Neurogenetisk och Neuroimaging Bevis för en konceptuell modell för dopaminerga bidrag till fetma (2015)

. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC 2016 Jul 1.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette Conley, Doktorand,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, Doktorand,6 Patricia Cowan, PhD, RN,2 och Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN2

Abstrakt

När förekomsten av fetma fortsätter att öka, söker både läkare och forskare förklaringar till varför vissa människor blir överviktiga medan andra inte gör det. Även om kaloriintag och fysisk aktivitet säkerligen spelar en roll, fortsätter vissa individer att gå upp i vikt trots noggrann uppmärksamhet på dessa faktorer. Allt fler bevis tyder på att genetik kan spela en roll, med en potentiell förklaring är genetisk variabilitet i gener inom neurotransmittorns dopaminväg. Denna variation kan leda till en oordnad upplevelse av matens givande egenskaper. Denna litteraturgenomgång undersöker den befintliga kunskapen om sambandet mellan fetma och de dopaminerga belöningsvägarna i hjärnan, med särskilt starka bevis från neuroimaging och neurogenetiska data. Pubmed, Google Scholar och Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litteratursökningar gjordes med söktermerna dopamin, fetma, viktökning, matberoende, hjärnregioner som är relevanta för de mesokortikala och mesolimbiska (belönings-) vägarna och relevanta dopaminerga gener och receptorer. Dessa villkor returnerade över 200 artiklar. Förutom ett fåtal sentinel-artiklar publicerades artiklar mellan 1993 och 2013. Dessa data tyder på en konceptuell modell för fetma som betonar dopaminerga genetiska bidrag såväl som mer traditionella riskfaktorer för fetma, såsom demografi (ålder, ras och kön). fysisk aktivitet, kost och mediciner. En större förståelse för variabler som bidrar till viktökning och fetma är absolut nödvändig för effektiv klinisk behandling.

Nyckelord: dopamin, fetma, BMI, genetik

När förekomsten av fetma fortsätter att öka, söker både läkare och forskare förklaringar till varför vissa människor blir överviktiga medan andra inte gör det. Även om detta problem har studerats omfattande, återstår en stor del av variationen att förklara. Även om kaloriintag och fysisk aktivitet säkerligen spelar en roll, fortsätter vissa individer att gå upp i vikt trots noggrann uppmärksamhet på dessa faktorer. Allt fler bevis tyder på att genetik kan spela en roll, med en potentiell förklaring är variationen i gener inom neurotransmittorns dopaminväg. De senaste åren har sett en explosion av litteratur som undersöker sambandet mellan dopamin och fetma. Detta samband har bekräftats av neurogenetiska och neuroimaging data och visar biologiska likheter med relationer som ses med vissa typer av missbruk som kokain, alkohol och spel.

I denna litteraturgenomgång undersöker vi den befintliga kunskapen om sambandet mellan fetma och de dopaminerga belöningsvägarna i hjärnan, med särskilt starka bevis från neuroimaging och neurogenetiska data. Vi använde PubMed, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature och Google Scholar-databassökningar efter referentgranskade rapporter om forskning på människor och djur publicerade på engelska under de senaste 20 åren, vilket är den ungefärliga tidsperiod inom vilken neurogenetik och neuroimaging områden har kommit till framträdande plats. Vi använde söktermerna dopamin, fetma, viktökning, matberoende, hjärnregioner som är relevanta för de mesokortikala och mesolimbiska (belönings) vägarna (dvs. frontal cortex, nucleus accumbens, ventralt tegmentalt område och striatum), och relevanta dopaminerga gener och receptorer, som beskrivs senare. Dessa villkor returnerade över 200 artiklar. Förutom ett fåtal sentinelartiklar publicerades artiklar mellan 1993 och 2013. Från dessa resultat föreslår vi en konceptuell modell av fetma som tar hänsyn till dopaminerga genetiska och miljömässiga faktorer.

Bakgrund

Problemet med fetma

Enligt Centers for Disease Control, mellan 2007 och 2009, ökade förekomsten av fetma i Amerika med 1.1 % (), med ytterligare 2.4 miljoner amerikaner som uppfyllde kriteriet för fetma (kroppsmassaindex [BMI] över 30 kg/m²)2). Fetma är en modifierbar riskfaktor som har ett starkt samband med olika samsjukligheter, inklusive hjärt- och kärlsjukdomar och diabetes. Dessutom är fetma (förknippad med dålig kost och brist på fysisk aktivitet) en av de vanligaste dödsorsakerna i USA (). Kulturella och sociala faktorer spelar med största sannolikhet en roll i utvecklingen av fetma, men individuella element avgör vem som blir överviktiga eller inte i en given situation.

I allmänhet tillskrivs viktökning som leder till fetma till ett intag av kalorier som överstiger vad som används i ämnesomsättning och fysisk aktivitet. Traditionella viktminskningsplaner innebär ett minskat intag av mat och en ökning av mängden kalorier som förbrukas vid träning. Men dessa dietplaner är inte framgångsrika för många människor. I vissa fall upplever människor en "jojo"-effekt, där de stannar på planen under en period och går ner i vikt men sedan snabbt återfår den när de går utanför planen, bara för att börja cykeln igen. Vissa forskare har föreslagit att de som har extrema svårigheter med långsiktig viktkontroll kan vara genetiskt annorlunda än andra individer. Även om fetma anses vara en polygen sjukdom, kan vissa av dessa genetiska skillnader kretsa kring belöningsneurotransmittorn dopamin.

Dopaminens roll

Forskare har länge ansett dopamin vara relevant för studier av fetma (). Även om många andra signalsubstanser (som gamma-aminosmörsyra, glutamin, serotonin och noradrenalin) kan spela en roll i födointag, tyder experimentella bevis på att dopamin är den som oftast är direkt inblandad i matbelöning. visade först att råttor tvångsmässigt kommer att trycka på en spak för att få stimulans till de dopaminerga belöningscentra i deras hjärnor. Dessa fynd utgjorde det första förslaget att frisättningen av dopamin i hjärnan är förknippad med njutningsfulla känslor.

De trevliga känslorna i samband med matintag är också förknippade med frisättningen av dopamin (). Hos individer med normal funktion av deras dopaminerga system, kan till och med en kort signal, såsom lukt eller syn, av ett välbekant livsmedel starta dopaminfrisättningsprocessen. När väl svaret på dessa signaler börjar, uppfattar den dopaminergiskt normala personen hela upplevelsen av att äta som njutbar. Speciellt mycket välsmakande livsmedel, som de med högre socker- och fettinnehåll, stimulerar de dopaminerga vägarna mer än mindre välsmakande livsmedel ().

Dopaminfrisättningen leder också normalt till en känsla av mättnad efter att maten konsumerats, vilket visas av observation att om dopaminfrisättningen blockeras kemiskt, rapporterar försökspersonerna en ökad aptit. Denna kemiska blockering uppstår kliniskt när patienter sätts på antipsykotiska läkemedel, som ofta är förknippade med viktökning (). Alternativt, när nivåerna av synaptisk dopamin ökar, minskar aptiten. Detta fenomen uppstår också kliniskt när patienter placeras på vissa mediciner för uppmärksamhetsbrist och hyperaktivitetsstörning och tros vara relaterat till blockering av den dopaminaktiva transportör 1-genen (DAT1; ). Dessutom har forskning också avslöjat detta samband mellan dopaminnivåer och förändringar i ätbeteende i djurmodeller. "Dietande" råttor, modellerade av tidskänslig begränsning av sackaros, har förändringar i nivåerna av dopamin, dopaminreceptorer och transportmekanismer, jämfört med de med obegränsad tillgång till sackaros (; ; ).

Sålunda, i både prekliniska och kliniska modeller, kan alla störningar i balansen i det dopaminerga systemet resultera i oordnade ätmönster. Följaktligen kan individer med förändringar i sina dopaminerga system äta för mycket för att höja sina dopaminnivåer i ett försök att få en behaglig känsla från mat. Även om det kan verka kontraintuitivt, har forskare antagit att överätande är en individs försök att kompensera för en minskad dopaminerg respons (). Långsiktig överkonsumtion leder till viktökning och utveckling av fetma.

Dopaminerga vägar

Dopamin finns i hela hjärnan, men det är koncentrerat i fyra huvudvägar: den nigrostriatala vägen, tuberoinfundibulär väg, mesolimbisk väg och mesokortikal väg (). Den nigrostriatala vägen går från substantia nigra till striatum, och den är mest ansvarig för rörelsen. När delar av denna väg är dysfunktionella resulterar störningen i Parkinsons sjukdom. Den tuberoinfundibulära vägen inkluderar dopaminerga projektioner i hypotalamus och hypofysen, och den är viktig för utveckling och reglering av hormonet prolaktin. Forskning har dock inte visat att någon av dessa vägar är starkt förknippade med fetma. Däremot inkluderar de mesolimbiska och mesokortikala vägarna, kända som "belöningsvägarna", dopaminerga regioner relaterade till impulsivitet, självkontroll och de njutbara känslorna som är förknippade med beroendeframkallande beteenden och är starkt förknippade med fetma. För en mer detaljerad översikt över funktionaliteten hos alla fyra dopaminerga vägar och ett diagram över projektioner, se .

Dopamins samband med fetma tillskrivs den mesolimbiska vägen, som har sitt ursprung i det ventrala tegmentala området och projicerar till nucleus accumbens. Dessa områden finns i mellanhjärnan och ligger utanför vår medvetna kontroll. Som svar på hungersignaler (delvis drivna av hormoner som ghrelin, leptin och insulin), ökar aktiviteten hos dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala området (). Den mesokortikala vägen projicerar från det ventrala tegmentala området till de högre resonemangscentra i hjärnbarken som styr belöning och motivation. Vanligtvis kombineras de två vägarna och kallas den mesolimbokortikala vägen på grund av det nära samspelet mellan belöningsmekanismer och njutningsfulla känslor. Forskning har visat att den mesolimbokortikala vägen är förknippad med många typer av givande upplevelser, men den är starkast förknippad med grundläggande nöjen som sex och mat och mindre starkt förknippad med nöjen av högre ordning som monetära, altruistiska och konstnärliga nöjen ().

Neuroimaging bevis för sambandet mellan fetma och dopaminerga belöningsvägar

Neuroimaging är ett viktigt verktyg för att studera fetma på grund av dess förmåga att lokalisera hjärnområden som är involverade i ätbeteende. I synnerhet är funktionell magnetisk resonansavbildningsdata värdefull genom att den visar områden med ökat blodflöde (dvs områden som är aktiverade) under särskilda uppgifter. Till exempel samaktiveras insula och striatum vanligtvis under presentationen av matsignaler (). Amygdala aktiveras under ätandet, kanske på grund av de associerade positiva känslorna. Dessutom tror forskare att återkallande av minnen och erfarenhet av mat aktiverar hippocampus (). Neuroimaging möjliggör också jämförelser av aktiveringsmönster mellan överviktiga och normalviktiga individer under presentationen av mattips. Från dessa jämförelser vet vi att överviktiga individer visar större aktivering i den mesolimbokortikala vägen än normalviktiga individer ().

En annan typ av neuroimaging använder en variant av den traditionella positronemissionstomografi (PET) skanning för att identifiera dopaminerg aktivitet och dopaminreceptorer. Till exempel, i en studie som använder denna teknik, visade forskare att dopaminfrisättning korrelerar med betygen av behaglighet som upplevs under matkonsumtion (). En annan studie fann att när försökspersoner presenterades med ledtrådar till mat, var ökningar av dopamin korrelerade med nivån av hungerämnen som rapporterades (). Studier av denna typ bekräftar att det finns lägre nivåer av dopaminreceptorer i striatum hos överviktiga patienter, så att storleken på minskningen är proportionell mot ökningen av BMI (; ). Denna observation kan indikera en minskning av de givande aspekterna av födointag, vilket kan leda till överätande i kompensation. Minskningen av dopaminreceptorer är också relaterad till minskad aktivitet i den prefrontala cortex, vilket kan tyda på en minskning av självkontroll med avseende på matintag för överviktiga individer ().

Neuroimaging har också avslöjat en överlappning i neural aktivitet mellan fetma och substansberoende, vilket föranleder hypotesen att matberoende kan spela en roll i utvecklingen av fetma. Denna överlappning är inte förvånande, eftersom många ofta missbrukade substanser verkar på de dopaminerga vägarna på ungefär samma sätt som mycket välsmakande livsmedel. En överlappning i aktiveringsmönstren för dopaminerga vägar har också visats mellan utvecklingen av fetma och rökberoende (), kokain, heroin, alkohol och metamfetamin. Alla dessa substanser försämrar dopaminreceptorernas funktion och minskar mängden dopamin som frisätts hos beroende individer (; ; ). Intressant nog är överviktiga individer mindre benägna än normalviktiga att använda illegala droger (), och om de gör det, löper de mindre risk för en missbruksstörning i framtiden (). Dessa fynd kan tyda på att överviktiga individer, genom att äta för mycket, uppnår den belöning som många droganvändare söker.

Genetiska bevis för sambandet mellan fetma och dopaminerga belöningsvägar

Det finns ackumulerande bevis för att stödja ett samband mellan fetma och dopaminreceptorgener, dopamintransportgener och gener involverade i dopaminnedbrytning. Förändringar i någon av dessa gener kan förändra nivåerna av dopaminerg stimulering i hjärnan (Tabell 1).

Tabell 1  

Neurogenetiska bevis för ett förhållande mellan fetma och dopamin.

Dopaminreceptorgener

De dopaminreceptorgener som är mest inblandade i fetma är dopaminreceptor D2 (DRD2), dopaminreceptor D3 (DRD3), och dopaminreceptor D4 (DRD4). Alla dessa receptorer har sju transmembrandomäner och är G-proteinkopplade receptorer. Dessa tre receptorer klassificeras också som D2-liknande receptorer, vilket betyder att de hämmar intracellulärt cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) för att undertrycka den signalvägen ().

DRD2

D2-receptorer är den vanligaste typen av dopaminreceptor i hjärnan (). A1-minorallelen för en funktionell polymorfism (rs1800497, Taq1A) av DRD2 är korrelerad med en total minskning av antalet D2-receptorer i hjärnan (). Denna polymorfism har associerats med ett övergripande "belöningsbristsyndrom", som visar sig som missbruk av flera substanser eller multi-högriskaktivitet hos de som saknar korrekt dopaminfunktion (). Neuroimaging data har bekräftat minskningen av belöningsbearbetning för personer med denna genotyp (), och, som tidigare nämnts, är storleken på minskningen av D2-receptorer proportionell mot ökningen av BMI hos överviktiga individer med A1-allelen (). Dessutom är den mindre allelen associerad med en ökad andel kroppsfett ().

Flytta ner DRD2 genen med ungefär 17 kilobaser, ett annat polymorft ställe som kallas C957 T (rs6277) påverkar också dopaminreceptorns funktion. T-allelen (mot C) är associerad med reducerade nivåer av DRD2 mRNA totalt och även med reducerad translation av det mRNA:t till receptorprotein (). PET-skanningar har bekräftat att denna minskning resulterar i lägre nivåer av D2-receptorer i striatum hos individer med denna allel, och receptorerna som är närvarande visar lägre bindningsaffinitet för dopamin (). När denna allel kombineras med påverkan av Taq1A-allelen och ålder, förklarar det 40 % av variationen i antalet D2-receptorer i hela hjärnan.

Ytterligare 63 kilobaser ner i genen, rs12364283 är i en konserverad suppressorregion (). Inte överraskande, när detta område störs av förändringen till den mindre T-allelen, blir resultatet ökad transkription och receptordensitet. Denna observation är särskilt intressant, eftersom den stöder resultat. För att sammanfatta den studien var RNA-uttrycksförändringar i fem gener relaterade till dopaminutsöndring associerade (p = 0004) med viktökning 6 månader efter njurtransplantation. Baserat på dessa två bevis är det logiskt att dra slutsatsen att de uttrycksförändringar som ses i RNA kan skapas av variationer i de reglerande regionerna i DNA för dessa gener.

DRD3

Den funktionella Ser9Gly-polymorfismen (rs6280), lokaliserad inom DRD3-genen på den långa armen av kromosom 3, har associerats med ökad dopaminaffinitet. Specifikt orsakar glycinallelen att dopaminreceptorn har en affinitet för dopamin som ökar 5-faldigt jämfört med ser-allelen (). Heterozygositet för denna polymorfism är associerad med högre poäng på impulsivitet (). Kliniskt har glycinallelen associerats med rökning (), kokainmissbruk (), och schizofreni ().

DRD4

Dopaminreceptorn typ 4-genen är en relativt kort gen (cirka 3,400 48 baspar), och mycket av variabiliteten i denna gen kan fångas in genom en 3-baspar variabel tandemupprepning (VNTR) i Exon 2. Denna VNTR kan ha mellan 11 och 48 repetitioner av detta 7-basparssegment. Alleler refereras till med antalet upprepade segment. Vanligtvis är den 7-repeterade allelen etablerad som en riskallel för många olika störningar, inklusive uppmärksamhetsbrist/hyperaktivitetsstörning och schizofreni. Hos förskolebarn konsumerade bärare av den XNUMX-repeterade allelen mer fett och protein än de som hade olika upprepningslängder (), vilket tyder på att den typ av mat som föredras kan vara beroende av dopaminerg genotyp.

In vitro-studier har visat att den 7-repeterade allelen binder mindre hårt till dopamin på grund av förändringar i aktiviteten av cAMP (). Den 7-upprepade allelen reducerar kraftigt cAMP-nivåerna; emellertid är en annan allel, den 2-repeterade allelen, nästan lika effektiv vid denna reduktion. har föreslagit att på grund av evolutionära och biokemiska likheter bör de 2- och 7-repeterade allelerna grupperas tillsammans som riskalleler. Dessa författare fann en signifikant skillnad i graden av nyhetssökande beteende när allelerna grupperades på detta sätt istället för i den vanligare jämförelsen mellan korta och långa alleler.

Dopamintransportörgen

Neurotransmittortransportörer är cellmembranportaler som tar bort neurotransmittorer från synapsen och reglerar styrkan och varaktigheten av neurotransmissionen. När det gäller dopamin finns det bara en transportör, den dopaminaktiva transportören, lösta bärarfamilj 6 (neurotransmittortransportör), medlem 3 (SLC6A3). Samma gen kallas också DAT1.

I den 3′ oöversatta regionen av SLC6A3/DAT1, det finns en VNTR som i hög grad påverkar dopaminclearance från synapsen. har föreslagit att denna VNTR förändrar translation av mRNA till protein. Bevisen angående konsekvenserna av varje variant är dock något blandade. Det har visat sig att den nio-repeterade allelen ökar transkriptionen av SLC6A3/DAT1, vilket resulterar i fler transportörer. Som ett resultat genomgår mer dopamin återupptag av de presynaptiska neuronerna och det finns mindre dopamin tillgängligt för att binda till postsynaptiska neuroner (). Emellertid har andra forskare visat att försökspersoner med 9-repeterande allelen har ett lägre antal dopamintransportörer jämfört med de med 10-repeat-allelen ().

Dopaminnedbrytningsgener

Andra viktiga dopaminerga gener associerade med belöning inkluderar katekol-o-metyltransferas (COMT) och monoaminoxidasisomererna A och B (MAOA och MAOB). Dessa gener kodar för enzymer som bryter ner dopamin och, tillsammans med återupptag av signalsubstansen, minskar mängden dopamin tillgängligt i synapspalten. När dessa nedbrytningsmekanismer förändras kan nivåerna av tillgängligt dopamin antingen öka eller minska.

COMT

Katekol-o-metyltransferas är förknippat med belöning genom dess inverkan på dopamintillgängligheten i cortex. Det är det enda enzymet som kan metylera synaptisk dopamin och påbörja nedbrytningsprocessen. Met-allelen för ett vanligt polymorft ställe (Val108/158Met, rs4680) i COMT-genen gör att detta enzym har minskad aktivitet (). Som ett resultat kan individer med denna allel söka upplevelser för att inducera belöningen "hög". Denna polymorfism har föreslagits som en markör och potentiellt drogmål för beroende (). Dessutom är rs4680 met-allelen associerad med ökad bukfetma hos män (). Dock, fann en ökning av konsumtionen av mat med hög fetthalt och hög sockerhalt för de med val-allelen.

Ungefär 64 kilobaser bort från rs4680 är en synonym G/C-variant, rs4818 (Leu136Leu). Även om det inte finns någon funktionell förändring i proteinet som produceras från denna gen, har C-allelen av denna polymorfism associerats med ökat BMI (). Det verkar troligt att denna polymorfism fungerar som en markör i länkojämvikt med en annan orsaksvariant, kanske rs4818 noterat tidigare.

MAOA

Monoaminoxidas A är ett enzym som deaminerar dopamin, vilket förändrar neurotransmittorns totala biotillgänglighet. Den och dess partner MAOB finns i neuronernas mitokondrier och bryter ner dopamin som redan har tagits bort från synapspalten. En 30-baspars VNTR av MAOA isoformen av denna gen är i promotorregionen (). Promotorregionen av en gen är där den initiala bindningen av transkriptionsproteiner äger rum, så polymorfismer i detta område är särskilt inflytelserika på tillgången på genprodukter. I fallet med denna VNTR har upprepade alleler från 2 till 5 registrerats. De vanligaste allelerna är 3-, 3.5- och 4-repeterade alleler, även om det finns variationer i frekvenserna inom vissa ras- och etniska grupper (). Individer med 3.5- och 4-repeterade alleler visar större mRNA-produktion än de med de andra allelerna (), och pojkar med längre upprepningar har en större preferens för fettrik och sockerrik mat än de med kortare upprepningar (). Dessutom är kortare alleler i överföringsobalans i familjer med fetma ().

MAOB

A-allelen för en enkelnukleotidpolymorfism (SNP) i MAOB-isoformen av denna gen (B-SNP13, rs1799836) korrelerar med högre dopaminnivåer i hjärnan (). Även om det är viktigt att notera att MAOA och MAOB har olika distributioner i vävnader, har de identisk aktivitet för dopaminnedbrytning. Ökad aktivitet i en isoform skulle potentiellt kunna kompensera för minskad aktivitet i den andra (). Aktiviteten hos båda enzymerna måste beaktas. Men fettvävnad som tas från överviktiga personer har lägre uttrycksnivåer för båda typerna av monoaminoxidaser än vävnad som tas från personer som inte är överviktiga (), så en "dubbelträff" i både MAOA och MAOB kan potentiellt ha stora effekter på vikten på ett additivt sätt. fann ett signifikant högre antal lågaktiva genotyper hos överviktiga jämfört med icke-överviktiga försökspersoner, även om MAOB lågaktivitetspolymorfismen inte var signifikant associerad med vikt eller BMI i sig.

Konceptuell modell

Sammanfattningsvis finns det starka experimentella bevis för sambandet mellan gener relaterade till dopamin och förändringar i vikt. Dessa bevis indikerar att sambandet sker på flera platser i dopaminproduktionsvägar och tyder på att förändringar i vikt kan vara genetiskt drivna vid någon av dessa punkter. Dessutom passar denna information in i den större mängden kunskap om viktökning som leder till fetma, nämligen att faktorer som ålder, ras, kön, fysisk aktivitet, kostintag och mediciner också kan bidra till ökad vikt. Vi har kombinerat de genetiska faktorerna med de demografiska och beteendemässiga/miljömässiga faktorerna för att skapa en konceptuell modell för utveckling av fetma, som illustreras i Figur 1.

Figur 1  

En konceptuell modell av viktökning som leder till fetma. Ekrarna som delar upp faktorerna som leder till fetma är sammansatta av streckade linjer för att indikera interaktionen mellan dem, liknande den modell som föreslagits av . Vi .

På höger sida av hjulet visas miljöfaktorerna fysisk aktivitet, kost och medicinering. Visst, en ökning av fysisk aktivitet och en hälsosam kost minskar vikten och risken för komorbiditeter som vanligtvis förknippas med fetma för de flesta individer (för en utmärkt recension, se ). Även om det inte uttryckligen illustreras av denna modell, kan genotyp (och uttryck för den genotypen) påverka en individs unika svar på förändringar i fysisk aktivitet och kost. Till exempel uttryck av melanokortin 4-receptorn (MC4R) har associerats med viktförändring () och har också en variant av genotyp associerad med fysisk aktivitet (). Medan forskning har avslöjat några lovande genetiska associationer angående individers svar på förändringar i fysisk aktivitet och kost, har de flesta haft små effektstorlekar, och det inneboende bruset från denna typ av data dämpar också deras löfte vid denna tidpunkt. Dessutom har forskare bara börjat förstå de biokemiska vägarna som påverkas av några av dessa genföreningar. Oavsett, fysisk aktivitet och kost är fortfarande viktiga faktorer att överväga för viktökning som leder till fetma.

Vissa mediciner kan ha biverkningar relaterade till viktförändringar. Till exempel är vissa mediciner för uppmärksamhetsbrist hyperaktivitetsstörning förknippade med viktförändring (). Interaktioner mellan mediciner kan också förstärka viktrelaterade biverkningar. Återigen, även om det inte illustreras av modellen, spelar genetik en roll i en individs svar på mediciner. Området farmakogenomik visar stort lovande för att avslöja och minska effekten av några av dessa samband, men för närvarande är mediciner fortfarande en inflytelserik faktor i utvecklingen av viktökning som leder till fetma.

Ras, kön och ålder kan också påverka viktökning. Kulturella uppfattningar om skönhet kan påverka rasskillnader i risk för att utveckla fetma, men genetiska skillnader mellan raser är också viktiga. Till exempel, när det gäller SNP: er, har olika raser sneda mindre-allelfrekvenser för olika fetmarelaterade gener. Denna snedhet kan göra vissa lopp mer eller mindre benägna att gå upp i vikt. Kön spelar en roll i fördelningen av viktökningen (dvs en viktfördelning mellan android och gynoid), vilket då kan påverka risken för associerade komorbiditeter. Och slutligen, stora epidemiologiska studier har visat att människor tenderar att gå upp i vikt när de åldras, med vikten som toppar i slutet av medelåldern (). Således kan faktorerna ras, kön och ålder inte ignoreras när man överväger fetma.

Rutan till vänster om modellen illustrerar de dopaminerga genetiska bidragen till personlighet och belöningshjärnregionerna, som sedan påverkar viktökning och fetma, som vi har diskuterat i den här artikeln. Vi valde dessa speciella gener på grund av samband med viktökning eller fetma som tidigare rapporterats i litteraturen, som diskuterats tidigare. Skillnader i genotyp för dessa gener kan delvis förklara individuell variation i känslighet för viktökning. Varje gen som avbildas har polymorfismer som påverkar dopaminnivåerna i hjärnan genom att påverka den övergripande biotillgängligheten av neurotransmittorn, förändra dopamintransporten eller reglera dopaminreceptorer. Som nämnts tidigare, inducerar bindning av dopamin till dess receptorställen en behaglig känsla, och denna bindning är ansvarig för en del av den givande upplevelsen som uppstår när en individ äter mycket välsmakande mat (). Dessutom kan förändringar inom transportsystemet orsaka förändringar i bindningshastigheten, baserat på om dopaminen är mer sannolikt att transporteras in i den postsynaptiska neuronen eller genomgår återupptag i den presynaptiska neuronen.

Den konceptuella modellen har värde för förståelsen av fetma och, viktigast av allt, för behandlingen av fetma. Dopaminerga vägar har nämligen blivit farmaceutiska mål för utvecklingen av läkemedel mot fetma. Men, som modellen visar, bör framtida forskning om behandlingar för fetma ta upp både miljömässiga och genetiska faktorer för att ge den största chansen för långsiktig framgång med viktminskningsbehandlingar.

Erkännanden

Finansiering

Författaren/författarna avslöjade mottagandet av följande ekonomiska stöd för forskning, författarskap och/eller publicering av denna artikel: Detta arbete stöddes av NIH/NINR-anslag 1F31NR013812 (PI: Stanfill, medsponsorer: Hathaway och Conley; av NIH /NINR-bidrag T32 NR009759 (PI: Conley), och av Southern Nursing Research Societys avhandlingspris (PI: Stanfill).

fotnoter

Författarbidrag

AGS bidrog till utformning och design bidrog till förvärv, analys och tolkning; utarbetat manuskript; kritiskt reviderade manuskriptet; gav slutligt godkännande; och samtycker till att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet för att säkerställa integritet och noggrannhet. YC bidrog till utformning och design bidrog till förvärv, analys och tolkning; kritiskt reviderade manuskriptet; gav slutligt godkännande; och samtycker till att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet för att säkerställa integritet och noggrannhet. AC bidrog till utformning och design; bidragit till förvärv, analys och tolkning; kritiskt reviderade manuskriptet; gav slutligt godkännande; och samtycker till att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet för att säkerställa integritet och noggrannhet. CT bidrog till utformning och design; bidragit till förvärv, analys och tolkning; kritiskt reviderade manuskriptet; gav slutligt godkännande; och samtycker till att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet för att säkerställa integritet och noggrannhet. RH bidrog till utformning och design bidrog till förvärv, analys och tolkning; kritiskt reviderade manuskriptet; gav slutligt godkännande; och samtycker till att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet för att säkerställa integritet och noggrannhet. PC bidrog till utformning och design; bidragit till förvärv, analys och tolkning; kritiskt reviderade manuskriptet; gav slutligt godkännande; och samtycker till att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet för att säkerställa integritet och noggrannhet. DH bidrog till utformning och design; bidragit till förvärv, analys och tolkning; kritiskt reviderad artikel; gav slutligt godkännande; och samtycker till att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet för att säkerställa integritet och noggrannhet.

 

Deklaration av motstridiga intressen

Författaren / författarna förklarade inga potentiella intressekonflikter med avseende på forskning, författarskap och / eller publicering av denna artikel.

 

Referensprojekt

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Antipsykotiskt-inducerad viktökning: En omfattande forskningssyntes. American Journal of Psychiatry. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Catechol O-methyltransferase val158-met polymorphism är associerad med bukfetma och blodtryck hos män. Metabolism: Klinisk och experimentell. 2008;57:708–711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulering av intracellulära cykliska AMP-nivåer av olika humana dopamin D4-receptorvarianter. Journal of Neurochemistry. 1995;65:1157–1165. [PubMed]
  • Baik JH. Dopaminsignalering i matberoende: Rollen för dopamin D2-receptorer. BMB-rapporter. 2013;46:519–526. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Undersökning av den funktionella effekten av monoaminoxidaspolymorfismer i mänsklig hjärna. Human Genetik. 2002;110:1–7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. Fetma och dess förhållande till missbruk: Är överätande en form av beroendeframkallande beteende? American Journal on Addictions. 2009;18:439–451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Upprepad sackarosåtkomst påverkar dopamin D2-receptorensitet i striatumet. Neuroreport. 2002; 13: 1575-1578. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Begränsad utfodring med planerad sackarosåtkomst resulterar i en uppreglering av råttdopamintransportören. American Journal of Physiology—Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2003;284:R1260–R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Generationsassociationsstudier av dopaminerga gener i belöningsbristsyndrom (RDS) ämnen: Val av lämpliga fenotyper för belöningsberoendebeteenden. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2011;8:4425–4459. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. Neurokemisk aktivering av meso-limbiska kretsar för hjärnbelöning är förknippad med återfallsförebyggande och droghunger: En hypotes. Medicinska hypoteser. 2011;76:576–584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Belöningskretsar dopaminerg aktivering reglerar mat- och drogbegärbeteende. Nuvarande läkemedelsdesign. 2011;17:1158–1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Samband mellan droganvändning och kroppsmassaindex hos unga män. American Journal on Addictions. 2012;21:72–77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Effekten av COMT Val108/158 Met och DAT genotyper på prefrontal funktion hos friska försökspersoner. Neurobild. 2007;37:1437–1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Familjebaserad associationsstudie mellan monoaminoxidas A-genen och fetma: Implikationer för psykofarmakogenetiska studier. Neuropsykobiologi. 2004;49:126–129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Metylfenidat HCl: Terapi för hyperaktivitetsstörning med uppmärksamhetsbrist. Expertgranskning av neuroterapeutika. 2005;5:325–331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroimaging och fetma: Nuvarande kunskap och framtida riktningar. Fetma recensioner. 2012;13:43–56. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Uttrycksnivåer av fetmarelaterade gener är associerade med viktförändringar hos njurtransplanterade. PLoS One. 2013;8:e59962. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Korrelation av Taq1-dopamin D2-receptorgenen och procent kroppsfett i överviktiga och screenade kontrollämnen: En preliminär rapport. Mat & Funktion. 2012;3:40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Dopaminerga neuroner. International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2005;37:942–946. [PubMed]
  • Kommer DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozygositet vid dopamin DRD3-receptorgenen i kokainberoende. Molekylär psykiatri. 1999;4:484–487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. En översikt över äldre personers kroppsvikt, inklusive påverkan på dödligheten. National Health and Nutrition Examination Survey I—Epidemiologisk uppföljningsstudie. Journal of Clinical Epidemiology. 1991;44:743–753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Genetik för fysisk aktivitet och fysisk inaktivitet hos människor. Beteendegenetik. 2012;42:559–578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Synonyma mutationer i den humana dopaminreceptorn D2 (DRD2) påverkar mRNA-stabiliteten och syntesen av receptorn. Mänsklig molekylär genetik. 2003;12:205–216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Association of MAOA och COMT genpolymorfismer med välsmakande födointag hos barn. Journal of Nutritional Biochemistry. 2012;23:272–277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Upprepad tillgång till sackaros ökar dopaminomsättningen i kärnan accumbens. Neuroreport. 2002; 13: 2213-2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Effekter av intravenös glukos på dopaminerg funktion i den mänskliga hjärnan in vivo. Synaps. 2007;61:748–756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Genotyp påverkar tillgängligheten av dopamintransportörer in vivo i mänskligt striatum. Neuropsykofarmakologi. 2000;22:133–139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. C957T polymorphism of the dopamine D2 receptor (DRD2) genen påverkar striatal DRD2 tillgänglighet in vivo. Molekylär psykiatri. 2004;9:1060–1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Hjärna neurotransmittorer i mat och läkemedel belöning. American Journal of Clinical Nutrition. 1985;42:1133–1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. En funktionell polymorfism, rs6280, i DRD3 är signifikant associerad med nikotinberoende hos europeisk-amerikanska rökare. American Journal of Medical Genetics del B: Neuropsykiatrisk genetik. 2008;147B:1109–1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. En funktionell variant av dopamin D3-receptorn är associerad med risk och ålder vid debut av essentiell tremor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006;103:10753–10758. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Kroppsmassa förutsäger orbitofrontal aktivitet under visuella presentationer av kaloririka livsmedel. Neuroreport. 2005;16:859–863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Den funktionella neuroanatomin av njutning och lycka. Upptäcktsmedicin. 2010;9:579–587. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Samband mellan dopaminreceptor D3 gen BalI polymorfism och kognitiv impulsivitet hos alkoholberoende män. Europeisk psykiatri. 2005;20:304–306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Alkoholberoende är associerat med trubbig dopaminöverföring i ventral striatum. Biologisk psykiatri. 2005;58:779–786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Faktiska dödsorsaker i USA, 2000. Journal of the American Medical Association. 2004;291:1238–1245. [PubMed]
  • Nationellt centrum för hälsostatistik. Hälsa, USA, 2009: Med specialinslag om medicinsk teknik. Hyattsville, MD: Författare; 2010. Hämtad från http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Behöver AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Fetma är förknippat med genetiska varianter som förändrar tillgängligheten av dopamin. Annals of Human Genetics. 2006;70:293–303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Positiv förstärkning producerad genom elektrisk stimulering av septal-området och andra områden av råtthjärna. Journal of Comparative and Physiological Psychology. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modulering av det mesolimbiska dopaminsystemet med leptin. Hjärnforskning. 2010;1350:65–70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. DRD2-polymorfismer modulerar belönings- och känslobehandling, dopaminneurotransmission och öppenhet för upplevelse. Bark. 2012;49:877–890. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. A1-allelen av den humana D2-dopaminreceptorgenen förutsäger låg D2-receptortillgänglighet hos friska frivilliga. Molekylär psykiatri. 1998;3:256-260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Nyhetssökning och dopamin D4-receptorgenen (DRD4) återbesökt i asiater: Haplotypkarakterisering och relevans av 2-repeterande allelen. American Journal of Medical Genetics del B: Neuropsykiatrisk genetik. 2007;144B:453–457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. En funktionell polymorfism i monoaminoxidas A-genpromotorn. Human Genetik. 1998;103:273–279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Samband mellan den sju upprepade allelen av dopamin-4-receptorgenen (DRD4) och spontant matintag hos förskolebarn. Aptit. 2013;73C:15–22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Samband mellan fetma och psykiatriska störningar i den vuxna befolkningen i USA. Arkiv för allmän psykiatri. 2006;63:824–830. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Liten DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Matning-inducerad dopaminfrisättning i ryggstriatum korrelerar med måltidernas behaglighet hos friska mänskliga frivilliga. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Kost, näring och förebyggande av överviktsökning och fetma. Folkhälsan Nutrition. 2004;7:123–146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Mat- och drogsignaler aktiverar liknande hjärnregioner: En metaanalys av funktionella MRI-studier. Fysiologi och beteende. 2012;106:317–324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Förändring av aminoxidasaktivitet i fettvävnaden hos överviktiga personer. Forskning om fetma. 2004;12:547–555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin vid drogmissbruk och missbruk: Resultat från avbildningsstudier och behandlingsimplikationer. Molekylär psykiatri. 2004;9:557–569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Minskad striatal dopaminerg respons hos avgiftade kokainberoende ämnen. Natur. 1997;386:830–833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. "Ickehedonisk" matmotivation hos människor involverar dopamin i dorsala striatum och metylfenidat förstärker denna effekt. Synaps. 2002;44:175–180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Överlappande neuronala kretsar vid missbruk och fetma: bevis på systempatologi. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B: Biologiska vetenskaper. 2008;363:3191–3200. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Den beroendeframkallande dimensionaliteten av fetma. Biologisk psykiatri. 2013;73:811–818. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001;357:354–357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Genetisk variation i katekol-O-metyltransferas (COMT) och fetma i screeningstudien för prostata, lunga, kolorektal och äggstockscancer (PLCO). Human Genetik. 2007;122:41–49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Konvergerande bevis implicerar dopamin D3-receptorgenen i sårbarhet för schizofreni. American Journal of Medical Genetics del B: Neuropsykiatrisk genetik. 2011;156B:613–619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polymorfismer i human dopamin D2-receptorgen påverkar genuttryck, splitsning och neuronal aktivitet under arbetsminnet. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007;104:20552–20557. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Fetma och hjärnan: Hur övertygande är beroendemodellen? Naturrecensioner Neurovetenskap. 2012;13:279–286. [PubMed]