Norepinefrin i medial pre-frontal cortex stöder Accumbens Shell Respons på en nylig god mat i endast begränsade möss (2018)

. 2018; 12: 7.

Publicerad online 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstrakt

Tidigare fynd från detta laboratorium visar: (1) att olika klasser av beroendeframkallande läkemedel kräver intakt noradrenalin (NE) -överföring i medial pre Frontal Cortex (mpFC) för att främja konditionerad platspreferens och för att öka dopamin (DA) -tonen i nucleus accumbens shell (NAc Shell); (2) att endast matbegränsade möss kräver intakt NE-överföring i mpFC för att utveckla konditionerad preferens för ett sammanhang förknippat med mjölkchoklad; och (3) att matbegränsade möss uppvisar en signifikant större ökning av mpFC NE-utflöde sedan fritt matade möss när de upplever den smakliga maten för första gången. I den aktuella studien testade vi hypotesen att endast de höga halterna av frontala kortikala NE framkallas av den naturliga belöningen i matbegränsade möss stimulerar mesoaccumbens DA-överföring. För detta syfte undersökte vi förmågan hos en första upplevelse med mjölkchoklad att öka DA-utflödet i accumbens Shell och c-fos-uttryck i striatala och limbiska områden i matbegränsade AD libitum matade möss. Dessutom testade vi effekterna av en selektiv uttömning av frontal cortical NE på båda svaren i endera utfodringsgruppen. Endast i matbegränsade möss inducerade mjölkchoklad en ökning av DA-utflödet utöver baslinjen i accumbens Shell och ett c-fos-uttryck större än det som främjades av ett nytt oätligt objekt i nucleus accumbens. Dessutom förhindrade uttömning av frontala kortikala NE selektivt både ökningen av DA-utflöde och det stora uttrycket av c-fos främjat av mjölkchoklad i NAc-skalet av matbegränsade möss. Dessa fynd stöder slutsatsen att i matbegränsade möss aktiverar en ny smakrik mat den motiverande kretsen som är beroende av beroendeframkallande läkemedel och stödjer utvecklingen av noradrenerg farmakologi för motivationsstörningar.

Nyckelord: beroende, stimulansmotivation, nyhetsrespons, motiverande kretsar, framstående stimuli, stress

Beskrivning

Dysfunktionell bearbetning av motiverande framträdande stimuli har föreslagits som transdiagnostisk fenotyp av beteendestörningar (Robinson och Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha och Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock och legering, ). Således är att avslöja neurobiologiska mekanismer för dysfunktionell motivation en stor utmaning för grundforskning.

Även om överföring av dopamin (DA) i Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) spelar en viktig roll i motivation (Di Chiara och Bassareo, ; Cabib och Puglisi-Allegra, ; Berridge och Kringelbach, ), förhindrar inte allvarlig försämring av NAc DA-överföring alltid utveckling eller uttryck av motiverade svar (Nader et al., ). Dessutom stör farmakologisk blockad av DA-receptorer i NAc Shell uttrycket av aptitfulla / undvikande svar på naturliga incitament som främjas genom lokal antagonism av glutamatreceptorer, men inte de som främjas genom stimulering av GABAergic transmission (Faure et al., ; Richard et al., ). Slutligen är DA och opioider oberoende involverade i livsmedelsmotivering beroende på organismens tillstånd (Bechara och van der Kooy, ; Baldo et al., ; Fields och Margolis, ). Dessa fynd stödjer involvering av olika hjärnkretsar i motivation och antyder hypotesen att dysfunktionell motivation kan vara förknippad med engagemang av en specifik hjärnkrets.

NAc: s engagemang i motivationsprocesser styrs av medial pre Frontal Cortex (mpFC; Richard och Berridge, ; Fiore et al., ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) och frontal kortikalisk noradrenalin (NE) och DA-överföring modulerar DA-frisättning i NAc-skalet på motsatta sätt. Således ökad DA-överföring i mpFC-begränsningarna mesoaccumbens DA-frisättning framkallad av stress och nya smakliga livsmedel (Deutch et al., ; Doherty och Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ) medan förbättrad NE-överföring är ansvarig för ökningen av DA i NAc-skalet som främjas av olika klasser av beroendeframkallande läkemedel och av akut stressutmaning (Darracq et al., ; Ventura et al., , , ; Nicniocaill och Gratton, ; Pascucci et al., ). Observationen att mpFC NE-beroende aktivering av mesoaccumbens DA karaktäriserar hjärnans svar på två kända patogener, dvs stress och beroendeframkallande läkemedel, antyder att koppling av denna krets kan öka risken för dysfunktionell motivation. I linje med denna vy förhindrar selektiv utarmning mpFC NE både ökningen av DA-utflöde i NAc och utvecklingen av konditionerad platspreferens inducerad av beroendeframkallande läkemedel (Ventura et al., , , ).

Förbättrad mesoaccumbens DA-frisläppande främjas av antingen akut stressutmaning (Nicniocaill och Gratton, ) eller amfetaminadministrering (Darracq et al., ) förhindras selektivt genom blockering av alfa-adrenerga receptorer med låg affinitet som aktiveras av höga koncentrationer av frontala kortikala NE (Ramos och Arnsten, ). Dessa fynd stödjer uppfattningen att både beroendeframkallande läkemedel och stress aktiverar mesoaccumbens DA-frisättning genom att främja en stor ökning av NE i mpFC. Nyligen tyder på att matbegränsade möss svarar på den första upplevelsen av en smakrik mat (mjölkchoklad) med en betydligt större ökning av mpFC NE sedan AD libitum matade möss. Även om både matbegränsade och fritt matade möss utvecklar konditionerad preferens för ett sammanhang parat med mjölkchoklad, kräver detta svar endast i formarna intakt frontal kortikal NE-transmission (Ventura et al., ). Dessa fynd tyder på hypotesen att i matbegränsade möss upplever upplevelsen av en ny smakrik mat de motiverande kretsar som vanligtvis observeras i djur som utmanas av beroendeframkallande droger. För att testa denna hypotes utvärderades följande experiment: (1) huruvida mjölkchoklad framkallar en mpFC NE-beroende DA-frisättning i NAc Shell från matbegränsade möss; och (2) om den första upplevelsen av mjölkchoklad främjar ett annat mönster för c-fos-uttryck i limbiska och striatala hjärnregioner i AD libitum matade och matbegränsade möss.

Material och metoder

Djur och bostäder

Hanmöss av den inavlade C57BL / 6JIco-stammen (Charles River, Como, Italien), 8–9 veckor gamla vid tidpunkten för experimenten, hölls in som tidigare beskrivits och upprätthölls i en 12/12 timmars ljus / mörk cykel (ljus mellan 07.00 och 07.00). Varje experimentell grupp bestod av 5–8 djur. Alla djur behandlades enligt principerna uttryckta i Helsingforsdeklarationen. Alla experiment genomfördes i enlighet med italiensk nationell lag (DL 116/92 och DL 26/2014) om användning av djur för forskning baserad på Europeiska gemenskapsrådets direktiv (86/609 / EEG och 2010/63 / UE). och godkänd av etiska kommittén för det italienska hälsoministeriet (licens / godkännande ID nr: 10/2011-B och 42/2015-PR).

Möss hölls individuellt och tilldelades olika matningsregimer, nämligen antingen mottagande av mat AD libitum (FF) eller utsatt för livsmedelsbegränsningsregim (FR). FR-möss fick mat en gång dagligen (kl. 07.00) i en kvantitet justerad för att inducera en förlust på 15% av den ursprungliga kroppsvikten. I FF-tillstånd gavs mat en gång dagligen (kl. 07.00) i en kvantitet justerad för att överskrida den dagliga konsumtionen (17 g; Ventura och Puglisi-Allegra, ; Ventura et al., ). Differentialmatningsregimen startade fyra dagar före experiment.

Läkemedel

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italien (tiletamin HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) och Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italien (xylazin 20 mg / ml), köpta kommersiellt, användes som anestetika, 6- hydroxydopamin (6-OHDA) och GBR 12909 (GBR) köptes från Sigma (Sigma Aldrich, Milan, Italien). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) och GBR (15 mg / kg) löstes i saltlösning (0.9% NaCl) och injicerades intraperitonealt (ip) i en volym av 10 ml / kg. 6-OHDA löstes i saltlösning innehållande Na-metabisulfit (0.1 M).

stimuli

En bit mjölkchoklad (1 g, Milka ©: fett = 29.5%; kolhydrater 58.5%; proteiner 6.6%) användes som smakrik mat i alla experiment (MC). Ett stycke Lego © av samma storlek användes för att kontrollera för stimulansnyhet i fos-experimenten och på villkorad platspreferens (CPP; OBJ). FF-möss konsumerade 0.1 ± 0.05 g MC- och FR-möss 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) under exponeringen på 40 minuter, oavsett experimentellt tillstånd.

NE uttömning i mpFC

Djur bedövades med Zoletil och Rompun, monterades sedan i en stereotaxisk ram (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) utrustad med en musadapter. Möss injicerades med GBR (15 mg / kg, ip) 30 minuter före 6-OHDA mikroinjektion för att skydda dopaminerga nervceller. Bilateral injektion av 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min för varje sida) gjordes i mpFC (koordinater: +2.52 AP; ± 0.6 L; -2.0 V med avseende på bregma (Franklin och Paxinos, ), genom en rostfritt stålkanyl (0.15 mm ytterdiameter, UNIMED, Schweiz), ansluten till en 1 μl spruta med ett polyetenrör och drivs av en CMA / 100-pump (NE-utarmad grupp). Kanylen lämnades på plats under ytterligare 2 minuter efter infusionens slut. Skamdjur underkastades samma behandling men fick intracerebralt fordon. Observera att vi i tidigare experiment inte observerade någon signifikant skillnad mellan skambehandlade och naiva djur i basala eller farmakologiska / naturliga stimuli-inducerade prefrontala NE- eller DA-utflöde eller i CPP eller condition place aversion (CPA) test (Ventura et al., , ; Pascucci et al., ), vilket utesluter effekten av GBR på observerade effekter i nuvarande experiment.

I alla experiment användes djur 7 dagar efter operationen.

NE- och DA-vävnadsnivåer i mpFC bedömdes, såsom tidigare beskrivits (Ventura et al., , , ), för att utvärdera omfattningen av utarmningen. I mikrodialysexperiment dödades möss genom halshuggning för att samla vävnadsprover från mpFC när DA-nivåer i NAc-skalet återvände till baslinjen (120 min efter den första provtagningen). När det gäller c-fos-experiment skars den frontala polen omedelbart innan hjärnens nedsänkning i formalin (se avsnittet "Immunostaining and Image Analyses"). Slutligen avlivades två grupper (skamutarmade och NE-uttömda) ohandterade möss 10 dagar efter operation för att utvärdera NE- och DA-vävnadsnivåer i både mpFC- och NAc-skalet. Den senare gruppen av möss tillsattes för att utesluta ett subkortiskt överfall av neurotoxinet.

Mikrodialys

Anestesi och kirurgisk uppsättning är desamma som beskrivs för NE-utarmning. Möss implanterades ensidigt med en ledningskanyl (rostfritt stål, axel OD 0.38 mm, Metalant AB, Stockholm, Sverige) i NAc Shell (Ventura et al., , , ). Den 4.5 mm långa ledningskanylen fixerades med epoxylim; tandcement tillsattes för större stabilitet. Koordinaterna från bregma (uppmätt enligt Franklin och Paxinos, ) var: 1.60 anteroposterior och 0.6 lateral. Sonden (dialysmembranlängd 1 mm, od 0.24 mm, MAB 4 cuprophane mikrodialysprobe, Metalant AB) infördes 24 timmar före mikrodialysförsök. Djur bedövades lätt för att underlätta manuell insättning av mikrodialysproben i ledningskanylen och återfördes sedan till sina hemburar. Utlopps- och inloppssondslangen skyddades av lokalt applicerad parafilm. Membranen testades för vitro återhämtning av DA (relativ återhämtning (%): 10.7 ± 0.82%) dagen före användning för att verifiera återhämtningen.

Mikrodialysproben var ansluten till en CMA / 100-pump (Carnegie Medicine Stockholm, Sverige) genom PE-20-slang och en ultralåg vridmoment med två kanaler (Model 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, USA) för att tillåta fri rörlighet. Konstgjord CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 och 4 mM KCl) pumpades genom dialysproben med en konstant flödeshastighet av 2 | il / min. Experiment genomfördes 22–24 timmar efter sondplacering. Varje djur placerades i en cirkulär bur utrustad med mikrodialysutrustning (Instech Laboratories, Inc.) och med sängkläder på hemmet på golvet. Dialysperfusion startades 1 timme senare, vid vilken tidpunkt mössen lämnades ostörda i ungefär 2 timmar innan baslinjeprover samlades. Medelkoncentrationen för de tre proverna som samlades in omedelbart före testning (mindre än 10% variation) togs som basalkoncentration.

Omedelbart efter insamlingen av de tre baslinjeproverna infördes chokladstycket (MC) i buren. Dialysat samlades in två gånger under ett 40 min test för att hålla upplevelsen inom tidsgränsen för en CPP-träningssession. Endast data från möss med en korrekt placerad kanyl rapporteras. Placeringarna bedömdes med metylenblå färgning. Tjugo mikroliter av dialysatproven analyserades genom högpresterande vätskekromatografi (HPLC). De återstående 20 ul hölls för möjlig efterföljande analys. Koncentrationer (pg / 20 ul) korrigerades inte för sondåtervinning. HPLC-systemet bestod av ett Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, USA) -system och en coulometrisk detektor (ESA Model 5200A Coulochem II) försedd med en konditioneringscell (M 5021) och en analytisk cell (M 5011). Konditioneringscellen inställdes på 400 mV, elektrod 1 vid 200 mV och elektrod 2 vid -150 mV. En Nova-Pack C18-kolonn (3.9 × 150 mm, Waters) hölls vid 30 ° C användes. Flödeshastigheten var 1.1 ml / min. Mobilfasen var som tidigare beskrivits (Ventura et al., , ). Analysdetekteringsgränsen var 0.1 pg.

Immunostaining och Image Analys

FF- och FR-möss, antingen Sham- eller NE-uttömda, exponerades individuellt för en tom bur, liknande hemburen men utan mat eller vatten, 1 timme dagligen i fyra på varandra följande dagar för att minska aktivering av c-fos främjad av ny miljö. På den femte dagen placerades en ny stimulans (MC eller OBJ, se avsnittet Stimuli för detaljer) i testburet före musen. Möss lämnades med stimulansen under 5 minuter, för att matcha varaktigheten av träningspass i CPP och dialysatsamling, avlägsnades sedan och lämnades i sina hemburar under följande 40 minuter innan de dödades genom halshuggan. Denna procedur antogs på grund av tidigare och preliminära data som indikerar att i möss krävs 20 minuter för inducerad ackumulering av c-fos-proteiner (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Efter avlägsnande av frontpolen, som skulle användas för utvärdering av NE-utarmning, nedsänktes hjärnorna i kyld 10% neutralt buffrat formalin och lagrades över natten och kryokterades sedan i 30% sackaroslösning vid 4 ° C under 48 timmar (Conversi et al., ; Paolone et al., ; Colelli et al., , ). Djupfrysta koronalsektioner (40 um tjocklek) skars genom hela hjärnan med en glidande mikrotom och immunmärkades sedan med immunoperoxidasmetod som tidigare beskrivits (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Kanin-anti-c-fos (1/20,000 1; Oncogen Science) användes som primär antikropp och sekundär immunodetektion utfördes med en biotinylerad antikropp (1000: 1 get-anti-kanin, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA). Peroxidas-märkning erhölls genom standard avidin-biotinprocedur (Vectastain ABC elit-kit, Vector Laboratories, utspädd 500: XNUMX) och kromogen reaktion utvecklades genom inkubering av sektioner med metallförstärkt DAB (Vector Laboratories). Immunohistokemiska analyser av vävnadsprover erhållna från FF- och FR-möss utfördes i olika satser.

Avsnitt analyserades med användning av ett Nikon Eclipse 80i-mikroskop utrustat med en Nikon DS-5M CCD-kamera som tidigare beskrivits (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Prover underkastades kvantitativ bildanalys med användning av den offentliga bildanalysprogramvaran IMAGEJ 1.38 g för Linux (Abramoff et al., ). Den immunoreaktiva kärnans densitet mättes och uttrycktes som antal kärnor / 0.1 mm2.

Placering

Beteendeexperiment utfördes med användning av en platskonditioneringsapparat (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Apparaten omfattade två grå Plexiglas-kamrar (15.6 × 15.6 × 20 cm) och en central gränd (15.6 × 5.6 × 20 cm). Två skjutdörrar (4.6 × 20 cm) anslöt gränden till kamrarna. I varje kammare användes två triangulära parallellpipeder (5.6 × 5.6 × 20 cm) av svart plexiglas och arrangerade i olika mönster (som alltid täcker kammarens yta) som konditionerade stimuli. Utbildningsförfarandet för platskonditionering har beskrivits tidigare (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Kort sagt, dag 1 (förprovning) var möss fria att utforska hela apparaten under 20 minuter. Under de följande 8 dagarna (konditioneringsfasen) innesluts möss dagligen i 40 minuter växelvis i en av de två kamrarna. För hälften av djuren (från FR- och FF-grupper) parades ett mönster konsekvent med MC (1 g) och det andra med standardmat (musstandarddiet 1 g); för den andra halvan parades ett mönster konsekvent med MC (1 g) och det andra med OBJ.

Statistik

Fyra grupper av möss användes för mikrodialysexperimentet: FF-skam, n = 7; FF utarmat, n = 5; FR skam, n = 6; FR utarmat, n = 6. Data (DA-utgång: pg / 20 ul) analyserades med tvåvägs ANOVA med en inomfaktor (minutblock efter exponering för MC) och en oberoende faktor: behandling (6-OHDA-utarmning eller skamutarmning). Den enkla effekten av det upprepade måttet (tidsberoende variation av DA-nivåerna) utvärderades också inom varje grupp.

Sex grupper av möss användes för fos-experimenten (n = 5 vardera). Data (densitet av immunfärgade kärnor med c-fos) analyserades med tvåvägs ANOVA med två oberoende variabler: ny stimulans (MC eller OBJ) och behandling (6-OHDA-utarmning eller Sham-utarmning). Post hoc analyser (Tukeys korrigering) utfördes varje gång en signifikant interaktion mellan faktorer avslöjades.

Fyra grupper av möss användes för CPP-experiment: 1 grupp FF och 1 grupp FR-möss (n = 8 vardera) utbildades för att diskriminera ett fack parat med MC och ett parat med standard matchow och en annan grupp av FF (n = 8) och av FR (n = 7) möss tränades för att urskilja ett fack parat med MC och ett parat med ett oätligt föremål. Beteendata (sekunder tillbringade i fack) analyserades med tvåvägs ANOVA med en inre faktor (fack) och en oberoende faktor (matningstillstånd: FF, FR). Den enkla inre gruppeffekten av facket utvärderades inom varje grupp när en signifikant interaktion mellan faktorer avslöjades.

Resultat

Effekter av 6-OHDA-infusion i mpFC på vävnadskatekolaminer

Vävnadsnivåer av DA och NE i Sham och NE-utarmade möss från de olika experimenten rapporteras i tabell Table1.1. I alla fall minskade lokal 6-OHDA-infusion under GBR-skydd signifikant NE men påverkade inte DA-nivåer mpFC. Nivåer och DA-nivåer i NAc-skalet utvärderades också i separata grupper av möss (obehandlade) för att testa diffusion av neurotoxinet i detta hjärnområde. Resultaten indikerar inga effekter av mpFC NE-utarmning på varken DA eller NE i NAc Shell.

Tabell 1  

Vävnadsnivåer av noradrenalin (NE) och dopamin (DA) i Sham och 6OHDA-behandlade möss.

Experiment 1: DA-utflöde i NAc-skalet från möss som exponerats för MC för första gången

Effekterna av 40 min erfarenhet av MC på DA-utflöde i NAc Shell rapporteras i figur Figure1.1. Statistisk analys av data som samlats in i FF-möss avslöjade ingen huvudeffekt eller signifikant interaktion mellan faktorer; varken exponering för MC eller mpFC NE-utarmning påverkade DA-utflödet i NAc-skalet (figur (Figure1,1, vänster). Istället avslöjades en signifikant interaktion mellan faktorer för data som samlats in i FR-möss (F(2,20) = 11.19; p <0.001), på grund av en progressiv ökning av DA-utflöde jämfört med baslinjen (0) hos bluffdrivna djur som avskaffades genom mpFC NE-utarmning (Figur (Figure1,1, höger).

Figur 1  

Effekter av selektiv medial pre-frontal cortex (mpFC) norepinefrin (NE) utarmning på dopamin (DA) -utflöde (medelvärde pg / 20 μl ± SEM) i kärnans accumbens-skal (NAc Shell) av fritt matat (FF) och matbegränsat ( FR) möss. * Signifikant .

Experiment 2: C-fos Immunostaining i möss exponerade för MC eller för ett oätbart objekt för första gången

Effekterna av 40 min exponering för MC eller för OBJ på c-fos-uttryck visas i figur Figure2.2. Representativa bilder av NAc c-fos-uttryck i de olika experimentgrupperna visas i figur Figure3.3. Det bör påpekas att på grund av det stora antalet vävnadsprover som användes i dessa experiment, proverna som samlats in i FF- och FR-möss bearbetades i olika satser, är därför direkt jämförelse mellan resultaten som erhållits i dessa två grupper inte meningsfull.

Figur 2  

C-fos-uttryck (medeltäthet ± SEM) inducerat av den första undersökningen av en liten plastbit (OBJ) eller en bit mjölkchoklad (MC) under olika experimentella förhållanden. #Huvudeffekten av den nya stimulansen (OBJ vs. MC; se text för detaljer). .
Figur 3  

Representativa bilder av immunfärgade prover från NAc Core och Shell från fritt matade (FF, topp) och matbegränsade (FR, botten) möss. (A) Skamutarmade möss exponerade för MC, (B) skam-utarmade möss utsatta för OBJ, (C) NE-utarmad exponerad för MC, (D) NE-utarmade .

Statistiska analyser utförda på data som samlats in i FF-möss avslöjade en signifikant huvudeffekt av faktorstimulan (MC mot OBJ) i Central Amygdala (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05) på grund av högre c-fos-uttryck hos möss som exponerats för MC oavsett behandling (Figur (Figure2,2längst ner till vänster) och i Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) på grund av högre c-fos-uttryck hos möss som exponerats för OBJ oavsett behandling (figur (Figure2,2, övre vänstra). Ingen effekt av NE-utarmning eller signifikant interaktion mellan faktorer stimulans och behandling avslöjades av statistiska analyser av data som samlats in i FF-möss, vilket indikerade att mpFC NE-utarmning var helt ineffektivt i FF-möss.

När det gäller data som samlats in i FR-möss (figur (Figure2,2, höger) statistiska analyser avslöjade signifikanta interaktioner mellan faktorer stimulans (OBJ vs. MC) och behandling (Sham vs. NE-uttömd) i DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc Core (F(1,24) = 12.28; p <0.005) och NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). I skenopererade möss främjade MC en större ökning av c-fos immunfärgade kärnor sedan OBJ i NAc Core och Shell (figur (Figure2,2, rätt). Denna effekt observerades inte hos NE-utarmat djur på grund av en minskning av MC-inducerat c-fos-uttryck i NAc-skalet och en ökning av OBJ-inducerat c-fos-uttryck i NAc-kärnan. I DMS för skamopererade FR-möss kunde OBJ inte främja c-fos-uttryck högre än det som befordrades av MC (figur (Figure2,2, överst till höger). Frontal kortikal NE-utarmning ökade signifikant c-fos-uttryck befordrat av OBJ i DMS, vilket återhämtade mönstret för c-fos-aktivering som observerades i FF-möss.

I CeA från FR-möss avslöjade statistiska analyser endast en huvudeffekt av faktorstimulan (MC mot OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) på grund av högre c-fos-uttryck hos möss som exponerats för MC oavsett behandling (figur (Figure2,2, nere till höger).

Experiment 3: Konditionspreferens för MC-parat sammanhang

I figur Figure44 rapporteras data från CPP-experimenten. Antingen FR- eller FF-möss visade signifikant preferens för facket parat med MC när de andra parades med den vanliga chowmat (huvudeffekten av parningen oavsett matningsförhållanden F(1,13) = 12.36; p <0.005; Figur Figure4A) .4A). I stället när det andra facket var parat med OBJ (figur (Figure4B), 4B) visade endast FR-möss en signifikant preferens för den MC-parade (signifikant interaktion mellan parning och utfodringstillstånd: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Figur 4  

Effekter av begränsad utfodring (FR) på konditionerad preferens (sekunder tillbringade i fack ± SEM) för ett sammanhang parat med mjölkchoklad (MC) under olika experimentella förhållanden. (A) Preferens för det MC-parade facket mot facket .

Diskussion

Viktiga resultat från den aktuella studien är: (1) endast skumbehandlade FR-möss visade ökat DA-utflöde i NAc-skalet under den första erfarenheten med MC; (2) endast skambehandlade FR-möss visade MC-inducerat c-fos-uttryck i NAc-skalet större än det som framkallades av ett nytt oätligt objekt; (3) i DMS för FF-möss och i mpFC NE-uttömda FR-möss främjade ett nytt oätbart föremål c-fos-uttryck större än det som främjas av den smakliga maten; och (4) även om både FF- och FR-möss utvecklade konditionerade preferenser för MC-parat sammanhang när den andra var förknippad med vanligt föda, utvecklade endast FR-möss företräde för facket parat med den smakliga maten när den andra var associerad med objektnyhet.

Mat begränsad men inte AD libitum Fed Mice Show förbättrade DA-utflödet i NAc-skalet när man upplever mjölkchoklad för första gången och detta svar förhindras av uttömning av Frontal Cortical NE

En första uppsättning experiment visade att initial erfarenhet med MC främjar en ökning av DA-utflöde i NAc Shell från FR men inte FF-möss. Det är värt att påpeka skillnaden mellan nuvarande och tidigare resultat som erhållits hos råttor (Bassareo och Di Chiara, ), som lätt kan förklaras av artskillnad liksom av skillnader i typen av mjölkchoklad som används (vit choklad i föregående studie: se Ventura et al., för detaljer).

Våra data visar också att mesoaccumbens DA-svar på den nya smakliga maten från FR-möss kräver intakt frontal kortikalt noradrenerg överföring eftersom det avskaffades genom en selektiv utarmning av frontala kortikala NE. Den noradrenerga utarmningen påverkade inte DA-utflödet i NAc hos FF-möss även om det har visat sig förhindra den måttliga ökningen av mpFC NE-utflöde som framkallats av MC i dessa möss (Ventura et al., ). Denna upptäckt ger starkt stöd för uppfattningen att DA-utflödet i NAc Shell endast styrs av stora NE-koncentrationer i mpFC.

Det fanns ingen effekt av mpFC NE-utarmning på mängden konsumerad choklad även om FR-möss åt betydligt mer MC än FF-möss (se avsnittet "Material och metoder"). Dessa data är i linje med de som erhölls i möss exponerade för den smakliga maten för en mycket längre tid (Ventura et al., ) och med den allmänna observationen att matningsbeteende inte kräver förbättrad DA-överföring av mesoaccumbens (Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

En första upplevelse av MC främjar ett annat mönster av c-fos-uttryck i Striatum av AD libitum Fed- och matbegränsade möss och frontala kortikala NE-utarmning påverkar c-fos-uttryck framkallat av incitamentstimuli i matbegränsade möss

En andra uppsättning experiment utvärderade om en första upplevelse med MC ingår olika hjärnkretsar beroende på matningstillståndet för organismen. För detta syfte utvärderade vi mönstret för hjärnans c-fos-aktivering som framkallats av den smakliga maten eftersom ökande bevis stöder användningen av denna hjärnkartläggningsstrategi i gnagare (Knapska et al., ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). För att kontrollera effekten av stimulansnyhet, känd för att aktivera c-fos-uttryck i hjärnan (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al., ; Rinaldi et al., ), vi använde exponering för ett nytt oätligt objekt (OBJ).

De erhållna resultaten ger starkt stöd för den testade hypotesen. Således var endast i FR-möss NAc c-fos-uttryck promoterat av MC större än det som befordrades av OBJ; dessutom hos dessa möss, men inte i AD libitum matade möss, mpFC NE-utarmning minskade selektivt c-fos-uttryck framkallat av MC i NAc-skalet, vilket indikerar kravet på intakt mpFC NE-transmission. Dessa fynd är parallella med resultaten som erhållits med mikrodialys och stöder ett orsakssamband mellan de två på grund av starka bevis för en viktig roll för stimulering av DA-receptorer i striatal c-fos-uttryck (Badiani et al., ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). Däremot observerades en större ökning av c-fos-expression i OBJ- mot MC-exponerade möss i DMS från Sham-utarmade möss. En stark aktivering som framkallas av det nya oätliga objektet i DMS är förenligt med tidigare fynd hos möss och råttor (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) och med huvudrollen som DMS fungerar för utforskning av nya föremål (Durieux et al., ). Begränsad utfodring reducerade OBJ-inducerat c-fos-uttryck i DMS och mpFC NE-utarmning avskaffade effekten av livsmedelsbegränsning, vilket antydde en hämmande kontroll av frontala kortikala NE på induktion av c-fos-uttryck i DMS från FR-möss. Även om den första MC-upplevelsen framkallade ett större c-fos-uttryck än OBJ i NAc Core of FR-möss, eliminerade mpFC-NE-utarmning denna skillnad genom att öka c-fos-uttrycket i OBJ-exponerade möss snarare än genom att minska c-fos-uttryck i MC-exponerade möss. Tillsammans stöder dessa fynd hypotesen att i FR-möss ökad frontal kortikal NE-transmission förbättrar c-fos-uttryck främjas genom utforskning av MC i NAc-skalet och hämmar c-fos-uttryck inducerat genom utforskning av ett nytt oätligt objekt i både DMS och NAc Core.

Å andra sidan visade både FF- och FR-möss en större ökning av c-fos-uttryck i CeA när de exponerades för MC än när de exponerades för OBJ, och i båda grupperna var svaret fortfarande tydligt efter mpFC NE-utarmning. Det senare konstaterandet överensstämmer med uppfattningen att induktion av c-fos-uttryck i CeA genom nya smakliga smaker förmedlas av gustatory afferent information från de parabrachiala kärnorna i pons (Koh et al., ; Knapska et al., ). Även om CeA-aktivering genom ny smak har föreslagits för att förmedla matneofobi: ett aversivt svar, har denna tolkning utmanats av resultat från lesionsstudier (Reilly och Bornovalova, ) och genom iakttagelsen att stimulering av CeA-μ-opioidreceptorer förbättrar incitamenten för olika stimuli inklusive smaklig mat (Mahler och Berridge, ). Dessutom finns det konsekventa bevis för en roll som CeA spelar i den pavloviska aptitretkonditioneringen och i synnerhet på platskonditionering (Knapska et al., ; Rezayof et al., ). Därför kan aktivering av CeA bidra till mpFC NE-oberoende MC-inducerad CPP i FF-möss (Ventura et al., ).

Endast FR-möss utvecklar konditionerad preferens för ett sammanhang ihopkopplat med en smakrik mat som är ny när den andra förknippas med ett oätligt romanobjekt

Hos FF-möss var det ingen skillnad i NAc c-fos-uttryck som framkallades av MC eller OBJ. Den mest konservativa tolkningen av detta konstaterande är att de två stimuli var lika framträdande möjligen på grund av deras nyhet. Faktum är att nya föremål är ett starkt incitament för gnagare (Reichel och Bevins, ). Denna tolkning kan också förklara varför både FF- och FR-möss utvecklar konditionerad preferens för ett MC-parat sammanhang när den andra är förknippad med vanliga lab chow, även om endast i FR-möss förhindras denna konditionering genom mpFC NE-utarmning (Ventura et al., ). Med andra ord, motivationsförmåga hos MC kan bero på nyhet hos FF men inte hos FR-möss. För att testa den här hypotesen tränade vi FF- och FR-möss i en apparat som kontrasterade ett fack associerat med den nya smakliga maten med en associerad med nya föremål. Vi resonerade att om nyhet motiverar konditionerad preferens för MC-parade sammanhang i FF-möss, bör ingen preferens vara observerbar när en annan ny stimulans är associerad med det andra facket.

De erhållna resultaten stödde starkt denna hypotes. Faktum är att FF-möss inte utvecklade konditionerade preferenser för facket förknippat med MC när de andra var förknippade med objektnyhet, även om, som tidigare rapporterats (Ventura et al., ) visade de konditionerade preferenser för det MC-parade facket när det andra förknippades med en välkänd smak. Däremot föredrog FR-möss det MC-associerade facket i båda experimentella inställningarna som stödjer slutsatsen att incitamentförmågan hos MC och MC-associerade stimuli för dessa möss inte har någon koppling till nyhet. Denna slutsats stöder CeA: s roll i CPP inducerad av MC i FF men inte i FR-möss. Därför konvergerar beteendemässiga och c-fos-resultat från de aktuella experimenten för att indikera att olika hjärnkretsar bearbetar motivationsförmågan hos den nya smakliga maten under de två utfodringsförhållandena.

Slutligen indikerar observationen att OBJ konkurrerar med MC för platskonditionering i FF men inte i FR-möss att den motiverande saliciteten för den nya smakliga maten är högre i den senare gruppen. En tidigare studie rapporterade faktiskt att nya föremål tävlar med låga men inte med höga doser av kokain för platskonditionering (Reichel och Bevins, ). Eftersom den första upplevelsen av MC uppmanar till en ökning av frontala kortikala NE större i FR sedan hos FF-möss (Ventura et al., ) dessa fynd stöder hypotesen att graden av fronisk kortikal frisättning som framkallas av en stimulansstimulering är beroende av styrkan i dess motivationsförmåga (Puglisi-Allegra och Ventura, ).

Allmän slutsats och konsekvenser

Resultaten från den här studien stödjer den allmänna slutsatsen att en specifik hjärnkrets som involverar NAc-skalet genom höga NE-nivåer i mpFC är engagerad av beroendeframkallande läkemedel, stress och av smakrik mat i matbegränsade möss. Såsom diskuterats är således endast blockad av alfa-receptorer känsliga för höga men inte måttliga frontala kortikala NE-koncentrationer (Ramos och Arnsten, ), förhindrar stress- (Nicniocaill och Gratton, ) och amfetamininducerad mesoaccumbens DA-frisättning (Darracq et al., ). Till synes, endast i FR-möss, kännetecknad av ett betydligt större mpFC NE-svar MC än FF-möss (Ventura et al., ), den smakliga maten förbättrar DA-frisättningen och c-fos-uttrycket i NAc-skalet, och denna effekt förhindras genom selektiv mpFC NE-utarmning.

Upptäckten att en ny smaklig mat hos FR-möss engagerar en hjärnkrets som är beroende av beroendeframkallande droger och stress är inte förvånande. I själva verket visar matbegränsade möss och råttor missbrukliknande beteendemässiga och neurala fenotyper i laboratoriet (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al., ) och mänskliga data indikerar att återhållsam ätning är förknippad med förlust av kontroll, bingeing och motproduktiv viktökning, medan svår bantning utgör en riskfaktor för binge patologi och missbruk (Carr, ). Därför stöder resultaten från den här studien hypotesen att hög frontal kortikalkoncentration av NE kan vara ansvarig för dysfunktionell motivation genom engagemang av en specifik hjärnkrets.

Dysfunktionell bearbetning av motiverande framträdande stimuli har föreslagits som transdiagnostisk fenotyp av mycket olika störningar (Robinson och Berridge, ; Sinha och Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock och legering, ) inklusive schizofreni (Kapur et al., ; Velligan et al., ; Reckless et al., ). Engagemanget av NE-överföring i psykopatologi är länge känt och har stött utvecklingen av farmakologiska behandlingar riktade till adrenerga receptorer (Ramos och Arnsten, ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Det huvudsakliga målet för dessa insatser är kognitiv funktion (Arnsten, ), även om det också finns bevis för att NE-manipulation kan påverka de positiva symtomen förknippade med schizofreni (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Till dessa mål lägger nuvarande fynd till dysfunktionell motivation genom att stödja engagemanget av hög frontal kortikal NE-transmission i denna transdiagnostiska fenotyp (Robinson och Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha och Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock och legering, ).

Författarbidrag

SC, ECL och SP-A planerade experimenten och behandlade data; SC, ECL, SP-A och RV arbetade på manuskriptet; ECL och RV utförde experiment; SC skrev manuskriptet.

Intresseanmälan

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i frånvaro av kommersiella eller ekonomiska relationer som kunde tolkas som en potentiell intressekonflikt. Granskaren LP och hanteringsredaktören förklarade sin delade anslutning.

fotnoter

 

Finansiering. Denna forskning finansierades av forskningsprojekt från Sapienza University of Rome bidrag nr. ATENEO AA 2016.

 

Referensprojekt

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Bildbehandling med ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36–42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). Testet av kvinnliga möten: en ny metod för att utvärdera belöningssökande beteende eller motivation hos möss. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2015). Stress försvagar prefrontala nätverk: molekylära förolämpningar mot högre kognition. Nat. Neurosci. 18, 1376–1385. 10.1038 / nn.4087 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Badiani A., Oates MM, Day HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Amfetamininducerat beteende, dopaminfrisättning och c-fos mRNA-uttryck: modulering av miljönyhet. J. Neurosci. 18, 10579–10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Motivationsprinciper avslöjade av de olika funktionerna i neurofarmakologiska och neuroanatomiska underlag som ligger bakom foderbeteendet. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 1985–1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Den dopaminergiska hyperresponsiviteten hos skalet i nucleus accumbens är hormonberoende. Eur. J. Neurosci. 12, 973–979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulering av utfodringsinducerad aktivering av överföring av mesolimbisk dopamin genom aptitretande stimuli och dess förhållande till motiverande tillstånd. Eur. J. Neurosci. 11, 4389–4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Ett enda hjärnstammsubstrat förmedlar de motiverande effekterna av både opiater och mat hos icke-berövade råttor men inte hos berövade råttor. Behav. Neurosci. 106, 351–363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Nöjesystem i hjärnan. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Motsatta mönster för signalering av aktivering i Dopamine D1 och D2-receptoruttryckande striatal neuroner som svar på kokain och haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671–5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Lesion av mediala prefrontala dopaminterminaler avskaffar vana hos accumbens skaldopamins lyhördhet för smakstimuli. Eur. J. Neurosci. 37, 613–622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, et al. . (2017). Främjar eller reducerar aktivering av dopaminneuroner i mitten av hjärnan? Int. J. Obes. 41, 1131–1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenerg modulering av kognition vid hälsa och sjukdom. Neural Plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017/6031478 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Avskaffande och reversering av belastningsskillnader i beteendemässiga svar på missbruk av droger efter en kort erfarenhet. Science 289, 463–465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Mesoaccumbens dopamin när hanterar stress. Neurosci. Biobehav. Öppning 36, 79–89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Stressinducerad reduktion av dorsala striatal D2-dopaminreceptorer förhindrar kvarhållning av en nyförvärvad adaptiv copingstrategi. Främre. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD (2011). Matbrist, neuro-anpassningar och den patogena potentialen för bantning i en onaturlig ekologi: binge äta och missbruk av droger. Physiol. Behav. 104, 162–167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Bevis på ökad signalering av dopaminreceptor hos livsmedelsbegränsade råttor. Neuroscience 119, 1157–1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Antingen den dorsala hippocampus eller dorsolaterala striatum är selektivt involverade i konsolidering av tvingad simning-inducerad immobilitet beroende på genetisk bakgrund. Neurobiol. Lära sig. Mem. 111, 49–55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Strain-specifik andel av de två isoformerna av dopamin D2-receptorn i musstriatum: associerade neurala och beteendefenotyper. Gener Brain Behav. 9, 703–711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Habituation till testburet påverkar amfetamininducerad rörelse och Fos-uttryck och ökar FosB / ∆FosB-liknande immunreaktivitet hos möss. Neuroscience 141, 597–605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Särskilda mönster för Fos-uttryck inducerade av systemisk amfetamin i det striatala komplexet av C57BL / 6JICo och DBA / 2JICo inavlade stammar av möss. Brain Res. 1025, 59–66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Betydelsen av noradrenalindopaminkopplingen i den lokomotoriska aktiveringen av D-amfetamin. J. Neurosci. 18, 2729–2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Prefrontal kortikal dopaminutarmning förbättrar responsen hos mesolimbiska dopaminneuroner mot stress. Brain Res. 521, 311–315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Belöningssystem och beroende: vad dopamin gör och inte gör. Curr. Opin. Pharmacol. 7, 69–76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Medial prefrontal kortikal D1-receptormodulering av meso-accumbens dopaminsvar på stress: en elektrokemisk studie på fritt beteende råttor. Brain Res. 715, 86–97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Differentialreglering av motorisk kontroll och respons på dopaminerge läkemedel med D1R- och D2R-neuroner i distinkta dorsala striatum-subregioner. EMBO J. 31, 640–653. 10.1038 / emboj.2011.400 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mesolimbisk dopamin i lust och rädsla: möjliggör motivation att genereras av lokala glutamatstörningar i nucleus accumbens. J. Neurosci. 28, 7184–7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fields HL, Margolis EB (2015). Förstå opioidbelöning. Trender Neurosci. 38, 217–225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Kortikolimbiska katekolaminer i stress: en beräkningsmodell för bedömning av kontrollbarhet. Hjärnstruktur. Funkt. 220, 1339–1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Mushjärnan i stereotaxiska koordinater. San Diego, CA: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Nya rumsliga arrangemang av välbekanta visuella stimuli främjar aktivitet i råttens hippocampalbildning men inte parahippocampal cortices: en c-fos uttrycksstudie. Neuroscience 124, 43–52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., et al. . (2016). Aktivering av AMPA-receptorer förmedlar den antidepressiva effekten av djup hjärnstimulering av det infralimbiska prefrontala cortex. Cereb. Cortex 26, 2778–2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Från dopamin till försiktighet till psykos - koppling mellan biologi, farmakologi och psykos. Schizophr. Res. 79, 59–68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Funktionell inre komplexitet hos amygdala: fokus på kartläggning av genaktivitet efter beteendeträning och missbruk av droger. Physiol. Rev. 87, 1113–1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Nya smaker förhöjer c-fos-uttryck i den centrala amygdala och insulära cortex: implikation för lärande av smakaversion. Behav. Neurosci. 117, 1416–1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Vad och när ska man “vilja”? Amygdala-baserad fokusering av incitament salient på socker och kön. Psykofarmakologi 221, 407–426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Norepinefrins och dess α-adrenerga receptors roll i patofysiologi och behandling av allvarlig depressionsstörning och schizofreni: en systematisk översyn. Främre. Psykiatri 8:42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neurobiologiska begränsningar på beteendemodeller för motivation. Annu. Pastor Psychol. 48, 85–114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Mediala prefrontala kortikala a1-adrenoreceptormodulering av nucleus accumbens dopaminrespons på stress hos Long-Evans-råttor. Psykofarmakologi 191, 835–842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicola SM (2016). Ompröva att vilja och gilla i studien av mesolimbiskt inflytande på matintaget. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Belöningsbearbetning och humörrelaterade symtom: ett RDoC- och translationellt neurovetenskapligt perspektiv. J. Affect. Disord. 216, 3–16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007). Modulerande effekt av miljökontext och läkemedelshistoria på heroininducerad psykomotorisk aktivitet och fosproteinuttryck i råttahjärnan. Neuropsychopharmacology 32, 2611–2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Det mediala prefrontala cortexet bestämmer accumbens dopaminsvar på stress genom de motsatta påverkan av noradrenalin och dopamin. Cereb. Cortex 17, 2796–2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Prefrontalt / ackumulerat katekolaminsystem bearbetar hög motiverande förmåga. Främre. Behav. Neurosci. 6:31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Ventromedialt prefrontalt cortexskada är associerat med minskad ventral striatumvolym och respons på belöning. J. Neurosci. 36, 5047–5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Lokal kontroll av extracellulära dopaminnivåer i medial nucleus accumbens genom en glutamatergisk projektion från den infralimbiska cortex. J. Neurosci. 36, 851–859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenerg farmakologi och kognition: fokusera på den prefrontala cortex. Pharmacol. Ther. 113, 523–536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Negativa symtom vid schizofreni är associerade med avvikande striato-kortikala anslutningar i en belönad perceptuell beslutsfattande uppgift. Neuroimage Clin. 8, 290–297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Konkurrens mellan de konditionerade givande effekterna av kokain och nyhet. Behav. Neurosci. 122, 140–150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Konkurrens mellan nyhet och kokainkonditionerad belöning är känslig för drogdos och retentionsintervall. Behav. Neurosci. 124, 141–151. 10.1037 / a0018226 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Konditionerad smakaversion och amygdala-lesioner hos råtta: en kritisk recension. Neurosci. Biobehav. Öppning 29, 1067–1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Morfininducerad platspreferens: involvering av de centrala amygdala NMDA-receptorerna. Brain Res. 1133, 34–41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Prefrontal cortex modulerar lust och rädsla genererad av nucleus accumbens glutamatstörning. Biol. Psykiatri 73, 360–370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAergisk hämning genererar intensiv ätande och rädsla som motstår miljöinställning och behöver ingen lokal dopamin. Eur. J. Neurosci. 37, 1789–1802. 10.1111 / ej.12194 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Distinkta mönster av Fos immunoreaktivitet i striatum och hippocampus inducerade av olika typer av nyhet hos möss. Neurobiol. Lära sig. Mem. 94, 373–381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Incitamentkänslighet och beroende. Addiction 96, 103–114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stress som en vanlig riskfaktor för fetma och missbruk. Biol. Psykiatri 73, 827–835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Habituation reducerar nyhetsinducerat FOS-uttryck i striatum och cingulatbarken. Exp. Brain Res. 167, 136–140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Kognitiv rehabilitering för schizofreni och den förmodade rollen som motivation och förväntningar. Schizophr. Tjur. 32, 474–485. 10.1093 / schbul / sbj071 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Prefrontal cortikal frigöring av norepinefrin är avgörande för morfininducerad belöning, återinföring och frisättning av dopamin i nucleus accumbens. Cereb. Cortex 15, 1877–1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefrin i det prefrontala cortexet är avgörande för amfetamininducerad belöning och frisättning av dopamin från mesoaccumbens. J. Neurosci. 23, 1879–1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Prefrontal noradrenalin bestämmer tillskrivning av "hög" motiverande förmåga. PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Prefrontalt / ackumulerat katekolaminsystem bestämmer motivationsförmåga attribut till både belönings- och aversionsrelaterade stimuli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 5181–5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Miljö gör amfetamininducerad dopaminfrigöring i kärnans åkrar helt impulsberoende. Synapse 58, 211–214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dopaminerg bas för salregionsdysreglering vid psykos. Trender Neurosci. 37, 85–94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]