Low Dopamine Striatal D2 Receptors är associerade med prefrontal metabolism hos obese ämnen: Möjliga bidragande faktorer (2008)

KOMMENTARER: Denna studie om fetma, fokuserad på dopamin (D2) receptorer och deras förhållande till funktionen i frontalloben. Denna forskning, av chefen för NIDA, visar att hjärnor som äter över ätare är som för narkotikamissbrukare i de två undersökta mekanismerna. Liksom narkotikamissbrukare har de överviktiga låga D2-receptorer och hypofrontalitet. Låga D2-receptorer är den viktigaste faktorn i desensibilisering (numbed pleasure respons) för belöningskretsen. Hypofrontalitet innebär lägre ämnesomsättning i främre cortex, vilket är förknippat med dålig impulskontroll, ökad känslomässighet och dålig bedömning av konsekvenser. Det verkar finnas ett samband mellan låga D2-receptorer och lägre funktion av frontala lobar. Det vill säga överstimulering leder till en minskning av D2-receptorer som påverkar frontala lobar.


Neuroimage. 2008 okt 1; 42 (4): 1537-43. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D., Ding YS, Wong C, Maj, Pradhan K.

Källa

National Institute on Drug Abuse, Bethesda MD 20892, USA. [e-postskyddad]

Abstrakt

Dopamins roll i hämmande kontroll är välkänd och dess störning kan bidra till beteendestörningar vid övervakning, såsom fetma. Den mekanism genom vilken nedsatt dopaminneurotransmission stör hämmande kontroll är dock dåligt förstådd. Vi har tidigare dokumenterat en minskning av dopamin D2-receptorer hos sjukligt feta personer. To bedöma om reduktionerna i dopamin D2-receptorer var förknippade med aktivitet i prefrontala hjärnregioner som är inblandade i hämmande kontroll. Vi bedömde förhållandet mellan dopamin D2-receptortillgänglighet i striatum med hjärnglukosmetabolism (markör för hjärnfunktion) hos tio sjukligt feta individer (BMI> 40 kg / m2) och jämförde det med tolv icke-feta kontroller. PET användes med [11C] racloprid för att bedöma D2-receptorer och med [18F] FDG för att bedöma regional hjärnglukosmetabolism.

Hos feta individer var striatal D2-receptortillgänglighet lägre än kontroller och var positivt korrelerat med metabolism i dorsolaterala prefrontala, mediala orbitofrontala, främre cingulatiska gyrus och somatosensoriska kortikor.

I kontroller var korrelationer med prefrontal metabolism inte signifikanta men jämförelser med de hos feta individer var inte signifikanta, vilket inte tillåter att tillskriva föreningarna som unika för fetma. Föreningarna mellan striatal D2-receptorer och prefrontal metabolism hos överviktiga individer tyder på att minskningar i striatal D2-receptorer skulle kunna bidra till överätning via deras modulering av striatal prefrontala vägar, som deltar i hämmande kontroll och uppskattning.

Föreningen mellan striatal D2-receptorer och metabolism i somatosensoriska kortikor (regioner som bearbetar smakbarhet) kan ligga till grund för en av mekanismerna genom vilka dopamin reglerar de förstärkande egenskaperna hos livsmedel. livsmedelsproduktion.

Nyckelord: Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamintransportörer, Raclopride, PET

Ökningen av fetma och tillhörande metabolismsjukdomar som har observerats under det senaste decenniet har väckt oro för att om det inte kontrolleras kan detta bli det främsta hotet om folkhälsan under 21st-taletSturm, 2002). Även om flera faktorer bidrar till denna ökning av fetma kan ökningen i mångfalden och tillgången till smakrik mat inte underskattas (Wardle, 2007). Eftersom mattillgänglighet och variation ökar sannolikheten för överätande (granskning Wardle, 2007) den enkla tillgången till tilltalande mat kräver det ofta behovet av att hämma önskan att äta den (Berthoud, 2007). I vilken utsträckning individer skiljer sig åt i deras förmåga att hämma dessa svar och kontrollera hur mycket de äter kommer sannolikt att modulera sin risk för överätande i våra nuvarande livsmedelsrika miljöer (Berthoud, 2007).

Vi hade visat att hos friska individer D2-receptor tillgänglighet i det striatum modulerade ätbeteendemönstret (Volkow et al., 2003). Specifikt var tendensen att äta när de utsattes för negativa känslor negativt korrelerad med D2-receptortillgängligheten (ju lägre D2-receptorer desto högre är sannolikheten att en individ skulle äta om han var emotionellt stressad). Dessutom visade vi i en annan studie att sjukligt överviktiga personer (BMI> 40) hade lägre än normal D2-receptortillgänglighet och dessa minskningar var proportionella mot deras BMI (Wang et al., 2001). Dessa fynd ledde till att vi antydde att låg tillgänglighet av D2-receptorer skulle kunna utsätta en individ för överätande. I själva verket överensstämmer detta med fynd som visar att blockering av D2-receptorer (antipsykotiska läkemedel) ökar matintaget och ökar risken för fetma (Allison et al., 1999). Emellertid är de mekanismer genom vilka låg D2-receptortillgänglighet ökar risken för överätande inte så mycket.

Nyligen visades det att i friska kontroller var polymorfismer i D2-receptorgenen associerade med beteendemått för hämmande kontroll (Klein et al., 2007). Specifikt hade individer med genvarianten som är förknippad med lägre D2-uttryck mindre hämmande kontroll än individer med genvarianten associerad med högre D2-receptoruttryck och dessa beteendespons associerades med skillnader i aktivering av den cingulerade gyrusen (CG) och dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC), som är hjärnregioner som har varit inblandade i olika komponenter av hämmande kontroll (Dalley et al., 2004). Detta fick oss att ompröva möjligheten att den högre risken för överätning hos patienter med låg D2-receptortillgänglighet också kan drivas av DA: s reglering av DLPFC och mediala prefrontala regioner, som har visat sig delta i hämningen av olämpliga beteendemässiga reaktionstendenser (Mesulam, 1985; Le Doux, 1987; Goldstein och Volkow, 2002). Således utförde vi sekundäranalys av data från personer som tidigare hade rekryterats som en del av studier för att utvärdera förändringar i D2-receptorer (Wang et al., 2001) och hjärnglukosmetabolism i fetma (Wang et al., 2002) och data från åldersmatchade kontroller. Vår arbetshypotes var att tillgänglighet av D2-receptor hos feta personer skulle vara förknippad med störd aktivitet i prefrontala regioner.

För denna studie hade sjukligt feta individer och icke-feta personer utvärderats med Positron Emission Tomography (PET) i samband med [11C] racloprid för att mäta DA D2-receptorer (Volkow et al., 1993a) och med [18F] FDG för att mäta hjärnglukosmetabolism (Wang et al., 1992). Vi ansåg att DA D2-receptorer skulle vara associerade med metabolism i prefrontala regioner (DLPFC, CG och orbitofrontal cortex).

Metod

Ämnen

Tio sjukliga överviktiga personer (5 kvinnor och 5 män, medelvärde 35.9 ± 10 ålder) med medelkroppsmassa (BMI: vikt i kilogram dividerat med kvadratet i höjd i meter) av 51 ± 5 kg / m2 valdes från en pool av överviktiga personer som svarade på en annons. Tolv icke-feta personer (6 kvinnor och 6 män, medelvärde 33.2 ± 8 ålder) med en genomsnittlig BMI på 25 ± 3 kg / m2 valdes för jämförelse. Deltagarna screenades noggrant med en detaljerad medicinsk historia, fysisk och neurologisk undersökning, EKG, rutinmässiga blodprover och urintoxikologi för psykotropa läkemedel för att säkerställa att de uppfyllde kriterierna för inkludering och uteslutning. Inklusionskriterier var: 1) förmåga att förstå och ge informerat samtycke; 2) BMI> 40 kg / m2 för överviktiga personer och BMI <30 kg / m2 för jämförelserna och 3) 20 – 55 ålder. Uteslutningskriterier var: (1) nuvarande eller tidigare psykiatrisk och / eller neurologisk sjukdom, (2) huvudtrauma med medvetandeförlust större än 30 min, (3) hypertoni, diabetes och medicinska tillstånd som kan förändra cerebral funktion, (4) användning av anorexiska läkemedel eller kirurgiska förfaranden för viktminskning under de senaste 6 månaderna, (5) receptbelagda mediciner (er) under de senaste 4 veckorna, (6) tidigare eller nuvarande historia av alkohol- eller drogmissbruk (inklusive cigarettrökning). Försökspersonerna instruerades att avbryta någon medicin utan disk disk eller kosttillskott 1 vecka före skanningen. Urinprover före skanning gjordes för att säkerställa frånvaro av psykoaktiv droganvändning. Undertecknade informerade samtycke erhölls från ämnen före deltagande som godkändes av Institutional Review Board vid Brookhaven National Laboratory.

PET-bildbehandling

PET-genomsökningar utfördes med en CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomograf (upplösning 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15-skivor) med [11C] rakloprid och [18F] FDG. Detaljer om förfaranden för positionering, arteriell och venös kateterisering, kvantifiering av radiospårning och överförings- och emissionskannor har publicerats för [11C] rakloprid (Volkow et al., 1993a), och för [18F] FDG (Wang et al., 1992). Kort för [11C] racloprid startades dynamiska skanningar omedelbart efter iv-injektion av 4–10 mCi (specifik aktivitet> 0.25 Ci / μmol vid injektionstidpunkten) under totalt 60 minuter. För [18F] FDG, en emissionsskanning (20 min) togs 35 min efter en iv-injektion av 4 – 6 mCi av [18F] FDG. Skanningarna gjordes samma dag; den [11C] raclopridscanning utfördes först och följdes av [18F] FDG, som injicerades 2 h efter [11C] racloprid för att möjliggöra förfall av 11C (halveringstid 20 min). Under studien låg personerna i PET-kameran med ögonen öppna; rummet var svagt upplyst och buller hölls på ett minimum. En sjuksköterska stannade kvar med försökspersonerna under hela proceduren för att säkerställa att personen inte sovnade under studien.

Bild- och dataanalys

Regioner av intresse (ROI) i [11C] raclopridbilder erhölls för striatum (caudat och putamen) och för cerebellum. ROI valdes ursprungligen på en genomsnittlig genomsökning (aktivitet från 10 – 60 min för [11C] racloprid) och projicerades sedan till de dynamiska skanningarna som tidigare beskrivits (Volkow et al., 1993a). Tidsaktivitetskurvorna för [11C] racloprid i striatum, och cerebellum och tidsaktivitetskurvorna för oförändrade spårämnen i plasma användes för att beräkna fördelningsvolymer (DV) med användning av en grafisk analysteknik för ett reversibelt system (Logan Plots) (Logan et al., 1990). Parametern Bmax / Kd, erhållen som förhållandet mellan DV i striatum och den i cerebellum (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, användes som en modellparameter för DA D2-receptortillgänglighet. Denna parameter är okänslig för förändringar i cerebralt blodflöde (Logan et al., 1994).

För att bedöma korrelationerna mellan D2-receptortillgänglighet och hjärnglukosmetabolism beräknade vi korrelationerna med hjälp av Statistical Parametric Mapping (SPM) (Friston et al., 1995). SPM-resultaten bekräftades sedan med oberoende ritade intressanta regioner (ROI); det vill säga regioner erhållna med användning av en mall som inte styrdes av koordinaterna erhållna från SPM. För SPM-analyserna normaliserades bilderna av de metaboliska måtten rumsligt med användning av mallen som tillhandahölls i SPM 99-paketet och utjämnades därefter med en isotropisk Gauss-kärna 16 mm. Betydelsen för korrelationerna fastställdes till P<0.005 (okorrigerad, 100 voxels) och de statistiska kartorna överlagrades på en MR-strukturell bild.

För ROI-analysen extraherade vi regioner med en mall som vi tidigare hade publicerat (Wang et al., 1992). Ut ur den här mallen valde vi ROI: er för medial och lateral orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate gyrus (CG) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) för vilken vi hypotes ”a priori” en förening med DA D2-receptorer, ROI: erna för caudate och putamen, som var ROI: er, var streatal D2-receptorer mättes, och ROI: erna i parietal (somatosensorisk cortex och vinkelgyrus), temporala (överlägsna och underordnade temporala gyri och hippocampus), och occipital cortices, thalamus och cerebellum, som valdes som neutrala ROI.

Pearson produktmomentskorrelationsanalyser utfördes mellan D2-receptortillgänglighet i striatum och de regionala metaboliska måtten. Signifikansnivån för korrelationerna mellan D2-receptorer och regional metabolism från ROI fastställdes till P<0.01 och värden på P<0.05 rapporteras som trender. Skillnader i korrelationerna mellan grupperna testades med användning av ett övergripande test av sammanfall för regressionerna och betydelsen sattes till P

Resultat

Mätningarna av striatal D2-receptortillgänglighet (Bmax / Kd) var signifikant lägre hos feta individer än i icke-feta kontroller (2.72 ± 0.5 kontra 3.14 ± 0.40, Student t test = 2.2, P

SPM-analysen som gjordes på feta personer för att bedöma sambandet mellan D2-receptortillgänglighet och regional hjärnglukosmetabolism visade att det var signifikant i 4-kluster som var centrerade i (1) vänster och höger prefrontal (BA 9), CG (BA 32) och vänster laterala orbitofrontala cortices (BA 45) :( 2) vänster och höger prefrontal (BA 10); (3) ventral cingulate gyrus (BA 25) och medial orbitofrontal cortex (BA 11); och (4) höger somatosensorisk cortex (BA 1, 2 och 3) (Fig 1, Tabell 1).

Fig 1  

Hjärnkartor erhållna med SPM som visar de områden där korrelationerna mellan striatal D2-receptortillgänglighet och hjärnglukosmetabolism var signifikanta. Betydelsen motsvarar P<0.005, okorrigerad, klusterstorlek> 100 voxels.
Tabell 1  

Hjärnregioner där SPM avslöjade betydande (P<0.005) korrelationer mellan striatal D2-receptortillgänglighet och glukosmetabolism

En oberoende analys för korrelationerna mellan DA D2-receptortillgänglighet i striatum och de metaboliska åtgärderna som extraherats med ROI bekräftade SPM-resultaten. Denna analys visade att korrelationerna var signifikanta i vänster och höger DLPFC (motsvarande BA 9 och 10), främre CG (motsvarande BA 32 och 25) och den mediala orbitofrontala cortex (medial BA 11). Det bekräftade också en betydande korrelation med rätt somatosensorisk cortex (postcentral parietal cortex) (Tabell 2, Fig 2).

Fig 2  

Regression lutar mellan DA D2-receptortillgänglighet (Bmax / Kd) och regional glukosmetabolism (μmol / 100 g / min) i prefrontala regioner och i somatosensorisk cortex. Värdena för dessa korrelationer visas i Tabell 2.
Tabell 2  

Korrelationskoefficient (r värden) och signifikansnivåer (P värden) för korrelationerna mellan måtten på striatal DA D2-receptortillgänglighet (Bmax / Kd) och regional hjärnmetabolism hos feta personer och i kontroller

Dessutom visade analysen med ROI också signifikanta korrelationer med den vänstra somatosensoriska cortex och visade en trend i höger vinkelgyrus och höger caudat (Tabell 2, Fig 2). Korrelationerna med de andra kortikala (occipitala, temporala och laterala orbitofrontala cortex), subkortikala (thalamus, striatum) och cerebellära regionerna var inte signifikanta.

Däremot avslöjade ROI-analysen i kontrollerna att den enda signifikanta korrelationen mellan D2-receptortillgänglighet och metabolism var i den vänstra postcentrala gyrusen. Det fanns en trend för en korrelation i höger lateral orbitofrontal cortex och i rätvinklig gyrus.

Diskussion

Här visar vi att hos sjukligt överviktiga individer DA D2-receptortillgänglighet var associerad med metabolisk aktivitet i prefrontala regioner (DLPFC, medial orbitofrontal cortex och främre CG). Dessa regioner har alla varit inblandade i att reglera livsmedelskonsumtionen och i hyperfagi hos överviktiga individer (Tataranni et al., 1999, Tataranni och DelParigi, 2003). Vi visar också en signifikant korrelation med metabolism i somatosensorisk cortex (postcentral cortices) som var signifikant både för överviktiga och i icke-feta kontroller (endast vänsterregioner). Medan vi hade antagit korrelationerna med de prefrontala regionerna var associeringen med den somatosensoriska cortex ett oväntat fynd.

Förening mellan D2-receptorer och prefrontal metabolism

Det signifikanta sambandet mellan D2-receptors tillgänglighet och metabolism i prefrontala regioner överensstämmer med våra tidigare fynd hos drogberoende personer (kokain, metamfetamin och alkohol) där vi visade att reduktionerna i D2-receptorer var förknippade med minskad metabolism i prefrontala kortikala regioner. (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

På samma sätt hos personer med hög familjär risk för alkoholism, dokumenterade vi ett samband mellan D2-receptortillgänglighet och prefrontal metabolism (Volkow et al., 2006). Både fetma och beroende delar gemensamt oförmågan att begränsa beteendet trots medvetenhet om dess negativa effekter. I den mån prefrontala regioner är inblandade i olika komponenter av hämmande kontroll (Dalley et al., 2004) vi postulerar att den låga D2-receptortillgängligheten i striatumet för feta individer (Wang et al., 2001) och i gnagarmodeller av fetma (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) kan bidra till fetma delvis via DA: s modulering av prefrontala regioner som deltar i hämmande kontroll.

Resultaten tyder också på att dopaminerg reglering av prefrontala regioner i samband med risken för fetma kan mediteras genom D2-receptorer. Detta överensstämmer med genetiska studier, som specifikt har implicerat D2-receptorgen (TAQ-IA-polymorfism), som en som är involverad i sårbarhet för fetma (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat och Oscar-Berman, 2005). TAQ-IA-polymorfismen, som tycks resultera i lägre D2-receptornivåer i hjärnan (striatum) (Ritchie och Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) befanns nyligen ha samband med minskad förmåga att hämma beteenden som resulterar i negativa konsekvenser och med nedsatt aktivering av prefrontala regioner (Klein et al., 2007). På liknande sätt har prekliniska studier visat att thattdjur med låga D2-receptornivåer är mer impulsiva än deras kullkamrater med höga D2-receptornivåer (Dalley et al., 2007). Resultaten från vår studie ger således ytterligare bevis på att föreningen av D2-receptorer med hämmande kontroll och med impulsivitet delvis förmedlas av deras modulering av prefrontala regioner. I detta avseende är det intressant att notera att morfologiska studier i hjärnan har rapporterat minskade gråmaterialvolymer i prefrontalt cortex hos feta personer jämfört med mager individer (Pannacciulli et al., 2006).

Föreningen mellan D2-receptorer och DLPFC är särskilt intressant eftersom denna region nyligen var inblandad i endogen hämning av avsiktlig verkan (Mässing och Haggard, 2007). Bevisen för att neuronal aktivitet föregår en individs medvetna medvetenhet om avsikt med 200–500 ms (Libet et al., 1983), har fått vissa att ifrågasätta begreppet ”fri vilja” bakom avsiktliga handlingar och föreslå att kontroll återspeglar förmågan att hämma handlingar vi inte vill ha. Det föreslogs faktiskt att denna vetomakt eller "fri vilja" kan vara det sätt vi utövar "fri vilja" (Mirabella, 2007). När det gäller fetma kan man säga att exponering för livsmedel eller livsmedelskonditionerade ledtrådar kommer att leda till icke-frivillig aktivering av nervsystem som är involverade i att skaffa och äta maten och att kontrollen återspeglar förmågan att hämma dessa avsiktliga åtgärder för att vilja äta food. Man kan föreställa sig hur felaktig funktion av DLPFC, som möjliggör hämning av handlingar som resulterar i negativa resultat, till exempel att äta när vi inte är hungriga eftersom vi inte vill gå upp i vikt, kan leda till överätande. Avbildningsresultat som visar större minskningar av aktiveringen av DLPFC efter en måltid hos överviktiga personer än hos mager individer stöder denna hypotes (Le et al., 2006).

Föreningen mellan D2-receptortillgänglighet och medial orbitofrontal cortex (OFC) och främre CG är förenlig med deras deltagande i aptitreglering (Pliquett et al., 2006). Det finns flera sätt som man kan föreslå på vilket störd dopaminerg aktivering av OFC och CG kan öka risken för överätande. Den mediala OFC är involverad i attityd attribut inklusive värdet av mat (Rolls och McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay och Schultz, 1999) och därmed kan dess aktivering sekundär till matinducerad DA-stimulering resultera i en intensiv motivation att konsumera mat med en samtidig förmåga att hämma den. Dessutom, eftersom störning i OFC: s aktivitet resulterar i försämrad återgång av lärda föreningar när en förstärkare är devalverad (Gallagher et al., 1999) detta kan leda till fortsatt ät när matens värde devalveras av mättnad och kan förklara varför skador på OFC är förknippade med tvångsmässigt beteende inklusive överätande (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). OFC deltar också i lärande stimulansförstärkande föreningar och konditionering (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) och kunde därför delta i konditionerad cue framkallade utfodring (Weingarten, 1983). Detta är relevant eftersom livsmedelsinducerade konditionerade svar mycket troligtvis bidrar till överätande oavsett hungersignaler (Ogden och Wardle, 1990).

Dorsal CG (BA 32) är involverad i hämmande kontroll i situationer som kräver övervakning av aktivitet och därmed dess störda aktivitet tillsammans med den av DLPFC som den interagerar med (Gehring och Knight 2000) kan sannolikt ytterligare försämra den feta individens förmåga att hämma tendensen till överätande. Ventral CG (BA 25) är involverad i att förmedla de känslomässiga responserna på framstående stimuli (givande och aversiv) (Elliott et al., 2000) och avbildningsstudier har visat att BA 25 aktiveras av naturliga och läkemedelsbelöningar (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Det negativa sambandet mellan D2-receptorer och tendensen att äta när de utsätts för negativa känslor rapporterade vi tidigare i friska kontroller (Volkow et al., 2003) kan förmedlas genom modulering av BA 25.

Föreningen mellan metabolisk aktivitet i prefrontala regioner och D2-receptorer kan återspegla prognoser för prefrontala cortex från ventral och dorsal striatum (Ray och Price, 1993), som är regioner som är involverade i livsmedelsförstärkande och motiverande effekter (Koob och Bloom, 1988) och / eller från det ventrala tegmentalområdet (VTA) och substantia nigra (SN), som är de viktigaste DA-prognoserna för striatum (Oades och Halliday, 1987). Emellertid skickar den prefrontala cortex också projektioner till striatum så att föreningen kan återspegla den prefrontala reglering av DA striatal aktivitet (Murase et al., 1993).

I icke-feta kontroller var korrelationerna mellan D2-receptor och prefrontal metabolism inte signifikanta. I tidigare fynd hade vi visat signifikant samband mellan D2-receptor och prefrontal metabolism hos beroende personer med låg D2-receptor tillgänglighet men inte i kontroller (Volkow et al., 2007). Jämförelse av korrelationerna mellan överviktiga och kontrollgrupperna var emellertid inte signifikanta, vilket antyder att det är osannolikt att sambandet mellan D2-receptorer och prefrontal metabolism är unikt för fetma (eller för beroende enligt Volkow et al., 2007). Det är mer troligt att de starkare korrelationerna som observerats hos överviktiga individer återspeglar det större utbudet av striatal D2-receptoråtgärder hos feta (Bmax / Kd-intervall 2.1 – 3.7) än hos kontrollpersoner (Bmax / Kd-intervall 2.7 – 3.8).

Vid tolkningen av dessa resultat är det också viktigt att tänka på att [11C] raclopride är en radiospårare vars bindning till D2-receptorer är känslig för endogen DA (Volkow et al., 1994) och således kan minskningarna av D2-receptortillgänglighet hos överviktiga individer återspegla låga receptornivåer eller ökningar i DA-frisättning. Prekliniska studier i djurmodeller av fetma har dokumenterat minskning i koncentrationen av D2-receptorer (Thanos et al., 2008), vilket antyder att reduktionerna hos överviktiga individer återspeglar minskningar i D2-receptornivåer.

Korrelation mellan D2R och somatosensory cortex

Vi hade inte "a priori" antagit om sambandet mellan D2-receptorer och metabolism i somatosensorisk cortex. Jämfört med frontala eller temporala regioner finns det relativt lite som är känt om påverkan av DA i parietal cortex. I den mänskliga hjärnan är koncentrationen av D2-receptorer och D2 mRNA i parietal cortex medan mycket lägre än i subkortikala regioner motsvarar den som rapporteras i frontal cortex (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Det finns dock begränsad litteratur om den somatosensoriska cortexens roll i matintag och fetma. Avbildningsstudier rapporterade aktivering av det somatosensoriska cortex hos personer med normal vikt med exponering för visuella bilder av livsmedel med låg kalori (Killgore et al., 2003) och med mättnad (Tataranni et al., 1999och vi hade visat högre än normal baslinjemetabolism i den somatosensoriska cortex hos feta personer (Wang et al., 2002). I en ny studie rapporterades också att hos överviktiga individer med leptinbrist normalisering av leptin normaliserade sin kroppsvikt och minskade hjärnaktivering i parietal cortex medan man tittade på matrelaterade stimuli (Baicy et al., 2007). Den funktionella anslutningen mellan striatum och den somatosensoriska cortex bekräftades nyligen för den mänskliga hjärnan genom en metaanalysstudie på 126-funktionella avbildningsstudier, som dokumenterade samaktivering av den somatosensoriska cortex med den i dorsal striatum (Postuma och Dagher, 2006). Men från korrelationerna i vår studie kan vi inte fastställa riktningen för föreningen; så vi kan inte avgöra om associeringen med D2-receptorer återspeglar DA: s modulering av den somatosensoriska cortexen och / eller den somatosensoriska cortex påverkan på striatal D2-receptortillgänglighet. Faktum är att det finns gott om bevis för att den somatosensoriska cortexen påverkar hjärnans DA-aktivitet inklusive striatal DA-frisättning (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Det finns också bevis för att DA modulerar den somatosensoriska cortex i den mänskliga hjärnan (Kuo et al., 2007). I den mån DA-stimulering signalerar sällskap och underlättar konditionering (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Kommer DA: s modulering av den somatosensoriska cortex svar på mat sannolikt att spela en roll i bildandet av en konditionerad koppling mellan mat och livsmedelsrelaterade miljömässiga ledtrådar och i det förstärkta förstärkningsvärdet hos mat som förekommer i fetma (Epstein et al., 2007).

Studiebegränsningar

En begränsning för denna studie är att vi inte erhöll neuropsykologiska åtgärder och därför kan vi inte bedöma om aktiviteten i prefrontala regioner är förknippad med beteendemått för kognitiv kontroll hos dessa feta personer. Även om neuropsykologiska studier på fetma är begränsade och fynden är förvirrade av de medicinska komplikationerna av fetma (dvs. diabetes och hypertoni), finns det bevis för att hos överviktiga personer kan hämmande kontroll störas. Speciellt, jämfört med individer med normal vikt, gör feta personer mindre fördelaktiga val, vilket är ett resultat som överensstämmer med nedsatt hämmande kontroll och med prefrontal dysfunktion (Pignatti et al., 2006). Dessutom är hastigheterna med ADHD, som involverar störning i impulsivitet, förhöjda hos överviktiga individer (Altfas, 2002). På liknande sätt har impulsivitet kopplats till hög BMI i vissa populationer (Fassino et al., 2003) och vid friska kontroller har BMI också varit associerat med prestanda i uppgifter för verkställande funktioner som förmedlar impulsivitet (Gunstad et al., 2007).

Även om vi i denna artikel fokuserar på den roll som den prefrontala cortex har på hämmande kontroll och impulsivitet, inser vi att den prefrontala cortex är involverad i ett brett spektrum av kognitiva operationer, av vilka många inte störs i feta ämnen (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Det är möjligt att funktionerna i prefrontala cortex som bidrar till fetma är de som är känsliga för DA-modulering via striatal prefrontala vägar (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Varken dysreglering av prefrontal aktivitet eller försämring av den verkställande funktionen är specifik för fetma. Avvikelser i prefrontal metabolism och försämring av verkställande funktion har faktiskt dokumenterats i ett brett spektrum av störningar inklusive de med dopaminergt engagemang, såsom drogberoende, schizofreni, Parkinsons sjukdom och ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

En annan begränsning var att PET: s begränsade rumsliga upplösning [11C] raclopridmetod tillät oss inte att mäta D2-receptortillgänglighet i små hjärnregioner som är viktiga för att förmedla matassocierade beteenden som hypotalamus.

Slutligen innebär korrelationer inte orsakssamband och ytterligare studier krävs för att utvärdera konsekvenserna av störd DA-hjärnaktivitet vid prefrontal funktion i överviktiga ämnen.

Sammanfattning

Denna studie visar en signifikant associering hos överviktiga individer mellan D2-receptorer i striatum och aktiviteten i DLPF, medial OFC och CG (hjärnregioner som är inblandade i hämmande kontroll, förmåga attribut och känslomässig reaktivitet och deras störningar kan resultera i impulsivt och tvångsmässigt beteende), antyder att detta kan vara en av mekanismerna genom vilka låga D2-receptorer i fetma kan bidra till överätning och fetma. Dessutom dokumenterar vi också en signifikant samband mellan D2-receptorer och metabolism i somatosensorisk cortex som kan modulera matens förstärkningsegenskaper (Epstein et al., 2007) och det förtjänar vidare utredning.

Erkännanden

Vi tackar David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog och Linda Thomas för deras bidrag. Denna forskning stöddes av NIH: s Intramural Research Program (NIAAA) och av DOE (DE-AC01-76CH00016).

Referensprojekt

  • Allison DB, Mentore JL, et al. Antipsykotisk-inducerad viktökning: en omfattande forskningssyntes. Am. J. Psykiatri. 1999;156: 1686-1696. [PubMed]
  • Altfas J. Prevalens av uppmärksamhetsunderskott / hyperaktivitetsstörning bland vuxna vid fetma behandling. BMC psykiatri. 2002;2: 9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Baicy K, London ED, et al. Leptinersättningen förändrar hjärnans respons på matkoder hos genetiskt leptinbristiga vuxna. Proc. Natl. Acad. Sci. USA A. 2007;104: 18276-18279. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Förutsägbarhet modulerar mänskligt hjärnans respons till belöning. J. Neurosci. 2001;21: 2793-2798. [PubMed]
  • Berthoud HR. Interaktioner mellan "kognitiv" och "metabolisk" hjärna vid kontroll av matintag. Physiol. Behav. 2007;91: 486-498. [PubMed]
  • Bowirrat A, Oscar-Berman M. Förhållande mellan dopaminerg neurotransmission, alkoholism och belöningsbristsyndrom. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2005;132(1): 29-37.
  • Mässing M, Haggard P. Att göra eller inte göra: självkontrollens neurala signatur. J. Neurosci. 2007;27: 9141-9145. [PubMed]
  • Breiter HC, Gollub RL, et al. Akuta effekter av kokain på människans hjärnaktivitet och känslor. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
  • Smör CM, Mishkin M. Konditionering och utrotning av ett livsmedel belönat svar efter selektiva ablationer av frontal cortex i rhesusapor. Exp. Neurol. 1963;7: 65-67. [PubMed]
  • Chen YI, Ren J, et al. Hämning av stimulerad dopaminfrisättning och hemodynamisk respons i hjärnan genom elektrisk stimulering av råtta för fötter. Neurosci. Lett. 2007 [Epub före utskrift]
  • Dalley JW, Cardinal RN, et al. Prefrontala verkställande och kognitiva funktioner i gnagare: neurala och neurokemiska underlag. Neurosci. Biobehav. Varv. 2004;28: 771-784. [PubMed]
  • Dalley JW, Fryer TD, et al. Nucleus accumbens D2 / 3-receptorer förutspår dragimpulsivitet och förstärkning av kokain. Science. 2007;315: 1267-1270. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selektiv uppmärksamhet på emotionella stimuli i en verbal go / no-go-uppgift: en fMRI-studie. Neuroreport. 2000;11: 1739-1744. [PubMed]
  • Epstein LH, Temple JL. Matförstärkning, dopamin D2-receptorgenotyp, och energiintag hos överviktiga och nonobese människor. Behav. Neurosc. 2007;121: 877-886.
  • Fang YJ, Thomas GN, et al. En påverkad stamanalysanalys av kopplingen mellan dopamin D2-receptorgen TaqI-polymorfism och fetma och hypertoni. Int. J. Cardiol. 2005;102: 111-116. [PubMed]
  • Fassino S, Leombruni P, et al. Humör, attityder och ilska hos överviktiga kvinnor med och utan ätstörningar. J. Psychosom. Res. 2003;54: 559-566. [PubMed]
  • Francis S, Rolls ET, et al. Representationen av trevlig beröring i hjärnan och dess förhållande till smak och luktområden. Neuroreport. 1999;10: 453-459. [PubMed]
  • Friston KJ, Holmes AP, et al. Statistiska parametriska kartor i funktionell avbildning: en allmän linjär strategi. Brum. Brain Mapp. 1995;2: 189-210.
  • Gallagher M, McMahan RW, et al. J. Neurosci. 1999;19: 6610-6614. [PubMed]
  • Gehring WJ, Knight RT. Prefrontal-cingulate interaktioner i handlingsövervakning. Natur Neurovetenskap. 2000;3: 516-520.
  • Goldstein R, Volkow ND. Läkemedelsberoende och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av frontala cortex. Am. J. Psykiatri. 2002;159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grabenhorst F, Rolls ET, et al. Hur kognition modulerar affektiva responser på smak och smak: påverkan på topp-och-ner på orbitofrontala och pregenuala cingulatbarkar. Cereb. Bark. 2007 Dec 1; [Epub före utskrift]
  • Gunstad J, Paul RH, et al. Förhöjd kroppsmassaindex är förknippad med utövande dysfunktion hos annars friska vuxna. Compr. Psykiatri. 2007;48: 57-61. [PubMed]
  • Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Minskade volymer av dorsal och orbital prefrontal grå substans vid schizofreni. Båge. Gen. Psykiatri. 2000;57: 761-768. [PubMed]
  • Hamdi A, Porter J, et al. Minskade striatal D2 dopaminreceptorer hos feta Zucker-råttor: förändringar under åldrande. Hjärna. Res. 1992;589: 338-340. [PubMed]
  • Huang XF, Zavitsanou K, et al. Dopamintransportör och D2-receptorbindningsdensitet hos möss som är benägna eller är resistenta mot kronisk fettreducerad fetma. Behav. Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
  • Hugdahl K, Berardi A, et al. Hjärnmekanismer vid klassisk mänsklig konditionering: en PET-flödestudie. Neuroreport. 1995;6: 1723-1728. [PubMed]
  • Hurd YL, Suzuki M, et al. D1- och D2-dopaminreceptor-mRNA-uttryck i hela halvklotssektionerna i den mänskliga hjärnan. J. Chem. Neuroanat. 2001;22: 127-137. [PubMed]
  • Huttunen J, Kahkonen S, et al. Effekter av en akut D2-dopaminerg blockad på de somatosensoriska kortikalsvaren hos friska människor: bevis från framkallade magnetfält. Neuroreport. 2003;14: 1609-1612. [PubMed]
  • Johnson TN. Topografiska prognoser i globus pallidus och substantia nigra av selektivt placerade lesioner i den föregångsliga kaudatkärnan och putamen i apan. Exp. Neurologi. 1971;33: 584-596.
  • Jönsson EG, Nöthen MM, et al. Polymorfismer i dopamin D2-receptorgenen och deras förhållanden till striatal dopaminreceptordensitet hos friska frivilliga. Mol. Psykiatri. 1999;4: 290-296. [PubMed]
  • Kelley AE. Minne och beroende: delade neuralkretsar och molekylära mekanismer Neuron. 2004;44: 161-179. [PubMed]
  • Killgore WD, Young AD, et al. Kortikal och limbisk aktivering under visning av livsmedel med högt kaloriinnehåll. Neuroimage. 2003;19: 1381-1394. [PubMed]
  • Klein TA, Neumann J, et al. Genetiskt bestämda skillnader i lärande av fel. Science. 2007;318: 1642-1645. [PubMed]
  • Koob GF, Bloom FE. Cellulära och molekylära mekanismer för läkemedelsberoende. Science. 1988;242: 715-723. [PubMed]
  • Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Kognitiv funktion hos äldre vuxna i normalvikt, övervikt och övervikt: en analys av avancerad kognitiv träning för oberoende och vitala äldre-kohorten. J. Am. Geriatr. Soc. 2006;54: 97-103. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Kuo MF, Paulus W, et al. Stärkande av fokalt inducerad hjärnplastisitet av dopamin. Cereb. Bark. 2007 [Epub före utskrift]
  • Le DS, Pannacciulli N, et al. Mindre aktivering av den vänstra dorsolaterala prefrontala cortex som svar på en måltid: ett kännetecken för fetma. Am. J. Clin. Nutr. 2006;84: 725-731. [PubMed]
  • Le Doux JE. Handbook of Physiology. I: Plum F, Mountcastle VB, redaktörer. Am. Fysiol. Soc. Washington, DC: 1987. sid. 419 – 459.
  • Libet B, Gleason CA, et al. Tid för medveten avsikt att agera i relation till början av cerebral aktivitet (beredskapspotential). Den omedvetna inledningen av en fritt frivillig handling. Hjärnan. 1983;106: 623-642. [PubMed]
  • Logan J, Volkow ND, et al. Effekter av blodflöde på [11C] raclopridbindning i hjärnan: modellsimuleringar och kinetisk analys av PET-data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994;14: 995-1010. [PubMed]
  • Logan J, Fowler JS, et al. Grafisk analys av reversibel bindning från tidsaktivitetsmätningar. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990;10: 740-747. [PubMed]
  • Mesulam MM. Principer för beteendemässig neurologi. Davis; Philadelphia: 1985.
  • Mirabella G. Endogen hämning och den neurala grunden för "fri kommer inte" J. Neurosci. 2007;27: 13919-13920. [PubMed]
  • Mukherjee J, Christian BT, et al. Hjärnavbildning av 18F-fallypride hos normala frivilliga: blodanalys, distribution, test-omprövningsstudier och preliminär bedömning av känslighet för åldrande effekter på dopamin D-2 / D-3-receptorer. Synapse. 2002;46: 170-188. [PubMed]
  • Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontal cortex reglerar skurbränning och sändarfrisättning i mesolimbiska dopamin neuroner från råttor studerade in vivo. Neurosci. Lett. 1993;157: 53-56. [PubMed]
  • Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A10) -system: neurobiologi 1 Anatomi och anslutning. Brain Res. 1987;434: 117-165. [PubMed]
  • Ogden J, Wardle J. Kognitiv återhållsamhet och känslighet för ledtrådar för hunger och mättnad. Physiol. Behav. 1990;47: 477-481. [PubMed]
  • Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, et al. Hjärnabnormaliteter i mänsklig fetma: en voxelbaserad morfometrisk studie. Neuroimage. 2006;31: 1419-1425. [PubMed]
  • Pignatti R, Bertella L, et al. Beslutsfattande i fetma: en studie som använder speluppgiften. Äta. Vikt oordning. 2006;11: 126-132. [PubMed]
  • Pliquett RU, Führer D, et al. Effekterna av insulin på det centrala nervsystemet - fokuserar på aptitreglering. Hormon. Metab. Res. 2006;38: 442-446. [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, et al. A1-allelen från den humana D2-dopaminreceptorgenen förutspår låg D2-receptortillgänglighet hos friska frivilliga. Mol. Psykiatri. 1998;3(3): 256-260. [PubMed]
  • Postuma RB, Dagher A. Basal ganglia funktionell anslutning baserad på en metaanalys av 126 positronemissionstomografi och funktionella magnetiska resonansavbildningspublikationer. Cereb. Bark. 2006;16: 1508-1521. [PubMed]
  • Ray JP, Pris JL. Organisering av projektioner från den mediodorsala kärnan i thalamus till orbital och medial prefrontal cortex i makakapor. Komp. Neurol. 1993;337: 1-31.
  • Ritchie T, Noble EP. Förening av sju polymorfismer av D2-dopaminreceptorgenen med hjärnreceptorbindande egenskaper. Neurochem. Res. 2003;28: 73-82. [PubMed]
  • Robbins TW. Skiftande och stoppande: frontokstriatala substrat, neurokemisk modulering och kliniska konsekvenser. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007;362: 917-932. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Rolls ET, McCabe C. Förbättrade affektiva hjärnrepresentationer av choklad hos craver kontra icke-craver. Eur. J. Neurosci. 2007;26: 1067-1076. [PubMed]
  • Rossini RM, Bassetti MA, et al. Somatosensorisk median nerv framkallade potentialer. Apomorfin-inducerad övergående förstärkning av frontala komponenter vid Parkinsons sjukdom och i parkinsonism. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1995;96: 236-247. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Chiba AA, et al. Orbitofrontal cortex och basolateral amygdala kodar förväntade resultat under inlärningen. Nat. Neurosci. 1998;1: 155-159. [PubMed]
  • Sturm R. Effekterna av fetma, rökning och dricka på medicinska problem och kostnader. Hälsa Aff. (Millwood) 2002;21: 245-253. [PubMed]
  • Suhara T, Sudo Y, et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999;2: 73-82. [PubMed]
  • Tataranni PA, DelParigi A. Funktionell neuroimaging: en ny generation av mänskliga hjärnstudier inom fetmaforskning. Obes. Varv. 2003;4: 229-238. [PubMed]
  • Tataranni PA, Gautier JF, et al. Neuroanatomiska korrelat av hunger och mättnad hos människor med hjälp av positronemissionstomografi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA A. 1999;96: 4569-4574. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Thanos PK, Michaelides M, et al. Matbegränsning ökar markant dopamin D2-receptorn (D2R) i en råttmodell av övervikt, bedömd med in-vivo muPET-avbildning ([11C] racloprid) och in-vitro ([3H] spiperon) autoradiografi. Synapse. 2008;62: 50-61. [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Relativ belöningspreferens i primär orbitofrontal cortex. Nature. 1999;398: 704-708. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, et al. Djup minskning av frisättningen av dopamin i striatum hos avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J. Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, et al. Höga nivåer av dopamin D2-receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: möjliga skyddsfaktorer. Båge. Gen. Psykiatri. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, et al. Hjärndopamin är associerat med ätbeteenden hos människor. Int. J. Ät. Disord. 2003;33: 136-142. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, et al. Låg nivå av D2-receptorer i hjärnan i metamfetaminmisbrukare: associering med ämnesomsättning i orbitofrontal cortex. Am. J. Psykiatri. 2001;158: 2015-2021. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, et al. Avbildning av endogen dopaminkonkurrens med [11C] racloprid i den mänskliga hjärnan. Synapse. 1994;16: 255-262. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, et al. Reproducerbarhet av upprepade mått på 11C raclopridbindning i den mänskliga hjärnan. J. Nucl. Med. 1993a;34: 609-613. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, et al. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993b;14: 169-177. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, et al. Förbättrad vilaaktivitet hos den orala somatosensoriska cortex hos feta personer. Neuroreport. 2002;13: 1151-1155. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, et al. Bevis på hjärndopaminpatologi vid fetma. Lansett. 2001;357: 354-357. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, et al. Funktionell betydelse av ventrikulär utvidgning och kortikal atrofi hos normaler och alkoholister enligt bedömning genom PET, MRI och neuropsykologisk test. Radiologi. 1992;186: 59-65. [PubMed]
  • Wardle J. Ätbeteende och fetma. Fetma recensioner. 2007;8: 73-75. [PubMed]
  • Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Förhållande av fetma till kognitiv funktion: betydelse av central fetma och synergistiskt inflytande av samtidig hypertoni. Framingham Heart Study. Curr. Alzheimer Res. 2007;4: 111-116. [PubMed]
  • Weingarten HP. Konditionerade ledtrådar framkallar matning i mättade råttor: en roll för lärande vid måltidens initiering. Science. 1983;220: 431-433. [PubMed]
  • Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. En undersökning av verkställande dysfunktion associerad med frontostriatal kretslopp vid Parkinsons sjukdom. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2006;28: 1127-1144. [PubMed]
  • Zink CF, Pagnoni G, et al. Mänskligt striatal svar på framträdande stimulanser som inte är belägna. J. Neurosci. 2003;23: 8092-8097. [PubMed]