Neuropharmacology of compulsive eating (2018)

(a) Dopaminsystem

Den mesokortikolimbiska dopaminerga vägen spelar en viktig roll i motiverat beteende, och dess dysfunktion antas för att bidra till alla tre elementen i tvångsmat äta: vanligt överätande, överätande för att lindra ett negativt känslomässigt tillstånd och överätande trots negativa konsekvenser. I förstärkningslärande kräver vanabildning dopaminerg signalering i den främre DLS [27]. Dopamin-typ 1-receptor (D1R) neuroner, som utgör den direkta, striatonigrala vägen, driver förbättrad dendritisk excitabilitet [28], och dess relativa dominans jämfört med dopamin-typ-2-receptor (D2R) signalering är en hypotesen mekanism för snabbare vanliga bildning av missbruk av droger och smaklig mat [29,30]. Djur med en historia av intermittent tillgång till smaklig mat uppvisar vanligt ätbeteende, medan kontroller som matas med chow behåller målriktad mat svarar efter devalvering [29]. I DLS har djur som vanligtvis äter ätit ökat c-fos-aktivering i icke-D2R-innehållande neuroner, vilket antyder att D1R-neuroner aktiveras i vanligt ätande [29]. Injektioner av SCH-23390, en D1R-antagonist, i DLS blockerar dessutom det förvärvade vanliga ätandet [29] och återställa känsligheten för devalvering hos djur med en historia av smaklig tillgång till mat.

Med tiden antas överstimulering av det mesokortikolimbiska dopaminerge systemet från kronisk exponering för mycket givande, smakrik mat, vilket resulterar i desensibilisering / nedreglering, vilket bidrar till uppkomsten av anhedoni och motivationsunderskott [16,21]. Tvångsmatande ätande skulle därför uppstå som en form av paradoxal självmedicinering för att lindra dessa symtom. Det finns en del bevis på nedreglerad dopamin-signalering hos överviktiga individer, som tillgänglighet av striatal D2Rs [31-33] och trubbiga striatala svar på smaklig mat [34] har visat sig vara omvänt korrelerat med BMI. På liknande sätt visade råttor som föds upp för att vara utsatta för fetma minskad belöningssystemfunktion före [35] och efter utvecklingen av fetma [36]. Efter långvarig tillgång till en fettrik diet visade feta råttor också tvångsmässigt ätbeteende och minskade striatal D2Rs [36]. Genom att slå ner D2R: er i råttans striatum före tillgång med fettrik diet förvärrade belöningsunderskotten och påskyndade uppkomsten av tvångsmässigt ätbeteende [36], vilket visar en funktionell roll av striatal D2Rs i tvångsmatande ätande. Således kan komprometterad dopaminsignalering orsaka överätning för att kompensera för ett sådant belöningsunderskott. Lisdexamfetamine (LDX), ett förläkemedel för d-Amfetamin, är det enda farmaceutiska läkemedlet som för närvarande är godkänt för behandling av BED, och fungerar genom modulering av monoaminöverföring, inklusive dopamin. LDX har visat sig direkt minska tvångsmatande ätande hos råttor [37] såväl som människor, mätt med Yale – Brown tvångsmässig skala modifierad för binge ätande (Y – BOCS – BE) [38]. LDX-administration producerar långvariga ökningar av striatal dopamin hos råttor [39], som kan återhämta låga dopaminergiska tillstånd som är karakteristiska för tvångsmässig ätätning för att lindra ett negativt känslomässigt tillstånd.

Sårbarheter eller neuroadaptioner av prefronto-kortikal dopaminerg signalering tros ligga till grund för förlusten av kontroll som leder till fortsatt intag trots negativa konsekvenser [4,40]. Inom PFC, specifikt i OFC och ACC, är den minskade dopaminaktiviteten som ses i beroende och fetma förknippad med minskad hämmande kontroll [41]. Lägre striatal D2R, en konsekvens av fetma, är också förknippade med motsvarande underskott i prefrontal aktivitet [32,42]. Dessutom, förmodligen genom att öka extracellulära koncentrationer av dopamin i PFC [39,43], LDX förbättrade dysfunktioner i hämmande kontroll hos människor med BED [38] som är förknippade med överätning trots konsekvenser. Genom att öka extracellulära dopaminnivåer i basala ganglia såväl som i prefrontala områden kan LDX således effektivt återställa dopaminerga dysfunktioner förknippade med både det andra och det tredje elementet av tvångsmatande ätande.

(b) Opioidsystem

Mu- och kappa-opioidreceptorundertyperna har varit inblandade i tvångsmässigt ätbeteende i varierande grad. Mu-opioidsystemet är traditionellt känt för sin roll i hedonisk utfodring, men har nyligen fått uppmärksamhet som en regulator för incitamentmotivering för matbelöningar och tillhörande ledtrådar [44-46], viktiga bidragsgivare till förändringar i handling - utfall kontra stimulusdrivna, vanliga överätande [47]. Hos människor med BED minskade den selektiva mu-opioidreceptorantagonisten GSK1521498 konsumtionen av smaklig mat såväl som uppmärksam förspänning till smakliga matkoder [48,49]. Naltrexon, en blandad opioidreceptorantagonist, minskade neurala svar på matkoder hos friska försökspersoner, vilket visas genom en reducerad aktivering av ACC och ryggstriatum [50]. Slumpmässiga kontrollerade studier som utvärderar naltrexon har visat blandade effekter på binge äta [51]. En kombination av naltrexon och bupropion, en återupptagshämmare av norepinefrin – dopamin, har varit en av de mest framgångsrika metoderna [52,53], vilket föreslår möjliga fördelar med en kombination av farmakoterapi som riktar sig till flera neurotransmittervägar jämfört med en traditionell enda medicinering.

Förändringar i mu-opioidreceptorsystem inträffar också under uttag från smaklig mat, och de kan spela en roll i uppkomsten av det negativa känslomässiga tillståndet som driver ett tvångsmatigt ätbeteende. Råttor som ges intermittent sackarosåtkomst visar uppreglerad mu-opioidreceptorbindning och nedreglerad enkefalin-mRNA i NAc, som tolkas för att återspegla en kompensationsmekanism för förlängd endogen opioidfrisättning efter smakbar matöverförbrukning [54]. Följaktligen kan ett tillbakadragande tillstånd utfällas i dessa råttor genom administrering av mu-opioidantagonisten, naloxon, vilket resulterar i somatiska tecken och ångestliknande beteende [55]. Naloxonbehandling visade sig också orsaka en minskning av extracellulär dopamin (−18 till 27%) och ökad frisättning av acetylkolin (+ 15 till 34%) i sackaros-uttagna råttor relativt chow-matade kontroller [55].

Det finns också bevis för både dys- och kappa-opioidsystemdysfunktion i PFC vid tvångsmatande ätande, som antas ligga till grund för underskott i hämmande kontrollprocesser som ligger bakom överätning trots negativa konsekvenser. Mu-opioidreceptorstimulering i vmPFC visade sig båda främja utfodring [56] och inducerar brister i hämmande kontroll [57], vilket är resultatet av ökat motivvärde och livsmedelsförmåga58]. Inom den mediala PFC (mPFC) minskade dessutom administration av naltrexon dosberoende och selektivt konsumtion av, och motivation för, smakrik mat i en djurmodell av tvångsmatande ät [59,60]. Omvänt, naltrexonmikroinfusion i NAc-selektivt undertryckt chow och smakligt matintag och motivation för mat [60], vilket visar en selektivitet av manipulationer till prefrontal opioidsignalering (kontra striatal) vid binge ätande av smakrik mat. Djur med intermittent tillgång till en smakrik diet uppvisade dessutom ökat uttryck för genen som kodar för opioidpeptid-pro-dynorphin (PDyn) och reducerat uttryck av pro-enkephalin (PEnk) genen i mPFC. Dessa resultat antyder att neuroadaptationer till det prefrontala opioidsystemet bidrar till maladaptivt intag av mat, förmodligen genom dysfunktion av hämmande kontrollprocesser [56].

(c) Corticotropin-releasing factor (CRF) -CRF1-receptorsystem

Det finns tvingande bevis på att det extrahypotalamiska kortikotropinfrisättande faktorn (CRF) –CRF1-receptorsystemet är en drivande faktor för tvångsmässig ätande för att lindra ett negativt emotionellt tillstånd [20,61]. Kroniska, intermittenta cykler av välsmakande exponering för livsmedel och tillbakadragande antas för att successivt rekrytera CRF-CRF1-receptorsystemet [20], observerats som en ökning av CRF i den centrala kärnan i amygdala (CeA) hos djur under uttag från smaklig mat [20,62]. Uppreglering av CRF – CRF1-systemet antas att det i slutändan producerar det negativa emotionella tillstånd som observerats vid tillbakadragande kallat ”den mörka sidan” av missbruk [17,20,61]. Råttor med en historia av intermittent smaklig mat uppvisade ångest- och depressionliknande beteenden när den smakliga maten inte längre var tillgänglig (dvs. tillbakadragande) [20,21,63,64]. Förnyad tillgång resulterade sedan i överkonsumtion av smakrik mat och en fullständig lindring av det negativa känslomässiga tillståndet [21]. Följaktligen blockerade administrering av den selektiva CRF1-receptorantagonisten R121919 i CeA både uttagningsinducerad ångestliknande beteende och tvångsmat ätande av smaklig mat när tillgången till den smakliga dieten återställdes [20,61].

CRF – CRF1-systemet i bäddkärnan i stria-terminalerna (BNST) kan också ligga till grund för ätligt ätande som utfälls av stress i en binge-modell med en historia av matbegränsning [65]. BNST är involverad i stressresponsen och aktiveras genom intermittent tillgång till smaklig mat i en djurmodell som också använder cykler av stress [65]. R121919-infusion i BNST kunde blockera stressinducerad binge äta; utvecklats genom en historia av matbegränsningar [65]. I en annan djurmodell av genetisk mottaglighet för stressinducerad bingeätning ökade stress hjärnuttryck av CRF-mRNA i BNST hos binge-ätande benägna, men inte binge-ätande resistenta råttor [66]. Således kan CRF i BNST modulera tvångsmässigt ätande drivet av stressande förhållanden och kan samspela med CeA för att orsaka negativa emotionella tillstånd.

Guidad av lovande bevis i djurmodeller analyserade en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad studie 2016 effekterna av CRF1-antagonisten pexacerfont på stressinducerad ätning hos friska vuxna 'återhållna ätare'. Även om denna studie avslutades tidigt av skäl som inte var relaterade till några negativa effekter av pexacerfont, fann forskare lovande resultat i minskningar i betyg av livsmedelsproblem / sysselsättningar med YFAS, liksom minskningar i matbehov och ätande, men oberoende av stresstillstånd [67]. Även med minskad provstorlek, visade denna kliniska prövning en stark positiv potential av CRF1-antagonister när det gäller att minska mattrast hos kroniska dieters, vilket motiverar framtida, fulldrivna studier [67]. CRF1-antagonister föreslås vara mest effektiva vid vissa psykiatriska störningar som specifikt visar CRF-överaktivering; således har framtida kliniska studier som utvärderar effekten av CRF1-antagonister specifika för vissa störningar, omständigheter eller patientundergrupper begärts [68,69].

(d) Cannabinoidreceptor 1-system

Cannabinoidreceptor-1 (CB1) -receptorsystemet i amygdala modulerar det negativa emotionella tillståndet som är associerat med tvångsmässigt ätande. Vid drogmissbruk resulterar upprepade cykler av berusning och abstinenser i rekryteringen av endocannabinoidsystemet inom amygdalarkretsar, vilket antas fungera som ett "buffersystem" till CRF-CRF1-receptorsystemets överaktivering [70,71]. På liknande sätt befanns endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG) och cannabinoid-typ 1 (CB1) -receptoruttryck öka i CeA [72]. Systemisk och CeA-platsspecifik infusion av CB1-receptorn invers agonist rimonabant utföll ångestliknande beteende och anorexi av den vanliga chow-dieten under uttag från smaklig mat [72,73]. Det är viktigt att rimonabant inte ökade ångestliknande beteende hos chow-matade kontrolldjur [72,73]. Därför antas amygdala-endokannabinoidsystemet att rekryteras under uttag från smaklig mat som en kompensationsmekanism för att dämpa ångest. Således kan endocannabinoider hjälpa till att buffra det negativa känslomässiga tillståndet i samband med uttag från mat, och rimonabant kan fälla ut ett tillbakadragningsliknande syndrom i en underpopulation av feta individer som avstår från smakrik mat när de försöker gå ner i vikt (t.ex. genom bantning). Denna mekanism kan därför förklara uppkomsten av allvarliga psykiatriska biverkningar efter behandling med rimonabant hos överviktiga patienter [74].

CB1-systemet bidrar också till överätning trots negativa konsekvenser. Hos råttor med en historia av intermittent tillgång till smakrik mat minskade rimonabant smakligt intag av mat i större utsträckning än i kontroller som matats med chow och blockerade också tvångsmatande ätande av smakrik mat i ett ljust / mörkt konfliktest [75]. Medan den exakta handlingsplatsen som förmedlar denna effekt är okänd, har rimonabant visat sig selektivt öka katekolaminer såsom dopamin i PFC [76], så att hypotetiskt återställa dysfunktioner i hämmande kontrollprocesser förknippade med lägre prefrontal dopamin-signalering.

(e) Glutamatergiskt system

Två huvudklasser av glutamatergiska receptorer (a-amino-3-hyrdoxy-5-metyl-4isoxazolepropionsyra (AMPA), och N-metyl-d aspartat (NMDA) -receptorer) har visat sig vara involverade i tvångsmässigt ätbeteende, speciellt vanligt överätande samt överätning trots aversiva konsekvenser. Vanligt intag av smakrik mat är beroende av AMPAR i DLS, ett av de viktigaste hjärnområdena som är involverade i vanorbildning. Infusion av AMPA / kainatreceptorantagonisten, CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dion) i DLS blockerade vanligt intag, vilket återställer känsligheten för devalvering av den smakliga maten [29].

NMDAR antas vara associerade med elementet av överätning trots negativa konsekvenser via en interaktion med hämmande kontrollprocesser. Memantine, en NMDAR-icke-konkurrenskraftig antagonist, minskade matätning och "desinhibition" av ätbeteenden i en öppen, prospektiv studie med människor [77]. Det har också visats att memantine minskar impulsivitet och förbättrad kognitiv kontroll hos tvångshoppare [78], ett föreslaget beteendemissbruk med likheter med tvångsmat. I tvångsmässiga ätande djur exponerade för daglig intermittent tillgång till en smakrik diet, minskade mikroinfusion av memantin i NAc-skalet binge-liknande ät [23], vilket indikerar att NMDAR-systemet i NAc-skalet rekryteras i tvångsmatande råttor. Aktiviteten inom NAc moduleras av glutamatergiska prognoser härrörande från PFC [79-81]. Memantine blockerade också matsökande och tvångsmat ätande av smaklig mat [23].

Inom NAc-kärnan orsakade fetthaltig fettreducerad fetma förändringar i glutamatergisk synaptisk plasticitet, inklusive ökad potentiering vid glutamatergiska synapser, förlust i förmåga hos dessa förstärkta synapser att genomgå långtidsdepression och långsammare NMDA-medierade strömmar [82]. Synaptiska funktionsnedsättningar förknippades med livsmedlet beroendeframkallande beteende, inklusive ökad motivation, överdrivet intag och ökad matsökning när maten inte var tillgänglig [82]. Dysreglerad signalering vid synapser av kortikum-accumbens antas för att försämra normal ackumulerad behandling av motivationsinformation och hämning av att svara [83], vilket antagligen resulterar i förlust av kontroll över intag och överätning trots konsekvenser.

(f) Sigma-1-receptorsystem

Sigma-1-receptorer (Sig-1Rs) har varit inblandade i patofysiologin för beroendeframkallande störningar som omfattar flera missbruksläkemedel [84-90], och har också visat sig modulera tvångsmässig ätande trots negativa konsekvenser [59]. Hos djur med daglig, intermittent tillgång till smaklig mat minskade systemisk behandling med Sig-1R-antagonisten BD-1063 selektivt det smakliga matintaget på ett dosberoende sätt [59]. I samma studie blockerade BD-1063 dessutom tvångsmässigt ätbeteende inför ogynnsamma förhållanden [59]. Bingeing, compulsive äta råttor visade en tvåfaldig ökning av Sig-1R proteinnivåer i ACC [59]. Således kan prefrontalt Sig-1R-system spela en roll i tvångsmässigt ätande [59], kanske på grund av neuromodulering av dopamin och glutamatsignalering [91,92].

(g) Kolinergiskt system

Obalans i signalering av acetylkolin (ACh) i NAc är karaktäristiskt för borttagande av missbruksläkemedel [93], och har också observerats under uttag från smaklig mat [55], vilket innebär detta system som en nyckelaktör i det tillhörande negativa känslomässiga tillståndet. På liknande sätt, hos råttor med alternerande tillgång till sackaroslösning och chowmat, följt av 12 h utan mattillträde för att inducera bingeing, orsakade både spontant och naloxonutfällt uttag en ökning av extracellulär ACh i NAc [55,94]. Denna ökade ACh åtföljdes också av minskad dopaminerg signalering, liksom somatiska tillbakadragande tecken och ångestliknande beteende [55]. Inom NAc har den funktionella interaktionen mellan dopaminerge och kolinergiska system en kritisk effekt på motivationen att äta [95,96], i att hungriga råttor slutade mata om balansen mellan de två skiftade mot kolinerg ton [97]. Förhöjda nivåer av ACh i NAc resulterar också i aversion under låga dopamintillstånd [96], och kan därför bidra till ett aversivt tillbakadragande tillstånd.

(h) Spåra aminassocierat receptor-1-system

Nya bevis tyder på att spåramin-associerat receptor-1 (TAAR1) -systemet deltar i tvångsmässig överätning trots negativa konsekvenser, troligen genom involvering av PFC-kretsar. TAAR1 är en G-proteinkopplad receptor aktiverad av spåraminer liksom andra neurotransmittorer såsom dopamin och serotonin [98]. TAAR1-systemet har nyligen uppmärksammats för bevis på dess roll i att reglera beteendeåtgärder hos psykostimulanter [99] men också impulsivt liknande beteende [100]. En ny studie [101] utforskade TAAR1-systemets roll i binge och tvångsmat äta hos råttor efter daglig, periodvis tillgång till smaklig mat. Systemiska injektioner av den selektiva TAAR1-agonisten RO5256390 fullständigt och selektivt blockerad binge äta av smakrik mat, uttrycket av konditionerad platspreferens för smaklig mat, samt tvångsmässig ätning i ett ljust / mörkt konfliktest [101]. Vidare hade bingeätande djur minskat proteinuttryck av TAAR1-receptorer i PFC [101]. Injektioner av RO5256390-platsen specifikt i den infralimbiska, men inte prelimbiska, cortex återkapituerade blockaden av bingeing hos tvångsmat äta råttor [101]. Dessa resultat tyder på att TAAR1 kan ha en hämmande roll i förhållande till utfodringsbeteende, och att förlust av denna funktion kan vara ansvarig för tvångsmässigt ätande. Intressant nog aktiveras TAAR1 också av amfetamin [98], den aktiva metaboliten i den BED-terapeutiska LDX [102]. LDX- och TAAR1-agonism kan därför arbeta genom liknande mekanismer för att återställa försämrad prefrontal kontroll över hämmande beteenden.

(i) Serotoninsystem

Serotonin (5-hydroxytrptamin, 5-HT) neurotransmission har studerats omfattande vid utfodring och ätstörningar, inklusive BED [103], och har kopplats till tvångsmässigt beteende i OCD och bulimia nervosa [104,105]. Patienter med BED visar reducerad 5-HT-frisättning i hypotalamus, lägre 5-HT-transporterbindning i mellanhålet och högre 5-HT2a och 5-HT5-bindning i NAc-skalet [106-108]. Serotonergiska läkemedel, såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare, har studerats som potentiell terapi för BED [109,110]. Det finns en känd roll för serotoninsystemet vid ångest och depressionsstörningar; och lägre 5-HT-aktivitet visade sig förutsäga negativt humör före binge äta [111]. En potentiell mekanism för 5-HT-läkemedel för att minska binge äta befanns vara genom 5-HT2c-receptoraktivering av dopaminneuroner i det ventrale tegmentalområdet (VTA) [112]. Fetamedicinen lorcaserin (en 5HT-2c-selektiv agonist) har visat sig minska både homeostatisk utfodring såväl som incitamentvärdet för mat genom aktivering av VTA 5-HT2c [113]. d-Amfetamin, som hämmar monoaminupptag, inklusive serotonin, har visat sig öka 5-HT-koncentrationerna i striatum [114]. Således kan LDX också återställa serotonerg aktivitet som bidrar till dess förmåga att minska tvångsmässigt ätbeteende.

(j) Orexin

Orexins (hypokretins) roll har en hypotesen roll i beroendeframkallande beteenden [115], inklusive binge och tvångsmat äta, antagligen genom modulering av smaklig förstärkning av mat och smakligt matsökande beteende [116]. En orexin-1-receptor (OX₁R) antagonist har visat sig selektivt minska binge äta av smaklig mat [117,118]. Dessutom aktiveras orexinneuroner i den laterala hypotalamus av matkoder [119,120] och förmedla båda cue-inducerad förstärkning av utfodring [119] och cue-inducerad återinförande av matsökande beteende [120]. Således modulerar orexin-signalering direkt mat-cue-respons som är förknippad med vanorbildning, och kan spela en roll i tvångsmässig, vanlig överätning.

Det finns kända effekter av orexinsystemet på depression och ångestliknande beteende [121]; även om detta inte har studerats i stor utsträckning i samband med smakligt uttag av mat. Men i djurmodeller för binge äta som inkluderar en historia av kaloribegränsning och / eller stress fann ökningar i orexinuttryck i den laterala hypotalamus [117,122]. Det antas att kaloribegränsning och stress interagerar för att omprogrammera orexigeniska vägar och främja bingeing. Infusioner av en OX₁R-antagonist blockerar binge ätande i denna modell av stressinducerad binge äta [117]; demonstrera en hypotesen roll i tvångsmat äta för att lindra ångest. Det bör emellertid noteras att begränsningen i sig kan orsaka neuro-anpassningar som främjar tvångsmässigt ätande [123,124] separerat från en historia med exponering för och bingeing på smakrik mat [23,59,64].