [för granskning, se Ref. (-)].

Men även om de flesta håller med om sådan grundläggande homeostatisk reglering, har det förekommit mycket diskussion om den exakta nivån av försvarad kroppsvikt och de inblandade mekanismerna (-). Det finns uppenbarligen ingen fast inställningspunkt kring vilken däggdjursarter reglerar sin kroppsvikt. Snarare är det flexibelt, beroende på både interna och externa förhållanden inklusive genetisk och epigenetisk predisposition, mattillgång, matsmak och andra miljöfaktorer (). Detta illustreras bäst av den säsongsmässigt varierande och homeostatiskt försvarade kroppsviktens börvärde för vilolägen ().

En faktor som allmänt anses vara mycket viktig för att påverka den individuella kroppsviktens börvärde är mathedonik, särskilt övergången till högre kroppsvikt genom mycket välsmakande, kaloritäta livsmedel (Figur (Figure1A) .1A). Det tydligaste exemplet på denna förskjutning i försvarad kroppsvikt är den kafeterian diet-inducerade överviktiga råtta och mus (). Även om det misstänks att den ökade tillgången på mycket välsmakande, energitäta livsmedel också till största delen är ansvarig för den nuvarande fetmaepidemin, är det mycket svårare att bevisa, på grund av svårigheter att strikt kontrollera energibalansen och miljöförhållandena hos människor under långa perioder av tid som det är möjligt i djurmodeller. En allmänt accepterad uppfattning är att hos genetiskt och/eller epigenetiskt känsliga individer kan den obesogena matmiljön etablera en ny, högre kroppsviktsinställning som på samma sätt försvaras mot påtvingad fasta och övermatning som hos normalviktiga individer (). Därför är en av nyckelfrågorna för att förstå kroppsviktsreglering den neurologiska förklaringen till denna förändring i försvarad kroppsvikt. Vilka är de neurala mekanismerna som gör att tillgången och smakligheten hos energität mat kan övermanna det grundläggande homeostatiska försvarssystemet? Att förstå dessa mekanismer kan leda till utveckling av mer specifika läkemedel eller beteendeinsatser i kampen mot fetma.

Figur 1 

Schematisk representation av (A) dikotomi och (B) integrerande modeller för homeostatisk och hedonisk kontroll av födointag och reglering av kroppsvikt. I dikotomimodellen är homeostatiska och hedoniska mekanismer i stort sett oberoende. I det integrativa .

Hedonisk bearbetning är en integrerad del av det homeostatiska regleringssystemet

Synen att de hedoniska och homeostatiska neurala kretsarna inte är separata enheter utan är en del av samma regleringssystem vinner snabbt genomslag. Detta är baserat på bevis för dubbelriktad modulering av kortikolimbiska hjärnområden genom interoceptiva signaler och av hypotalamus genom exteroceptiva signaler och deras kognitiva och emotionella korrelat (figur (Figure11B).

Nedifrån och upp-modulering av kortikolimbiska kretsar för kognition och motivation genom interoceptiva signaler om näringstillgänglighet

Kontrollen nerifrån och upp av hedoniska och kognitiva processer genom interna signaler är ingen ny insikt. Med tanke på den avgörande betydelsen av näringsämnen för överlevnad är det ett grundläggande attribut för uttrycket av hunger och går tillbaka till början av nervsystemets utveckling. Specifikt kännetecknas det hungriga tillståndet av ökad tillskrivning av incitament framträdande (mekanismen genom vilken ett målobjekt som mat blir mycket eftertraktat och eftertraktat – en beteendemagnet), som neurologiskt manifesteras av ökad aktivitet hos det mesolimbiska dopaminsystemet (-). Vad som är nytt, är några av budbärarna och neurala mekanismer som visat sig vara involverade. Till exempel är det nu klart att en av de mest framstående homeostatiska regulatorerna av kroppsvikt – leptin – modulerar aptiten genom att inte bara verka på hypotalamus utan även på komponenter i det mesolimbiska dopaminsystemet (-) och om lukt- och smaksensorisk bearbetning (-). På liknande sätt verkar många andra interna signaler om näringstillgänglighet, såsom ghrelin, intestinal GLP-1 och PYY, och insulin, såväl som glukos och fett, också delvis på kortikolimbiska strukturer som är involverade i de kognitiva och givande aspekterna av kontroll av matintag (-). Effekter på kognitiva funktioner av dessa hormoner är intressanta i samband med mänskliga studier som visar försämringar av både kognitiva och metabola funktioner hos överviktiga patienter (-). Även om den gemensamma kopplingen ännu inte är känd, tyder en ledande hypotes på att tarmdysbios är ett resultat av en interaktion mellan suboptimal näring, tarmmikrobiota och det medfödda immunsystemet med efterföljande förändringar i tarm-till-hjärna-signalering och blod-hjärnbarriärens integritet. är viktigt (-).

Top-down-modulering av den klassiska hypotalamusregulatorn genom sensoriska, kognitiva och motivationssignaler

Den andra drivkraften för denna integrerade syn är ny insikt i top-down modulering av klassiska homeostatiska kretsar genom kognitiv och emotionell bearbetning i kortikolimbiska system (). Cue-inducerat, betingat födointag tros vara en viktig mekanism för överätande av människor i en fetma miljö (, ) och har studerats på gnagare under ganska lång tid (). Några av de relevanta vägarna som är involverade i detta kognitionsberoende födointag har identifierats hos råtta genom att visa beroende av amygdala och prefrontala cortex-till-laterala hypotalamusprojektioner (, ). Senast presenterades bevis för top-down-modulering av AGRP-neuroner i den mediobasala hypotalamus, epicentrum för klassisk homeostatisk reglering. Dessa kraftfulla neuroner har ansetts huvudsakligen kontrolleras av cirkulerande hormoner och metaboliter på ett relativt långsamt vaxande och avtagande sätt i proportion till de fasta och matade tillstånden. Med hjälp av modern, genetiskt baserad neuronspecifik teknologi, visades det att aktiviteten hos AGRP-neuroner också kontrolleras sekund för sekund av den betingade förväntan om nära förestående matintag (, ). Denna akuta externa sensoriska och kognitiva kontroll över AGRP-neuronavfyrningshastigheten uppnås sannolikt genom direkta eller indirekta input från ett antal kortikala och subkortikala områden, vilket visas genom neuronspecifik retrograd viral spårning ().

Kontroll av födointag och reglering av energibalans är övervägande undermedvetet

Det är tydligt att den klassiska hypotalamiska neurala kretsen som ansvarar för den homeostatiska regleringen av energibalans och kroppsvikt, liknande homeostatisk reglering av andra kroppsfunktioner, såsom blodsocker eller blodtryck, fungerar till stor del bortom medvetenhet, på den omedvetna nivån. Dessutom och som diskuterats ovan, stimulanssensibiliseringsmekanismen genom vilken interoceptiva signaler om energiutarmning, såsom låg leptin, driver "vill" genom det mesolimbiska dopaminsystemet (, , ) verkar också till stor del utanför medvetenhet, vilket har visat sig i humana neuroimagingstudier (-). Även i frånvaro av metabolisk hunger och associerade interoceptiva sensibiliseringssignaler verkar medveten medvetenhet om signalen inte vara nödvändig. Detta har visats hos råttor med cue-inducerat konditionerat födointag (, ). Dessutom kan den mänskliga hjärnan lära sig värdet av monetära belöningar och använda det för beslutsfattande utan medveten bearbetning av kontextuella ledtrådar (). Även om optimalt beslutsfattande kräver självkontroll, representerad i den dorsolaterala prefrontala cortex (, ), är omvandlingen av belöningsdriven beteendeåtgärd inte under obligatorisk kontroll av detta hjärnområde och begränsar ofta den fria viljan att agera (). Slutligen kan neural aktivitet i vissa hjärnområden pågå ganska länge innan människor blir medvetna om sitt eget beslut (, ), vilket tyder på att mycket av de processer som leder till ett beslut äger rum på den omedvetna nivån.

Förtäringsbeteende hos både människor och gnagare verkar bli särskilt motståndskraftigt mot kognitiva kontroller när det är mycket vanligt (, ). Under normala förhållanden är information om möjliga utfall viktig för cue-inducerade målinriktade åtgärder som gör sådana åtgärder känsliga för devalvering. Men vanemässigt beteende beror inte längre på inlärda belöningsförväntningar och är därför till stor del okänsligt för mekanismer för belöningsdevalvering (, ). De neurala kretsarna som styr icke-vanemässiga beteenden är annorlunda organiserade än de för vanliga eller automatiska beteenden. Icke-vanemässiga beteenden är starkt beroende av ventral striatum (nucleus accumbens) och ventromediala prefrontala cortex, medan vanemässiga beteenden beror mer på dorsolaterala striatum (, ). Minneslagrings- och återkallningsmekanismerna är också olika för vanemässiga kontra icke-vanemässiga handlingar och beteenden. Till skillnad från deklarativa minnen som kräver ett medvetet sinne, fungerar procedurminnen till stor del under nivån för medveten medvetenhet och lagring är mer distribuerad (-). Som en konsekvens är procedurminnen och de vanliga intagsbeteenden de vägleder relativt resistenta mot hämmande kognitiv kontroll och exekutiva funktioner.

Slutsats

Djurmodeller har varit avgörande för att dissekera de komplexa mekanismerna som ligger bakom predispositionen för fetma. Med tanke på att den överväldigande majoriteten av genetiska loci kopplade till mänsklig fetma är associerade med neurala funktioner (), är det inte förvånande att de neurala kontrollerna av födointag och reglering av energibalansen är en huvudkomponent i dessa mekanismer. Även om funktionell neuroimaging hos människor också börjar ge viktiga bidrag, har endast de mer invasiva metoderna hos gnagare kunnat ge mekanistiska förklaringar. Som ett resultat beskriver den traditionella dikotomien mellan homeostatiska och icke-homeostatiska/hedoniska system som är ansvariga för kontroll av aptit och reglering av kroppsvikt, även om den fortfarande är heuristiskt användbar, inte längre tillräckligt de omfattande anatomiska och funktionella interaktionerna mellan de två systemen. Dessutom går mycket av resultatet från detta större interaktiva system förbi medvetenhet. Implikationerna av dessa nya insikter är långtgående eftersom de kommer att vägleda inte bara framtida forskning utan också utformningen av farmakologiska och beteendemässiga terapier för fetma och ätstörningar.

Författarbidrag

HM och CM hjälpte till att skapa yttrandet, granskade litteraturen, skrev delar av manuskriptet och redigerade den pre-slutliga versionen av manuskriptet. EQ-C och SY var involverade i diskussioner om den ursprungliga idén, granskade delar av litteraturen, skrev delar av manuskriptet och redigerade det pre-finalmanuskriptet. H-RB kom på den ursprungliga idén till yttrandet, diskuterade flera utkast till versioner av manuskriptet med alla medförfattare, undersökte litteraturen och skrev det slutliga manuskriptet.

Intresseanmälan

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Finansiering

Detta arbete stöddes av National Institutes of Health-anslag DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) och DK081563 (CM).

Referensprojekt

1. Keesey RE, Powley TL. Hypothalamisk reglering av kroppsvikt. Am Sci (1975) 63:558-65. [PubMed]
2. Keesey RE, Powley TL. Kroppsenergihomeostas. Appetite (2008) 51:442–5.10.1016/j.appet.2008.06.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
3. Brobeck JR. Hypothalamus, aptit och fetma. Physiol Pharmacol Physicians (1963) 18:1–6. [PubMed]
4. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr, Seeley RJ, Baskin DG. Centrala nervsystemets kontroll av matintag. Nature (2000) 404:661–71. [PubMed]
5. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK.. Behovet av mat: homeostatisk och hedonisk kontroll av att äta. Neuron (2002) 36:199–211.10.1016/S0896-6273(02)00969-8 [PubMed] [Cross Ref]
6. Balthasar N.. Genetisk dissektion av neuronala vägar som kontrollerar energihomeostas. Fetma (Silver Spring) (2006) 14(Suppl 5):222S–7S.10.1038/oby.2006.313 [PubMed] [Cross Ref]
7. Berthoud HR, Morrison C. Hjärnan, aptit och fetma. Annu Rev Psychol (2008) 59:55–92.10.1146/annurev.psych.59.103006.093551 [PubMed] [Cross Ref]
8. Wirtshafter D, Davis JD.. Börvärden, sättningspunkter och kontroll av kroppsvikt. Physiol Behav (1977) 19:75–8.10.1016/0031-9384(77)90162-7 [PubMed] [Cross Ref]
9. Harris RB.. Börvärdesteorins roll vid reglering av kroppsvikt. FASEB J (1990) 4:3310–8. [PubMed]
10. Shin AC, Zheng H, Berthoud HR.. En utökad syn på energihomeostas: neural integration av metaboliska, kognitiva och emotionella drifter att äta. Physiol Behav (2009) 97:572–80.10.1016/j.physbeh.2009.02.010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
11. Ravussin Y, Gutman R, Diano S, Shanabrough M, Borok E, Sarman B, et al. Effekter av kronisk viktstörning på energihomeostas och hjärnstruktur hos möss. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2011) 300:R1352–62.10.1152/ajpregu.00429.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
12. Speakman JR, Levitsky DA, Allison DB, Bray MS, De Castro JM, Clegg DJ.. Börvärden, avräkningspunkter och några alternativa modeller: teoretiska alternativ för att förstå hur gener och miljöer kombineras för att reglera kroppsfett. Dis Model Mech (2011) 4:733–45.10.1242/dmm.008698 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
13. Ravussin Y, Leibel RL, Ferrante AW., Jr. En felande länk i kroppsviktshomeostas: den kataboliska signalen från det övermatade tillståndet. Cell Metab (2014) 20:565–72.10.1016/j.cmet.2014.09.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
14. Morgan PJ, Ross AW, Mercer JG, Barrett P.. Fotoperiodisk programmering av kroppsvikt genom den neuroendokrina hypotalamus. J Endocrinol (2003) 177:27–34.10.1677/joe.0.1770027 [PubMed] [Cross Ref]
15. Sclafani A, Springer D. Dietfetma hos vuxna råttor: likheter med hypotalamiska och mänskliga fetmasyndrom. Physiol Behav (1976) 17:461–71.10.1016/0031-9384(76)90109-8 [PubMed] [Cross Ref]
16. Berridge KC.. Matbelöning: hjärnans substrat för att vilja och tycka om. Neurosci Biobehav Rev (1996) 20:1–25.10.1016/0149-7634(95)00033-B [PubMed] [Cross Ref]
17. Berridge KC.. Debatten om dopamins roll i belöning: fallet för incitamentframträdande. Psychopharmacology (Berl) (2007) 191:391–431.10.1007/s00213-006-0578-x [PubMed] [Cross Ref]
18. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG.. Den frestade hjärnan äter: nöje och begär kretsar vid fetma och ätstörningar. Brain Res (2010) 1350:43–64.10.1016/j.brainres.2010.04.003 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
19. Fulton S, Woodside B, Shizgal P.. Modulering av hjärnans belöningskretsar av leptin. Science (2000) 287:125–8.10.1126/science.287.5450.125 [PubMed] [Cross Ref]
20. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Leptinreglering av mesoaccumbens dopaminväg. Neuron (2006) 51:811–22.10.1016/j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Cross Ref]
21. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, et al. Leptinreceptorsignalering i mellanhjärnans dopaminneuroner reglerar matningen. Neuron (2006) 51:801–10.10.1016/j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Cross Ref]
22. Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, et al. Leptin reglerar belöningsvärdet av näringsämnen. Nat Neurosci (2011) 14:1562–8.10.1038/nn.2977 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
23. Getchell TV, Kwong K, Saunders CP, Stromberg AJ, Getchell ML. Leptin reglerar luktmedierat beteende hos ob/ob-möss. Physiol Behav (2006) 87:848–56.10.1016/j.physbeh.2005.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
24. Julliard AK, Chaput MA, Apelbaum A, Aime P, Mahfouz M, Duchamp-Viret P.. Förändringar i råttluktdetekteringsprestanda inducerade av orexin och leptin som efterliknar fasta och mättnad. Behav Brain Res (2007) 183(2):123–9.10.1016/j.bbr.2007.05.033 [PubMed] [Cross Ref]
25. Yoshida R, Noguchi K, Shigemura N, Jyotaki M, Takahashi I, Margolskee RF, et al. Leptin undertrycker mussmakcellers svar på söta föreningar. Diabetes (2015) 64:3751–62.10.2337/db14-1462 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
26. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin modulerar aktiviteten och den synaptiska inputorganisationen av dopaminneuroner i mitthjärnan samtidigt som det främjar aptiten. J Clin Invest (2006) 116:3229–39.10.1172/JCI29867 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
27. Diano S, Farr SA, Benoit SC, Mcnay EC, Da Silva I, Horvath B, et al. Ghrelin kontrollerar hippocampus ryggrads synapsdensitet och minnesprestanda. Nat Neurosci (2006) 9:381–8.10.1038/nn1656 [PubMed] [Cross Ref]
28. McNay EC.. Insulin och ghrelin: perifera hormoner som modulerar minne och hippocampus funktion. Curr Opin Pharmacol (2007) 7:628–32.10.1016/j.coph.2007.10.009 [PubMed] [Cross Ref]
29. Dossat AM, Lilly N, Kay K, Williams DL.. Glukagonliknande peptid 1-receptorer i nucleus accumbens påverkar födointaget. J Neurosci (2011) 31:14453–7.10.1523/JNEUROSCI.3262-11.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
30. Dickson SL, Shirazi RH, Hansson C, Bergquist F, Nissbrandt H, Skibicka KP. Den glukagonliknande peptid 1 (GLP-1)-analogen, exendin-4, minskar det givande värdet av mat: en ny roll för mesolimbic GLP-1-receptorer. J Neurosci (2012) 32:4812–20.10.1523/JNEUROSCI.6326-11.2012 [PubMed] [Cross Ref]
31. Kanoski SE, Fortin SM, Ricks KM, Grill HJ.. Ghrelin-signalering i ventral hippocampus stimulerar inlärda och motiverande aspekter av matning via PI3K-Akt-signalering. Biol Psychiatry (2013) 73:915–23.10.1016/j.biopsych.2012.07.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
32. Irving AJ, Harvey J. Leptinreglering av hippocampus synaptiska funktion i hälsa och sjukdom. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci (2014) 369:20130155.10.1098/rstb.2013.0155 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
33. Kiliaan AJ, Arnoldussen IA, Gustafson DR. Adipokines: a link between obesity and dementia? Lancet Neurol (2014) 13:913–23.10.1016/S1474-4422(14)70085-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
34. van Bloemendaal L, Rg IJ, Ten Kulve JS, Barkhof F, Konrad RJ, Drent ML, et al. GLP-1-receptoraktivering modulerar aptit- och belöningsrelaterade hjärnområden hos människor. Diabetes (2014) 63:4186–96.10.2337/db14-0849 [PubMed] [Cross Ref]
35. Farr OM, Tsoukas MA, Mantzoros CS. Leptin och hjärnan: influenser på hjärnans utveckling, kognitiv funktion och psykiatriska störningar. Metabolism (2015) 64:114–30.10.1016/j.metabol.2014.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
36. Lockie SH, Dinan T, Lawrence AJ, Spencer SJ, Andrews ZB. Diet-inducerad fetma orsakar ghrelinresistens i belöningsbearbetningsuppgifter. Psychoneuroendocrinology (2015) 62:114–20.10.1016/j.psyneuen.2015.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
37. Jauch-Chara K, Oltmanns KM. Fetma – en neuropsykologisk sjukdom? Systematisk genomgång och neuropsykologisk modell. Prog Neurobiol (2014) 114:84–101.10.1016/j.pneurobio.2013.12.001 [PubMed] [Cross Ref]
38. Prickett C, Brennan L, Stolwyk R.. Undersöker sambandet mellan fetma och kognitiv funktion: en systematisk litteraturöversikt. Obes Res Clin Pract (2015) 9:93–113.10.1016/j.orcp.2014.05.001 [PubMed] [Cross Ref]
39. Willette AA, Kapogiannis D.. Krymper hjärnan när midjan expanderar? Aging Res Rev (2015) 20:86–97.10.1016/j.arr.2014.03.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
40. Alosco ML, Gunstad J.. De negativa effekterna av fetma och dålig glykemisk kontroll på kognitiv funktion: en föreslagen modell för möjliga mekanismer. Curr Diab Rep (2014) 14:495.10.1007/s11892-014-0495-z [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
41. Castanon N, Lasselin J, Capuron L.. Neuropsykiatrisk samsjuklighet vid fetma: roll för inflammatoriska processer. Front Endocrinol (2014) 5:74.10.3389/fendo.2014.00074 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
42. Moloney RD, Desbonnet L, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF.. Mikrobiomet: stress, hälsa och sjukdom. Mamm Genome (2014) 25:49–74.10.1007/s00335-013-9488-5 [PubMed] [Cross Ref]
43. Hargrave SL, Davidson TL, Zheng W, Kinzig KP. Västerländska dieter inducerar blod-hjärnbarriärläckage och förändrar rumsliga strategier hos råttor. Behav Neurosci (2016) 130:123–35.10.1037/bne0000110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
44. Berthoud HR.. Metaboliska och hedoniska drifter i den neurala kontrollen av aptiten: vem är chefen? Curr Opin Neurobiol (2011) 21:888–96.10.1016/j.conb.2011.09.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
45. Wardle J.. Konditioneringsprocesser och signalexponering vid modifiering av överdrivet ätande. Addict Behav (1990) 15:387–93.10.1016/0306-4603(90)90047-2 [PubMed] [Cross Ref]
46. ​​Boggiano MM, Dorsey JR, Thomas JM, Murdaugh DL. Pavlovianska kraften hos välsmakande mat: lärdomar för viktminskningsföljsamhet från en ny gnagarmodell av cue-inducerad överätning. Int J Obes (Lond) (2009) 33:693–701.10.1038/ijo.2009.57 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
47. Weingarten HP.. Konditionerade signaler framkallar matning hos mättade råttor: en roll för inlärning vid måltidsinitiering. Science (1983) 220:431–3.10.1126/science.6836286 [PubMed] [Cross Ref]
48. Petrovich GD, Setlow B, Holland PC, Gallagher M.. Amygdalo-hypothalamic krets tillåter inlärda ledtrådar att åsidosätta mättnad och främja ätande. J Neurosci (2002) 22:8748–53. [PubMed]
49. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M.. Medial prefrontal cortex är nödvändig för en aptitlig kontextuell stimulans för att främja ätande hos mätta råttor. J Neurosci (2007) 27:6436–41.10.1523/JNEUROSCI.5001-06.2007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
50. Betley JN, Xu S, Cao ZF, Gong R, Magnus CJ, Yu Y, et al. Neuroner för hunger och törst sänder en undervisningssignal med negativ valens. Nature (2015) 521:180–5.10.1038/nature14416 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
51. Chen Y, Lin YC, Kuo TW, Knight ZA. Sensorisk detektering av mat modulerar snabbt bågformade matningskretsar. Cell (2015) 160:829–41.10.1016/j.cell.2015.01.033 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
52. DeFalco J, Tomishima M, Liu H, Zhao C, Cai X, Marth JD, et al. Virusassisterad kartläggning av neurala ingångar till ett matningscenter i hypotalamus. Science (2001) 291:2608–13.10.1126/science.1056602 [PubMed] [Cross Ref]
53. Medic N, Ziauddeen H, Vestergaard MD, Henning E, Schultz W, Farooqi IS, et al. Dopamin modulerar den neurala representationen av subjektivt värde av mat hos hungriga försökspersoner. J Neurosci (2014) 34:16856–64.10.1523/JNEUROSCI.2051-14.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
54. Aarts H, Custers R, Marien H.. Förberedande och motiverande beteende utanför medvetenhet. Science (2008) 319:1639.10.1126/science.1150432 [PubMed] [Cross Ref]
55. Custers R, Aarts H.. Den omedvetna viljan: hur strävan efter mål fungerar utanför medveten medvetenhet. Science (2010) 329:47–50.10.1126/science.1188595 [PubMed] [Cross Ref]
56. Ziauddeen H, Subramaniam N, Gaillard R, Burke LK, Farooqi IS, Fletcher PC. Matbilder engagerar subliminal motivation att söka mat. Int J Obes (Lond) (2012) 36:1245–7.10.1038/ijo.2011.239 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
57. Pessiglione M, Petrovic P, Daunizeau J, Palminteri S, Dolan RJ, Frith CD.. Subliminal instrumentell konditionering demonstrerad i den mänskliga hjärnan. Neuron (2008) 59:561–7.10.1016/j.neuron.2008.07.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
58. Hare TA, Camerer CF, Rangel A.. Självkontroll i beslutsfattande involverar modulering av vmPFC-värderingssystemet. Science (2009) 324:646–8.10.1126/science.1168450 [PubMed] [Cross Ref]
59. Hare TA, Schultz W, Camerer CF, O'Doherty JP, Rangel A.. Transformation av stimulusvärdesignaler till motorkommandon under enkelt val. Proc Natl Acad Sci USA (2011) 108:18120–5.10.1073/pnas.1109322108 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
60. Schultz W.. Neuronala belönings- och beslutssignaler: från teorier till data. Physiol Rev (2015) 95:853–951.10.1152/physrev.00023.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
61. Snart CS, Brass M, Heinze HJ, Haynes JD.. Omedvetna bestämningsfaktorer för fria beslut i den mänskliga hjärnan. Nat Neurosci (2008) 11:543–5.10.1038/nn.2112 [PubMed] [Cross Ref]
62. Bode S, Murawski C, Soon CS, Bode P, Stahl J, Smith PL.. Avmystifiera "fri vilja": rollen av kontextuell information och bevisackumulering för prediktiv hjärnaktivitet. Neurosci Biobehav Rev (2014) 47:636–45.10.1016/j.neubiorev.2014.10.017 [PubMed] [Cross Ref]
63. de Jong JW, Meijboom KE, Vanderschuren LJ, Adan RA. Låg kontroll över välsmakande födointag hos råttor är förknippat med vanemässigt beteende och sårbarhet för återfall: individuella skillnader. PLoS One (2013) 8:e74645.10.1371/journal.pone.0074645 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
64. Horstmann A, Dietrich A, Mathar D, Possel M, Villringer A, Neumann J.. Slave to habit? Fetma är förknippat med minskad beteendekänslighet för att belöna devalvering. Appetite (2015) 87:175–83.10.1016/j.appet.2014.12.212 [PubMed] [Cross Ref]
65. McNamee D, Liljeholm M, Zika O, O'Doherty JP.. Karakterisering av det associativa innehållet i hjärnstrukturer involverade i vanemässiga och målriktade handlingar hos människor: en multivariat FMRI-studie. J Neurosci (2015) 35:3764–71.10.1523/JNEUROSCI.4677-14.2015 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
66. Furlong TM, Jayaweera HK, Balleine BW, Corbit LH.. Berusningsliknande konsumtion av ett välsmakande livsmedel accelererar vanemässig kontroll av beteendet och är beroende av aktivering av dorsolaterala striatum. J Neurosci (2014) 34:5012–22.10.1523/JNEUROSCI.3707-13.2014 [PubMed] [Cross Ref]
67. Pittenger C, Fasano S, Mazzocchi-Jones D, Dunnett SB, Kandel ER, Brambilla R.. Försämrad dubbelriktad synaptisk plasticitet och procedurminnesbildning i striatumspecifika cAMP-responselementbindande möss med proteinbrist. J Neurosci (2006) 26:2808–13.10.1523/JNEUROSCI.5406-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
68. Kandel ER, Dudai Y, Mayford MR. Minnets molekylär- och systembiologi. Cell (2014) 157:163–86.10.1016/j.cell.2014.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
69. Squire LR, Dede AJ.. Medvetna och omedvetna minnessystem. Cold Spring Harb Perspect Biol (2015) 7:a021667.10.1101/cshperspect.a021667 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
70. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR, et al. Genetiska studier av body mass index ger nya insikter för fetmabiologi. Nature (2015) 518:197–206.10.1038/nature14177 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]