Naloxon dämpar inkuberat sackarosbehov hos råttor (2007)

. Författarens manuskript; tillgänglig i PMC 2010 Jun 5.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstrakt

Bakgrund

Cue-inducerad begär föregår läkemedlets återfall och bidrar till ätstörningar. Opiatantagonister har visats vara effektiva för att minska sugen efter läkemedel och mat. Begär, som definieras som att svara på en stimulans som tidigare förknippats med en belöning, ökar, eller inkuberar, över tvingad avhållsamhet i en djurmodell av återfall.

Mål

Detta dokument syftar till att bestämma antikraveringseffekter av opiatantagonisten, naloxon, på inkubationen av sackarostrang.

Metoder

106 Long-Evans-hanråttespak manlig pressad för 10% sackaroslösning 2 h / dag under 10 dagar. På endera dagen 1 eller 30 med tvingad avhållsamhet svarade råttor i utrotning under 6 h och injicerades sedan (ip) med antingen saltlösning eller naloxon (0.001, 0.01, 0.1, 1 eller 10 mg / kg). Råttorna svarade sedan för 1 h för presentation av en ton + ljuskod som tidigare presenterats med varje sackarosleverans under självadministrationsträning.

Resultat

Råttorna svarade mer i utrotning och följde saltlösning på dag 30 vs dag 1 (en inkubation av begär). Förutom en trend för en minskning av svaret efter 10 mg / kg på dag 1 var naloxon främst effektivt på dag 30. På dag 30 reducerade naloxon signifikant svaret vid alla doser med undantag för 0.1 mg / kg.

Slutsatser

Den tidsberoende ökningen i känslighet för en opiatantagonist överensstämmer med tidsberoende förändringar i opiatsystemet efter tvingad avhållsamhet från sackaros. Dessa förändringar kan delvis ligga till grund för inkubationen av sackarostrang. Dessutom kan dessa fynd användas för att stödja användningen av naloxon som ett antikraverande läkemedel vid utdragen avhållsamhet.

Nyckelord: Beroende, äta, Naltrexon, fetma, opiat, förstärkning, återfall

Beskrivning

Beroende av droger och beroendeframkallande beteenden som är fästa vid mat är utbredda (; ; ). Fetma, i många fall ett resultat av överätning, är en särskilt framträdande folkhälsokris eftersom priserna i USA har fördubblats under de senaste 20 åren (CDC). För att lindra sådana beroende-relaterade problem är det därför viktigt att förstå processer som bidrar till överdrivet läkemedels- och livsmedelsintag.

Livsmedels- och läkemedelsbidrag förmedlas av liknande nervkretsar). Medan de långsiktiga konsekvenserna av drogmissbruk troligen skiljer sig från maladaptiva matvanor när det gäller förändringar i hjärnans ultrastruktur (), neurala anpassningar som förmedlar lärande om belöningar för olika klasser (t.ex. mat vs läkemedel) är förmodligen lika (). Sådana anpassningar, och beteendeförändringar (inlärning) som de motsvarar, studeras ofta med hjälp av djurmodeller för beroende ().

Cue-inducerat återfall till belöningssökande är en modell som har gett insikt i neurobiologi för läkemedelssökande () och senast insikt i matsökande (, ; ). I denna djurmodell svarar råttor för presentation av en stimulans (ton + ljus) som tidigare var förknippad med självadministrering av en belöning. Omfattningen av att svara tas som ett mått på belöning som söker och fungerar som ett mått på "begär". Med hjälp av denna modell har vi och andra identifierat och karakteriserat en tidsberoende ökning av att svara på läkemedels- och livsmedelspekor under avhållsamhet från självadministration (; för recensioner). Förutom att upptäckten att "inkubationen" av sug till sackaros är resistent mot manipulationer utformade för att minska den (t.ex. mättnad med sackaros; ), har vi funnit att råttor är mindre känsliga för de svarsförstärkande effekterna av kokain vid 1 månad med tvungen avhållsamhet kontra 1 dag (). Detta resultat tyder på tidsberoende förändringar i känsligheten hos hjärnbelöningssystem och har lett till att vi överväger hur sådana sändarsystem kan påverkas av, eller bidra till, inkubationen av sackarostrang.

Opiaterna är ett kandidatsystem. Opiatantagonister (vanligtvis naloxon eller naltrexon) har visat sig minska matets sug och matintag av matbingrar och / eller feta individer (; ). De minskar också sugen efter cigaretter och alkohol (; ). I studier med råttor minskar naltrexon och svarar på kokain-signaler (), alkohol efter exponering av alkoholkod () och svara i närvaro av en alkoholparad diskriminerande stimulans (). Dessutom, i kokaintränade råttor, fann att heroin hade större effekter senare i avhållsamhet kontra tidigt på att återinföra kokain-sökande beteende - en korskänslighet som antyder att antingen DA eller opiat-systemet (eller båda) förändras över inkuberingen av begär. DA-frisättning i nucleus accumbens (NAcc) ökas / minskas genom mikroinjektion av en opiatagonist / antagonist i det ventrale tegmentalområdet (VTA; ; ) och endogena opiater förmedlar matintag hos råttor () inklusive motivation att konsumera mat (). Därför, som vi har observerat en effekt av tvingad avhållsamhet på DA-känslighet relaterad till att svara för en sackarosparad signal (), vi ansåg att vi också skulle se en tidsberoende effekt av en manipulation för att påverka opiatsystemet på att svara på en sackarosparad signal.

I den aktuella studien bedömde vi effekterna av opiatantagonisten naloxon på inkubationen av sackarostrang. Eftersom effekterna av opiatantagonism på konditionerad belöning, än mindre inkubation av belöningsbegäran, ännu inte har utmärkt kännetecknats, valde vi ett brett dosintervall för vår studie. Tidigare forskare (; ; ; ; ; ; ; ) har beskrivit beteendemässigt relevanta effekter av naloxon och liknande naltrexon i ultralowen (ner till 1 pg / kg), mycket lågt (30 ng / kg) och måttligt (1 – 5 mg / kg) till relativt högt dosintervall (upp till 20 mg / kg). Vi valde doser i submoderatet till högt intervall eftersom doser i det mycket låga / ultralow-området kan antagonisera av icke-klassiska (icke receptorblockerande) mekanismer ().

Material och metoder

djur

Ämnen var 106 Long-Evans-hanråttor av hankön (350 – 450 g) uppfödda i Western Washington University Psychology Department vivarium. Råttorna vägdes varje måndag, onsdag och fredag ​​under hela experimentet. Råttorna hölls på Mazuri Rodent Pellets, och vatten tillhandahölls ad libitum förutom vad som anges i allmänna förfaranden. Pelletsen och vattnet var också tillgängligt ad libitum i självadministrationskamrarna förutom vad som anges i allmänna förfaranden. Alla råttorna förblev enskilt inrymda i vivarium utom under dagliga tränings- eller tester när de fördes till självadministrationskamrarna. Råttorna bibehölls på en omvänd 12: 12 h ljus-mörk cykel med ljus avstängd vid 7 AM. Alla procedurer som utförts på råttorna följde NIH-riktlinjerna för djurvård och godkändes av Western Washington University Animal Care and Use Committee.

Apparater

Självadministrationskamrarna, kontrollerade av ett Med Associates-system (Georgia, VT), hade två spakar, men endast en spak (en aktiv, infällbar spak) aktiverade infusionspumpen. Tryck på den andra spaken (en inaktiv, stationär spak) spelades också in. 10% sackaroslösning levererades i en vätskedroppsbehållare för oral konsumtion (Med Associates). Kamrarna hade fyra infraröda sändare och detektorer (Med Associates) inriktade i ett tic-tac-tåmönster (främre balkar 10.5 cm från väggen; sidobjälkar varje 6 cm från väggen) tvärs över självadministrationskammaren, varje 4.5 cm ovan stånggolvet i rostfritt stål. Emitterna / detektorerna fästes på dörr- eller bakväggens plexiglas eller på plexiglasinsatser i sidoväggarna. Strålarna inställdes för att räkna antalet fullständiga pauser. Lokomotoriskt aktivitetssystem integrerades i Med Associates datainsamlingssystem.

Allmänna förfaranden

Råttorna berövades vatten i sina hemburar 17 timmar före den första träningen. Vatten var ursprungligen inte tillgängligt i självadministrationskamrarna, men återfördes till självadministrationskamrarna när råttor lärde sig att på ett tillförlitligt sätt svara för sackaros (> 20 sackarosleveranser / dag), eller efter 3 dagars självadministreringsträning för råttor som var långsamma att lära sig att trycka på sackaros. Vatten återfördes till hemburar efter 48 timmars berövande. Experimentet inkluderade tre faser: träning, avhållsamhet och testning. Som beskrivs i introduktionen tas svaret i testfasen (återställningsvillkor) som ett begärsindex. Hävstångspressar förstärktes aldrig med sackaros. Träning och testning började 8:30

Träningsfas

Råttor tränades för att själv administrera sackaros (0.2 ml) tillförd i en vätskedroppsbehållare. Träningen genomfördes i 10 dagliga 2-h-sessioner under ett kontinuerligt förstärkningsschema (varje spakpress förstärktes) med en 40-s-timeout efter varje intjänad belöning. Spakpressar räknades under timeouts men var utan konsekvens. Varje session började med infogningen av den aktiva spaken och belysningen av ett rött husljus som kvarstod under hela sessionen. En 5-ton (2,900 Hz, 20 dB ovanför bakgrund) + ljus (7.5 W vitt ljus över den aktiva spaken) diskret sammansatt cue åtföljde varje belöningsleverans. I slutet av varje session stängdes husbelysningen och den aktiva spaken dras tillbaka. Det fanns ingen gräns för antalet intjänade belöningar.

Tvingad avhållsamhetsfas

I slutet av träningsfasen råttor (n= 8 – 11 råttor / grupp) tilldelades slumpmässigt till en av perioderna med tvångsavhållsamhet (1 eller 30 dagar). Träningsbeteenden (sackarosintag, aktivt och inaktivt spakrespons) jämfördes mellan grupperna för att säkerställa att grupper inte skilde sig signifikant från varandra under träning. Råttorna bodde i vivarium under tvingande avhållsamhet. Saltlösning administrerades på eftermiddagen av 2 dagarna före testning för att anpassa djuren till injektioner.

Testningsfas: utrotning svarar

På testdagen fick alla råttor 6, 1-h utrotningssessioner som separerades med 5 min tills de nådde ett utrotningskriterium på mindre än 15 svar / 1 h på den tidigare aktiva spaken. Tonen + ljus diskret signal var inte närvarande under dessa sessioner. Varje 1-h-session började med introduktionen av den aktiva spaken och belysningen av hushållsljuset. I slutet av varje session stängdes höljet och den aktiva spaken dras tillbaka. Två råttor fick en ytterligare 1-h utrotningssession för att nå 15-svar / 1 h-kriteriet.

Testningsfas: Svara på cue

Den här sessionen startade 5 min efter den senaste 1-h utrotningssessionen. Intraperitoneal injektion av saltlösning eller naloxon (0.001, 0.01, 0.1, 1 eller 10 mg / kg) inträffade omedelbart före denna session. Testet för cue-inducerad sackarostrang bestod av en 1-h-session där svar på den tidigare aktiva spaken ledde till presentationen av ton + ljus-cue på ett kontinuerligt förstärkningsschema med en 40-tidsgräns.

Testfas: Lokomotorisk aktivitet

Lokomotorisk aktivitet uppsamlades under hela testfasen.

Data analyser

Träningsfas

Dagliga sackarospresentationer (infusioner), aktiva spakrespons och inaktiva spakrespons analyserades med separata upprepade mått ANOVAs (RM ANOVAs) med användning av Time (dagar 1 – 10 av träning) och de ytterligare mellan-gruppfaktorerna för Day (1 eller 30) och dos (saltlösning, 0.001, 0.01, 0.1, 1 eller 10 mg / kg naloxon) för att verifiera att råttorna testade vid olika tidpunkter och med olika doser av naloxon fick motsvarande träning.

Testfas

Data från utrotningssessionerna (Extinction responding) och tester för cue-inducerad sackarossökning (svarar på cue) analyserades separat för totala icke-förstärkta svar på den tidigare aktiva spaken och svar på den inaktiva spaken. Dessa data analyserades med användning av ANOVA med daggruppsfaktorerna (1 eller 30) och dos (saltlösning, 0.001, 0.01, 0.1, 1 eller 10 mg / kg naloxon). En efterföljande RM ANOVA genomfördes på Extinction som svarade den aktiva spaken som svarade för att bekräfta att grupper som skulle testas med saltlösning eller naloxon inte skilde sig före läkemedelsmanipuleringen. I denna ANOVA var Time 6, 1 h utrotningssessionerna. Totala lokomotoriska räkningar från Extinction som svarade och svar på cue-sessioner analyserades också med separata ANOVA med användning av faktorerna för Day and Dose. Parade-prover t test utfördes mellan den aktiva spaken som svarade under den sjätte timmen av utrotning och Responding for cue-session för de saltbehandlade grupperna för att verifiera att återställningsproceduren producerade robust cue-inducerad svara vid båda tvångsstoppstiderna. Ett oberoende prov t test utfördes med aktiv spak som svarade i svaret för cue-session mellan den saltbehandlade dag 1-gruppen och den saltlösningsbehandlade dag 30-gruppen för att verifiera en inkubation av sackarostrang.

Alla statistiska jämförelser gjordes med användning av SPSS-version 12.0. Post-hoc-jämförelser efter ANOVA gjordes med LSD-testet. Gruppdata presenteras som medelvärde ± SEM i text och figurer.

Resultat

Träningsfas

De fem råttorna som inte visade konsekvent självadministrationsbeteende (genomsnittliga infusioner under träning var större än 2-standardavvikelser under medelvärdet) togs bort från studien. Av de som fick självadministration (N= 106) ökade antalet sackarosleveranser under de tio dagliga träningspasserna [effekt av Time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Dessutom ökade svaret på den aktiva spaken under träningen [effekten av Time, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] medan svaret på den inaktiva spaken minskade [effekten av Time, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] vilket indikerar stark diskriminering mellan spakar. Råttor pressade i genomsnitt 167 ± 11.4 gånger på den aktiva spaken och 3.4 ± 0.5 gånger på den inaktiva spaken den sista träningsdagen. Det fanns inga signifikanta huvudeffekter eller interaktioner mellan dag eller dos för någon av åtgärderna som indikerade att alla grupper var ekvivalenta före faktiska manipuleringar av dag och dos för testning.

Testningsfas: utrotning svarar

De råttor som testades för utrotning på dag 30 av tvingad avhållsamhet svarade mer på den aktiva spaken än råttor som testades på dag 1 [effekten av dagen, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], vilket visar en inkubation av sackarosbehov. Aktiv spak som svarade på dag 1 var i genomsnitt 63.3 ± 5.2 svar under 6 timmar jämfört med 135 ± 8.9 svar under 6 timmar på dag 30. Som anges i material och metoder, svarar en efterföljande RM ANOVA för spak som svarar under 6 timmar av Extinction svarar ( 6, 1-timmars sessioner) bekräftade en tidsberoende ökning av det totala svaret med en huvudeffekt av Day, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 och en betydande interaktion från dag till tid, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Denna interaktion tillsammans med en betydande huvudeffekt av Time, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 bekräftade en signifikant minskning av svaret under 6 timmarna av Extinction svar. Det fanns inga signifikanta effekter av dos eller några signifikanta interaktioner förutom interaktionen dag efter tid, vilket indikerar att grupper på dag 1 eller dag 30 därefter injicerades med saltlösning eller naloxon var statistiskt lika före läkemedelsmanipuleringen. Båda dagarna var tidsförloppet för svarstiden på 6-timmars utrotning en dramatisk minskning av frekvensen för att svara med att svara i timme 1 (36.6 ± 3.5 mot 64.6 ± 4.9 svar, dag 1 mot dag 30) mycket större än i timme 6 ( 3.0 ± 0.4 mot 7.8 ± 1.1 svar, dag 1 mot dag 30).

Inaktiv spakrespons var också något högre på dag 30 med ett genomsnitt av 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 svar över 6 h, dagar 1 respektive 30, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Det fanns också fler fotstrålebrott under Extinction-svarstest på dag 30 jämfört med dag 1 med ett genomsnitt av 3,154.4 113.1 ± 3,932.8 jämfört med 111.4 6 ± 1 fotstrålbrott under 30 timmar, dag XNUMX respektive XNUMX, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Det fanns inga signifikanta effekter av DOS och inga signifikanta interaktioner för varken inaktiv spakrespons eller rörelsebeteende (p värden som sträcker sig från 0.2 till 0.8) som vidare visar att behandlingsgrupper inte skilde sig före saltlösning eller naloxoninjektion.

Testningsfas: Svara på cue

För de saltbehandlade grupperna var den aktiva spaken som svarade större i Responding for cue-session kontra den sjätte timmen av utrotning på båda dagarna 1 och 30 med tvingad avhållsamhet. De t värden var t (10) = - 2.6, p<0.05 för dag 1 och t (6) = −5.8, p<0.001 för dag 30 (data visas inte). Därför svarade råttorna i saltlösning på ett tillförlitligt sätt för den sackarosparade köen. ANOVA av aktiv hävstång som svarar under svar för kö-sessioner avslöjade en betydande effekt av Day, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, dos, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 och en dag efter dosinteraktion, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Detta, i kombination med identifiering av en signifikant skillnad mellan saltlösning dag 1 och saltlösning dag 30 svarar, t (16) = - 6.1, p<0.001 och inspektion av data (Fig 1) indikerade en inkubation av begär efter den sackarosparade cue. Som anges i material och metoder, denna singel t testet utfördes som en manipulationskontroll för att verifiera att inkubation av begär observerades i saltbehandlade råttor. Det var då nödvändigt att ta bort effekterna av inkubation för att undersöka effekterna av naloxon vid varje tidpunkt. Vi gjorde detta med två metoder. Först undersökte vi helt enkelt data om dagar 1 och 30 oberoende. ANOVA av aktiv spak som svarade på dag 1 avslöjade ingen huvudeffekt av naloxon, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. En jämförelse mellan saltlösningsgruppen och gruppen 10 mg / kg indikerade emellertid en trend mot naloxondämpande svarande (p= 0.06). ANOVA av aktiv spak som svarade på dag 30 avslöjade en betydande huvudeffekt av naloxon, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Betydande post hoc-skillnader anges på Fig 1. För det andra, för att försöka uttryckligen jämföra effektiviteten av naloxon på dag 1 vs dag 30, tog vi bort effekterna av inkubation genom att omvandla data till procent av genomsnittligt saltlösning som svarade (dag 1 svarar som en procent av dag 1 saltlösning och dag 30 svarade som en procent av dag 30 saltlösning). ANOVA utfördes sedan med dessa transformerade data med användning av mellan-gruppfaktorerna för Day (1 eller 30) och Dose (0.001, 0.01, 0.1, 1 eller 10 mg / kg naloxon). ANOVA avslöjade en betydande effekt av Day, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, dos, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, och en nästan signifikant Day by Dose-interaktion, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Eftersom detta var en design mellan olika ämnen, ger detta tillvägagångssätt inte så mycket statistisk kraft som att jämföra ett individs drogpåverkade beteende med sin egen baslinje (inom ämnesdesign); emellertid tillhandahåller den en statistisk metod för att jämföra läkemedelseffekter i grupper som redan skiljer sig på grund av effekterna av en annan variabel. Som anges i Fig 2naloxon var effektivare på dag 30 kontra dag 1 vid de 2 lägsta doser som testades (0.001 och 0.01 mg / kg). Figur 2 presenterar procent av saltdata som subtraherats från 100 för att förmedla effektiviteten av naloxon vid dämpande svarande för att reagera på en aktiv spak (100% skulle vara en fullständig eliminering av att svara).

Fig 1 

Effekter av naloxon på att svara på den sackaros-parade signalen på dag 1 vs dag 30. Medel ± SEM indikeras för aktiv spakrespons. Asterisk indikerar signifikant skillnad från dag 1 (indikeras endast för saltgrupper för att markera inkubationen .
Fig 2 

Effektiviteten av naloxon på att svara på den sackarosparade Cue på dag 1 vs dag 30. Medel ± SEM är angivna för 100 minus procent av saltlösning som svarar (procent av saltlösning beräknat för varje grupp som svarar på cue dividerat med saltlösning svarande .

Den inaktiva spaken som svarade var högre på dag 30 kontra dag 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, men det fanns ingen effekt av dos, och det fanns ingen signifikant interaktion. "Inkubationen" av inaktiv spak som svarade var faktiskt ganska liten, med ett genomsnitt på 0.8 ± 0.4 svar på dag 1 och 2.4 ± 0.4 svar på dag 30.

Lokomotorisk aktivitet under svar på signal, som med inaktiv spak som svarade, var högre på dag 30 kontra dag 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. På samma sätt fanns det ingen effekt av DOS och det fanns ingen signifikant interaktion. Lokomotorisk aktivitet var i genomsnitt 516 ± 53.3 fotstrålbrott dag 1 jämfört med 672 ± 52.5 fotstrålbrott dag 30.

Diskussion

Den aktuella studien undersökte effektiviteten hos opiatantagonisten, naloxon, vid dämpande svar på en sackarosparad ledning både vid en tidig och senare tidpunkt för tvångsavstängning. Det visade sig att Naloxone dämpade svarade nästan uteslutande vid 1 månad mot 1 dag med tvångsavhållsamhet (Fig 1). Dessutom observerades ett dos-effektförhållande på dag 30 där naloxon dämpade svarade vid ganska låga doser (0.001 och 0.01 mg / kg) och högre doser (1 och 10 mg / kg), men inte vid en mellanliggande dos (0.1 mg / kg; Fig 1). Dessa resultat stöder vår hypotes om att naloxon skulle vara effektivt för att minska svaret för en matparad ledning. Detta leder vidare till oss att överväga att det sker en tidsberoende förändring i vissa aspekter av opiatsystemet under flera veckors tvingad avhållsamhet från sukros självadministrering som paralleller inkubationen av sackarostrang. Sammantaget, eftersom råttorna var mer känsliga för låga doser av naloxon på dag 30 (Fig 2) drar vi slutsatsen att någon aspekt av opiatsystemet blir allt mer känsligt under 1 månad med tvungen avhållsamhet från sukros självadministrering.

Minskningen av sug efter naloxon i denna råttmodell av återfallsparalleller beskrev antikraveringseffekter av naloxon vid exponering för cigaretter, alkohol och livsstikkoder hos människor (; ; ; ). I själva verket valideras djurmodellen. En nyligen genomförd studie av effekten av en enda dos naltrexon på att reagera i närvaro av en diskriminerande stimulans, som tidigare indikerade tillgängligheten av sackaros, fann inte någon effekt av naltrexon på konditionerat svar (). Denna inkonsekvens beror troligen på flera metodologiska problem. Först studerar vi återfall på grund av kontingent presentation av en diskret signal som tidigare parats med sackaros, medan utvärderade effekterna av en diskriminerande stimulans. Bearbetningen av dessa olika typer av ledtrådar verkar kräva olika neurala underlag (; ). För det andra såg vi de mest pålitliga effekterna av naloxon vid dag 30 av tvångsavhållsamhet medan testade svara efter ungefär 15 dagar av utrotning. Det finns också övervägande av skillnader i effekt för att förklara skillnaden mellan naloxon och naltrexon; detta är emellertid osannolikt eftersom naltrexondosen (2.5 mg / kg) liknade våra högre doser. Utöver den längre halveringstiden för naltrexon är doser av naloxon och naltrexon jämförbara med varandra ().

Vi tror inte att effekterna av naloxon i den aktuella studien berodde på beteendesuppression genom att utföra somatiska abstinenssymptom. Våra råttor uppvisade inga uppenbara somatiska tecken på opiatberoende varken före eller efter administrering av naloxon. Även om vi inte utvärderades systematiskt, såg vi inte klassisk opiatavlägsnande (piloerection, diarré, tänderprat eller annan skakning / skakning) varken under tvångsavhållsamhet eller på testdagar. Dessutom ökade kroppsvikt över tvångsavhållsamhet och lokomotorisk aktivitet påverkades inte av naloxon (data visas inte). Sådana somatiska tecken på naloxonutfällt tillbakadragande har beskrivits efter ett glukosintag (). Den behandlingen (12 h 25% glukos i chow alternerande med 12 h tvingad fasta dagligen i 8 dagar) skilde sig dock väsentligt från den nuvarande studien både vad gäller mängd socker och livsmedelsförhållanden (våra råttor fick mindre socker och var aldrig mat berövade). För övrigt, använde en dos av naloxon dubbelt så stor, 20 mg / kg, som vår högsta dos.

En begränsning av den aktuella studien för tolkning av tidsberoende effekter av naloxon var den relativt låga som svarade för den sackarosparade signalen på dag 1. Även om detta belyser inkubationen av begärande effekt när man jämför den med dag 30, lämnar det öppna möjligheten att en allmän brist på effekt på naloxon på dag 1 svarade berodde på ett beroende av naloxons effektivitet på frekvensen av att svara och / eller ett "golv effekt. ”Båda dessa alternativa hypoteser får oss att vara försiktiga med vår tolkning av effektiviteten av naloxon i den aktuella studien; studier på frekvensberoende stöder emellertid generaliseringen att lägre svarräntor faktiskt bör vara mer mottagliga för störningar (; ). Dessutom, även om det inte är statistiskt signifikant, fanns det en trend för den höga dosen av naloxon att minska respondera på cue på dag 1 (p= 0.06, 10 mg / kg mot saltlösning, totalt ANOVA ns; se Fig 1). Detta indikerar brist på golveffekt.

Doseffektkurvan för naloxon vid svar på cue på dag 30 var speciell. Det faktum att läkemedlet var effektivt vid mycket låga doser och vid högre doser, men inte vid en mittdos, kan indikera flera mekanismer för att dämpa svara för den sackarosparade cue.

En mekanism för bifasisk effekt kan vara regional effektivitet hos antagonisten över de doser vi testade. Till exempel finns det mer opiatreceptorer i NAcc kontra VTA (; ) och mikroinjektionsstudier som riktar opiatagonister (; ) i NAcc och VTA har observerat platsspecifika opiatreceptorsubtyp och allmänna doseffektivitetsskillnader. Det kan vara att lägre doser av naloxon är mer effektiva i en av dessa regioner, medan vid de högre doserna påverkas båda regionerna. Mittdosen kan ge en "obalans" i den totala hämningen av DA-systemet som förbinder dessa hjärnregioner. I själva verket kan detta ge en ökning av variationen i motiverade svar. Detta var vad vi observerade efter 0.1 mg / kg-dosen. Inspektion av svardata avslöjade, från de tio råttorna i gruppen, tre råttor i gruppen 0.1 mg / kg gav 70 eller fler svar (70, 70, 72) medan tre råttor gjorde färre än 25-svar (15, 18, 24) . De återstående råttorna i den gruppen svarade 29 – 41 gånger (29, 32, 38, 41), medan saltlösningen var 46.4. Så totalt sett var trenden från inspektion av data från enskilda råttor för en minskning av svara mot saltlösning efter 0.1 mg / kg medan vissa råttor faktiskt visade en förstärkning av att svara.

Slutligen, även om naloxon ganska selektivt dämpat cue-inducerat svar på dag 30, minskade det inte dag 30 svarande på dag 1 nivåer (Fig 1). Därför kan vi ha observerat endast en partiell dämpning av oavsett totala neuroadaptationer som ligger till grund för inkubationen av sackarostrang. Andra sändarsystem som modulatorer för inkubation av begär är kandidater för vidare studier. Glutamat är ett troligt val som har nyligen funnit att hämning av glutamatfrisättning med glutamatautoreceptoragonisten LY379268 dämpar inkubation av sackarostrang vid administrering antingen systemiskt eller riktad till den centrala kärnan i amygdala (). GABA är ett annat möjligt mål eftersom VTA GABA-neuroner troligen hämmar mesolimbiska DA-neuroner (; ); därför skulle GABA-receptorer vara ett mål för att påverka motiverat beteende. Slutligen skulle DA själv vara en bra kandidat, särskilt med tanke på vår tidigare observation av en tidsberoende minskning av effekterna av kokain-potentierat svar på en sackaros-parad ledning ().

Slutsatser

Eftersom naloxon var mest effektivt senare vid tvingad avhållsamhet, kan det vara ett önskvärt potentiellt behandlingsalternativ för att minska mattrast. Till exempel misslyckas över 90% av dieters med att nå målen för viktminskning (). Föreliggande resultat kompletterar också kliniska studier som använder naloxon och naltrexon för att minska återfallet till mattrang och bulimi, alkoholintag och cigarettrökning (; ; ; ). Dessa resultat stöder en allmän roll som opiat-systemet i återfall, inklusive begärande beteende, relaterat till flera belöningsklasser.

Erkännanden

Denna forskning stöds av NIDA / NIH-stipendiet DA016285-01 och ett underrepresenterat pris för tillägg till minoritetsstudenter (DA016285-01-S2).

Referensprojekt

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiologi av återfall till heroin och kokain som söker: en uppdatering och kliniska implikationer. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effekter av naltrexon på kokain- och sackarosökande beteende som svar på tillhörande stimuli hos råttor. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (i pressen) [PubMed]
  • Centrum för sjukdomskontroll och förebyggande (CDC) Övervikt och fetma: Trender. 2007. Feb, Hämtad april 18, 2007, från Centers for Disease Control and Prevention: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Effekt av selektiv blockad av mu (1) eller delta-opioidreceptorer på återinförande av alkoholsökande beteende med läkemedelsassocierade stimuli hos råttor. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Överdriven sockerintag förändrar bindning till dopamin och mu-opioidreceptorer i hjärnan. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bevis på att intermittent, alltför stort sockerintag orsakar endogent opioidberoende. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Motsatta effekter av amfetamin självadministrationserfarenhet på dendritiska spines i den mediala och orbitala prefrontala cortexen. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Naltrexonantagonism av morfinantinociception i sackaros- och chowmatade råttor. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Differential involvering av ventrala tegmental mu, delta och kappa opioidreceptorer i modulering av basal mesolimbisk dopaminfrisättning: in vivo mikrodialysstudier. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxone, en opiat-blockerare, minskar konsumtionen av söta fettfattiga livsmedel hos feta och magra kvinnliga bingeätare. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. Naltrexon dämpar akut cigarettrökningsbeteende. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Effekten av naloxon på matmotiverat beteende hos feta Zucker-råtta. Psykofarmakologi (Berl) 1999; 141: 378 – 384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Effekter av kokain och d-amfetamin på beteende som upprätthålls under olika tidsplaner för matpresentation i ekorreapor. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubation av sackarosbegäran: Effekter av nedsatt träning och sackarosförladdning. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Tidsberoende dissociation av kokosdosresponseffekter på sackarostrang och rörelse. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Tre års uppföljning av deltagare i ett kommersiellt viktminskningsprogram. Kan du hålla det av? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus och sammanhang i klassisk konditionering. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. En grundare av läkemedelsverkan: En kortfattad, icke-teknisk guide till handlingar, användningar och biverkningar av psykoaktiva läkemedel. 9. Värt förlag; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultralågdos naltrexon minskar den givande kraften hos oxykodon och återfallssårbarhet hos råttor. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Kokain som söker över förlängda tillbakadragningsperioder hos råttor: tidsberoende ökningar av svar inducerad av heroinprimning under de första 3 månaderna. Psykofarmakologi (Berl) 2004; 176: 109 – 114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubation av kokaintrang efter tillbakadragande: en granskning av prekliniska data. Neuro. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Effekter av opioidantagonisten naltrexon på utfodring inducerad av DAMGO i det ventrale tegmentala området och i nucleus accumbens skalregionen i råtta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Autoradiografisk differentiering av mu-, delta- och kappa-opioidreceptorer i råttens förhjärna och mellanhjärnan. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Binge ätstörning: svar på naltrexon. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Kvantitativ autoradiografi av mu-opioidreceptorer i CNS för alkohol-naiva alkoholföredragna P- och -förberedande NP-råttor. Alkohol. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Forskningen går framåt i förståelsen och behandlingen av missbruk. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultralågdos naltrexon undertrycker givande effekter av opiater och aversiva effekter av opiatabstinens hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2005; 181: 576 – 581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexon minskar begär och självadministrering av alkohol hos alkoholberoende försökspersoner och aktiverar hypothalamo-hypofysen-adrenokortikala axeln. Psykofarmakologi (Berl) 2002; 160: 19 – 29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Differensbidrag av amygdala och hippocampus till cued och kontextuell rädsla. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Tids-, schema- och förstärkningsberoende effekter av pimozid och amfetamin. Psykofarmakologi (Berl) 1991; 104: 125 – 131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue-inducerad beteendeaktivering: en ny modell av alkoholtrang? Psykofarmakologi (Berl) 2003; 168: 307 – 313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Paradoxala effekter av opioidantagonisten naltrexon på morfin analgesi, tolerans och belöning hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogena opioidpeptider och reglering av dricka och utfodring. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologi av återfall till heroin och kokain som söker: en recension. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue-framkallade sugen efter mat: en ny inställning till studien av binge äta. Aptit. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Motsatt toniskt aktiva, endogena opioidsystem modulerar den mesolimbiska dopaminerga vägen. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. Systemiska och centrala amygdala-injektioner av mGluR (2 / 3) -agonisten LY379268 dämpar uttrycket av inkubering av sackarostrang i råttor. Behav Brain Res. 2007 (Maj 1, Epub före tryck) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Hur kan drogmissbruk hjälpa oss att förstå fetma? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Opiatagonister mikroinjicerade in i nucleus accumbens förbättrar sackarosdrickning hos råttor. Psykofarmakologi (Berl) 1997; 132: 350 – 360. [PubMed]