Neuronal Nikotin Acetylcholin Receptor Modulatorer Minska sockerintag (2016)

Citation: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Neuronala nikotiniska acetylkolinreceptormodulatorer Minskar sockerintaget. PLoS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

Redaktör: James Edgar McCutcheon, University of Leicester, FÖRENADE KUNGARIKET

Mottagen: September 30, 2015; Accepterad: Februari 11, 2016; Publicerad: Mars 30, 2016

Upphovsrätt: © 2016 Shariff et al. Detta är en artikel med öppen åtkomst distribuerad under villkoren för Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras.

Data Tillgänglighet: Data är tillgängliga från online databas www.figshare.com med skötare DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

finansiering: Dessa studier finansierades av följande: 1. Australian Research Council - bevilja ID FT1110884 (till SEB), www.arc.gov.au; 2. National Health & Medical Research Council - bevilja ID 1049427 (till SEB), www.nhmrc.gov.au; och 3. National Institute of Health - bevilja ID NS59910 (till MQ), www.nih.gov.

Konkurrerande intressen: Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen existerar.

1. Inledning

Överskott av sockerförbrukning är en av de väsentliga och underliggande komponenterna i den nuvarande fetmaepidemin, som nu är ett världsomspännande fenomen [1, 2]. Faktum har visat sig att binge sackarosdrickning upprepade gånger höjer dopaminnivåerna i nucleus accumbens (NAc) [3-6], ett viktigt inslag i missbruk av droger [7-14]. Dessutom orsakar kroniskt intermittent sockerintag en ökning av uttrycket av dopamin D1-receptorer i NAc, minskning i uttrycket av D2-receptorer i NAc och striatum [15-17] och även en ökning av dopamin D3-receptor-mRNA i NAc och caudat-putamen. Liknande förändringar noteras som svar på kokain och morfin [18-24].

En minskning av enkephalin-mRNA-nivåer i NAc [25] har observerats efter intermittent sockerkonsumtion [17], med liknande observationer som svar på upprepade injektioner av morfin [22, 23] eller hos kokainberoende mänskliga personer [26]. Slutligen, vid uttag av kronisk exponering av sackaros, visar råttor en obalans i dopamin och acetylkolin, dvs dopaminnivåerna minskar medan acetylkolinhalterna ökar [27], liknande förändringar som observerats med flera missbruksläkemedel, inklusive morfin, nikotin och alkohol [28-30]. Detta ger drivkraft för att undersöka det limbiska systemet som ett möjligt terapeutiskt mål för att minska sockerförbrukningen.

Det limbiska systemet är en sammankopplad samling av hjärnstrukturer inklusive NAc och det ventrale tegmentalområdet (VTA) som kodar känslomässiga tillstånd som förväntan på belöning och motivation [31]. I förhållande till sockerkonsumtion har det visats att det mesolimbiska systemet uppvisar ett överdrivet incitamentsförmåga svar på signaler för sackaros [32-34]. Djurstudier har faktiskt visat att långvarig konsumtion av smakliga livsmedel kan orsaka förändringar i hjärnans belöningsvägar, vilket tyder på en obalans i den normala belöningsbearbetningens homeostas [35, 36].

På molekylnivå binder Acetylkolin (ACh) från de kolinergiska internuronerna av NAc till neuronala nikotiniska acetylkolinreceptorer (nAChR) och modulerar frisättningen av dopamin (DA) och förstärkt beteende [37]. Intressant nog har sackaros visats, om än indirekt, påverka frisättningen av DA i NAc via nAChRs [38], vilket tyder på att nAChR: erna är ett lovande mål för farmakoterapi.

Medan många nAChR-subtyper har identifierats i det limbiska systemet, inklusive NAc, är inte identifiering av nAChR-subtyperna involverade i medling och upprätthållande av sackarosförbrukning inte känd. Varenicline, en partiell agonist vid α4β2 *, α6β2 *, och α3β2 * -nAChRs (* anger närvaron av andra möjliga underenheter i receptorkomplexet) och en full agonist vid α7 och α3ypXUM39, 40] minskar nikotintrang och abstinenssymptom [41] samt för att minska alkoholkonsumtionen [42]. Varenicline visar effektivitet för att upphöra med rökning genom att för det första, måttligt förbättra DA-frisättningen i NAc och för det andra, dämpa nikotininducerad DA-frisättning genom att konkurrera blockera nAChR-bindningsstället [43, 44]. Med tanke på att acetylkolin deltar i aptiten kommer det att vara intressant att testa effekten av vareniklin för att minska sackarosförbrukningen. Dessutom kan test av andra nAChR-läkemedel hjälpa till att identifiera de potentiella nAChR-subenheterna som riktas in.

2. Material och metoder

2.1 läkemedel

5% (vikt / volym) sackaros och 0.2% (vikt / volym) sackarinlösningar (Sigma, ST. Louis, USA) framställdes i RO-kranvatten. Varenicline (6,7,8,9-tetrahydro-6,10-metano-6H pyrazino [2,3-h] [3] bensazepintartrat), mecamylamin (N, 2,3,3-tetrametylbicyklo [2.2.1] heptan-2-aminhydroklorid) och (-) - cytisin ((1)R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-8Hpyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-one) köptes från Tocris (Bristol, Storbritannien).

2.2 Djur och bostäder

Fem veckor gamla Wistar-råttor av hankön (183g ± 14g) (ARC, WA, Australien) hölls individuellt i ventilerade dubbelnivå-plexiglasburar. Råttorna anpassades till de individuella hushållsförhållandena, hanteringen och backljuscykeln 5 dagar före experimentets start. Alla råttor var inrymda i ett klimatkontrollerat 12-h omvänt ljus / mörkercykel (ljus avstängd vid 9 am) rum med obegränsad tillgång till mat (standardråttchow) och vatten. De experimentella förfarandena följde ARRIVE-riktlinjerna och godkändes av etiska kommittéer för djuretikkommittén för Queensland University of Technology och University of Queensland Animal Ethics, i enlighet med europeisk lagstiftning (Europeiska gemenskapsrådets direktiv av 24 november 1986, 86 / 609 / EEG).

2.3 Intermittent åtkomst av två-flaskor med dricksparadigm

Den intermittenta tillgången 5% sackaros med två flaskor med dricksparadigm anpassades från [45]. Alla vätskor presenterades i 300-ml graderade plastflaskor med drickspipar av rostfritt stål insatt genom två grommets i fronten av buren efter början av den mörka ljuscykeln. Två flaskor presenterades samtidigt: en flaska innehållande vatten; den andra flaskan innehållande 5% (vikt / volym) sackaros. Placeringen av sackarosflaskan 5% (vikt / volym) växlades med varje exponering för kontroll för sidopreferenser. Flaskorna vägdes 30 min, 2 h och 24 h efter att vätskorna presenterades och mätningar togs till närmaste 0.1gram. Vikten av varje råtta mättes också för att beräkna gram sackarosintag per kilo kroppsvikt. På måndag efter utgången av bostadsacklimatiseringsperioden fick råttor (183 ± 14 g, n = 10 – 12) tillgång till en flaska 5% (vikt / volym) sackaros och en flaska vatten. Efter 24 h ersattes sackarosflaskan med en andra vattenflaska som var tillgänglig för nästa 24 h. Detta mönster upprepades på onsdagar och fredagar; Alla andra dagar hade råttorna obegränsad tillgång till vatten. Läkemedelsadministration började efter att råttorna hade upprätthållit stabila basnivåer för dricksvatten (20 ± 5 g / kg) av 5% (vikt / volym) sackaroslösning för (a) kortvarig exponering [~ 4 veckor (13 dryckesessioner)]; och, (b) långvarig exponering [~ 12 veckor (37 dryckesessioner)]. Den genomsnittliga kroppsvikten i början av läkemedeltestning var 373 ± 26g för kort sikt och 550 ± 48 g för lång sikt. NAChR-agonister, antagonister och bärare administrerades såsom beskrivits.

För att jämföra frivillig baseline-sackaroskonsumtion hos djur med användning av protokollet med intermittent åtkomst kontra det kontinuerliga åtkomstprotokollet bibehölls en separat grupp (n = 10) 5-veckor gamla wistar-råttor på ett kontinuerligt åtkomst 5% sackarosprotokoll för 4 Veckor. Dessa råttor gavs tillgång till en flaska 5% sackaros och en flaska vatten 24 timmar om dagen, sju dagar i veckan under experimentets längd. Sackaros- och vattenflaskor vägdes varje dag (totalt 56 sessioner med flaskorna vägda) för att beräkna sackarosintag och preferens. Djurvikter registrerades också dessa dagar. Placeringen av sackarosflaskan alternerades varje dag för att kontrollera för sidopreferenser.

För att bestämma effekten av vareniklin på konsumtionen av ett icke-kaloriskt sötningsmedel, presenterades sackarin 0.2% (vikt / volym) för en separat grupp av råttor (n = 10) enligt det intermittenta åtkomstprotokollet som beskrivs häri. 4 veckor från början av sackarinkonsumtionen administrerades råttor vareniklin med användning av en latinsk kvadrat i doser som beskrivits. Slutligen dödades en separat grupp av råttor på sackaros-intermittent-åtkomstprotokollet som var avsedda för autoradiografi genom halshuggning och hjärnorna avlägsnades snabbt, frystes i isopentan på torris och lagrades vid -80 ° C. Hjärnorna delades sedan (8 um) vid nivån av striatum med användning av en kryostat (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) inställd på -15 till -20 ° C. Sektionerna tina monterades på poly-L-lysinbelagda objektglas, torkades och lagrades vid -80 ° C tills de användes för autoradiografi. Råttor som konsumerar vatten (dvs ingen sackaros) användes som kontroll.

2.4 Behandlingsscheman

Wistar-råttor delades in i grupper av 10 – 12. För råttor på kortvarig dricka och även långtidsdrickning administrerades Varenicline (vehikel, 0.3, 1 och 2 mg / kg) till varje djur med användning av en kvadratisk design. I en grupp råttor (n = 8) registrerades dessutom livsmedelskonsumtion efter administrering av vareniklin till närmaste 0.1 gram vid alla tidpunkter. Därefter administrerades mecamylamin (vehikel, 0.5, 1 och 2 mg / kg) efter att ha återgått till baslinjedrinkning som tidigare. I en separat grupp av råttor administrerades (-) - cytisin (vehikel, 2 och 4 mg / kg) med användning av den latinska kvadratiska designen. Slutligen administrerades en separat grupp av råttor som dricker kort sikt vareniklin som tidigare. Enligt den latinska fyrkantsdesignen fungerade varje råtta som sin egen kontroll. Doserna som används i denna studie återspeglar de som används i den existerande litteraturen [46-51].

Alla läkemedel löstes i saltlösning och administrerades som en subkutan (sc) injektion, i en volym av 1 ml / kg, 30 min innan sackaros och vattenflaskor presenterades. Alla läkemedelslösningar bereddes omedelbart före varje injektion.

2.5 ¹²⁵I-Epibatidine Autoradiography

Bindning av ¹²⁵I-epibatidin (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA) gjordes som tidigare rapporterats [52]. Objektglas inkuberades vid 22 ° C under 15 minuter i buffert innehållande 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, och 1.0 mM MgCl₂. De inkuberades under 40 min med 0.015 nM ¹²⁵I-epibatidin i närvaro eller frånvaro av a-conotoxin MII (a-CtxMII) (100 nM). De tvättades, torkades och exponerades för Kodak MR Film med ¹²⁵I-mikroskala standarder (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Storbritannien) under 5 – 7 dagar. Ospecifik bindning bedömdes i närvaro av 100 μM nikotin och liknade filmämnet.

2.6 Dopamin transporter autoradiografi

Bindning till dopamintransportören (DAT) mättes med användning av ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA), såsom tidigare beskrivits [53]. Tina avsnitt förinkuberades två gånger under 15 min vardera vid 22 ° C i 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl och 5 mM KCl, och inkuberades sedan för 2 h i buffert med 0.025% bovint serumalbumin, 1 μM fluoxetin och 50 pM ¹²⁵I-RTI-121. Fluoxetin användes för att blockera bindning utanför målet till serotonintransportörerna. Avsnitt tvättades vid 0 ° C under 4 × 15 min vardera i buffert och en gång i iskallt vatten, lufttorkades och exponerades under 2 dag för Kodak MR-film med ¹²⁵I-mikroskala standarder (GE Healthcare). Nomifensin (100 μM) användes för att definiera icke-specifik bindning.

2.7-dataanalyser

ImageQuant-programmet från GE Healthcare användes för att bestämma de optiska densitetsvärdena från autoradiografiska filmer. Bakgrundsvävnadsvärden subtraherades från total vävnadsbindning för att utvärdera specifik bindning av radioligander. Specifika bindningsvärden omvandlades sedan till fmol / mg vävnad med användning av standardkurvor bestämda från ¹²⁵Jag standarder. Försiktighet vidtogs för att säkerställa att avläsningar av optisk densitetsprov låg inom det linjära området.

All statistik och kurvbeslag utfördes med användning av GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, CA, USA). Statistiska jämförelser utfördes med användning av oparad t-testanalys, envägsanalys av varians (ANOVA) följt av ett Newman-Keuls multipeljämförelse-test eller tvåvägs ANOVA följt av Bonferroni post hoc-test. Ett värde på p <0.05 ansågs vara signifikant. Alla värden uttrycks som medelvärdet ± SEM för det angivna antalet djur, med frisättningsvärden för varje djur som representerar medelvärdet av 6 – 15-signaler från 1 – 2-skivor.

3. Resultat

3.1 Varenicline minskar sackarosförbrukningen med hjälp av det intermittenta åtkomst av två-flaskars valparadigm

För att undersöka effekterna av vareniklin på kortsiktiga (4-veckor) och långvariga (12-veckor) sackarosförbrukande råttor, använde vi den intermittenta åtkomst med två flaskor med dricksparadigm [54]. Subkutan administrering av vareniklin hos råttor som konsumerar sackaros på kort sikt (Fig 1A) minskat sackarosintag [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. Post hoc-analys visade att endast 2 mg / kg minskade sackarosförbrukningen signifikant. Däremot i långsiktiga sackarosdrinkråttor (Fig 1B), medan vareniklin minskade sackarosförbrukningen [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], post hoc-analys avslöjade både 1 och 2 mg / kg signifikant minskad sackarosförbrukning på ett dosberoende sätt jämfört med vehikel. Systemisk vareniklin påverkade inte heller chow-konsumtionen vid någon av de testade tidpunkterna och alla effektiva doser, både kortvariga och långvariga. Intressant är att sc-administrering av vareniklin hos råttor som konsumerar sackarin på kort sikt (4 veckor) (Fig 1C) minskat sackarinintag [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. Post hoc-analys visade att endast 2 mg / kg minskade sackarinkonsumtionen signifikant. I samtliga fall ovan observerades betydelse vid tidpunkten på 30 minuter, utan någon betydelse vid tidpunkten 2 timmar och 24 timmar.

   

• originalbild (603KB)

Fig 1. Långvarig exponering för sackaros (12 veckor) hos råttor med användning av intermittent åtkomst av två-flaskor valparadigmet ökade effekten av vareniklin.

Varenicline (2 mg / kg) minskade sackaroskonsumtionen (Fig 1A) signifikant efter exponering för sackaros på kort sikt (4 veckor). Medan både (1 och 2 mg / kg vareniklin minskade sackarosförbrukningen signifikant (Fig 1B) efter långvarig (12 veckor) sackaroseksponering. Varenicline (2 mg / kg) minskade signifikant sackarinförbrukningen (Fig 1C) efter kortvarig (4 veckor) exponering för sackarin. Värdena uttrycks som medel sackarosintag (g / kg) ± SEM (upprepade mätningar av ANOVA följt av Newman - Keuls post hoc-test). *, P <0.05; **, P <0.01 jämfört med fordon, n = 10 – 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

I motsats till effekten av vareniklin på sackaros och sackarinförbrukning på kort sikt (4 veckor) sackarosförbrukande djur på det intermittenta åtkomstprotokollet, minskade inte vareniklin sackarosförbrukningen hos djur vid kontinuerlig åtkomst till sackaros på kort sikt (4 veckor) (Data visas inte). Det bör noteras att råttor på intermittent åtkomst konsumerade betydligt mer sackaros i de första 30-minuterna av flaskpresentation än råttor vid kontinuerlig åtkomst, bestämd genom ett oparat två-tailed t-test (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Därför använde alla ytterligare experiment i denna studie det intermittenta åtkomstprotokollet. I alla fall påverkades inte vattenförbrukningen.

3.2 Mecamylamine, en icke-konkurrenskraftig, icke-selektiv nAChR-antagonist minskar sackarosförbrukningen med hjälp av det intermittenta åtkomst-tvåflaskans valparadigm

Därefter undersökte vi effekten av mecamylamine, en icke-konkurrenskraftig, icke-selektiv nAChR-antagonist, på sackaroskonsumtion i samma intermittent åtkomst två-flaskor val-paradigmet som anges ovan. Mecamylamin minskade sackarosförbrukningen på kort sikt [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 timmar] och långvariga sackarosförbrukande råttor [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 timmar]. Post hoc-analys avslöjade att dosen på 2 mg / kg minskade sackarosförbrukningen signifikant vid 30 minuters tidpunkt på kort sikt (Fig 2A) och långvariga sackarosförbrukande råttor (Fig 2B), och vid 2hr-tidpunkten. 1 mg / kg var också betydande på kort sikt vid 2hr-tidpunkten. Sockerförbrukningen påverkades inte vid 24hr-tidpunkten för de testade doserna. Vattenförbrukningen påverkades inte vid någon tidpunkt och dos.

  

Fig 2. Mecamylamin minskade signifikant sackarosintaget hos råttor som konsumerade sackaros på kort sikt (4 veckor) och långsiktigt (12 veckor) med användning av det intermittent åtkomst två-flaskans valparadigmet.

Mecamylamin (2 mg / kg) minskade signifikant sackaroskonsumtionen på kortvariga (4 veckor) och långvariga (12 veckor) sackaroseksponeringsråttor (Fig 2A och 2B). Värdena uttrycks som genomsnittligt konsumerat sackaros (g / kg) ± SEM (upprepade mätningar av ANOVA följt av Newman - Keuls post hoc-test). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 jämfört med fordon, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisin minskar sackaroskonsumtionen med hjälp av det intermittent åtkomst två-flaskans valparadigmet

En andra grupp av råttor testades med (-) - cytisin, en ß2-selektiv nAChR-agonist. Cytisin minskade signifikant sackarosförbrukning på kort sikt [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 timmar] och långvariga sackarosförbrukande råttor [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 min; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 timmar). Post hoc-analys avslöjade att dosen 4 mg / kg minskade sackarosförbrukningen signifikant vid 30 minuters tidpunkt på kort sikt (Fig 3A) och långvariga sackarosförbrukande råttor (Fig 3B), och vid 2hr-tidpunkten. Sockerförbrukningen påverkades inte vid 24hr-tidpunkten för de testade doserna. Dessutom påverkades inte vattenförbrukningen vid någon tidpunkt och dos.

  

Fig 3. Cytisin minskade signifikant sackarosintaget hos råttor som konsumerade sackaros på kort sikt (4 veckor) och långsiktigt (12 veckor) med användning av det intermittent åtkomst två-flaskans valparadigmet.

Cytisin (4 mg / kg) minskade signifikant sackaroskonsumtionen (Fig 3A och 3B) efter början av dricka på kortvariga (4 veckor) och långvariga (12 veckor) råttor för exponering av sackaros. Värdena uttrycks som genomsnittligt konsumerat sackaros (g / kg) ± SEM (upprepade mätningar av ANOVA följt av Newman - Keuls post hoc-test). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 jämfört med fordon, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 Exponering för både kortvarig (4 vecka) och långvarig (12 vecka) sackarosförbrukning ökar α4β2 * och minskar α6β2 * nAChR subtypsbindning i nucleus accumbens

Striatumet innehåller två huvudsakliga nAChR-populationer, α4β2 * och α6β2 * subtyperna [55]. För att bestämma hur långvarig sackarosbehandling modifierade α4β2 * och α6β2 * modulerad subtyputtryck i hjärnan, mätte vi ¹²⁵I-epibatidinbindning i frånvaro och närvaro av a-CtxMII, vilket blockerar a6P2 * nAChRs (Fig 4A och 4B). Bindning bestämd i närvaro av α-CtxMII representerar den som sker vid α4β2 * nAChRs, medan skillnaden mellan total och α4β2 * nAChR-bindning definieras som α6β2 * nAChR-bindning. α4 (icke α6) β2 * nAChRs ökade signifikant i NAc för både kortvariga och långvariga sackarosbehandlade djur (oparad T-test; p = 0.024 respektive <0.0001). Däremot α6β2 * nAChRs (Fig 4C och 4D) minskades signifikant på kort sikt (oparat t-test; p = 0.028) såväl som långvarigt (oparat t-test; p = 0.0035) med sackarosbehandling. Slutligen jämförde vi också bindningen av dopamintransportören (DAT) med ¹²⁵I-RTI-121-bindning för att bedöma moduleringen av dopamin-shuttling i sackarosbehandlade råttor. Det var ingen signifikant förändring observerad på kort sikt (4 vecka) och långvarig (12 vecka) (oparad T-test; p = 0.290 respektive 0.263).

   

Fig 4. Långsiktigt sackarosintag (12 veckor) ökar α4 (nonα6) ß2 * nAChR och minskar α6β2 * nAChR-nivåer i råttkärnans accumbens (NAc).

Kvantitativa analyser av α4 (nonα6) ß2 * nAChR-bindning med användning av ¹²⁵I-Epibatidin-bindning i frånvaro och närvaro av a-CtxMII-show visar en signifikant ökning i α4 (nonα6) ß2 * nAChRs (A och B) med en minskning av α6β2 * nAChRs (C och D) efter kortvarig (4 vecka) ) och långvarig (12-vecka) sackaroseksponering i det intermittent åtkomst två-flaskans valparadigmet. Dopamintransportör (DAT) enligt bestämning av ¹²⁵I-RTI-121-bindning visar ingen signifikant förändring kortvarig (4 veckor) och långvarig (12 veckor) (E respektive F). Varje värde representerar medelvärdet _ SEM för fyra djur per grupp. Betydelsen av skillnaden från fordonsbehandlade råttor, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Diskussion

Föreliggande studie visar att systemisk administrering av vareniklin producerade en dosberoende minskning av sackarosförbrukning med användning av intermittent åtkomst med två flaskor, särskilt efter långvarig sackarosförbrukning. Det är känt att vareniklin, en partiell agonist vid neuronal α4P2 *, α6β2 * och α3β2 * -nAChRs och en full agonist vid α7 och α3β4 * nAChR subtyper39, 40], minskar nikotintrang och abstinenssymptom [41], samt dämpar etanolförbrukning i djurstudier [42]. Vidare har vareniklin visat sig förmedla dess effekt på nivån av NAc [56], en nyckelregion i den limbiska belöningsvägen i hjärnan. Det har tidigare visats att utfodring till mättnad ökar ACh hos åkarna [57], särskilt i samband med sackarosförbrukning [58]. jagnterestingly, det är den dysregulering av balansen mellan dopamin (DA) och acetylkolin (ACh) i det limbiska systemet, särskilt i NAc som har visat sig driva och upprätthålla beteenden som upprätthåller beroende av missbruk av ämnen [59, 60]. Intressant nog påverkade vareniklin inte sackaroskonsumtion i det kortvariga kontinuerliga tillträdesvalet med två flaskor vilket tyder på att intermittent tillgång till sackaros kan bidra till neurologiska förändringar för vilka vareniklin är effektivt. Framtida studier kommer dock att vara nödvändiga för att fastställa detta. Dessutom är det särskilt intressant vareniklin minskade inte bara sackaros utan också sackarinförbrukning utan att påverka vattenintaget, vilket föreslår smaklighet för söta livsmedel som viktiga, speciellt när det gäller eventuellt inblandning av det limbiska systemet. Efter längre (12 veckor) exponering för sackaros var dessutom en lägre dos av vareniklin lika effektiv för att minska sackarosförbrukningen som den högre dosen. Detta differentiella svar kunde tillskrivas de förändringar som observerades i bindning för a4P2 innehållande nAChR-subenheter såsom demonstrerats i denna studie.

Vi observerade också att mecamylamin, en icke-selektiv icke-konkurrenskraftig nAChR-antagonist minskade sackarosförbrukningen. Vårt resultat stöds av en ny studie som fann att mecamylamin minskade pavloviska incitamentmotivering för sugar [61] och operativ självadministration, om än i mycket högre doser [62]. Vidare en vitro applicering av mecamylamin i NAc, minskad ghrelin-medierad ackumulerad DA-frisättning [63]. Cytisin, en ß2-selektiv nAChR-agonist, som marknadsförs som ett rökupphörande stöd Tabex i östeuropeiska länder, minskade också sackarosförbrukningen. I en tidigare rapport undersökte emellertid cytisins effekter på etanolförbrukningen att cytisin (3 mg / kg, sc) inte minskade frivilligt sackarosintag [64]. Förutom de potentiella artsskillnaderna [65], det fanns många processuella skillnader mellan våra experiment och de som rapporterats av Sajja och Rahman (2011). Mest anmärkningsvärt använde Sajja och Rahman (2011) en lägre högsta dos (3 mg / kg) jämfört med 4 mg / kg i vår studie. Men om dessa faktorer kan hänföras till observerade skillnader är emellertid oklart för närvarande.

Vidare bör det noteras att effekten av mecamylamin och cytisin på att minska sackarosförbrukningen under en längre tidsperiod i vår studie (2hr vs 30min), kanske på grund av det bredare spektrumet av nAChR-underenheter riktade av mecamylamin och cytisin jämfört med de riktad av vareniklin [66, 67]. Dessutom kan differentiell farmakokinetik för mecamylamin och cytisin jämfört med vareniklin också bidra till denna observerade effekt. Dessa möjligheter är dock spekulativa och måste undersökas i framtida studier. Dessutom kan illamående eller rörelseeffekter uteslutas eftersom doserna som användes i vår studie för vareniklin (0.3 – 2 mg / kg), mecamylamin (0.5 – 2 mg / kg) och cytisin (2 – 4 mg / kg) liknar doserna som använts i tidigare studier, nämligen vareniklin (0.3 – 3 mg / kg), mecamylamin (0.5 – 4 mg / kg) och cytisin (0.3 – 5 mg / kg) [46-51, 68-70].

Observationen att inte bara de partiella agonisterna vareniklin och cytisin, utan också antagonisten mecamylamin, reducerad sackarosförbrukning kan ge insikt i molekylmekanismen varigenom ß2 * nAChR-läkemedel inducerar deras effekt. En möjlig tolkning är att det involverar nAChR-desensibilisering. Även om det är ganska väl etablerat att acetylkolin och nAChR-agonister initialt leder till nAChR-aktivering följs detta snabbt av molekylära modifieringar som leder till kanalstängning och ett receptorblock eller desensibilisering [71-73]. Det har föreslagits att nikotin- och nikotinreceptorläkemedel utövar sin totala beteendevirkningar via desensibilisering av nikotinreceptorer har föreslagits ligga till grund för deras verkningsmekanism, åtminstone delvis, på smärtstillande, depression, rökavvänjning och andra [74-76]. Om nAChR-agonister utövar sina gynnsamma effekter via en receptorblockad kan antagonister vara mer användbara ur klinisk synvinkel. Alternativt kan partiella nAChR-agonister, såsom vareniklin, vara mer effektiva terapeutiskt.

I den aktuella studien fann vi också att långvarig exponering av sackaros resulterade i en ökning av α4β2 * och en minskning av α6β2 * nAChR-receptorer i NAc. Intressant nog resulterar administrering av nikotin i liknande förändringar i α4P2 * och α6β2 * nAChRs-nivåerna och i samma storlek som erhållits i den aktuella studien med sackaros [77-79]. Även om de mekanismer som är ansvariga för detta fortfarande inte är fullt ut förstås, har det föreslagits att förändringar i α4β2 * och α6β2 * nAChRs bidrar till nikotinåteruppbyggnad och självadministrering [80-84]. Analogt kan de observerade förändringarna i nAChR med sackarosintag ligga till grund för de beroendeframkallande egenskaperna för sackaros. Det bör noteras att det för närvarande är oklart om de observerade förändringarna i nivåerna av α4β2 * och α6β2 * nAChRs beror på smakligheten hos sackaros eller på grund av ökat kaloriintag. Även om vareniklin hade liknande effekter på sackarin och sackaroskonsumtion i vår studie, vilket tyder på smaklighet som ett attraktivt förslag, är framtida studier motiverade att utesluta ökat kaloriintag som en förmodande orsakande faktor för de observerade förändringarna i nAChR-uttrycksnivåer. Detta kommer också att hjälpa till att klargöra den mekanism som ligger bakom receptorförändringarna som presenteras i vår studie. När det gäller sockerkonsumtion och mer generellt livsmedelskonsumtion kvarstår spekulationer om de beroendeframkallande egenskaperna hos dessa livsmedel. En ny recension av Hebebrand och kollegor [85] urskiljer den nyanserade skillnaden mellan matberoende och den mycket föredragna nomenklaturen för ätberoende. Trots dessa spekulationer korrelerar beteendemässiga och neurala i förhållande till sockerkonsumtion den mesolimbiska vägen som ett attraktivt mål för farmakoterapiintervention.

Sammanfattningsvis påverkar farmakologisk interferens med nAChRs sackarosförbrukning. Baserat på de olika testade nAChR-agonisterna och antagonisterna drar vi vidare slutsatsen att ß2 * nAChR: er är involverade i att förmedla farmakologiska effekter på sackarosförbrukning. Vi demonstrerar att sackaros förmedlar en ökning i α4β2 * och minskning i α6β2 * nAChRs i NAc, vilket föreslår denna region som en mycket plausibel kandidat för att modulera sackarosförbrukning. Ytterligare studier är motiverade att validera den förmodade rollen för NAc för att modulera sackarosförbrukande beteende som en funktion av nAChR: erna. Slutligen föreslår vår studie en helt ny förmodad behandlingsstrategi för att minska sockerkonsumtionen.

Stödjande information

Erkännanden

Författarna vill tacka Carla Campus för utmärkt teknisk hjälp i dessa studier.

Författarbidrag

Tänkt och designat experimenten: MS SEB JH MM MQ. Utförde experimenten: MS MQ JH MM OLP VT AB. Analyserade data: MS MQ VT AB OLP. Medverkande reagens / material / analysverktyg: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Skrivade tidningen: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

Referensprojekt

1. 1. VEM. Fetma: förebygga och hantera den globala epidemin. Rapport om ett WHO-samråd. Världshälsoorganisationens tekniska rapportserie. 2000; 894: i-xii, 1 – 253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459.

<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Daglig bingeing på socker frigör upprepade gånger dopamin i accumbens skalet. Neurovetenskap. 2005; 134 (3): 737–44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar Visa artikel PubMed / NCBI Google Scholar                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Differentialaktivering av accumbensskal och dopamin av kärna genom sackarosförstärkning med nospokning och med spakpressning. Behavioral brain research. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.08.006 pmid: 26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Övervakning av dopaminöverföring i råttkärnan accumbens skal och kärna under förvärv av näspokning för sackaros. Behavioral brain research. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.03.056 pmid: 25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens skal och kärndopaminresponsivitet för sackaros hos råttor: roll som svar beredskap och diskriminerande / konditionerade ledtrådar. Den europeiska tidningen för neurovetenskap. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111 / ejn.12839 pmid: 25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Neuralsystem som ligger bakom opiatberoende. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Läkemedel som missbrukats av människor ökar företrädesvis synaptiska dopaminkoncentrationer i det mesolimbiska systemet med fritt rörliga råttor. Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988 / 07 / 01. PMID: 2899326; PubMed Central PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Psykomotoriskt stimulansberoende: ett neuralt systemperspektiv. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Matbelöning och kokain ökar extracellulär dopamin i nucleus accumbens mätt med mikrodialys. Biovetenskap. 1988;42(18):1705–12. PMID: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. Mikrodialys in vivo som en teknik för att övervaka läkemedelstransport: korrelation mellan extracellulära kokainnivåer och dopaminöverskridning i råttahjärnan. Journal of neurochemistry. 1988;51(4):1314–6. PMID: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronala system som ligger bakom beteenden relaterade till nikotinberoende: nervkretsar och molekylär genetik. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2002;22(9):3338–41. 20026360. PMID: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Dopaminmikrodialys i nucleus accumbens under akut och kronisk morfin, naloxonutfällt abstinens och klonidinbehandling. Hjärnforskning. 1991;566(1–2):348–50. PMID: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Mikrodialys bevisar att acetylkolin i nucleus accumbens är involverat i morfinabstinens och dess behandling med klonidin. Hjärnforskning. 1991;561(2):354–6. PMID: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, et al. Överdriven sockerintag förändrar bindningen till dopamin- och mu-opioidreceptorer i hjärnan. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Upprepad sackarosåtkomst påverkar dopamin D2-receptordensitet i striatum. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. PMID: 12218708; PubMed Central PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Opiatliknande effekter av socker på genuttryck i belöningsområden i råttahjärnan. Hjärnforskning Molekylär hjärnforskning. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.02.013 pmid: 15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Upprepad kokainadministration uppreglerar kappa och mu, men inte delta, opioidreceptorer. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. PMID: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Frekvensen för kokainadministration påverkar kokaininducerade receptorförändringar. Hjärnforskning. 2001;900(1):103–9. PMID: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Förändringar i det dopaminerge receptorsystemet efter kronisk administrering av kokain. Synapse (New York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002 / syn.890140409 pmid: 8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effekt av kokain självadministration på dopamin D2 receptorer i rhesus apor. Synapse (New York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Kronisk morfineksponering och spontant tillbakadragande är associerade med modifieringar av dopaminreceptor och neuropeptidgenuttryck i råttstriatum. Den europeiska tidningen för neurovetenskap. 1999;11(2):481–90. PMID: 10051749. doi: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Effekter av enkel och upprepad morfinadministration på prodynorfin, proenkefalin och dopamin D2-receptorgenuttryck i mushjärnan. Neuropeptider. 1997;31(1):24–8. PMID: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Förhöjd D3-dopaminreceptor-mRNA i dopaminerge och dopaminoceptiva regioner av råtthjärnan som svar på morfin. Hjärnforskning Molekylär hjärnforskning. 2003;111(1–2):74–83. PMID: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfin förändrar preproenkefalingenuttryck. Hjärnforskning. 1988;459(2):391–7. PMID: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Ökad mu opioidreceptorbindning upptäckt av PET hos kokainberoende män är associerad med kokaintrang. Naturmedicin. 1996;2(11):1225–9. PMID: 8898749. doi: 10.1038 / nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. Bevis på att intermittent, överdrivet sockerintag orsakar endogent opioidberoende. Fetmaforskning. 2002;10(6):478–88. Epub 2002 / 06 / 11. doi: 10.1038 / oby.2002.66 pmid: 12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfin och naloxon, ip eller lokalt, påverka extracellulärt acetylkolin i accumbens och prefrontal cortex. Farmakologi, biokemi och beteende. 1996;53(4):809–16. PMID: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Effekter av nikotin och mecamylamin-inducerad abstinens på extracellulär dopamin och acetylkolin i råttkärnan. Psychopharmacology. 2001;157(1):105–10. PMID: 11512050. doi: 10.1007 / s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. Hos alkoholbehandlade råttor minskar naloxon extracellulär dopamin och ökar acetylkolin i nucleus accumbens: bevis på att opioid dras ut. Farmakologi, biokemi och beteende. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.011 pmid: 15582668.31. Berridge KC. Från förutsägelsefel till stimulansförmåga: mesolimbisk beräkning av belöningsmotivation Den europeiska tidningen för neurovetenskap. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012 / 04 / 11. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x pmid: 22487042; PubMed Central PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Ventrala pallida neuroner kodar stimulansmotivering: förstärkning genom mesolimbisk sensibilisering och amfetamin. Den europeiska tidningen för neurovetenskap. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005 / 11 / 26. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04411.x pmid: 16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens amfetamin ökar den konditionerade incitamentet med sackarosbelöning: förstärkning av belöningen "vill" utan förstärkt "gillande" eller responsförstärkning. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000 / 10 / 26. PMID: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Incitamentssensibilisering av tidigare exponering för amfetamin: ökad cue-triggered "wanting" för sackarosbelöning. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001 / 09 / 22. PMID: 11567074.35. Kenny PJ. Vanliga cellulära och molekylära mekanismer vid fetma och drogberoende. Naturrecensioner Neurovetenskap. 2011;12(11):638–51. Epub 2011 / 10 / 21. doi: 10.1038 / nrn3105 pmid: 22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis för sockerberoende: beteende- och neurokemiska effekter av intermittent, överdrivet sockerintag. Neurovetenskap och biobehavioral recensioner. 2008;32(1):20–39. Epub 2007 / 07 / 10. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 pmid: 17617461; PubMed Central PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Kolinerg modulering av mesolimbisk dopaminfunktion och belöning. Fysiologi och beteende. 2011;104(1):76–81. Epub 2011 / 05 / 10. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.052 pmid: 21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Effekter av 18-metoxikoronaridin på ghrelininducerad ökning av sackarosintag och ackumulerat dopaminöverskridande hos honråttor. Psychopharmacology. 2011;215(2):247–56. Epub 2011 / 01 / 07. doi: 10.1007 / s00213-010-2132-0 pmid: 21210086; PubMed Central PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. Strukturella skillnader bestämmer den relativa selektiviteten för nikotinföreningar för nativ alfa 4 beta 2 * -, alfa 6 beta 2 * -, alfa 3 beta 4 * - och alfa 7-nikotinacetylkolinreceptorer. Neuro. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010 / 02 / 02. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.01.013 pmid: 20114055; PubMed Central PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Varenicline är en partiell agonist vid alfa4beta2 och en full agonist vid alfa7 neuronala nikotinreceptorer. Molekylär farmakologi. 2006;70(3):801–5. Epub 2006 / 06 / 13. doi: 10.1124 / mol.106.025130 pmid: 16766716.41. Garnison GD, Dugan SE. Varenicline: ett förstahandsbehandlingsalternativ för rökavvänjning. Klinisk terapeutik. 2009;31(3):463–91. Epub 2009 / 04 / 28. doi: 10.1016 / j.clinthera.2009.03.021 pmid: 19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, en alfa4beta2 nikotinisk acetylkolinreceptor partiell agonist, minskar selektivt etanolförbrukningen och sökningen. Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007 / 07 / 13. doi: 10.1073 / pnas.0705368104 pmid: 17626178; PubMed Central PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, et al. Farmakologisk profil av alfa4beta2 nikotinisk acetylkolinreceptor partiell agonist vareniklin, ett effektivt hjälpmedel för rökavvänjning. Neuro. 2007;52(3):985–94. Epub 2006 / 12 / 13. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016 pmid: 17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT, et al. Pre-kliniska egenskaper hos alfa4beta2 nikotinisk acetylkolinreceptor partiella agonister vareniklin, cytisin och dianiklin översätter till klinisk effekt för nikotinberoende. Brittisk tidskrift för farmakologi. 2010;160(2):334–45. Epub 2010 / 03 / 25. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00682.x pmid: 20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855. {C} {C} {C} 45. Klok RA. Frivilligt etanolintag hos råttor efter exponering för etanol på olika scheman. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973 / 01 / 01. PMID: 4702273. doi: 10.1007 / bf00414034 {C} {C} {C} 46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Dosberoende och varaktiga effekter av vareniklin på dopamin D2 / 3 receptor tillgänglighet hos råttor. European neuropsychopharmacology: tidskriften till European College of Neuropsychopharmacology. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2010.11.001 pmid: 21130610. {C} {C} {C} 47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Effekter av vareniklin och mecamylamin på förvärv, uttryck och återinförande av nikotinkonditionerat ställeföredrag genom läkemedelsprimning i råttor. Naunyn-Schmiedebergs arkiv för farmakologi. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. Den nikotiniska antagonisten mecamylamin hämmar företrädesvis kokain vs. självadministrering av mat hos råttor. Fysiologi och beteende. 2000;71(5):565–70. PMID: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Polen RE, Pechnick RN. Återinförande av nikotinsökande beteende med läkemedelsassocierade stimuli efter utrotning hos råttor. Psychopharmacology. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007 / s00213-005-0134-0 pmid: 16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Cytisin för behandling av nikotinberoende: från en molekyl till terapeutisk effekt. Farmakologiska rapporter: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007 / 01 / 16. PMID: 17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. Cytisin hämmar den antikonvulsiva aktiviteten hos fenytoin och lamotrigin hos möss. Farmakologiska rapporter: PR. 2013;65(1):195–200. PMID: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Differentialförändringar i nikotinreceptor alpha6 och beta3 subenhet messenger RNA i apa substantia nigra efter nigrostriatal degeneration. Neuroscience. 2000;100(1):63–72. Epub 2000 / 09 / 21. PMID: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Sårbarhet för 125I-alfa-conotoxin MII-bindningsställen för nigrostriatal skada hos apa. Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001 / 07 / 24. PMID: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. Intermittent tillgång till 20% etanol inducerar hög etanolförbrukning i Long-Evans och Wistar-råttor. Alkoholism, klinisk och experimentell forskning. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008 / 08 / 02. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00753.x pmid: 18671810; PubMed Central PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alfa} 6 {beta} 2 * och {alfa} 4 {beta} 2 * nikotinacetylkolinreceptorer som läkemedelsmål för Parkinsons sjukdom. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124 / pr.110.003269 {C} {C} {C} 56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Varenicline minskar etanolintaget och ökar frisättningen av dopamin via neuronala nikotiniska acetylkolinreceptorer i nucleus accumbens. Brittisk tidskrift för farmakologi. 2014. Epub 2014 / 03 / 19. doi: 10.1111 / bph.12690 pmid: 24628360. {C} {C} {C} 57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Effekter av matning och dricka på frisättning av acetylkolin i nucleus accumbens, striatum och hippocampus hos fritt uppträdande råttor. Journal of neurochemistry. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992 / 06 / 01. PMID: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sukrosskam som matar på ett binge schema frisätter accumbens dopamin upprepade gånger och eliminerar acetylkolinmättnadssvaret. Neuroscience. 2006;139(3):813–20. Epub 2006 / 02 / 08. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.12.037 pmid: 16460879. {C} {C} {C} 59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens dopamin-acetylkolinbalans i tillvägagångssätt och undvikande. Nuvarande åsikt i farmakologi. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016 / j.coph.2007.10.014 {C} {C} {C} 60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Acetylkolin-dopamin balanserar hypotesen i striatum: en uppdatering. Geriatri & gerontologi internationell. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010 / 07 / 16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Differensiella effekter av systemisk kolinerg receptorblockad på Pavloviska incitamentmotivering och målstyrd åtgärdsselektion. Neuropsykofarmakologi: Offentliggörande av American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013 / 12 / 29. doi: 10.1038 / npp.2013.348 pmid: 24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553. {C} {C} {C} 62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N, et al. Påverkan av mecamylamin på etanol och sukrosadministrering. Neuro. 2009;57(3):250–8. Epub 2009 / 06 / 09. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2009.05.012 pmid: 19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427. {C} {C} {C} 63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. Ghrelin förstärker den nikotininducerade dopaminfrisättningen i råttstriatum. Neurokemi internationell. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016 / j.neuint.2013.06.014 pmid: 23831084. {C} {C} {C} 64. Sajja RK, Rahman S. Lobeline och cytisin reducerar frivilligt beteende av etanoldryck hos C57BL / 6J-hanmöss. Framsteg inom neuro-psykofarmakologi och biologisk psykiatri. 2011;35(1):257–64. Epub 2010 / 11 / 30. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2010.11.020 pmid: 21111768. {C} {C} {C} 65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Artskillnader i biotransformation av en alfa 4 beta 2 nikotinacetylkolinreceptor partiell agonist: effekterna av distinkta glukuronidmetaboliter på den totala föreningens disposition. Drogmetabolism och disposition: Kemiska biologiska öde. 2010;38(2):292–301. Epub 2009 / 11 / 17. doi: 10.1124 / dmd.109.030171 pmid: 19910512.66. Nickell JR, Grinevich VP, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Potentiellt terapeutiskt bruk av mecamylamin och dess stereoisomerer. Farmakologi, biokemi och beteende. 2013; 108: 28-43. Epub 2013 / 04 / 23. doi: 10.1016 / j.pbb.2013.04.005 pmid: 23603417; PubMed Central PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Nikotinisk receptormodulering för att behandla alkohol- och drogberoende. Gränser i neurovetenskap. 2014, 8: 426. Epub 2015 / 02 / 03. doi: 10.3389 / fnins.2014.00426 pmid: 25642160; PubMed Central PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Effekten av vareniklin på det akuta och upprepade lokomotoriska svaret på nikotin hos råttor. Synapse (New York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002 / syn.20564 pmid: 18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. Effekten av vareniklin på utvecklingen och uttrycket av nikotininducerad beteendesensibilisering och korsensibilisering hos råttor. Addiction biologi. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111 / adb.12108 pmid: 24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Vareniklin och cytisin minskar det dysforiska tillståndet förknippat med spontant nikotinabstinens hos råttor. Neuropsykofarmakologi: Offentliggörande av American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038 / npp.2013.216 pmid: 23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desensibilisering av delta-opioidreceptorer i nucleus accumbens under nikotinabstinens. Psykofarmakologi (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010 / 10 / 14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Desensibilisering av nikotiniska acetylkolinreceptorer som en strategi för läkemedelsutveckling. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):364–70. PMID: 19023041. doi: 10.1124 / jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Det är inte ”antingen / eller”: Aktivering och desensibilisering av nikotinacetylkolinreceptorer bidrar båda till beteenden relaterade till nikotinberoende och humör. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. PMID: 18242816. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Neuronala nätverk av nikotinberoende. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010 / 09 / 14. S1357-2725 (10) 00301-8 [pii] doi: 10.1016 / j.biocel.2010.08.019 pmid: 20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA, et al. Analgetiska effekter medierade av neuronala nikotinacetylkolinreceptoragonister: korrelation med desensibilisering av alfa4beta2 * -receptorer. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012 / 10 / 06. S0928-0987 (12) 00366-1 [pii] doi: 10.1016 / j.ejps.2012.09.014 pmid: 23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Nikotinreceptorer och depression: revision och revidering av den kolinergiska hypotesen. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010 / 10 / 23. S0165-6147 (10) 00167-7 [pii] doi: 10.1016 / j.tips.2010.09.004 pmid: 20965579.77. Renda A, Nashmi R. Kronisk nikotinbehandling är tillräcklig för att uppreglera alfa4 * nikotinreceptorer och öka oral administrering av nikotin i möss. BMC neurovetenskap. 2014, 15: 89. Epub 2014 / 07 / 21. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed Central PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. Striatal dopaminöverföring reduceras efter kronisk nikotin med en minskning av alfa6-nikotinreceptorkontroll i nucleus accumbens. Den europeiska tidningen för neurovetenskap. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013 / 07 / 12. doi: 10.1111 / ejn.12298 pmid: 23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. Långvarig nikotinbehandling reglerar alfa6beta2 * nikotinreceptoruttryck och funktion i nucleus accumbens. Journal of neurochemistry. 2013;127(6):762–71. Epub 2013 / 09 / 03. doi: 10.1111 / jnc.12442 pmid: 23992036; PubMed Central PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Roll av alfa4- och alfa6-innehållande nikotinreceptorer vid förvärv och underhåll av självadministrering av nikotin. Addict Biol. 2014. Epub 2014 / 04 / 23. doi: 10.1111 / adb.12148 pmid: 24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Molekylära mekanismer som ligger bakom beteenden relaterade till nikotinberoende. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3 (1): a012112. Epub 2012 / 11 / 13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101 / cshperspect.a012112 pmid: 23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Nikotinreceptorer i beroendevägar. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012 / 12 / 19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124 / mol.112.083659 pmid: 23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Belöning, missbruk, tillbakadragande av nikotin. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011 / 03 / 29. doi: 10.1146 / annurev-neuro-061010-113734 pmid: 21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Roll av alfa6 nikotinreceptorer i dopaminerg funktion i CNS: relevans för missbruk och neurologiska störningar. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011 / 06 / 21. S0006-2952 (11) 00366-2 [pii] doi: 10.1016 / j.bcp.2011.06.001 pmid: 21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J, et al. "Äta missbruk" snarare än "matberoende", fångar bättre beroendeframkallande-liknande ätbeteende. Neurovetenskap och biobehavioral recensioner. 2014; 47: 295-306.

• 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Kostsocker och kroppsvikt: systematisk granskning och metaanalyser av randomiserade kontrollerade studier och kohortstudier. BMJ (Clinical research ed). 2013; 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Visa artikel
  • PubMed / NCBI
  • Google Scholar