Låg kontroll över godtagbar matintag i råttor är associerad med vanligt beteende och återfallssäkerhet: Individuella skillnader () 2013

. 2013; 8 (9): e74645.

Publicerad online 2013 Sep 10. doi:  10.1371 / journal.pone.0074645

PMCID: PMC3769238

Silvana Gaetani, redaktör

Abstrakt

Den världsomfattande fetmaepidemin utgör ett enormt och växande hot mot folkhälsan. Emellertid förstås de neurobeteende mekanismerna för överätande och fetma ofullständigt. Det har föreslagits att beroende-liknande processer kan ligga till grund för vissa former av fetma, särskilt de som är förknippade med binge ätstörningar. För att undersöka rollen som beroende-liknande processer i fetma, anpassade vi en modell av kokainberoende-liknande beteende hos råttor som svarade på mycket smakrik mat. Här testade vi huruvida råttor svarade på mycket smaklig choklad. Se till att vi skulle visa tre kriterier för beroende-liknande beteende, dvs hög motivation, fortsätta söka trots signalerad brist på tillgänglighet och uthållighet att söka trots aversiva konsekvenser. Vi undersökte också om exponering för en binge-modell (en diet som består av växlande perioder med begränsad tillgång till mat och tillgång till mycket smakrik mat), främjar uppkomsten av matberoende-liknande beteende. Våra data visar väsentliga individuella skillnader i kontroll över smaklig mat som söker och tar, men ingen distinkt undergrupp av djur som visade missbrukliknande beteende kunde identifieras. Istället observerade vi ett brett spektrum som sträcker sig från låg till mycket hög kontroll över smakligt intag av mat. Exponering för binge-modellen påverkade emellertid inte kontrollen över smaklig mat som söker och tog. Djur som visade låg kontroll över smakligt livsmedelsintag (dvs poäng högt på de tre kriterierna för beroende-liknande beteende) var mindre känsliga för devalvering av matbelöningen och var mer benägna att matinducerad återinförande av släckt svar, vilket indikerar att kontroll över smakbarhet matintag är förknippat med vanligt födaintag och sårbarhet för återfall. Sammanfattningsvis presenterar vi en djurmodell för att utvärdera kontrollen över matsökning och -tagande. Eftersom minskad kontroll över livsmedelsintaget är en viktig faktor i utvecklingen av fetma kan förståelse av dess beteendemässiga och neurala underlag underlätta förbättrad hantering av fetmaepidemin.

Beskrivning

Fetma är ett stort hot mot folkhälsan, eftersom det ökar risken för diabetes, hjärt-kärlsjukdomar och cancer [,]. Prevalensgraden för fetma har ökat stadigt med en förväntad ökning med 2030 på 65 miljoner respektive 11 miljoner överviktiga vuxna i USA respektive Storbritannien []. Den aktuella förekomsten av fetma (definierad som ett kroppsmassindex> 30 kg / m2) är cirka 33% i USA och mer än hälften av EU: s medlemsländer har fetma> 20% [,]. Trots dess höga prevalens förstås de neurala och beteendemässiga grunden för fetma ofullständigt.

Det har föreslagits att vissa former av överdrivet matintag som är förknippat med fetma medieras av en beroende-liknande process [,,-]. Även i vilken utsträckning matberoende kan förklara fetmaepidemin är föremål för intensiv debatt [,-]. Som stöd för en roll som beroende-liknande processer vid fetma finns det överlappning mellan DSM-IV-kriterierna för substansberoende och de föreslagna kriterierna för ätstörning i binge [,,,] och fetma [,,]. Dessutom kan komorbiditeten mellan ätstörningar och missbruksstörningar vara så hög som 40% []. I detta avseende har det föreslagits att (över) ätande och droganvändning förlitar sig på liknande neuralkretsar []. En möjlig delad neuromekanism är en minskning av tillgänglighet av dopamin D2-receptor i striatum som finns i båda störningarna [-], ett konstaterande som bekräftades i en djurmodell av tvångsmat äta []. Andra likheter inkluderar ett liknande hjärnaktivitetsmönster efter begär och undertryckning av begär [-] och samtidigt inträffar med en impulsiv personlighet eller uppmärksamhetshinder Hyperactivity Disorder [-].

Vi har tidigare hävdat att nyligen utvecklade modeller från narkotikamissbrukfältet kan vara användbara för att undersöka begreppet matberoende []. I 2004, Deroche-Gamonet et al. utvecklade en modell för beroende-liknande beteende hos råttor, baserad på förlust av kontroll över kokainintag []. I denna modell råttor självadministrerad kokain dagligen under flera månader. Djuren testades med avseende på tre beteendeparametrar baserade på DSM-IV-kriterierna för substansberoende, dvs 1) Svårighetsbegränsande sökning under signalerad icke-tillgänglighet. 2) Extremt hög motivation att söka och ta läkemedlet. 3) Fortsatt sökning av läkemedlet trots aversiva konsekvenser. Det visade sig att en undergrupp av råttor (17,2%) gjorde poäng inom den övre tertilen för varje kriterium, vilket är mycket mer än vad som skulle förväntas av en slump (dvs 3,6%). Dessutom verkade dessa beroende-liknande beteendeuttryckande djur vara mer sårbara för återinförande av släckt läkemedelssökande, en modell för återfall till drogmissbruk efter avgiftning [].

I den aktuella studien testade vi om beroendeframkallande beteende riktat mot mat kan visas med en liknande metod som Deroche-Gamonet et al. För att underlätta uppkomsten av matberoende-beteende utsatte vi djur för en binge-modell bestående av växlande perioder med matbegränsning och tillgång till smaklig mat. Binge äta modeller som består av antingen mellanliggande tillgång till smaklig mat [,] eller omväxlande (12h / 12h) tillgång till sackaros och livsmedelsbrist har visat sig förmedla bingeing [] och vissa aspekter av beroende, såsom abstinenssymptom [,] samt förändringar i dopaminsignalering som också ses efter långvarig läkemedelseksponering [,].

Det har föreslagits att utvecklingen av missbruk underlättas genom en övergång från utfallsdrivet, målstyrt beteende till en vanlig, stimulus-respons struktur av beteende [,]. För att testa rollen som vanligt beteende i vår föreslagna modell av matberoende-liknande beteende testade vi också att svara på mat efter devalvering av den smakliga matförstärkaren []. Eftersom missbrukliknande beteende är förknippat med ökad sårbarhet för återinförande av drogsökande [], vi ansåg att djur med mindre kontroll över sitt livsmedelsintag skulle vara mer benägna att kö och matinducerad återinförande av mat som söker efter utrotning.

Material och metoder

Etikförklaring

Experiment godkändes av djuretiska kommittén vid Utrecht University och genomfördes i överensstämmelse med holländska lagar (Wet op de Dierproeven, 1996) och europeiska förordningar (riktlinje 86 / 609 / EEG).

djur

6 veckor gamla Wistar-hanråttor (Charles River, Sulzfeld, Tyskland) som väger 150-200 gram i början av experimentet hölls individuellt i Macrolon-burar (L = 40 cm, B = 25 cm, H = 18 cm) under kontrollerade förhållanden ( temperatur 20–21 ° C, 55 ± 15% relativ luftfuktighet) och under en omvänd 12 timmars ljus-mörk cykel (tänds kl. 19.00). Chow och vatten var fritt tillgängliga. Alla experiment utfördes under den mörka fasen av dag-natt-cykeln.

Experimentell översikt

När vi anpassade Deroche-Gamonet-modellen för att förlora kontrollen av kokain som söker ätbar matsökning, fann vi i en pilotstudie att till och med mild elektrisk fotskok undertryckte all matsökning. Vi valde därför att mäta "fortsätta söka trots straff" med hjälp av kininförfalskning av den smakliga maten []. Detta pilotförsök jämförde 4-dieter (beskrivs nedan) för deras styrka för att framkalla livsmedelberoende-beteende. I detta fall tränades och testades 24 djur (n = 6 per grupp) på de tre beteenden som beskrivits av []. Intressant nog, när djuren testades för det tredje kriteriet (motstånd mot milt elektriskt fotskock), hittades ett fullständigt undertryck av chokladsökning, även när chockintensiteten sänktes till 0.35 mA. Ingen skillnad i att svara under chockparadigmet hittades mellan de olika dietgrupperna (ANOVA p = 0.1146 F = 2.243 df = 23). Dessutom observerade vi inte någon signifikant skillnad i att svara under ett progressivt förhållande schema för förstärkning mellan de fyra dietgrupperna (data visas inte). Vi observerade dock en trend mot en ökning av beroende-liknande beteende hos djur som utsatts för binge-modellen när vi tog alla tre kriterierna i beaktande. Eftersom elektrisk fotskock dämpade all belöningssökning, valde vi att mäta kriteriet för motstånd mot motgångar på ett annat sätt, dvs genom att utsätta djuren för den smakliga mat som förfalskats med 2 mM kinin. I huvudexperimentet som beskrivs i den här studien jämförde vi en grupp exponerad för binge-modellen (n = 36) med en chow-matad kontrollgrupp (n = 12). För detta experiment förbereddes djuren på de tre kriterierna för 5 veckor följt av 8 veckors tillgång till kosten. Vi observerade inte någon skillnad i operant som svarade mellan dietgrupperna före dieten. Vi fortsatte sedan med omskolning och testning på de tre kriterierna följt av 10-utrotningssessioner och två återinställnings- (cue- och chokladinducerade) sessioner.

Kost

Fyra olika dieter användes i denna studie, och djur exponerades för respektive diet under 8 veckor. Kontrolldieten bestod av ad libitum chow (SDS, 3.3 kcal / g, 77.0% kolhydrat, 2.8% fett, 17.3% protein). Den begränsade åtkomstdieten bestod av ad libitum chow kompletterat med 3h tillgång till chokladTM (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA), under 5 dagar i veckan (från 12.00 – 15.00h). Den fettfattiga dieten med högt sackarosval bestod av ad libitum chow i kombination med mättat fett med ad libitum (nötkött talg (Ossewit / Blanc de Boeuf), Vandemoortele, Belgien, 9.1 kcal / g) och en 30% sackaroslösning (kommersiell kvalitet sackaros i kranvatten, 1.2 kcal / ml). Den binge dieten bestod av 4 dagar av 15.0-15.5g chow / dag alternerat med 3 dagar ad libitum chow kompletterat med ad libitum Oreo cookies (Nabisco, East Hanover, NJ, USA, 4.7 kcal / g, 74% kolhydrater, 21% fett 3% protein). I detta fall var Oreo-kakorna tillgängliga för 24h / dag i tre dagar. 15g-chow / dag baserades på tidigare arbete av Hagan et al. där djur begränsades till 66% ad-lib chow. Denna modell är en modifierad version av Hagan et al. utan stresskomponenten i binge-modellen [,]. Kranvatten var tillgängligt hela tiden, utom under testning. En pilotstudie jämförde alla fyra dieterna. Djur testades före och efter 8 veckors tillgång till dieterna. Det huvudsakliga experimentet i denna artikel jämför 8 veckor med binge diet med 8 veckor ad-lib chow. Vi fortsatte med binge dieten eftersom data från litteratur, liksom våra egna pilotdata antydde att en binge diet som beskrivits ovan är mest troligt att väcka matberoende-liknande beteende [].

Apparater

Råttor utbildades i operativa konditioneringskammare (30.5 x 24.1 x 21.0 cm; Med Associates Inc, St. Albans, VT, USA). Varje kammare var utrustad med två infällbara spakar (4.8 x 1.9 cm). Ovanför varje spak placerades en kölampa (ENV-221M stimulusljus för råttor, 28V, 100mA; Med Associates Inc) och ett husljus (ENV-215M husljus för råttkammare, 28 V, 100mA; Med Associates Inc) placerades på motsatt vägg. Golvet i kammaren täcktes med ett metallgaller med stänger åtskilda av 1 cm. Kammaren placerades i ett ljuddämpande skåp utrustat med en ventilationsfläkt för att minimera yttre ljud. Chocolate Ensure levererades till ett livsmedelsbehållare, beläget mellan de två spakarna, via nylonrör fästa på en sprutpump med en hastighet (PHM-100-3.33; Med Associates Inc) placerad utanför kammaren. Operatorkammaren styrdes av MED-PC (version IV) Research Control & Data Acquisition System-programvara.

Förvärv av choklad Säkerställ självadministration

Djur utbildades för att svara på mat som beskrivits tidigare [,]. Råttorna fick först 10 operantträning på 1 h. Under dessa sessioner var två spakar närvarande, varav en utsågs till aktiv. Positionen för de aktiva och inaktiva spakarna balanserades mellan djur. En session inleddes med insättning av båda spakarna och belysning av husbelysningen. Under den första sessionen användes ett fast förhållande (FR) 1 förstärkningsschema, vilket innebär att varje aktiv spakpress resulterade i leveransen av 0.2 ml choklad. Säkerställ, tillbakadragning av båda spakarna för 20 sek och belysning av ljusljuset ovanför det aktiva spak för 10 sek under vilken husbelysningen stängdes av. Svarskravet ökades till ett FR2-förstärkningsschema under den andra och tredje sessionen. Från den fjärde sessionen och framåt genomfördes ett FR5-förstärkningsplan.

Time-out svarar

Time-out-förfarandet baserades på [], även om en kortare sessionstid användes för att förhindra mättnadseffekter på att svara. Sessioner bestod av 5 block av 10 min choklad. Se till att tillgängligheten utbyts med 4 block av 5 min under vilken choklad Ensure inte var tillgänglig. Under tillgänglighetsblock indikerades belöningen med svarsbetingade närvaro av djuren genom belysning av husets ljus. Självadministrationsproceduren under tillgänglighetsblock var densamma som beskrivits ovan, dvs ett FR5-armeringsschema användes. Under ett otillgängligt block stängdes ljuset i huset och svar på båda spakarna var utan planerade konsekvenser. Att svara blev mer varierande under de senare blocken i sessionen, troligtvis som ett resultat av mättnad. Vi använde därför mängden svar som gjordes under det första 5 min-tillgänglighetsblocket som den kritiska parametern, eftersom detta block flankerades av två tillgänglighetsblock där djur alltid erhöll den maximala belöningen inom den tillgängliga tiden. Djuren fick 10-sessioner före dieten och 15-sessioner efter dieten. Det genomsnittliga antalet svar under det första otillgänglighetsblocket för de senaste 4-sessionerna användes som djurets timeout-poäng.

Progressivt förhållande schema för förstärkning

Under det progressiva förhållandet schema för förstärkning, måste djuren uppfylla ett svarskrav på den aktiva spaken som stegvis ökade efter varje tjänad choklad. Se till belöning (1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, etc []). Sessionen började med belysning av husbelysningen (signalering av belöningens tillgänglighet) och insättning av både den aktiva och den inaktiva spaken. Att uppfylla svarskravet på den aktiva spaken resulterade i tillbakadragning av båda spakarna, belysning av ljusljuset ovanför den aktiva spaken under 10 sek och leverans av 0.2 ml choklad. Efter en 20 sekunders timeout startade en ny cykel. Sessionen avslutades när djuren inte lyckades få en belöning inom 60 min. Djur fick 4 PR-sessioner före och 4 PR-sessioner efter kosten. I båda fallen användes medelvärdet av de aktiva spakresponserna över 4-sessionerna som djurets PR-poäng.

Straffade svara

Förfarandet anpassades från Deroche-Gamonet et al. (2004). Under denna procedur testades djuren i operativa konditioneringskamrar som skilde sig från de som användes under träning, time-out och PR-sessioner. Sessionen började med belysning av husbelysningen och presentation av båda spakarna. Under dessa sessioner svarade djur under ett FR5-förstärkningsschema, där varje 1st-spakpress resulterade i presentationen av en ton och varje 4th och 5th spakpress resulterade i presentation av en elektrisk fotchock (0.35mA, 2sec), administrerad via nätgolvet. Varje 5th spakpress resulterade i leverans av 0.2 ml choklad. Tonen stängdes av efter 4th spakpress eller när djuren inte lyckades utföra 4-svar inom 1 minut, i vilket fall en ny FR5-cykel startade. Resultatmåttet var mängden spakpressar som djur gjorde under en session i procent av baslinjen som svarade (genomsnittet av 4 FR5 sessioner dagarna innan). Vi bedömde att vi svarade under detta paradigm i en pilotstudie (beskrivet ovan), där elektrisk fothock nästan fullständigt undertryckte svar på mat hos alla djur.

Kininförfalskning

Djur fick fri tillgång till antingen oförfalskad eller förfalskad (med 2 mM kinin; Sigma, Nederländerna) choklad. Se till i hemmaburen i 30 minuter på olika dagar. Ett pilotexperiment visade att en koncentration av 2 mM kinin resulterade i betydande individuell variation, medan högre koncentrationer dämpade intaget hos nästan alla djur och lägre koncentrationer hade mycket liten effekt på choklad. Undertryckningsförhållandet beräknades enligt följande: ((oförfalskad konsumtion - förfalskad konsumtion) / oförfalskad konsumtion) * 100, så att ett undertryckningsförhållande på 100 omfattade fullständigt undertryckande av intag, och förhållandet 0 innebar inget undertryckande .

Belöningsdevaluering

Djur fick 2 timmars fri tillgång till choklad. Se till i hemmaburen omedelbart före en operantsession på 20 min, under vilken husbelysningen tändes och båda spakarna var närvarande under hela sessionen. Både aktiva och inaktiva spakrespons var utan planerade konsekvenser. Devalueringsgraden beräknades som mängden aktiva spakpressar gjorda av djuret efter devalveringen. Resultaten jämfördes med mängden spakpress under en normal 20 min icke-devalverad FR5-session dagen före.

Utrotning och återinförande

Djur fick 12 dagliga 1 h operantsessioner under vilka spakpress var utan planerade konsekvenser. Husbelysningen (som tidigare visade belöningstillgänglighet) tändes under hela sessionen. På dag 13 testades cue-inducerad återinföring enligt följande. Sessionen började med belysning av signalljuset ovanför den aktiva spaken under 10 sek. Under denna session resulterade i att uppfylla FR5-kravet på den aktiva spaken till återkoppling av båda spakarna och belysning av signalljuset under 10 sek, men ingen belöning levererades. Djur fick normala utrotningssessioner dag 14 och 15. På dag 16 testades chokladförsäkring-inducerad återinföring. Sessionen började med leverans av 0.6 ml choklad. Spakpressar under denna session var utan schemalagda konsekvenser.

Dataanalys

Baserat på de tre kriterierna beräknades en "beroende poäng" enligt Belin et al. []. Normalisering utfördes genom att subtrahera medelvärdet av alla djur från varje enskilt djur och dela med standardavvikelsen för hela gruppen. Detta resulterade i en kriteriescore med ett genomsnitt av 0 och en standardavvikelse på 1 för varje kriterium. Beroende-beräkningen beräknades sedan som summan av tre normaliserade poäng. Vi kategoriserade också djuren enligt Deroche – Gamonet et al., Vilket innebar att vi räknade antalet kriterier som djuret fick poäng mellan 66th och 99th percentil av fördelningen []. De två dietgrupperna jämfördes med varandra med hjälp av Student's t-test. Kriteriegrupperna jämfördes med hjälp av envägs ANOVA följt av Turkiets multipeljämförelse post-hoc-tester, där så var lämpligt. Rå datauppsättningar finns tillgängliga på begäran.

Resultat

En kohort av djur (n = 48) testades med avseende på de tre kriterierna för beroende-liknande beteende. För att provocera utvecklingen av okontrollerat ätande utsattes en undergrupp (n = 36) för en binge-modell. Inga signifikanta skillnader på något av de tre individuella kriterierna mellan kontroll och binge djur observerades (time out responding (TO): p = 0.6 t = 0.53 df = 46; progressivt förhållande (PR): p = 0.9 t = 0.1128 df = 46 ; kinin: p = 0.3 t = 1.048 df = 46) (Figur 1A-C). Binge-modellen resulterade emellertid i en signifikant ökning av kroppsviktökning (p <0.0001 t = 6.105 df = 46) (Figur 1D). Därefter delade vi upp alla djur i 4-undergrupper baserat på mängden kriterier för vilka de fick poäng mellan 66th och 99th percentil, enligt Deroche-Gamonet et al. (2004). I vårt fall var 3-critt-undergruppen inte större än väntat av en slump (dvs 3,6%) (Figur 2). Detta var sant för båda binge-gruppen (Figur 2A) såväl som hela kohorten (Figur 2B). Kriterierna undergrupper skilde sig från varandra för varje kriterium (ANOVA TILL: p <0.0001 F = 11.42 df = 47; PR: p <0.0001 F = 9,850 df = 47; kinin: p = 0.0006 F = 6.932 df = 47) (Figur 3A-C). I binge-gruppen bedömde vi om minskad kontroll förutspådde kroppsviktökning under kosten, vilket inte var fallet (Figur 3D).

Figur 1 

Effekten av binge-dieten på operantens svar och kroppsviktökning.
Figur 2 

Fördelningen av de olika kriteriegrupperna.
Figur 3 

Skillnader i operant som svarar mellan kriteriumgrupperna.

Det är viktigt att skillnaderna mellan kriterigrupperna inte orsakades av variation i mättnad eller energibehov eftersom alla grupper konsumerade samma mängd choklad under en 70 min FR5-session (ANOVA p = 0.3 F = 1.266 df = 47) (Figur 4A) eller när 2h ad libitum får tillgång till choklad. Säkerställ (ANOVA p = 0.4 F = 0.9651 df = 47) (Figur 4B). Vi beräknade också beroende av beroende enligt []. Detta resulterade i ett stort antal poäng (Figur 5).

Figur 4 

Chokladkonsumtion.
Figur 5 

Räckvidd för beroende-poäng dividerat med kriteriegrupp.

Det har föreslagits att bildandet av avvikande, läkemedelsriktade stimulusresponsvanor är ett kritiskt steg i utvecklingen av beroendeframkallande beteende [,]. För att bedöma om beteendet uttryckt av djuren var målinriktat eller vanligt, devalverade vi chokladen Säkerställa belöning genom att ge djuren 2 h fri tillgång i deras hemsida innan en 20 min operativt testsession under vilken spaken trycker där det inte förstärktes . Djuren gav i genomsnitt 63% mindre svar när chokladen devalverades jämfört med en 20 min session där spaken pressar var förstärkt och choklad inte devalverades (Medelskillnaden är 104.0, 95% ci = 92.06 till 115.9) (Figur 6A). Spakpressar gjorda efter devalvering korrelerade med beroende poäng (r2= 0.2, p <0.001) (Figur 6B). Ingen skillnad mellan binge och kontrollgrupp observerades (data visas inte).

Figur 6 

Effekten av mättnadsinducerad devalvering på att svara i utrotning.

Därefter bedömde vi om djur med minskad kontroll över att äta var mer benägna att återinföra släckt svara. Vi mätte 2 typer av återinförande. Jämfört med att svara under utrotning (Figur 7A), svarskontaktent presentation av choklad. Säkerställa att associerade signaler skapade signifikant (p = 0.0035 t = 3.077 df = 47) återinförande av att svara över hela kohorten, men det var ingen skillnad mellan kriterierna (ANOVA p = 0.865 F = 0.2442 df = 47) (Figur 7B). Under chokladförsäkringsinducerad återinställning observerade vi signifikant återinställning (p <0.0001 t = 12.35 df = 47) och en signifikant skillnad i återinställning mellan grupper, där gruppen med två kriterier visade högre svarnivåer än 2 och 0-kriteriedjuren (ANOVA p = 1 F = 0.01 df = 4.225) (Figur 7C).

Figur 7 

Förmåga att återinföras per kriteriegrupp.

Diskussion

I den aktuella studien anpassade vi en djurmodell för beroendeliknande beteende för kokain för att bedöma förekomsten av beroendeframkallande beteende riktat mot smakrik mat. För att underlätta utvecklingen av okontrollerat ätande exponerades en undergrupp av djuren (n = 36) för en modell av binge-typ bestående av 4 dagar 66% av ad libitum chow alternerades med 3 dagar tillgång till ad libitum chow i kombination med Oreo Cookies. Efter att ha testat för de tre kriterierna för förlust av kontroll, mätte vi också att svara efter devalvering och benägenheten att återinföra släckt svar, framkallat av respons-kontingent presentation av matbelöningsassocierade kö eller choklad.

En binge-modell påverkar inte kontrollen över matsökning

Vi observerade inte någon effekt av binge-modellen på någon av de tre kriterierna för beroende-liknande beteende (Figurer 1 och and2) .2). Vi observerade dock en ökning av kroppsviktökningen efter exponering för binge-modellen. Den nuvarande dieten är baserad på en studie av Hagan et al., Som visade ökad bingeing på smakrik mat hos djur som hade utsatts för en jämförbar diet även efter att de hade dragits tillbaka från denna diet under 30 dagar []. Till skillnad från Hagan et al., Använde vi hanråttor. Vi kan därför inte utesluta att vi kanske hade fått mer uttalade effekter av den binge dieten om vi hade använt honråttor. I själva verket är BED vanligare hos kvinnliga kvinnor än hos män []. Å andra sidan har det upprepade gånger visats att både råttor och honråttor, med tanke på de rätta omständigheterna, kommer att binge på smakrik mat [-]. En annan vanligt förekommande binge-modell, som orsakar bingeing hos båda könen hos råttor, använder växlande 12h / 12h-perioder av livsmedelsberövande kombinerat med tillgång till en 10% sackaroslösning [,]. Tidigare forskning har också visat att konstant tillgång till en diet med hög fetthalt sackaros ökar responderar under ett PR-schema och svarar under ett PR-schema innan tillgång till dieten korrelerar positivt med maglagring av buken efter 4weeks tillgång till en hög fetthalt med hög fetthalt. sockerdiet hos hanråttor []. Således kan exponering för vissa typer av obesogena dieter leda till bingeing och ökad motivation för mat. Våra data indikerar emellertid att långvarig exponering för en binge diet i sig inte är tillräcklig för att framkalla tydligt beroende-liknande beteende.

Inga bevis för ”matberoende”, men hög individuell variation i kontrollen över smakligt intag av mat

I motsats till vad som har hittats för kokain var undergruppen av råttor som utfördes i den övre tertilen för alla tre kriterierna inte större än förväntat av en slump (3,6%). Därför är det rimligt att dra slutsatsen att inga tydliga tecken på missbrukliknande beteende riktade mot choklad Ensure utvecklats i vår studie. Även i frånvaro av en sådan "beroende undergrupp" är intervallet av kontroll över matsökning som observerats i den aktuella studien mycket relevant. Det vill säga minskad kontroll över livsmedelsintaget hos människor, även i frånvaro av tydligt beroendeaktigt beteende, kan orsaka överätande och långvarig mild överätning leder till fetma hos vissa individer. I den aktuella studien förutspådde inte minskad kontroll över smakligt matintag kroppsviktökning, vilket sannolikt beror på att råttor (i motsats till människor) inte försöker förhindra kroppsviktökning. Således är de neurala mekanismerna bakom detta kontinuum av kontroll över livsmedelssökning och -tagande viktiga att undersöka och vår nuvarande modell ger beteendevärden för att göra det.

Djur som visar minskad kontroll över matintaget är mindre känsliga för devalvering av belöningar

Vi observerade en signifikant minskning av svaret efter devalvering på gruppnivå (Figur 6a). Intressant nog fanns det stora individuella skillnader beträffande påverkan av devalvering, som korrelerade med beroende-poängen (Figur 6b). Det har föreslagits att utvecklingen av missbruk underlättas genom en övergång från målstyrt resultatstyrt beteende till vanligt stimulusstyrt beteende []. Den förstnämnda tros vara medierad av ventrale och mediala delar av striatum, medan den senare beror på det dorsolaterala striatum []. Det har faktiskt upprepade gånger visats att långvarig självadministration av kokain rekryterar dorsolaterala striatalmekanismer som ligger bakom läkemedelssökande [-] och att lesioner eller inaktivering av det dorsolaterala striatum minskar vanligt beteende [-]. Eftersom djur som visar mindre kontroll över matintaget uttrycker mer vanligt beteende, tyder dessa fynd på att reducerad kontroll över matintaget är förknippat med ett större dorsolateralt striatalt engagemang i kontrollen över att äta.

Djur med låg kontroll är mer benägna att återinföra släckt matsökande

Ett framträdande drag i missbruk är den höga risken för återfall [,]. Detta kan undersökas med hjälp av djurmodeller som studerar ett djurs benägenhet att återinföra läkemedelssökning efter utrotning av operantens svar. Läkemedelssökning kan återinföras med hjälp av en läkemedelsassocierad cue, en liten mängd "priming" av läkemedlet eller genom stress []. För att bedöma om djur med mindre kontroll över sin matsökning var mer benägna att återinföra släckt matsökande testade vi djuren för både cue- och belöningsinducerad återinförande. Som sett i Figur 7C, endast grundning av djuren med den chokladsmakade belöningen inducerade signifikant skillnad i återställande mellan 4-kriterigrupperna. I det här fallet svarade 2-kriterier djur signifikant mer under återinförandet. Det är troligt att djuren med 3-kriterier också är mer benägna att återinföras, men detta var svårt att visa statistiskt på grund av det lilla antalet djur i denna grupp.

Sammanfattningsvis presenterar vi en modell som kan användas för att mäta förändringar i kontrollen över ätbeteende. Modellen producerar ett kontinuum av beteende som sträcker sig från mycket hög till låg kontroll, vars extrema kan kallas matberoende, men åtminstone i det aktuella experimentet kan ingen tydlig gräns mellan "beroende" och "icke-beroende" djur dras , och inte heller är undergruppen av djur som potentiellt kan klassificeras som uppvisande beroende-liknande beteende större än förväntat av en slump. Å andra sidan fann vi att låg kontroll över matintaget var förknippat med en hög benägenhet av smakligt matinducerat återfall och ökat vanligt svar på choklad, vilket indikerar att beteendeförändringar förknippade med beroendeframkallande beteende kan ses hos djur med låg kontroll över smakliga matintag. Modellen tillhandahåller därför ett värdefullt verktyg för att studera kontroll över ätande och dess neurala underlag. Detta är mycket relevant när vi anser att minskad kontroll över äta, även utan strikt klassificering av matberoende, kan leda till allvarliga hälsoproblem.

Finansieringsdeklaration

Stöds av NeuroFAST Foundation (den integrerade neurobiologin av matintag, beroende och stress). NeuroFAST finansieras av Europeiska unionens sjunde ramprogram (FP7 / 2007-2013) enligt bidragsavtal nr 245009. Finansierarna hade ingen roll i studiedesign, insamling och analys av data, beslut om att publicera eller förbereda manuskriptet.

Referensprojekt

1. Kral JG, Kava RA, Catalano PM, Moore BJ (2012) Svår fetma: Den försummade epidemin. Fakta om fetma 5: 254 – 269.10.1159/000338566 PubMed: 22647306 [PubMed]
2. Wang YC, McPherson K, Marsh T, Gortmaker SL, Brown M (2011) Hälsa och ekonomisk börda för de prognostiserade fettrenderna i USA och Storbritannien. Lancet 378: 815 – 825.10.1016/S0140-6736(11)60814-3 PubMed: 21872750 [PubMed]
3. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR (2010) Prevalens och trender i fetma bland amerikanska vuxna, 1999-2008. JAMA 303: 235 – 241.10.1001 / jama.2009.2014 PubMed: 20071471 [PubMed]
4. Fry J, Finley W (2005) Förekomsten och kostnaderna för fetma i EU. Proc Nutr Soc 64: 359 – 362.10.1079 / PNS2005443 PubMed: 16048669 [PubMed]
5. Davis CA, Curtis C, Levitan RD, Carter JC, Kaplan AS et al. (2011) Bevis på att ”matberoende” är en giltig fenotyp av fetma. Appetit 57: 711 – 717.10.1016 / j.appet.2011.08.017 PubMed: 21907742 [PubMed]
6. Volkow ND, Wang G-JJ, Tomasi D, Baler RD (2012) Fetma och missbruk: neurobiologiska överlappningar. Obes Rev, 14: 2 – 18.10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x PubMed: 23016694 PubMed: 23016694 [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Volkow ND, Wang G-JJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R (2011) Food and Drug Reward: Overlapping Circuits in Human Obesity and Addiction. Curr Top Behav Neurosci, 11: 1 – 24.10.1007 / 7854_2011_169 PubMed: 22016109 PubMed: 22016109 [PubMed]
8. Gearhardt AN, White MA, Masheb RM, Morgan PT, Crosby RD et al. (2012) En undersökning av matberoende-konstruktionen hos feta patienter med binge ätstörningar. Int J Eat Disord 45: 657 – 663.10.1002 / eat.20957 PubMed: 22684991 [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Avena NM, Gold MS (2011) Mat och missbruk - sockerarter, fett och hedonisk överätning. Beroende 106: 1214–1215.10.1111 / j.1360-0443.2011.03373.x PubMed: 21635590 [PubMed]
10. Avena NM, Gearhardt AN, Gold MS, Wang G-JJ, Potenza MN (2012) Kasta barnet ut med badvattnet efter en kort sköljning? Den potentiella nackdelen med att avföra matberoende baserat på begränsade data. Nat Rev Neurosci 13: 514.10.1038 / nrn3212-c1 PubMed: 22714023 [PubMed]
11. Avena NM (2011) Redaktionell [hett ämne: mat och beroende: implikationer och relevans för ätstörningar och fetma (gästredaktör: nicole m. Avena)]. Curr Drugs Abuse Rev 4: 131 – 132.10.2174/1874473711104030131 [PubMed]
12. Blundell JE, Finlayson G (2011) Matberoende är inte till hjälp: den hedoniska komponenten - implicit vill - är viktig. Beroende 106: 1216–1218.10.1111 / j.1360-0443.2011.03413.x PubMed: 21635592 [PubMed]
13. Ziauddeen H, Fletcher PC (2012) Är matberoende ett giltigt och användbart begrepp? Obes Rev, 14: 19 – 28.10.1111 / j.1467-789X.2012.01046.x PubMed: 23057499 PubMed: 23057499 [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC (2012). Fetma och hjärnan: hur övertygande är missbrukmodellen? Nat Rev Neurosci 13 (4): 279-86.10.1038 / nrn3212 [PubMed]
15. de Jong H, Vanderschuren LJMJ, Adan RAH (2012) Mot en djurmodell av matberoende. Fakta om fetma 5: 180 – 195.10.1159/000338292 PubMed: 22647301 [PubMed]
16. Davis CA, Carter JC (2009) Tvångsmässig överätande som en beroendestörning. En genomgång av teori och bevis. Appetit 53: 1 – 8.10.1016 / j.appet.2009.05.018 PubMed: 19500625 [PubMed]
17. Volkow ND, O'Brien CP (2007) Problem för DSM-V: bör fetma inkluderas som en hjärtsjukdom? AMJPsychiatry 164: 708 – 710.10.1176 / appi.ajp.164.5.708 PubMed: 17475727 [PubMed]
18. Conason AH, Brunstein Klomek A, Sher L (2006) Erkänner alkohol- och drogmissbruk hos patienter med ätstörningar. QJM 99: 335 – 339.10.1093 / qjmed / hcl030 PubMed: 16497847 [PubMed]
19. Hoebel BG (1985) Hjärnneurotransmittorer i mat- och läkemedelsbelöning. Am J Clin Nutr 42: 1133 – 1150 PubMed: 2865893 [PubMed]
20. Wang G-JJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Likhet mellan fetma och narkotikamissbruk enligt bedömning av neurofunktionell avbildning: en konceptgranskning. J Addict Dis 23: 39 – 53.10.1300/J069v23n03_04 PubMed: 15256343 [PubMed]
21. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM (2008) Förhållandet mellan fetma och trubbigt striatal svar på mat modereras av TaqIA A1-allelen. Vetenskap 322: 449 – 452.10.1126 / science.1161550 PubMed: 18927395 [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Volkow ND, Wang G-JJ, Fowler JS, Thanos PK, Logan J et al. (2002) Brain DA D2-receptorer förutspår förstärkande effekter av stimulantia hos människor: replikationsstudie. Synapse 46: 79 – 82.10.1002 / syn.10137 PubMed: 12211085 [PubMed]
23. Volkow ND, Chang L, Wang G-JJ, Fowler JS, Ding YS et al. (2001) Låg nivå av D2-receptorer i hjärnan i metamfetaminmisbrukare: associering med ämnesomsättning i orbitofrontal cortex. AMJPsychiatry 158: 2015 – 2021 PubMed: 11729018 [PubMed]
24. Fetissov SO, Meguid MM (2009) På dopamin, D2-receptor och Taq1A-polymorfism vid fetma och anorexi. Näring 25: 132 – 133.10.1016 / j.nut.2008.12.001 PubMed: 19150712 [PubMed]
25. Johnson PM, Kenny PJ (2010) Dopamin D2-receptorer i beroende-liknande belöningsdysfunktion och tvångsmat äta hos feta råttor. Nat Neurosci 13: 635 – 641.10.1038 / nn.2519 PubMed: 20348917 [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL et al. (2001) Neural aktivitet relaterad till läkemedelsbegäran vid kokainberoende. Arch Gen Psychiatry 58: 334 – 341.10.1001 / archpsyc.58.4.334 PubMed: 11296093 [PubMed]
27. Kober H, Mende-Siedlecki P, Kross EF, Weber J, Mischel W et al. (2010) Prefrontal-striatal väg ligger under kognitiv reglering av begär. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14811 – 14816.10.1073 / pnas.1007779107 PubMed: 20679212 [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD (2004) Bilder av begär: aktivering av mat-begär under fMRI. NeuroImage 23: 1486 – 1493.10.1016 / j.neuroimage.2004.08.023 PubMed: 15589112 [PubMed]
29. Rolls ET, McCabe C (2007) Förbättrade affektiva hjärnrepresentationer av choklad i craver kontra icke-craver. Eur J Neurosci 26: 1067 – 1076.10.1111 / j.1460-9568.2007.05724.x PubMed: 17714197 [PubMed]
30. Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR et al. (2011) Neurala korrelat av matberoende. Arch Gen Psychiatry 68: 808 – 816.10.1001 / archgenpsychiatry.2011.32 PubMed: 21464344 [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Jentsch JD (2008) Impulsivitet i djurmodeller för narkotikamissbruk. Drug Discov Today Dis-modeller 5: 247 – 250.10.1016 / j.ddmod.2009.03.011 PubMed: 20037668 [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Nederkoorn C, Smulders FTY, Havermans RC, Roefs A, Jansen A (2006) Impulsivitet hos överviktiga kvinnor. Appetit 47: 253 – 256.10.1016 / j.appet.2006.05.008 PubMed: 16782231 [PubMed]
33. Zhang M, Kelley AE (2002) Intag av sackarin, salt och etanollösningar ökas genom infusion av en mu opioidagonist i nucleus accumbens. Psykofarmakologi (Berl) 159: 415 – 423.10.1007 / s00213-001-0932-y [PubMed]
34. Mitchell SH (1999) Mätning av impulsivitet hos cigarettrökare och icke-rökare. Psykofarmakologi (Berl) 146: 455 – 464.10.1007 / PL00005491 PubMed: 10550496 [PubMed]
35. Braet C, Claus L, Verbeken S, van Vlierberghe L (2007) Impulsivitet hos överviktiga barn. Eur Child Adolesc Psychiatry 16: 473 – 483.10.1007/s00787-007-0623-2 PubMed: 17876511 [PubMed]
36. Perry JL, Carroll ME (2008) Rollen som impulsivt beteende i drogmissbruk. Psykofarmakologi (Berl) 200: 1 – 26.10.1007/s00213-008-1173-0 PubMed: 18600315 [PubMed]
37. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV (2004) Bevis för beroende-liknande beteende hos råtta. Vetenskap 305: 1014 – 1017.10.1126 / science.1099020 PubMed: 15310906 [PubMed]
38. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J (2003) Återställningsmodellen för återfall av läkemedel: historia, metodik och viktiga fynd. Psykofarmakologi (Berl) 168: 3 – 20.10.1007 / s00213-002-1224-x PubMed: 12402102 [PubMed]
39. Hagan MM, Wauford PK, Chandler PC, Jarrett LA, Rybak RJ et al. (2002) En ny djurmodell för binge ätande: synergistisk roll för tidigare kaloribegränsning och stress. Physiol Behav 77: 45 – 54.10.1016/S0031-9384(02)00809-0 PubMed: 12213501 [PubMed]
40. Wojnicki FHE, Johnson DS, Corwin RLW (2008) Tillgångsförhållanden påverkar konsumtionen av binge-typ hos råttor. Physiol Behav 95: 649 – 657.10.1016 / j.physbeh.2008.09.017 PubMed: 18851983 [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Avena NM, Rada P, Hoebel BG (2008) Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, överdrivet sockerintag. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39.10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 PubMed: 17617461 [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM et al. (2002) Bevis på att intermittent, överdrivet sockerintag orsakar endogent opioidberoende. Obes Res 10: 478 – 488.10.1038 / oby.2002.66 PubMed: 12055324 [PubMed]
43. Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L et al. (2009) Rekrytering av CRF-system förmedlar den mörka sidan av tvångsmat äta. Proc Natl Acad Sci USA 106: 20016 – 20020.10.1073 / pnas.0908789106 PubMed: 19901333 [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A (2002) Upprepad sackarosåtkomst påverkar dopamin D2-receptordensitet i striatum. Neuroreport 13: 1575 – 1578.10.1097 / 00001756-200208270-00017 PubMed: 12218708 [PMC gratis artikel] [PubMed]
45. Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A (2003) Begränsad utfodring med schemalagd sackarosåtkomst resulterar i en uppreglering av råttdopamintransportören. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284: R1260 – R1268.10.1152 / ajpregu.00716.2002 PubMed: 12521926 [PubMed]
46. Everitt BJ, Robbins TW (2005) Neurala system för förstärkning för narkotikamissbruk: från handlingar till vanor till tvång. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489.10.1038 / nn1579 PubMed: 16251991 [PubMed]
47. Pierce RC, Vanderschuren LJMJ (2010) Sparkar vanan: den neurala grunden för ingroppat beteende vid kokainberoende. Neurosci Biobehav Rev 35: 212 – 219.10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 PubMed: 20097224 [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Dickinson A (1985) Åtgärder och vanor: utvecklingen av beteendeautonomi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 308: 67 – 78.10.1098 / rstb.1985.0010
49. Lesscher HMB, van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ (2010) Oflexibel och likgiltig alkoholdryck hos hanmöss. Alcohol Clin Exp Res 34: 1219 – 1225.10.1111 / j.1530-0277.2010.01199.x PubMed: 20477770 [PubMed]
50. Hagan MM, Moss DE (1997) Persistens av binge-äta mönster efter en historia av begränsning med intermittenta anfall av återfödning på smakrik mat hos råttor: implikationer för bulimia nervosa. Int J Eat Disord 22: 411 – 420.10.1002/(SICI)1098-108X(199712)22:4 PubMed: 9356889 [PubMed]
51. La Fleur SE, Vanderschuren LJMJ, Luijendijk MCM, Kloeze BM, Tiesjema B et al. (2007) En ömsesidig interaktion mellan matmotiverat beteende och dietinducerad fetma. Int J Obes (Lond) 31: 1286 – 1294.10.1038 / sj.ijo.0803570 PubMed: 17325683 [PubMed]
52. Veeneman MMJ, van Ast M, Broekhoven MH, Limpens JHW, Vanderschuren LJMJ (2012) Söker-ta kedjescheman av kokain och sackaros självadministration: effekter av belöningsstorlek, belöningsundersökning och α-flupenthixol. Psykofarmakologi (Berl) 220: 771 – 785.10.1007/s00213-011-2525-8 PubMed: 21989807 [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Richardson NR, Roberts DC (1996) Progressive ratio-scheman i läkemedels självadministrationsstudier på råttor: en metod för att utvärdera förstärkande effektivitet. J Neurosci Methods 66: 1 – 11.10.1016/0165-0270(95)00153-0 PubMed: 8794935 [PubMed]
54. Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2009) Mönster av intag och läkemedelsbegäran förutspår utvecklingen av kokainberoende-liknande beteende hos råttor. Biol Psychiatry 65: 863 – 868.10.1016 / j.biopsych.2008.05.031 PubMed: 18639867 [PubMed]
55. Kessler RC, Berglund PA, Chiu WT, Deitz AC, Hudson JI et al. (2013) Prevalensen och korrelaten av Binge Eat Disorder i Världshälsoorganisationen World Mental Health Surveys. Biol Psychiatry, 73: 904 – 14.10.1016 / j.biopsych.2012.11.020 PubMed: 23290497 PubMed: 23290497 [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB et al. (1998) Begränsad tillgång till ett dietfettalternativ påverkar intagens beteende men inte kroppssammansättning hos hanråttor. Physiol Behav 65: 545 – 553.10.1016/S0031-9384(98)00201-7 PubMed: 9877422 [PubMed]
57. Dimitriou SG, Rice HB, Corwin RL (2000) Effekter av begränsad tillgång till ett fettalternativ på matintag och kroppssammansättning hos honråttor. Int J Eat Disord 28: 436 – 445.10.1002/1098-108X(200012)28:4 PubMed: 11054791 [PubMed]
58. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Matning och belöning: perspektiv från tre råtta modeller av binge äter. Physiol Behav 104: 87 – 97.10.1016 / j.physbeh.2011.04.041 PubMed: 21549136 [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Avena NM, Hoebel BG (2003) En diet som främjar sockerberoende orsakar beteendemässig korsensibilisering till en låg dos av amfetamin. Neuroscience 122: 17 – 20.10.1016/S0306-4522(03)00502-5 PubMed: 14596845 [PubMed]
60. Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG (2012) Djurmodeller av socker och fettbingeing: relation till matberoende och ökad kroppsvikt. Metoder Mol Biol 829: 351 – 365.10.1007/978-1-61779-458-2_23 PubMed: 22231826 [PubMed]
61. Balleine BW, Liljeholm M, Ostlund SB (2009) Den integrativa funktionen för basala ganglia i instrumentell konditionering. Behav Brain Res 199: 43 – 52.10.1016 / j.bbr.2008.10.034 PubMed: 19027797 [PubMed]
62. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ (2012) Det dorsolaterala och midlaterala striatumets olika roller i straffat kokainsökande. J Neurosci 32: 4645 – 4650.10.1523 / JNEUROSCI.0348-12.2012 PubMed: 22457510 [PubMed]
63. Belin D, Everitt BJ (2008) Kokainsökande vanor beror på dopaminberoende seriekoppling som kopplar ventralen med ryggstriatum. Neuron 57: 432 – 441.10.1016 / j.neuron.2007.12.019 PubMed: 18255035 [PubMed]
64. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA (2004) De expanderande effekterna av kokain: studier i en icke-mänsklig primatmodell för självadministrering av kokain. Neurosci Biobehav Rev 27: 813 – 820.10.1016 / j.neubiorev.2003.11.013 PubMed: 15019430 [PubMed]
65. Vanderschuren LJMJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Involvering av ryggstriatumet i cue-kontrollerad kokain sökande. J Neurosci 25: 8665 – 8670.10.1523 / JNEUROSCI.0925-05.2005 [PubMed]
66. Yin HH, Knowlton BJ, Balleine BW (2004) Lesioner av dorsolateralt striatum bevarar förväntningar på utfall men stör vanligtbildning i instrumentellt lärande. Eur J Neurosci 19: 181 – 189.10.1111 / j.1460-9568.2004.03095.x PubMed: 14750976 [PubMed]
67. Faure A, Haberland U, Condé F, Massioui el N (2005) Lesion till det nigrostriatala dopaminsystemet stör störningsbildningen av stimulansresponsvanor. J Neurosci 25: 2771 – 2780.10.1523 / JNEUROSCI.3894-04.2005 [PubMed]
68. Yin HH, Knowlton BJ, Balleine BW (2006) Inaktivering av dorsolateralt striatum ökar känsligheten för förändringar i åtgärdsutfallets beredskap vid instrumentell konditionering. Behav Brain Res 166: 189 – 196.10.1016 / j.bbr.2005.07.012 PubMed: 16153716 [PubMed]
69. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS (2010) Skift från målriktad till vanligt kokain som söker efter långvarig erfarenhet av råttor. J Neurosci 30: 15457 – 15463.10.1523 / JNEUROSCI.4072-10.2010 PubMed: 21084602 [PMC gratis artikel] [PubMed]
70. Brandon TH, Vidrine JI, Litvin EB (2007) Åtgärder mot återfall och återfall. Annu Rev Clin Psychol 3: 257 – 284.10.1146 / annurev.clinpsy.3.022806.091455 PubMed: 17716056 [PubMed]
71. Hunt WA, Barnett LW, Branch LG (1971) Återfallsfrekvens i beroende-program. J Clin Psychol 27: 455 – 456.10.1002/1097-4679(197110)27:4 PubMed: 5115648 [PubMed]