Skräpmatdietinducerad fetma ökar D2-receptorens autoinhibition i det ventrala tegmentalområdet och reducerar etanoldryck (2017)

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstrakt

I likhet med missbruksläkemedel medieras det hedoniska värdet på mat åtminstone delvis av det mesostriatala dopaminsystemet (DA). Långvarigt intag av antingen dieter med högt kaloriinnehåll eller missbruk av droger leder båda till en trubbning av DA-systemet. De flesta studier har fokuserat på DAergiska förändringar i striatum, men lite är känt om effekterna av högkaloridieter på Ventral tegmental Area (VTA) DA neuroner. Eftersom högkaloridieter ger beroendeframkallande DAergiska anpassningar, är det möjligt att dessa dieter kan öka missbrukskänsligheten. Men högkaloridieter minskar konsekvent intaget av psykostimuleringsmedel och villkorade ställepreferenser i gnagare. Däremot kan dieter med högt kaloriinnehåll öka eller minska etanoldrickningen, men det är inte känt hur en skräpdiet (cafeteridiet) påverkar etanoldrickningen. I den aktuella studien administrerade vi en cafeteridiet bestående av bacon, potatischips, ostkaka, kakor, frukostflingor, marshmallows och chokladgodisar till Wistar-råttor av hankön under veckor 3-4, vilket producerade en överviktig fenotyp. Tidigare matning av cafeteridiet minskade etanoldryckning med homecage under 2 veckors testning och minskade tillfälligt sackaros och chowintag. Det är viktigt att cafeteridiet inte hade någon effekt på etanolmetabolismhastigheten eller etanolkoncentrationer i blod efter 2g / kg etanoladministrering. jagn mellanhjärnskivor, vi visade att matning av cafeteria diet förbättrar DA D2 receptor (D2R) autoinhibition i VTA DA neuroner. Dessa resultat visar att skräpmat-inducerad fetma minskar etanoldrickning och antyder att ökad D2R autoinhibition i VTA kan bidra till underskott i DAergisk signalering och belöna hypofunktion som observerats med fetma.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Skräpmataducerad fetma ökar D2-receptorns autoinhibition i det ventrale tegmentalområdet och minskar etanoldrickningen.

PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstrakt

I likhet med missbruksläkemedel medieras det hedoniska värdet på mat åtminstone delvis av det mesostriatala dopaminsystemet (DA). Långvarigt intag av antingen dieter med högt kaloriinnehåll eller missbruk av droger leder båda till en trubbning av DA-systemet. De flesta studier har fokuserat på DAergiska förändringar i striatum, men lite är känt om effekterna av högkaloridieter på Ventral tegmental Area (VTA) DA neuroner. Eftersom högkaloridieter ger beroendeframkallande DAergiska anpassningar, är det möjligt att dessa dieter kan öka missbrukskänsligheten. Men högkaloridieter minskar konsekvent intaget av psykostimuleringsmedel och villkorade ställepreferenser i gnagare. Däremot kan dieter med högt kaloriinnehåll öka eller minska etanoldrickningen, men det är inte känt hur en skräpdiet (cafeteridiet) påverkar etanoldrickningen. I den aktuella studien administrerade vi en cafeteridiet bestående av bacon, potatischips, ostkaka, kakor, frukostflingor, marshmallows och chokladgodisar till Wistar-råttor av hankön under veckor 3-4, vilket producerade en överviktig fenotyp. Tidigare matning av cafeteridiet minskade etanoldryckning med homecage under 2 veckors testning och minskade tillfälligt sackaros och chowintag. Det är viktigt att cafeteridiet inte hade någon effekt på etanolmetabolismhastigheten eller etanolkoncentrationer i blod efter 2g / kg etanoladministrering. I mellanhjärnskivor visade vi att matning av cafeteridiet förbättrar DA D2-receptor (D2R) autoinhibition i VTA DA-nervceller. Dessa resultat visar att skräpmat-inducerad fetma minskar etanoldrickning och antyder att ökad D2R autoinhibition i VTA kan bidra till underskott i DAergisk signalering och belöna hypofunktion som observerats med fetma.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Citation: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Skräpmataducerad fetma ökar D2 receptor autoinhibition i det ventrale tegmentalområdet och minskar etanoldrickning. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Redaktör: James Edgar McCutcheon, University of Leicester, FÖRENADE KUNGARIKET

Mottagen: Maj 24, 2017; Accepterad: Augusti 9, 2017; Publicerad: Augusti 31, 2017

Upphovsrätt: © 2017 Cook et al. Detta är en artikel med öppen åtkomst distribuerad under villkoren för Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras.

Data Tillgänglighet: All relevant information finns i papperet och dess stödjande informationsfiler.

finansiering: Detta arbete stöds av RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) och T32-AA007471 (University of Texas, Austin, Division of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy). Dessa bidrag finansierades eller finansieras av National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. https://www.niaaa.nih.gov/. Fundrarna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera eller förbereda manuskriptet.

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen existerar.

Beskrivning

De förstärkande egenskaperna för beroendeframkallande läkemedel och smakliga livsmedel medieras delvis av det mesostriatala dopaminsystemet (DA) [1]. Dessutom ger en lång exponering för missbruk, inklusive etanol eller energitäta smakliga livsmedel liknande DAergiska neuroadaptationer. Till exempel minskar kronisk exponering för etanol och andra missbruk av D2-receptorer (D2R) och basala DA-nivåer i striatum [2-4], som också observeras med energität matförbrukning [5-7]. Feta människor har också minskat D2R-uttryck i striatum [8] och reducerad striatal aktivering som svar på smaklig mat [9]. Eftersom neuroadaptationer efter energität mat eller kronisk läkemedelseksponering är liknande, kan överkonsumtion av energitäta livsmedel därför öka känsligheten för drogberoende. Intressant nog har gnagareundersökningar visat att hög konsumtion av fett eller socker minskar intaget av psykostimulant och konditionerad platspreferens [10-13]. Däremot kan tidigare konsumtion med hög fetthalt eller socker / kolhydrat öka [14, 15] eller minska [16, 17] etanol som dricker i gnagare. Det är emellertid inte känt hur konsumtion av skräpmat som regelbundet konsumeras av människor påverkar etanoldrickande.

I USA är ungefär 35% av vuxna och 17% av barn och ungdomar överviktiga [18]. Den ökande förekomsten av fetma har förknippats med ökad tillgänglighet till "skräpmat" med mycket fett, socker och andra kolhydrater [19], och konsumtionen av dessa dieter är särskilt framträdande under tonåren [20-22]. I ett försök att modellera denna typ av energität diet som bidrar till fetma har utredare gett råttor tillgång till skräpmat, benämnt en cafeteridiet [5, 6, 23]. Matning i cafeteriadiet har visat sig minska D2R och basal DA-nivåer i striatum, minska känsligheten för belöningskretsar med hjälp av intrakraniell självstimulering och producera tvångsmässig matkonsumtion [5, 6]. Det är emellertid inte känt om matning av cafeteridiet förändrar elektrofysiologiska egenskaper hos DA-neuroner i det ventrale tegmentalområdet (VTA) eller påverkar etanoldrickande.

Somatodendritisk DA-frisättning aktiverar D2Rs på somata och dendriter av DA-neuroner vilket resulterar i autoinhibition in vivo- [24, 25] och vitro [26, 27] genom aktivering av G-proteinbelagda inreliknande kaliumkanaler (GIRK) via G_{i / o} signalering. Således resulterar D2R-aktivering av GIRK i hyperpolarisering och reducerad neuronal excitabilitet [28]. I VTA DA-neuroner ökar upprepad administration av etanol eller akut kokainadministration D2R-medierad autoinhibition [29, 30]. Efter upprepad etanoladministrering hos möss var ökningen av D2R-autoinhibition dessutom förknippad med ökad etanoldrickning av hemkorg [29]. Även om det är tydligt med högkaloridieter producerar beroendeframkallande DAergiska anpassningar i striatum, har effekterna av högkaloridieter på D2R autoinhibition i VTA DA-nervceller inte karakteriserats.

I den aktuella studien undersökte vi effekterna av cafeteria-diet på homecage-etanol eller sackarosdrickning, VTA DA-neuronbasal bränningsfrekvens och D2R-medierad autoinhibition av VTA DA-neuroner. Matfoder i cafeterian under tonåren resulterade i en fetma-liknande fenotyp och en långvarig minskning av etanol drickande med en 2 tim dricka i mörkret (DID) etanol presentation som producerar måttligt etanolintag. Det är viktigt att matning av cafeteriadiet inte hade någon effekt på etanolkoncentrationer i blod (BEC) eller etanolmetabolismhastighet efter en 2 g / kg eterolinjektion (intraperitoneal) ip. Dessutom ökade matning av cafeteriadiet D2R-medierad autoinhibition av VTA DA-neuroner.

Metoder och material

ÄmnenMale Wistar-råttor erhölls från Harlan-laboratorier (Indianapolis, IN) vid 3 veckor gamla. Råttor hölls enstaka i plexiglasburar, som på ena sidan av buren hade en plexiglasplattform som mätte 7 ”x 4” x 1.25 ”fäst på golvet för placering av cafeteria. Alla råttor hade standard laboratorie chow tillgängligt AD libitum och vatten var tillgängligt vid alla tidpunkter utom under etanol- eller sackarosdrickningssessioner. Vivariumet hölls på en omvänd 12 timmars ljus-mörk cykel (ljuset började vid 0100 timmar), konstant temperatur på 22 ± 2 ° C och 65% relativ fuktighet. Djuromsorg och hanteringsförfaranden följde National Institutes of Health Guidelines under University of Texas vid Austin Institutional Animal Care and Use Committee godkända protokoll.

Matfoder för cafeteria

En gång om dagen (1 timme in i den mörka cykeln) en cafeteridiet bestående av skräpmat med hög kaloriinnehåll inklusive ostkaka (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), bacon (HEB, San Antonio, TX), kakor (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ, sockerkakor, Vista, Sheares Foods, Massillon, OH), potatischips (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) frukostflingor med hög sockerhalt (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallows (Kraft, Northfield, IL) eller chokladgodis (M&M, MARS, McLean, VA) tillhandahölls till cafeteriadietgruppen. Fyra av kafeterian-dietmatvarorna administrerades per dag och olika dieter bibehölls genom att alternera matvaror dagligen. Den enda chow-gruppen fick endast laboratoriekost (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), vilket också var tillgängligt för cafeteriadietgruppen ad libitum. Innehållet i makronäringsämnen (baserat på kalorier som tillhandahålls) i dieten med endast chow bestod av 14% fett, 65% kolhydrat och 21% protein, och i genomsnitt bestod cafeteridieten av 42% fett, 52% kolhydrat och 6% protein. Kafeteriadiet administrerades i 3 veckor för kaloriintag och D2R-utåtgående experiment (med början ungefär 3-4 veckor gamla) och under 4 veckor för alla andra experiment (med början ungefär 5 veckor gamla). För mätning av kaloriintag vägdes kafeteriadiet och endast chow-mat dagligen och kaloriintaget beräknades med hjälp av information om makronäringsämnen från tillverkaren.

Homecage etanol eller sackaros dricka

En vecka efter vana fick råttor 2 timme / dag begränsad tillgång till en etanol (10% volym / volym) eller sackaros (5% vikt / volym) för att bedöma dricksvatten i början. Under alla etanol- eller sackarosdryckningssessioner ersattes hushållsvattenflaskan mot en flaska innehållande etanol- eller sackaroslösningen vid 1 timmar in i den mörka cykeln. Efter baserad etanol eller sackarosdrickning (7 dagar) tilldelades råttor slumpmässigt till cafeteridieten eller endast chow-gruppen. Därefter matades råttor cafeteria diet eller chow endast under 4 veckor. Tjugofyra timmar efter den sista administreringen av cafeteridiet började råttor dagligen med etanol eller sackarosdrickning.

Blodetanolkoncentration (BEC)

Efter 4 veckor med cafeteria-diet eller endast utfodring av chow, administrerades råttor etanol (2g / kg, 15% volym / volym i saltlösning, ip) 24 timmar efter den sista administreringen av cafeteriet. Helblodsprover (10 μL) uppsamlades via halssnip vid 30, 60 och 120 min efter etanolinjektion och sattes till glasgasskromatografi (GC) injektionsflaskor innehållande 90 μL 5M natriumklorid. Exempel på etanolkoncentrationer analyserades samma dag som bloduppsamling med GC med användning av en Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) utrustad med en flamjoniseringsdetektor och Combi PAL autosampler. I korthet värmdes varje prov till 65 ° C under 3 min innan fastfasmikroekstraktionsfiber (SPME; 75 μm CAR / PDMS, smält kiseldioxid; Supelco) absorberade etanolångan under 3 min. SPME-fibern desorberade sedan provet in i GC-injektionsporten under 1 min vid 220 ° C. Helium (8.5 ml / min flödeshastighet) användes som bärargasen och en HP Innowax kapillärkolonn (30 mx 0.53 mm x 1 mikrometer filmtjocklek; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) användes för separering. Externa etanolstandarder (25, 50, 100, 200, 400 och 600 mg / dL) analyserades för att beräkna en standardkurva. Kromatogram analyserades med användning av CompassCDS Workstation-programvara (Bruker Corporation, Fremont, CA), och topphöjderna för etanol (~ 2 min retentionstid) användes för att konstruera en standardkurva och interpolera etanolkoncentrationer i provet.

elektro~~POS=TRUNC

Råttor bedövades med isofluran och hjärnan avlägsnades och dissekerades i kallskurslösning innehållande (i mM) 205 sackaros, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 glukos och 25 NaHCO₃mättad med 95% O₂och 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Horisontella mellanhjärnskivor (200 μm) delades på en vibratom och fick återhämta sig under 1 timmar i konstgjord cerebrospinalvätska (aCSF) vid 34 ° C. Inspelningar utfördes i den laterala VTA 50 – 150 μm från den mediala gränsen för den mediella terminala kärnan i tillbehörsoptiska kanalen. Under inspelningen perfunderades skivor med syresatt, värmdes (34 ° C) aCSF (i mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 glukos, 21.4 NaHCO₃. Cellfästade lös-patch-inspelningar (~ 20 MΩ-försegling) utfördes med pipetter innehållande 150mM NaCl. Helcellsinspelningar utfördes med pipetter innehållande en intracellulär lösning bestående av (i mM) 115 K-metylsulfat eller K-glukonat, 20 KCl, 1.5 MgCl₂10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP och 10 Na₂-fosfokreatin (pH 7.2 – 7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Förmodade DA-nervceller identifierades av deras spontana lågfrekventa pacemaker-avfyrning (1-5 Hz) och breda åtgärdspotentialer (> 1.2 ms) i cellansluten konfiguration och stor I_h (> 200 pA) som svar på ett spänningssteg på 1.5 sek från -62mV till -112 mV i spänningsklämmande läge för hela celler. Spänningsklämmespelningar gjordes med en hållpotential på -62mV, korrigerad för en vätskekopplingspotential på -7 mV. Helcellsinspelningar kasserades om seriemotståndet ökade över 20 MΩ eller ingångsmotståndet sjönk under 200 MΩ. Data filtrerades vid 1–5 kHz och digitaliserades vid 2–10 kHz.

Dataanalys

Data uttrycks som medelvärde ± SEM. Statistisk betydelse bestämdes genom Studentens t-test eller tvåvägs ANOVA följt av Bonferroni post hoc-test.

Resultat

Kafeteria diet tillgång resulterar i högt kaloriintag och en fetma-liknande fenotyp

Kaloriintag för cafeteridieten och endast chow-grupper samt kalorikällan för cafeteridietgruppen bedömdes under 3 veckor. Cafeteria-dietgruppen konsumerade mer kalorier än den enda chow-gruppen under 3 födelseveckor (interaktion: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; diet: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; tid F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Fig 1A). Cafeteria-dietgruppen konsumerade betydligt fler kalorier från matvaror för cafeteria-diet än från chow-pellets under 3 födelseveckor (interaktion: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; diet: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; tid F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Fig 1B). Kalorier härrörande från chow-pellets var signifikant större för den enda chow-gruppen under 3-veckobedömningen (interaktion: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; diet: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; tid F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Fig 1C). I slutändan uppvisade cafeteria-dietgruppen en större grad av viktökning under 3 veckor av utfodring (interaktion: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; diet: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; tid F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Fig 1D). Fyra veckor med matning av cafeteridiet resulterade i en fetma-liknande fenotyp med kroppsvikt betydligt tyngre än den enda chow-gruppen (interaktion: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; diet: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; tid F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Fig 1E). Vidare visade vi i en annan grupp av djur att cafeteria-dietgruppen äter mycket lite chow under 4-veckorna med matfoder i foder jämfört med kontroller (interaktion: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; diet: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; tid F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Fig 1F). Dessa resultat visar att tillgång till kostratdiet resulterade i överätande mycket smakligt skräpmat och efterföljande förlust av homeostatisk energibalans.

Kaloriintaget och kalorikällan bedömdes under 3 veckor. (A) Råttor med daglig tillgång till kafeteridiet konsumerade betydligt mer kalorier under de 3 veckorna med utfodring än den enda chow-gruppen (n = 14-19 / grupp). (B) Cafeteria-dietgruppen konsumerade betydligt mer kalorier från kafeteria-dietmat än från chow-pellets (n = 19). (C) Den enda chow-gruppen konsumerade mer kalorier från chow-pellets än kafeteriadietgruppen (n = 14-19 / grupp). (D) Cafeteria dietåtkomst resulterade i ökad viktökning under 3 veckors matning (n = 14-19 / grupp). (E) Fyra veckors cafeteria-dietfoder ökade signifikant kroppsvikt jämfört med endast chow-matade kontroller (huvudeffekt av diet, p <0.001, tvåvägs ANOVA, n = 44-46 / grupp). (F) Under de fyra veckorna med åtkomst till cafeteridiet förbrukar kafeteridietgruppen betydligt mindre chow än den enda chow-gruppen (huvudeffekt av diet, p <4, tvåvägs ANOVA, n = 0.0001-10 / grupp). * p <11, ** p <0.05, *** p <0.01, Bonferroni post hoc-test.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Tidigare matning av cafeteridiet minskade etanoldrikning med hemhjälp utan någon effekt på etanolmetabolismhastigheten eller BEC

För att bestämma effekterna av föregående matningsdiettsfodring på etanoldryckning använde vi en DID 2hr-begränsad åtkomst av homecage etanol (en flaska, 10% v / v) dricksprocedur som producerar måttliga nivåer av etanolintag. Baseline etanol drickning (g / kg) i genomsnitt under 7 dagarna före cafeteria diet tillgång var liknande mellan grupper (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Fig 2A). Efter 4 veckor med matning i cafeteria diet minskade emellertid den totala mängden etanol som konsumeras under 2 veckor för testning (diet: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; tid F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Fig 2B). Omfånget av reduktionen i drick av etanol var större när etanolintaget plottades i g / kg eftersom kroppsvikt för cafeteridieten och endast chow-grupper är markant olika. Etanolintag i g / kg i genomsnitt under 2 testveckor var 0.67 ± 0.11 g / kg för endast chow-gruppen och 0.25 ± 0.06 g / kg för cafeteria-dietgruppen. Vattenförbrukningen under 2 veckors test var inte olika mellan grupper (diet: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Fig 2C).

(A) Genomsnittlig etanoldrickning vid baslinjen (g / kg) under de sju dagarna före utfodring av cafeterian var likartad mellan grupperna (p = 7, Studentens t-test, n = 0.7480-6 / grupp). (B) Före utfodring av cafeterian (7 veckor) minskade den totala volymen etanol (4%, volym / volym, 10 timmar / dag) som konsumerades under testveckorna (huvudeffekt av diet, p <2, tvåvägs ANOVA , n = 2-0.05 / grupp), (C) utan effekt på total vattenförbrukning (n = 6-7 / grupp). (D) Det fanns ingen skillnad i BEC: s lutningar (6-7 min efter en administrering av 30 g / kg, ip) mellan grupperna (p = 120, linjär regression, n = 2-0.6535 / grupp). BEC var likartade mellan grupperna vid 4, 5 och 30 minuter efter etanoladministrering. BEC, etanol i blodkoncentration; ip, intraperitoneal.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Eftersom matning i cafeteria diet kan förändra metabola processer, inklusive etanolmetabolism, administrerade vi etanol (2g / kg, ip) och uppmätt BEC vid 30, 60 och 120 min efter injektion efter cafeteria diet eller chow bara utfodring. Genom att använda linjär regression för att jämföra BEC-sluttningar (30 – 120 min efter injektion) mellan grupper, hade matning av cafeteridiet ingen effekt på etanolmetabolismhastigheten (p = 0.6535; Fig 2D). Dessutom var det ingen skillnad i BEC mellan grupper (diet: F_(1,14) = 2.056). Förändringar i etanolmetabolismhastighet eller etanolabsorption i blodomloppet kan därför inte förklara minskad etanoldrickning efter matning i cafeteria.

Tidigare cafeteridiet som matar kortvarigt förändrad hembygd sackarosdrick och chowintag

För att bestämma om cafeteridiet förändrar konsumtionen av andra förstärkande lösningar testade vi effekterna av föregående cafeteridiet som utfodrats på sockerdricksdrink. Med användning av en liknande DID 2hr sakkaros med begränsad åtkomst (en flaska, 5% vikt / volym) dricksprocedur, var baslinjen sackarosdrickning (ml / kg) liknande mellan grupper (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Fig 3A). Föregående cafeteridiet som matar kortvarigt minskad sackarosdrickning (diet x tidsinteraktion: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Fig 3B). Även om det fanns en betydande interaktion med diet x tid, nådde post hoc-analys inte någon betydelse vid någon tidpunkt. Baserat på uppgifterna (Fig 3B), kan växelverkan mellan dietgrupp och tid förklaras av en kortvarig minskning av sackarosdrickning efter matning av cafeteria. Vid den andra testveckan var dock sackarosdrickning liknande chow-gruppen. Vattenförbrukningen under 2 veckors test var inte olika mellan grupper (diet: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Fig 3C). Liknar en tidigare studie [31], cafeteridiet som matar kortvarigt reducerat chowintag (interaktion: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; diet: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; tid F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Fig 3D) under 2 dagar efter utfodring av cafeteria (Bonferroni posthoc-test, p <0.001; Fig 3D). Därför ger exponering för cafeteriadiet en långvarig minskning av etanoldrickande och kortvariga minskningar av sackarosdrickning och chowintag.

(A) Genomsnittlig sackarosdrink vid baslinjen (ml / kg) under de sju dagarna före utfodring av cafeterian var likartad mellan grupperna (p = 7, Studentens t-test, n = 0.6489-15 / grupp). (B) Före utfodring av cafeterian (16 veckor) övergående förändrad sackaros (4%, vikt / volym, 5 timmar / dag) konsumtion (diet x tidsinteraktion, p <2, tvåvägs ANOVA, n = 0.005-15 / grupp) . (C) Det fanns ingen skillnad i vattenförbrukning mellan grupperna (n = 16-15 / grupp). (D) Före utfodring av cafeteriediet minskade övergående chowintag (n = 16 / grupp). *** p <10, Bonferroni post hoc-test.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Cafeteria diet ökar D2R autoinhibition i VTA DA neuroner

Hjärnskivelektrofysiologi användes för att undersöka effekterna av cafeteridiet på basalskyddsfrekvens och D2R-medierad autoinhibition av VTA DA-neuroner. Matning i cafeteria diet hade ingen effekt på basal tonic pacemaker avfyrningsfrekvens av VTA DA neuroner (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Fig 4A och 4B). Därefter testade vi effekterna av cafeteria-diet på D2R-medierade utströmmar med hjälp av D2R-agonistkvinpirol. Matfoder med cafeteria ökade den genomsnittliga toppamplituden för quinpirol-medierad (100nM) hämmande utströmmar (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Fig 5A) jämfört med kontroller. Kafeteridiet ökade dessutom de hämmande effekterna av 10nM-kinopirol på avfyrningsfrekvensen för VTA DA-neuroner under 10 min av administrering av quinpirol (interaktion: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; diet: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; tid F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Fig 5B) och procent hämning av avfyrningsfrekvens producerad av kinpirol (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Fig 5C). Vid en högre koncentration av kinpirol (30nM) var det ingen skillnad i hämningen av avfyrningsfrekvensen under 10 min av quinpiroladministration (diet: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Fig 5D) eller procentuell hämning av skjutning mellan grupper (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Fig 5E). Därför ökade exponeringen för cafeteriadiet quinpirol-medierad (100nM) utströmmar och ökade känsligheten för quinpirol-medierad hämning av skjutfrekvensen.

(A) Basal tonisk avfyrningsfrekvens för VTA DA-neuroner var liknande mellan grupper (p = 0.4681, Student's t-test, n = 36-38 / grupp). (B) Representativa spår av VTA DA-neuronavfyrning efter 4 veckor endast med chow (blått) eller cafeteridiet (röd) utfodring. DA, dopamin; VTA; ventralt tegmentalt område.

(A) Kafeteridiet ökade den genomsnittliga toppamplituden för quinpirol-medierad (100 nM) hämmande utåt GIRK-strömmar jämfört med chow-endast kontroller. Quinpirol bad applicerades under 10 min och sulpirid (1 μM) reverserade snabbt den quinpirol-medierade strömmen. Exempel på kinpirolmedierade utströmmar (V_h = -62 mV) för endast chow (blå) eller cafeteria diet matade (röda) råttor (n = 16-25 / grupp). (B) Cafeteria diet-matning ökade de hämmande effekterna av 10 nM kinpirol på VTA DA-neurons avfyrningsfrekvens under 10 min av kinpirolbadapplikation (huvudeffekt av diet, p <0.0005, tvåvägs ANOVA, n = 13-16 / grupp) och (C) kinpirolmedierad procentuell hämning av avfyrningsfrekvens (p <0.001, Studentens t-test). Representativa spår av DA-neurons avfyrningsfrekvens under baslinjen eller 10 nM kinpirolapplikation efter endast chow (blå) eller cafeteriadiet (röd) utfodring. (DE) Hämning av DA-neurons avfyrningsfrekvens med 30 nM kinpirol var liknande mellan grupper (n = 9 / grupp). Efter 10 min 30 nM applicering av kinpirolbad applicerades sulpirid (1 uM) på badet för att snabbt reversera kinpirolmedierad hämning av avfyrningsfrekvensen. Representativa spår av DA-neurons avfyrningsfrekvens under baslinjen eller 30 nM kinpirolapplikation efter endast chow (blå) eller cafeteriadiet (röd) utfodring. *** p <0.001, Studentens t-test. DA, dopamin; D2R, dopamin D2-receptor; GIRK, G-proteinstyrt inre korrigerande kaliumkanaler; VTA; ventralt tegmentalt område.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Diskussion

Målet med den aktuella studien var att undersöka effekterna av matning i cafeteria på etikoldrickning i hemmet och VTA DA neuronfysiologi. Tidigare utfodring av cafeteridiet minskade etanoldrickning under 2 veckors testning, men hade ingen effekt på etanolmetabolismhastigheten eller BEC efter en etanoladministration av 2g / kg (ip). Det har väl dokumenterats att dieter med högt kaloriinnehåll och dietinducerad fetma leder till trubbig DAergisk signalering i striatum, som har antagits för att bidra till belöningsunderskott [32-34]. Effekterna av dietinducerad fetma på DA-nervceller i mitten av hjärnan har emellertid inte karakteriserats. Här visar vi att utökad tillgång till cafeteria diet ökar D2R autoinhibition i VTA DA neuroner, utan någon effekt på basal tonic pacemaker avfyrningsfrekvens i skivan. Det är inte klart om ökad D2R-autohämning efter cafeteridiet bidrar till minskad etanoldrickning, men ökad DA-neuron autoinhibition kan dock bidra till att belöna hypofunktion som observeras med fetma.

Effekter av cafeteria diet på etanol drickning

Tidigare utfodring av cafeteridiet ledde till en långvarig minskning av etanoldrickningen i hemmaburen. Den totala mängden konsumerad etanol reducerades under 2 veckor efter exponering för cafeteriadiet. Vidare hade matning av cafeteriadiet ingen effekt på BEC: er eller etanolmetabolismhastigheten efter 2g / kg etanoladministrering. Därför kan minskad etanoldrickning inte förklaras genom diet eller kroppsviktinducerade förändringar i etanolmetabolismhastigheten eller etanolabsorption i blodomloppet. Till skillnad från etanoldrickning minskades sackarosdrickning och chowintag tillfälligt. I slutändan producerade tidigare exponering för cafeteridiet en längre varaktig minskning av etanolintaget jämfört med naturligt belöningsintag.

Det är fortfarande oklart hur dietkompositionen påverkar etanoldrickning i gnagare. Därför fick råttor i den aktuella studien en diet bestående av skräpmat som konsumeras regelbundet av människor. De aktuella resultaten överensstämmer med en ny studie som visar att fettreducerad fetma eller fetthaltad matad icke-överviktiga möss visar minskad preferens för etanol [16]. Dessutom har en diet med högt kolhydratfattigt protein visat sig minska etanoldrickningen hos råttor [17] emellertid uppmättes etanolintaget under exponering för diet. Därför kan etanoldrikning ha minskat baserat på kaloribehov istället för en minskning av etanolens förstärkningsegenskaper. Däremot har tidigare intermittent sackaroskonsumtion (21 dagar) eller en fettrik diet (7 dagar) visat sig öka etanoldrickningen i hemmet [14, 15]. Båda dessa studier använde 12 timmar presentation av 4 – 5 ökande koncentrationer av etanol (1,2,4,7 eller 9%) under 4 dagar vardera, vilket skiljer sig mycket från 2 timmarna till 10% etanol som användes i den aktuella studien. Avvikelser i effekterna av högkaloridieter på etanoldrickning kan bero på skillnader i näringsinnehållet i kosten, varaktighet och tidpunkt för exponeringen för dieten, det använda etanoldrycksparadigmet eller stam / artspecifika effekter.

Effekter av cafeteria diet på D2R autoinhibition

Matfoder i cafeterin ökar D2R autoinhibition, vilket också observeras efter upprepad etanoladministrering. Vårt laboratorium har tidigare visat att upprepad administration av etanol i möss ökar styrkan hos D2R-medierade utströmmar i VTA och minskar en Ca²⁺ beroende desensibilisering av dessa strömmar [29]. I den studien ökade upprepad etanolexponering de hämmande effekterna av kinpirol på avfyrningsfrekvensen vid både 10 nM och 30 nM koncentrationer. Emellertid ökade exponeringen för cafeteriadiet den hämmande effekten av kinpirol på avfyrningsfrekvensen endast vid 10 nM-koncentrationen (Fig 5B och 5C). Även om vi inte bestämde om kraften / effektiviteten hos quinpirol förändrades med cafeteria-diet, tyder dessa resultat på att cafeteria-diet ökade känsligheten hos quinpirol för att hämma DA-neuronbränning. Akut administrering av kokain (20 mg / kg) har också visat sig öka D2R-medierade utströmmar i substantia nigra pars compacta från möss [30]. Däremot har metamfetamin självadministrering visat sig minska D2R-medierade strömmar i VTA, vilket också var Ca²⁺ beroende [35]. Därför, i motsats till neuroadaptationer i striatum där exponering för missbruk eller högkaloridieter generellt reducerar D2R uttryck, har specifika läkemedels missbruk divergerande effekter på D2R / GIRK-medierade strömmar. Det bör noteras att livsmedelsbegränsningar ökar läkemedelsintaget [36], inklusive etanol [37] och minskar D2R autoinhibition [38]. Eftersom exponering för cafeteriadiet ökar D2R autohämning och minskar etanolintaget, kommer det att vara viktigt att bestämma förhållandet mellan matintag, förändringar i D2R autohämning och etanoldrickning. Så vitt vi vet finns det bara en annan studie som undersökte effekterna av dietinducerad fetma på D2R autoinhibition. I den studien förändrade fetthaltindierad fetma inte de hämmande effekterna av en enda dos quinpirol (3 – 100 nM) på VTA DA-neuronfyrningshastighet hos möss [39]. Stegvis applicering av kinpirol (3, 10, 30 och 100 nM) resulterade emellertid i reducerade hämmande effekter av quinpirol på avfyrning, vilket ledde till att författarna antydde att feta möss visade påskyndade D2R-desensibilisering jämfört med kontrollmager möss. Det är inte klart vad som ligger till grund för dessa skillnader i effekterna av cafeteridiet hos råttor jämfört med fettsnål diet hos möss på D2R autoinhibition. Ytterligare studier är berättigade för att bestämma effekterna av energitäta dieter och dietinducerad fetma på VTA DA-neuroner och D2R-autoinhibition.

Det är inte klart om minskad etanoldrickning eller de elektrofysiologiska resultaten påverkades av ökad kroppsvikt i den aktuella studien. Dock kan kalorifattiga dieter dämpa DA-systemet [13] och minska etanoldrickning [16] i frånvaro av fetma. Ökad fettnivå är associerad med förändringar i leptin, insulin och ghrelin, som alla kan modulera DA-systemets aktivitet [40-42]. Därför kan vi inte utesluta att förändringar i homeostatiska utfodringsmekanismer kan ha påverkat resultaten. Vi kan inte heller utesluta möjligheten att matning av cafeteridiet kan ha förändrat dykmönster av intagande beteende eftersom etanol och sackarosdrickning endast mättes under en 2 timmars åtkomstperiod.

Den nuvarande studien skiljer sig från tidigare studier [5, 6] som har undersökt effekterna av cafeteridiet på DA-systemet genom att tillhandahålla matning för cafeteridiet under tonåren istället för vuxen ålder. Sammantaget tyder uppgifterna på att både fostrande matning för ungdomar och cafeteria för vuxna producerar neuroadaptationer som dämpar DA-systemet och bidrar till att belöna hypofunktion. Även om det inte är känt hur matning av cafeteridiet under vuxen ålder påverkar D2R-autoinhibition, kan administrering av missbruksläkemedel öka D2R-autoinhibition vid administrering under tonåren [29] eller under vuxen ålder [30].

Betydelse av ökad D2R autohämning och ett hypodopaminergt tillstånd efter cafeteridiet på etanoldrickande och fulländande beteende

In vivo, ökad D2R autoinhibition kan minska basal DA-neuronfyrningsfrekvens, och därmed dämpa DA-systemet och bidra till ett hypodopaminergt tillstånd. I den aktuella studien och en tidigare studie från vårt labb [29], upptäckte vi inte basal DAergisk ton i skivan eftersom sulpirid misslyckas med att förändra DA-neuronfyrningsfrekvensen. Dock, in vivo- aktiviteten hos DA-neuroner påverkas kontinuerligt av lokal DA och D2R autoinhibition. Därför bör ökad D2R autoinhibition efter cafeteridiet leda till minskad basal avfyrningshastighet av DA-nervceller i det intakta djuret, och bidra till ett hypodopaminergt tillstånd som tros driva för mycket matintag [19]. På liknande sätt har omfattande bevis från prekliniska och mänskliga studier lett till hypotesen att ett hypodopaminergt tillstånd bidrar till tvångsmässigt etanolintag och återfall [43, 44]. De aktuella resultaten lägger till den växande litteraturen som tyder på att matning av cafeteria kost ger beroendeframkallande DAergiska förändringar som överensstämmer med ett hypodopaminergt tillstånd [5, 6]. Även om ett hypodopaminergt tillstånd länge har antagits för att bidra till överdriven etanoldrickning, översattes inte cafeteria dietinducerad hypodopaminergi till ökad etanoldrickning. Tidigare arbete i vårt laboratorium visade att upprepad etanoladministration ökade D2R autoinhibition, vilket var förknippat med ökad homecage-drickning av etanol hos möss [29]. I den studien drog vi slutsatsen att ökad D2R autoinhibition efter upprepad etanoladministration bidrog till det hypodopaminergiska tillståndet som vanligtvis observerades vid kronisk exponering av etanol. Sammantaget verkar det troligt att uttryck av ett hypodopaminergt tillstånd som produceras genom kronisk konsumtion av energität skräpmat leder till överdrivet / tvångsmässigt fulländande beteende som är förstärkningsspecifikt. Faktum är att överkonsumtion av energitäta livsmedel normalt inte översätter till överdriven konsumtion av missbruk av droger, utan i stället minskar läkemedelsintaget. Tidigare bevis och de aktuella resultaten stödjer detta eftersom utökad tillgång till cafeteridiet producerar tvångsmässigt intag av smakrik mat [6], men minskar etanol och sackarosdrickning som vi visar här. Dessutom reducerades chowintaget också tillfälligt efter matning av cafeteridiet. Dessutom har en diet med hög fetthalt eller sockeradministration visat sig minska intaget av psykostimulant och konditionerat ställepreferens hos råttor [10-13]. Flera stora epidemiologiska studier visar också att fetma i allmänhet inte är förknippat med alkohol- eller droganvändningssjukdomar [45-48]. Däremot finns det begränsade studier som ger bevis på att tidigare fetthaltig diet eller sackarosadministration ökar etanoldrickningen hos råttor [14, 15] eller att fetma är förknippat med alkoholanvändningsproblem hos människor [49]. Kronisk etanoladministration kan också ge förstärkningsspecifika effekter på läkemedelskonsumtionen. Exempelvis ökar tidigare exponering för kronisk etanol självadministrering av etanol [50], men har ingen effekt på självadministrering av kokain [51], även om kronisk administration av etanol eller kokain båda producerar liknande anpassningar i DA-systemet. När det gäller hur ett hypodopaminergt tillstånd påverkar dricksvatten och återfall av etanol undersökte en ny studie förändringar i DA-systemet under hela beroendecykeln hos råttor och människor, och visade att avhållsamhet kännetecknas av tidig hypodopaminergi följt av hyperdopaminergi under utdragen avhållsamhet, båda varav kan bidra till återfallssårbarhet [52]. Därför är avvikelser i DAergisk signalering förknippade med etanolförbrukning och alkoholanvändningssjukdomar, men det exakta sambandet mellan DA-signalering och dricka eller återfall av etanol förblir oklart.

Betydelse av ökad D2R autoinhibition vid dietinducerad fetma

Ökad D2R autoinhibition kan bidra till underskott i striatal DA-överföring och belöna hypofunktion som observerats med dietinducerad fetma. Fetma är förknippat med belöningsunderskott såväl som motivations- och emotionella funktionsnedsättningar som ofta tillskrivs minskad DA-signalering i striatum [32, 33, 53]. Matning i cafeteriadiet har visat sig minska basala DA-nivåer såväl som halterna av DA-metaboliterna 3,4-dihydroxyfenylättiksyra (DOPAC) och homovanillinsyra (HVA) i NAc [5]. En annan studie visade dessutom att fetma utsatta råttor visade 50% mindre basal DA i NAc jämfört med kontroller [54]. Dessa två studier ger bevis på att matad mat i cafeteria och fetma utsatt för råttor har presynaptiska brister i DA-frisättning med användning av koronala NAc-skivpreparat. Exempelvis hade fetma benägna råttor minskningar av DA-biosyntetiska enzymet tyrosinhydroxylas och vesikulär monoamintransportör 2 (VMAT2) som kan minska DA-syntesen och frisätta [54]. En förbises aspekt på området är emellertid involvering av fysiologiska processer i VTA där många av dessa DA-neuroner härstammar. De aktuella resultaten antyder att ökad D2R autoinhibition kan bidra till DAergiska underskott observerade med dietinducerad fetma. Därför kan studier som undersöker presynaptiska mesolimbiska mekanismer i NAc och VTA ge insikt i neurobiologiska mekanismer som bidrar till fetma.

Slutsatser

Minskad DA-överföring i striatumet för feta människor och råttor har varit väl dokumenterat [6, 8, 19]. Den aktuella studien antyder att ökad D2R autoinhibition i VTA också kan bidra till dietinducerad DA-signalunderskott och belöna hypofunktion som observerats med fetma. Även om dieter med höga kalorier och missbruk av droger ger liknande förändringar i det mesolimbiska DA-systemet, visar vi att matning i cafeteriadiet minskar etanoldryckning i råttor. Sammantaget verkar det som om cafeteria-dietinducerade beroendeframkallande förändringar i DA-systemet specifikt kan driva konsumtion av cafeteridiet [6], medan tillbakadragande från cafeteridiet resulterar i förlängd undertryckning av etanoldrickning och tillfälligt undertrycker konsumtionen av naturliga belöningar (dvs. sackaros och chow-pellets). Dessa fynd lägger till den växande litteraturen som visar att dietinducerad fetma och drogberoende producerar liknande neuroadaptationer i belöningskretsar. Ytterligare undersökning av DAB-anpassningar i mellanhinnan efter överdrivet energität mat- eller läkemedelsintag kan leda till viktig insikt om mekanismerna som bidrar till dessa stora folkhälsoproblem.

Stödjande information

1 / 5

Rå data för Fig 1.

(XLSX)

S1-data. Rå data för Fig 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

S2-data. Rå data för Fig 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

S3-data. Rå data för Fig 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

S4-data. Rå data för Fig 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

S5-data. Rå data för Fig 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Erkännanden

Vi vill erkänna Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling och Trevor Hadley för deras tekniska hjälp. Vi vill också tacka Michela Marinelli för värdefulla vetenskapliga diskussioner och Christopher Mazzone för hjälp med att redigera manuskriptet.

Referensprojekt

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Mat- och drogbelöning: överlappande kretsar i mänsklig fetma och beroende. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. PMID: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Minskningar i dopaminreceptorer men inte hos dopamintransportörer hos alkoholister. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20 (9): 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. PMID: 8986209.

Visa artikel

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effekt av självadministrering av kokain på dopamin D2-receptorer hos rhesusapor. Synapse. 1998; 30 (1): 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. PMID: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Markerad hämning av frisättning av mesolimbisk dopamin: ett vanligt drag i etanol, morfin, kokain och amfetamin-abstinens hos råttor. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. PMID: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Brister i mesolimbisk dopaminneuröverföring vid fetma hos råtta. Neuroscience. 2009; 159 (4): 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. PMID: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamin D2-receptorer i beroende-liknande belöningsdysfunktion och tvångsmat äta hos feta råttor. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. PMID: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Minskad accumbens-dopamin i Sprague-Dawley-råttor som är benägna att äta över en fettrik diet. Physiol Behav. 2010; 101 (3): 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. PMID: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001; 357 (9253): 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. PMID: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Förhållandet mellan fetma och trubbigt striatal svar på mat modereras av TaqIA A1-allelen. Vetenskap. 2008; 322 (5900): 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. PMID: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Nedskrivning av anskaffning av självadministrering av kokain hos råttor som upprätthölls med en fettrik diet. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. PMID: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Intag av dietär sackaros eller fett minskar amfetamin-drickande hos råttor. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. PMID: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Exponering för förhöjda nivåer av kostfett dämpar psykostimulant belöning och mesolimbisk dopaminomsättning hos råtta. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. PMID: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Dämpad mesolimbisk dopaminfunktion och signalering genom mättad men inte enomättad diet Lipipids. Neuropsychopharmacology. 2016; 41 (3): 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. PMID: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Sockerberoende råttor visar förbättrad intag av osötad etanol. Alkohol. 2004; 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. En fettrik måltid eller injektion av lipider stimulerar etanolintaget. Alkohol. 2004; 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Fodring med hög fetthalt förändrar lukt-, sociala och belöningsrelaterade beteenden hos möss oberoende av fetma. Fetma (silverfjäder). 2016; 24 (4): 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. PMID: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Kosthållsinducerade förändringar i frivillig etanolförbrukning och etanolmetabolism hos råtta. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. PMID: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Förekomst av fetma hos barn och vuxna i USA, 2011 – 2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. PMID: 24570244.

19. Volkow ND, Wise RA. Hur kan narkotikamissbruk hjälpa oss att förstå fetma? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. PMID: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Ökande kaloribidrag från socker-sötade drycker och 100% fruktjuicer bland amerikanska barn och ungdomar, 1988 – 2004. Pediatrik. 2008; 121 (6): e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. PMID: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Folkhälsa: Den giftiga sanningen om socker. Natur. 2012; 482 (7383): 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. PMID: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Kaloriintag från snabbmat bland barn och ungdomar i USA, 2011 – 2012. NCHS datakort. 2015; (213): 1-8. PMID: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. En djurmodell av tvångsmässigt mattagande beteende. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. PMID: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Bevis för att systemiskt administrerade dopaminantagonister aktiverar dopaminneuron avfyring främst genom blockering av somatodendritiska autoreceptorer. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. PMID: 7996424.

25. Vit FJ, Wang RY. A10 dopaminneuroner: autoreceptors roll för att bestämma avfyrningshastighet och känslighet för dopaminagonister. Life Sci. 1984; 34 (12): 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. PMID: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, North RA. Dopamin verkar på D2-receptorer för att öka kaliumkonduktansen i neuroner hos råttens substantia nigra zona compacta. J Physiol. 1987; 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. PMID: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Vesikulär dopaminfrisättning framkallar en hämmande postsynaptisk ström i dopamins neuroner i mellanhålet. Nervcell. 2004; 42 (6): 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. PMID: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Tillväxtroller för G-protein-gated in-rectifying kalium (GIRK) kanaler i hälsa och sjukdom. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. PMID: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. In vivo etanolupplevelse ökar D (2) autoinhibition i det ventrale tegmentalområdet. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (5): 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. PMID: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Särskild reglering av dopamin D2S och D2L autoreceptorsignalering med kalcium. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. PMID: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Ihållande fetma hos råttor efter en konsumtionsperiod av en blandad diet med hög energi. J Physiol. 1980; 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. PMID: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Dopamins roll i motivation för mat hos människor: konsekvenser för fetma. Expert Opin Ther Mål. 2002; 6 (5): 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. PMID: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Känslighet för belöning: konsekvenser för överätande och övervikt. Aptit. 2004; 42 (2): 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. PMID: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamin och glukos, fetma och belöningsbrist syndrom. Front Psychol. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. PMID: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Självadministrering av metamfetamin hos möss minskar GIRK-kanalmedierade strömmar i dopaminneuroner i mellanhålet. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. PMID: 25522412;

36. Carroll ME, Frankrike CP, Meisch RA. Matberövning ökar oral och intravenös läkemedelsintag hos råttor. Vetenskap. 1979; 205 (4403): 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. PMID: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Etanolförbrukning av C57BL / 6-möss: påverkan av köns- och procedurvariabler. Alkohol. 1999; 17 (3): 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. PMID: 10231165.

38. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Matbegränsning ökar glutamatreceptormedierad bränning av dopaminneuroner. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. PMID: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Fetma dämpar D2 autoreceptormedierad hämning av förmodade dopaminerge neuron i ventralt tegmentområde. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. PMID: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Leptinreglering av mesoaccumbens dopaminväg. Nervcell. 2006; 51 (6): 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. PMID: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Insulin inducerar långvarig depression av ventrale tegmentala dopamin neuroner via endocannabinoider. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. PMID: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin modulerar aktiviteten och den synaptiska inmatningsorganisationen för dopamin neuroner i mitten av hjärnan samtidigt som det främjar aptiten. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. PMID: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry av beroende. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. PMID: 19710631;

44. Diana M. Dopaminhypotesen om drogberoende och dess potentiella terapeutiska värde. Främre psykiatri. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. PMID: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Är övervikt, fetma och extrem fetma förknippade med psykopatologi? Resultat från den nationella epidemiologiska undersökningen av alkohol och tillhörande tillstånd. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7): 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. PMID: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Förening mellan fetma och psykiatriska störningar i den vuxna befolkningen i USA. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (7): 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Fetma och psykiska störningar i den vuxna allmänheten. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. PMID: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Fetma och psykiska störningar i befolkningen: resultat från världsundersökningarna om mental hälsa. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. PMID: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Föreningarna mellan kroppsmassaindex och substansanvändningssjukdomar skiljer sig efter kön: resultat från National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. PMID: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Överdriven etanoldrickning efter en historia av etanolberoende: djurmodell av allostas. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-94. PMID: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Tidigare exponering för alkohol har ingen effekt på kokainens självadministrering och återfall hos råttor: Bevis från en råttmodell som inte stöder gateway-hypotesen. Neuropsychopharmacology. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. PMID: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Konvergent bevis från alkoholberoende människor och råttor för ett hyperdopaminergt tillstånd i utdragen avhållsamhet. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. PMID: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Dopaminerg aktivering av belöningskretsar reglerar livsmedels- och läkemedelsbegäran. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. PMID: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Bevis för defekt mesolimbisk dopamin exocytos hos fetma benägna råttor. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. PMID: 18477764;