KOMMENTARER: Av en av de bästa beroendeforskarna i världen. Detta papper jämför och kontrasterar matberoende med kemiskt beroende. Som med andra studier finner de att de delar samma mekanismer och hjärnvägar. Om smaskig mat kan orsaka missbruk, kan Internet potentiellt också.
FULL STUDIE: Homeostatiska och hedoniska signaler samverkar i regleringen av livsmedelsintag
Michael Lutter * och Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 mars; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Institutionen för psykiatri, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390
* Till vem som korrespondens bör riktas. E-post: [e-postskyddad].
4Presentadress: Fishberg Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
SAMMANDRAG
Matintag regleras av kompletterande drivmedel från 2: de homeostatiska och hedoniska vägarna. Den homeostatiska vägen kontrollerar energibalansen genom att öka motivationen för att äta efter utarmning av energilagrar. Däremot kan hedonisk eller belöningsbaserad reglering åsidosätta den homeostatiska vägen under perioder med relativ energiöverflöd genom att öka önskan att konsumera livsmedel som är mycket smakliga. I motsats till konsumtionen av mat förmedlas motivationen att använda missbruk drog endast av belöningsvägen. I den här artikeln granskar vi den omfattande forskningen som har identifierat flera mekanismer genom vilka upprepad exponering för missbruksmediciner förändrar neuronal funktion och ökar det motiverande incitamentet att få och använda dessa ämnen. Sedan jämför vi vår nuvarande förståelse av läkemedelsinducerade förändringar i neuronala belöningskretsar med vad som är känt om konsekvenserna av upprepad konsumtion av mycket smakliga livsmedel som dieter med hög fetthalt och högt socker. Därefter diskuterar vi den normala homeostatiska regleringen av matintag, vilket är en unik aspekt av matberoende. Slutligen diskuterar vi de kliniska konsekvenserna av dessa neuronala anpassningar i samband med fetma och neuropsykiatriska syndrom som bulimia nervosa och Prader-Willi syndrom.
INLEDNING
Inom medicinområdet används uttrycket missbruk endast för missbruk som alkohol och kokain. Även om begreppet matberoende har fått stor uppmärksamhet från de populära medierna under de senaste åren, finns det egentligen ingen diagnos för matberoende i medicinsk vetenskap. Till skillnad från beroende av missbruk av droger är mycket mindre känt om beteendemässiga och neurobiologiska konsekvenser av upprepad exponering för mycket smakliga livsmedel. Med tanke på kravet på livsmedel för livsmedel har mycket debatt varit inriktat på att definiera begreppet matberoende. För denna diskussions syfte använder vi en förenklad men användbar definition av matberoende som ”en förlust av kontroll över matintaget.” [För en fullständig diskussion av definitionen av matberoende riktas läsaren till en utmärkt recension av Rogers och Smit (1).] Med användning av missbruk av droger som modell jämför vi den neuronala regleringen av matintag till läkemedelskonsumtion och diskuterar potentialen för mat att betraktas som beroendeframkallande.
HEDONISKA ASPEKTER AV ÄMNEBETYGNINGEN OCH FÖRETAGET
Betydande bevis hos gnagare och människor stöder nu teorin om att både missbruksläkemedel och konsumtion av mycket smakliga livsmedel samlas på en delad väg inom det limbiska systemet för att förmedla motiverade beteenden (2,3). Mycket av detta arbete har fokuserat på den mesolimbiska dopaminvägen eftersom alla vanliga missbruksläkemedel ökar dopamin-signalering från nervterminaler med ursprung i det ventrale tegmentalområdet (VTA) 5 på neuroner i nucleus accumbens (även kallad ventral striatum) (Fig. 1 ). Ökad dopaminerg överföring antas ske antingen genom direktverkan på dopaminerga nervceller (stimulanter, nikotin) eller indirekt genom hämning av GABAergic interneuroner i VTA (alkohol, opiater) (2,3). Också involverat i medling av läkemedelsinducerad aktivering av VTA-dopaminneuroner är peptidneurotransmitteren orexin, som uttrycks av en population av laterala hypotalamiska nervceller som i stort sett innerverar mycket av hjärnan inklusive VTA (4 – 6).
BILD 1
Schematisk representation av neuralkretsar som reglerar utfodring. Dopaminerga nervceller med ursprung i VTA-projektet till neuroner inom kärnan i det ventrala striatum. Den laterala hypotalamusen får input från GABAergic-projektioner från nucleus accumbens såväl som melanocortinergic neurons från hypothalamusbågen. Dessutom finns melanokortinreceptorer också på neuroner i VTA och kärnan ackumben
Naturliga belöningar, såsom mat, stimulerar liknande svar inom den mesolimbiska dopaminvägen. Presentation av mycket välsmakande livsmedel inducerar potent frisättning av dopamin i nucleus accumbens (3). Denna frisättning av dopamin antas samordna många aspekter av ett djurs försök att få matbelöningar, inklusive ökad upphetsning, psykomotorisk aktivering och konditionerad inlärning (minns matassocierade stimuli). Mekanismen genom vilken mat stimulerar dopaminsignalering är oklar; emellertid verkar det som att smakreceptorer inte krävs, eftersom möss som saknar söta receptorer fortfarande kan utveckla en stark preferens för sackaroslösningar (7). En möjlighet är att orexinneuroner kan aktiveras under utfodring, med därmed frisättning av orexin som direkt stimulerar VTA-dopaminneuroner (8).
Vikten av den mesolimbiska dopaminvägen vid mänsklig sjukdom har nyligen bekräftats. Stoeckel et al. rapporterade att hos kvinnor med normal vikt stimulerade bilder av energität mat en signifikant ökning av aktiviteten hos ryggkudatet, en region i ryggstratumet. Däremot visade överviktiga kvinnor bilder med högenergi livsmedel ökad aktivering i flera limbiska regioner inklusive orbitofrontala och prefrontala cortices, amygdala, rygg och ventral striatum, insula, främre cingulate cortex och hippocampus (9). Denna skillnad i aktivering tyder på att överviktiga individer kan ha förändrat utvärderingen av matbelöningen, vilket resulterar i avvikande motivation att konsumera livsmedel med hög energi.
Som man kan förvänta sig leder långvarig aktivering av det limbiska systemet med missbruk av droger till cellulära och molekylära anpassningar som delvis tjänar till att upprätthålla homeostas i dopaminsignalering (2). Inom VTA: s dopaminergiska neuroner är kronisk läkemedelsanvändning förknippad med minskad basal dopaminsekretion, minskad neuronal storlek och ökad aktivitet av tyrosinhydroxylas (det hastighetsbegränsande enzymet i dopaminbiosyntesen) och av det cykliska AMP-svarelementets bindande protein (CREB) (2,10). Inom målneuroner i striatumet ökar kronisk läkemedelsanvändning nivåerna av CREB såväl som de med en annan transkriptionsfaktor, deltaFosB, som båda förändrar neuronal respons på dopaminsignalering (2). Dessa anpassningar anses vara viktiga för den avvikande motivationen att få missbruk som observeras hos missbrukare. Till exempel ökar deltaFosB-nivåerna i striatum känsligheten för de givande effekterna av missbruksläkemedel som kokain och morfin och ökar incitamentmotivationen för att få dem (2).
Liknande cell- och molekylförändringar har beskrivits i gnagare som exponerats för mycket smakliga livsmedel. Möss exponerade för en fettrik diet för 4 wk och sedan abrupt dras tillbaka till en mindre smaklig halmrenad diet visade minskade nivåer av aktiv CREB i striatum upp till 1 wk efter omkopplaren (11). Dessa fynd överensstämmer med Barrot et al. (12) som rapporterade att minskande CREB-aktivitet i det ventrala striatumet ökar preferensen för både en sackaroslösning (en naturlig belöning) och för morfin, ett väl karakteriserat missbruksläkemedel. Dessutom uppvisade möss exponerade för 4 wk av fettrik diet en signifikant höjning av nivån av deltaFosB i nucleus accumbens (11), liknande förändringar som observerades efter exponering för missbruk av läkemedel (2). Vidare förbättrar ökat uttryck av deltaFosB i denna hjärnregion matförstärkt operant som svarar, vilket visar en tydlig roll för deltaFosB i att öka motivationen för att få matbelöningar (13). Sammantaget visar dessa studier att limbiska regioner upplever liknande neuroadaptationer efter exponering för både livsmedels- och läkemedelsbelöningar och att dessa anpassningar förändrar motivationen att få båda typer av belöningar.
HOMEOSTATISKA ASPEKTER FÖR Matintag
Till skillnad från hedoniska aspekter av utfodring, som fokuserar på belöningen i samband med matintag, handlar homeostatisk kontroll av utfodring främst om reglering av energibalansen. Det mesta av detta arbete har fokuserat på cirkulerande hormoner som överför information om perifera energinivåer till hjärnan.
Två av de viktigaste perifera hormonerna är leptin och ghrelin. Leptin syntetiseras av vit fettvävnad, och dess nivå ökar i proportion till fettmassa. Bland de många åtgärderna undertrycker höga nivåer av leptin kraftigt matintaget och stimulerar metaboliska processer för att sprida överdrivna energilagrar (14). Däremot är ghrelin en peptid härledd från mage vars nivå ökar som svar på negativ energibalans och stimulerar matintag och energilagring (14).
Även om receptorer för leptin och ghrelin uttrycks i stor utsträckning i kroppen och centrala nervsystemet, är den bågformiga kärnan (Arc) i hypotalamus en plats av speciell betydelse, med tanke på dess välkända roll för att reglera utfodring och metabolism (15). Inom bågen uttrycks leptinreceptorer på 2 distinkta delmängder av neuroner (fig. 1). Den första uttrycker det peptidneurotransmitter pro-opiomelanocortin (POMC) och kokain-amfetaminreglerat transkript (CART). Leptinreceptorsignalisering stimulerar aktiviteten hos POMC / CART-nervceller och dämpar matningen medan den ökar metabolismhastigheten. För det andra hämmar aktivering av leptinreceptorn en andra uppsättning neuroner, som uttrycker neuropeptid Y (NPY) och agouti-relaterad peptid (AgRP); dessa neuroner ökar normalt matintaget. Således utövar POMC / CART-neuroner och NPY / AgRP-neuroner motsatta effekter på matintag och energiförbrukning. På detta sätt är leptin en potent undertryckare av utfodring genom att stimulera anorexigena POMC / CART-nervceller samtidigt som man ömsesidigt inhiberar verkan av proappetit NPY / AgRP-neuroner (15). Däremot uttrycks ghrelinreceptorer huvudsakligen på NPY / AgRP-neuroner inom bågen; aktivering av ghrelin-signalering stimulerar dessa neuroner och främjar matningsbeteende (14).
Nya bevis stöder nu idén att hormoner som är kända för att reglera utfodring, såsom leptin och ghrelin, också har effekter på motivationen för att få mat genom reglering av mesolimbisk dopamin-signalering. Leptin kan minska basalsekretionen av dopamin såväl som utfodringsstimulerad dopaminfrisättning inom råttans ventrale striatum (16). Vidare hämmar leptinreceptoraktivering avfyrning av VTA-dopaminneuroner (17), medan långvarig blockad av leptinsignalering i VTA ökar den lokomotoriska aktiviteten och matintaget (18). Avbildningsstudier på mänskliga patienter bekräftar att mesolimbisk dopamin-signalering involverades i leptins verkan. Farooqi et al. (19) rapporterade funktionella avbildningsresultat från 2 humana patienter med medfödd brist på leptin. Båda individerna visade förbättrad aktivering av striatal regioner efter att ha sett bilder av mat. Det är viktigt att denna förbättrade striatala aktivering kan normaliseras med 7 d leptinersättningsbehandling. På senare tid har ghrelin visat sig reglera mesolimbisk dopamin-signalering. Flera utredare rapporterar att ghrelinreceptorn uttrycks av VTA-nervceller och att administration av ghrelin stimulerar frisättningen av dopamin i striatum (20 – 22). Vidare har Malik et al. (23) har bekräftat en roll för ghrelin hos mänskliga patienter. Friska kontrollpersoner som fick infusioner av ghrelin visade ökad aktivitet i flera limbiska regioner inklusive amygdala, orbitofrontal cortex, främre insula och striatum.
Effekt av stress vid matning
Ytterligare komplicerar bilden är påverkan av psykosocial stress på utfodring och kroppsvikts homeostas. Inte bara är en förändring i aptiten 1 av de grundläggande diagnostiska funktionerna i Major Depressive Disorder (24), utan det finns en ∼25% associeringsgrad mellan humörstörning och fetma (25). Därför är det mycket troligt att stress kan påverka utfodring och kroppsvikt oberoende av matens smak eller energistatus. Nyligen har vi visat en viktig roll för ghrelin och orexin i de aptitfulla förändringarna som orsakas av kronisk stress (26). Möss utsatta för kronisk social nederlag stress svarade med en signifikant förhöjning i nivåerna av aktiv ghrelin som korrelerar med en ökning av både matintag och kroppsvikt. Denna effekt på utfodring och kroppsvikt förlorades när möss som saknade ghrelinreceptorn utsattes för kronisk social stress.
Det är viktigt att även om stressreglering av matintag och kroppsvikt blockerades i möss med ghrelinreceptor, visade djuren större grader av depressiva symtom. Dessa fynd indikerar att stressinducerade förhöjningar av ghrelin inte bara kan förändra matintaget utan också kan bidra till att kompensera för den skadliga effekten av stress på humör och motivation. Dessa olika verkningar av ghrelin verkar delvis medieras via aktivering av orexinneuroner i den laterala hypotalamusen (27). Andra grupper har också visat förändringar i matningssystemen efter kronisk stress. Lu rapporterade att möss utsatt för kronisk mild stress har minskat nivåerna av cirkulerande leptin (28). Teegarden och Bale visade, i en muslinje genetiskt sårbara för effekterna av stress, att kronisk variabel stress ökar preferensen för en fettrik diet (29). Dessa studier belyser det faktum att humörstörningar troligtvis påverkar både hedoniska och homeostatiska aspekter av matintag, vilket gör en tydlig definition av matberoende svårt (sammanfattat i tabell 1).
TABELL 1
Neuronala faktorer som reglerar matintag
Faktor Vägar reglerad Verkningsplats Åtgärd på utfodring Effekt av stress
Leptin både bågformigt, VTA hämmar minskningar
Ghrelin Båda Arcuate, VTA Stimulerar ökningar
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA hämmar ökningar
deltaFosB Hedonisk N. Accumbens Stimulerar ökningar
a-MSH1
Homeostatisk PVN1
Hämmar ?
AgRP homeostatisk PVN Stimulerar ?
NPY Homeostatisk Flera platser Stimulerar ?
Orexin Hedonic VTA Stimulerar minskningar
1a-MSH, a-melanocytstimulerande hormon; PVN, paraventrikulär kärna.
KLINISKA IMPLIKATIONER
Begreppet matberoende används vanligtvis på fetma av populära media. 3-beteendestörningar, bulimia nervosa, ätstörning i binge och Prader-Willi-syndrom inkluderar dessutom tvångsmatigt intag som en del av det kliniska syndromet. Det senaste arbetet har lett till möjligheten att avvikande mesolimbisk dopamin-signalering är involverad i dessa störningar.
Även om övervikt tydligt bidrar till utvecklingen av många störningar inklusive diabetes och metaboliskt syndrom, anses det i sig inte vara en sjukdom. Fortfarande är det viktigt att överväga effekten av kronisk exponering för mycket smakliga livsmedel på belöningssystemet vid utvecklingen av fetma. Preliminära bevis från funktionella neuroimaging-studier tyder på att det limbiska systemet kan vara hyperresponsivt för livsmedelsbelöningar hos feta kvinnor, som tidigare nämnts (9). Framtida forskning behövs för att bestämma de funktionella skillnaderna mellan normalviktiga och feta individer, inklusive involvering av limbisk aktivitet i återhämtningen i viktökning som observeras i många individer efter framgångsrik viktminskning. Flera kliniska metoder finns tillgängliga för att uppnå viktminskning, inklusive kost och motion, bariatrisk kirurgi, och mediciner såsom rimonabant, en cannabinoidreceptorantagonist. Dessa behandlingspopulationer erbjuder ideala försökspersoner för funktionell neuroimaging-teknik för att identifiera mekanismer för viktminskning och mottaglighet för viktåterhämtning.
Prekliniska modeller föreslår också den potentiella betydelsen av neuronala anpassningar i utvecklingen av fetma. Transkriptionsfaktorerna CREB och deltaFosB, nämnda ovan, är av särskilt intresse på grund av deras väletablerade roll i drogberoende. Det finns emellertid en tydlig brist på studier av mänskliga postmortem på feta ämnen. Mänsklig postmortemvävnad måste analyseras för flera neuronala anpassningar som potentiellt kan mediera eller induceras av fetma, inklusive storleken på dopaminerga nervceller i VTA och expressionsnivåer av CREB och deltaFosB i det ventrala striatum. Dessutom indikeras ytterligare test av gnagarmodeller. Aktuella data stöder en roll för CREB och deltaFosB när det gäller att förmedla matbelöning men har ännu inte visat kravet på dessa transkriptionsfaktorer i utvecklingen av dietinducerade eller andra gnagningsmodeller för fetma. Experimentella verktyg, inklusive transgena muslinjer och viral-medierad genöverföring, finns redan tillgängliga för att fortsätta denna undersökningslinje.
Ännu mindre är känt om patofysiologin för tvångsmatigt intag som observeras i bulimia nervosa, ätstörning i binge och Prader-Willi syndrom. Även om klinisk erfarenhet visar en kraftigt ökad motivation att få mat hos individer med dessa störningar, vilket tyder på en möjlig roll för det mesolimbiska dopaminsystemet, finns det lite bevis för att stödja denna hypotes. Två neuroimaging-studier har visat onormal aktivering av den främre cingulerade cortex hos patienter med bulimia nervosa (30,31), medan en annan studie visade dysfunktion av hypothalamus och orbitofrontal cortex hos patienter med Prader-Willi-syndrom (32). Mekanismen för onormal limbisk aktivering är inte känd men kan involvera förändrade nivåer av perifera matningshormoner. Exempelvis är ghrelinnivåerna kraftigt förhöjda i Prader-Willi-syndrom (33) och kan orsaka ökningen i motivation för att få mat som ses hos dessa patienter. Emellertid har studier om perifera hormoner såsom ghrelin i etiologin för ätstörningar såsom bulimia nervosa och ätstörningar i binge i bästa fall producerat blandade resultat (34), vilket betonar att patofysiologin för dessa störningar sannolikt kommer att involvera komplexa interaktioner bland många genetiska, miljömässiga och psykologiska faktorer.
Att skapa en ny diagnos för matberoende kräver noggrann analys inte bara relevant vetenskaplig information utan också av sociala, juridiska, epidemiologiska och ekonomiska överväganden som ligger utanför omfattningen av denna översyn. Det är emellertid uppenbart att kronisk konsumtion av mycket smakliga livsmedel kan förändra hjärnfunktionen på sätt som liknar missbruksläkemedel, särskilt inom den mesolimbiska dopamin-belöningsvägen. Att fastställa de långsiktiga konsekvenserna av dieter med mycket socker och fett på limbisk funktion och motiverade beteenden kan ge viktiga nya insikter om orsaken och behandlingen av tvångsmat äta.
Andra artiklar i detta tillägg inkluderar referenser (35 – 37).
Anmärkningar
1 Publicerad som ett tillägg till Journal of Nutrition. Presenteras som en del av symposiet ”Food Addiction: Fact or Fiction?” Som ges vid 2008 Experimental Biology-mötet, april 8, 2008 i San Diego, CA. Symposiet sponsrades av American Society for Nutrition och stöds av ett utbildningsbidrag från The National Institute on Drug Abuse, The National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, och The National Dairy Council. Symposiet var ordförande av Rebecca L. Corwin och Patricia S. Grigson.
2 Stöds av följande bidrag: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, NARSAD Young Investigator Award, Astra-Zeneca, The Physician Scientist Program.
3 Upplysningar om författare: M. Lutter och E. Nestler, inga intressekonflikter.
5 Förkortningar använda: AgRP, agouti-relaterad peptid; Båge, bågformad kärna; CART, kokain-amfetaminreglerat transkript; CREB, cykliskt AMP-svarelementbindande protein; NPY, neuropeptid Y; POMC, pro-opiomelanocortin; VTA, ventral tegmental område.
REFERENSER
1. Rogers PJ, Smit HJ. Mattrang och mat ”beroende”: en kritisk granskning av bevisen ur ett biopsykosocialt perspektiv. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3-14. [PubMed]
2. Nestler EJ. Finns det en gemensam molekylär väg för missbruk? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-9. [PubMed]
3. Nestler EJ. Molekylär grund för långsiktig plasticitet underliggande beroende. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-28. [PubMed]
4. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A i VTA är avgörande för induktion av synaptisk plasticitet och beteendekänslighet för kokain. Nervcell. 2006; 49: 589-601. [PubMed]
5. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Roll för hypocretin vid medling av stressinducerad återinförande av kokain-sökande beteende. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168-73. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. En roll för laterala hypotalamiska orexinneuroner i belöningssökande. Natur. 2005; 437: 556-9. [PubMed]
7. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG, Nicolelis MA, Simon SA. Matbelöning i avsaknad av smakreceptorsignalering. Nervcell. 2008; 57: 930-41. [PubMed]
8. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Orexinsignalering i det ventrale tegmentalområdet krävs för aptit med hög fett inducerad av opioidstimulering av nucleus accumbens. J Neurosci. 2007; 27: 11075-82. [PubMed]
9. Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Utbredd aktivering av belöningssystemet hos överviktiga kvinnor som svar på bilder av högkalorifoder. Neuroimage. 2008; 41: 636-47. [PubMed]
10. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, et al. IRS2-Akt-vägen i dopamin-nervceller i mellanhjärnan reglerar beteendemässiga och cellulära svar på opiater. Nat Neurosci. 2007; 10: 93-9. [PubMed]
11. Teegarden SL, Bale TL. Minskade kostråd ger ökad känslomässighet och risk för återfall av dieten. Biol Psykiatri. 2007; 61: 1021-9. [PubMed]
12. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, et al. CREB-aktivitet i nucleus accumbens-skalet kontrollerar grindningen av beteendemässiga reaktioner på emotionella stimuli. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11435-40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB i nucleus accumbens reglerar matförstärkt instrumentellt beteende och motivation. J Neurosci. 2006; 26: 9196-204. [PubMed]
14. Zigman JM, Elmquist JK. Minireview: Från anorexia till fetma - yin och yang av kroppsviktkontroll. Endokrinologi. 2003; 144: 3749-56. [PubMed]
15. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Behovet av matning: homeostatisk och hedonisk kontroll av att äta. Nervcell. 2002; 36: 199-211. [PubMed]
16. Krugel U, Schraft T, Kittner H, Kiess W, Illes P. Basal och matnings-framkallad dopaminfrisättning i råttkärnan accumbens deprimeras av leptin. Eur J Pharmacol. 2003; 482: 185-7. [PubMed]
17. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptinreglering av mesoaccumbens dopaminväg. Nervcell. 2006; 51: 811-22. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Leptinreceptorsignalering i dopaminneuroner i mellanhålet reglerar utfodring. Nervcell. 2006; 51: 801-10. [PubMed]
19. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin reglerar striatala områden och mänskligt ätbeteende. Vetenskap. 2007; 317: 1355. [PubMed]
20. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, et al. Ghrelin modulerar aktiviteten och den synaptiska inmatningsorganisationen för dopamin neuroner i mitten av hjärnan samtidigt som det främjar aptiten. J Clin Invest. 2006; 116: 3229-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Ghrelin-administration till tegmentära områden stimulerar lokomotorisk aktivitet och ökar den extracellulära koncentrationen av dopamin i nucleus accumbens. Addict Biol. 2007; 12: 6-16. [PubMed]
22. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghrelin inducerar utfodring i den mesolimbiska belöningsvägen mellan det ventrale tegmentala området och nucleus accumbens. Peptider. 2005; 26: 2274-9. [PubMed]
23. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin modulerar hjärnaktivitet i områden som kontrollerar aptitligt beteende. Cell Metab. 2008; 7: 400-9. [PubMed]
24. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
25. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Förening mellan fetma och psykiatriska störningar i den vuxna befolkningen i USA. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 824-30. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK, et al. Det orexigeniska hormonet ghrelin försvarar mot depressiva symtom på kronisk stress. Nat Neurosci. 2008; 11: 752-3. [PMC gratis artikel] [PubMed]
27. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Orexinsignalering förmedlar den antidepressiva-liknande effekten av kaloribegränsning. J Neurosci. 2008; 28: 3071-5. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Lu XY, Kim CS, Frazer A, Zhang W. Leptin: en potentiell ny antidepressiva. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 1593-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Teegarden SL, Bale TL. Effekterna av stress på dietens preferens och intag är beroende av tillgång och stresskänslighet. Physiol Behav. 2008; 93: 713-23. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Förändrad hjärnaktivitet hos kvinnor som återhämtats från ätstörningar av bulimisk typ efter en glukosutmaning: en pilotstudie. Int J Eat Disord. 2006; 39: 76-9. [PubMed]
31. Penas-Lledo EM, Loeb KL, Martin L, Fan J. Anterior cinguleringsaktivitet vid bulimia nervosa: en fMRI-fallstudie. Ät vikt oordning. 2007; 12: e78-82. [PubMed]
32. Dimitropoulos A, Schultz RT. Livsmedelsrelaterade nervkretsar i Prader-Willi-syndrom: svar på livsmedel med högt kaloriinnehåll. J Autism Dev Disord. 2008; 38: 1642-53. [PubMed]
33. Cummings DE. Ghrelin och den kortsiktiga och långsiktiga regleringen av aptit och kroppsvikt. Physiol Behav. 2006; 89: 71-84. [PubMed]
34. Troisi A, Di Lorenzo G, Lega I, Tesauro M, Bertoli A, Leo R, Iantorno M, Pecchioli C, Rizza S, et al. Plasmaghrelin vid anorexi, bulimi och binge-ätstörning: förhållanden till ätmönster och cirkulerande koncentrationer av kortisol och sköldkörtelhormoner. Neuroendokrinologi. 2005; 81: 259-66. [PubMed]
35. Corwin RL, Grigson PS. Symposiumöversikt. Matberoende: fakta eller fiktion? J Nutr. 2009; 139: 617-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Pelchat ML. Matberoende hos människor. J Nutr. 2009; 139: 620-2. [PubMed]
37. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bockning av socker och fett har märkbara skillnader i beroendeframkallande beteende. J Nutr. 2009; 139: 623-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
;
