Övervikt och missbruk: Neurobiologiska överlappningar. (2012) Nora Volkow

• Missbruk;
• dopamin;
• fetma;
• prefrontala cortex

Sammanfattning

Narkotikaberoende och fetma verkar dela flera egenskaper. Båda kan definieras som störningar där framträdandet av en specifik typ av belöning (mat eller drog) blir överdriven i förhållande till och på bekostnad av andras belöningar. Både droger och mat har kraftfulla förstärkande effekter, som delvis förmedlas av plötsliga dopaminökningar i hjärnans belöningscentra. De plötsliga dopaminökningarna, hos utsatta individer, kan åsidosätta hjärnans homeostatiska kontrollmekanismer. Dessa paralleller har skapat intresse för att förstå de gemensamma sårbarheterna mellan missbruk och fetma.

Förutsägbart väckte de också en het debatt. Specifikt börjar hjärnavbildningsstudier avslöja gemensamma drag mellan dessa två tillstånd och avgränsa några av de överlappande hjärnkretsarna vars dysfunktioner kan ligga bakom de observerade bristerna.

De kombinerade resultaten tyder på att både överviktiga och drogberoende individer lider av försämringar i dopaminerga vägar som reglerar neuronala system som inte bara är förknippade med belöningskänslighet och incitamentmotivation, utan också med konditionering, självkontroll, stressreaktivitet och interoceptiv medvetenhet.

Parallellt avgränsar studier också skillnader mellan dem som fokuserar på den nyckelroll som perifera signaler involverade i homeostatisk kontroll utövar på födointag. Här fokuserar vi på de delade neurobiologiska substraten för fetma och beroende.

Bakgrund

Missbruk av droger slår in i de neuronala mekanismerna som modulerar motivationen att konsumera mat, så det är inte förvånande att det finns en överlappning i de neuronala mekanismerna som är inblandade i förlusten av kontroll och överkonsumtion av matintag som ses vid fetma och i tvångsintaget av droger som ses i missbruk.

Centralt för dessa två patologier är störningen av hjärnans dopaminvägar (DA), som modulerar beteenderesponsen på miljöstimuleringi. Dopaminneuronerna finns i mellanhjärnans kärnor (ventralt tegmentalt område eller VTA, och substantia nigra pars compacta eller SN) som projicerar till striatala (nucleus accumbens eller NAc och dorsala striatum), limbiska (amygdala och hippocampus) och kortikala regioner (prefrontal cortex, cingulate gyrus, temporal pol) och modulera motivationen och hållbarheten av ansträngningar som krävs för att utföra beteenden som behövs för överlevnad. To uppnå sina funktioner tar DA-neuroner emot projektioner från hjärnregioner involverade med autonoma svar (dvs hypotalamus, hjärnstammen), minne (hippocampus), emotionell reaktivitet (amygdala), upphetsning (thalamus) och kognitiv kontroll (prefrontal cortex och cingulate) genom en stor en rad neurotransmittorer och peptider.

Det är således inte förvånande att signalsubstanser som är inblandade i drogsökande beteenden också är inblandade i födointag och, omvänt, att peptider som reglerar födointaget också påverkar läkemedels förstärkande effekter (Tabell 1 och 2). Men i slående kontrast till läkemedel vars verkan utlöses av deras direkta farmakologiska effekter i hjärnans belönings-DA-väg (NAc och ventral pallidum), moduleras regleringen av ätbeteenden och därmed svaren på mat av flera perifera och centrala mekanismer som direkt eller indirekt förmedla information till hjärnans DA-belöningsväg med en särskild framträdande roll för hypotalamus (Fig. 1).

De perifera signalerna inkluderar peptider och hormoner (t.ex. leptin, insulin, kolecystokinin eller CCK, tumörnekrosfaktor-α) men även näringsämnen (t.ex. sockerarter och lipider), som transporteras via afferenter av vagusnerven till nucleus solitary tract och direkt genom receptorer belägna i hypotalamus och andra autonoma och limbiska hjärnregioner. Dessa multipla signalvägar säkerställer att mat konsumeras när det behövs, även om någon av dessa överflödiga mekanismer misslyckas. Men med upprepad tillgång till mycket välsmakande mat kan vissa individer (både människor såväl som försöksdjur) så småningom åsidosätta de hämmande processer som signalerar mättnad och börja tvångsmässigt konsumera stora mängder mat trots näringsöverbelastning och till och med repulsion vid detta beteende i fallet med människor. Denna förlust av kontroll och tvångsmässiga mönster av matintag påminner om de drogintagsmönster som ses vid missbruk och har lett till beskrivningen av fetma som en form av "matberoende". [1].

Hjärnans DA-belöningskrets, som modulerar reaktionerna på miljön, ökar sannolikheten för att beteenden som aktiverar den (matkonsumtion eller drogintag) kommer att upprepas när man möter samma förstärkare (specifik mat eller drog). Avbrott i DA-belöningskretsen har varit inblandad i förlusten av kontroll i både missbruk och fetma [2], även om de fysiologiska mekanismerna som stör funktionen hos DA-striatumkretsarna, inklusive de som är inblandade i belöning (ventral striatum) och i vanebildning (dorsal striatum), uppvisar tydliga skillnader [3]. Dessutom sker självkontroll och tvångsintag (oavsett om det gäller mat eller droger) i ett dimensionellt kontinuum, starkt påverkat av sammanhanget, som kan gå från total kontroll till ingen kontroll alls. Det faktum att samma individ kan utöva bättre kontroll under vissa omständigheter än under andra tyder på att det är dynamiska och flexibla processer i hjärnan. Det är när dessa mönster (förlust av kontroll och tvångsmässigt intag) blir stela och dikterar individens beteende och val, trots deras negativa konsekvenser, som ett patologiskt tillstånd som liknar begreppet beroende kan åberopas. Men precis som de flesta individer som konsumerar droger inte är beroende, behåller de flesta individer som äter överdrivet mycket kontroll över sitt matintag i vissa fall men inte i andra.

Men debatten om huruvida fetma återspeglar "matberoende" tar inte hänsyn till den dimensionella karaktären hos dessa två störningar.

Det har också lagts fram förslag om att modellera drogberoende som en infektionssjukdom [4, 5], som är användbara för att analysera dess sociala, epidemiologiska och ekonomiska komponenter [4, 6] men leda till föreställningen att droger är som smittämnen och att missbruk kan lösas genom att utrota droger. En följd är tron ​​att att bli av med välsmakande livsmedel skulle lösa "matberoende". Men detta agentcentrerade konceptuella ramverk strider mot vår nuvarande förståelse av droger (och andra beteendemönster, inklusive oordnat ätande) som en del av en stor och heterogen familj av "triggers", med förmågan att exponera, under lämpliga ( miljöförhållanden, en underliggande (biologisk) sårbarhet.

Slutligen hindras denna debatt ytterligare av själva ordet "beroende", som frammanar stigmat kopplat till ett karaktärsfel, vilket gör det svårt att komma förbi dess negativa konnotationer. Här föreslår vi en position som erkänner det faktum att dessa två sjukdomar delar neurobiologiska processer som, när de störs, kan resultera i tvångsmässig konsumtion och förlust av kontroll i ett dimensionellt kontinuum, samtidigt som de involverar unika neurobiologiska processer (Fig. 2). Vi presenterar nyckelbevis, på olika fenomenologiska nivåer, av delade neurobiologiska substrat.  

Den överväldigande lusten att söka och konsumera en drog är ett av missbrukets kännetecken. Tvärvetenskaplig forskning har kopplat ett sådant kraftfullt begär till anpassningar i hjärnans kretsar som ansvarar för att förutse och bedöma belöning och inlärningsbetingade associationer som driver vanor och automatiska beteenden [7]. Parallellt finns det försämringar i kretsar involverade med självkontroll och beslutsfattande, interoception och humör och stressreglering [8]. Denna funktionella modell av missbruk kan också användas för att förstå varför några överviktiga individer har så svårt att reglera sitt kaloriintag korrekt och upprätthålla energihomeostas. Det är viktigt att nämna att vi använder "fetma" för enkelhetens skull, för denna dimensionsanalys omfattar även icke-överviktiga individer som lider av andra ätstörningar (t.ex. hetsätningsstörning [BED] och anorexia nervosa) [9, 10], som sannolikt också involverar obalanser i belönings- och självkontrollkretsar.

Utvecklingen av ätbeteenden drevs av behovet av att uppnå den energihomeostas som krävs för överlevnad och formad av komplexa regleringsmekanismer som involverar centrala (t.ex. hypotalamus) och perifera (t.ex. mage, mag-tarmkanalen, fettvävnad) strukturer. De flesta av skillnaderna mellan beroende och fetma patofysiologi härrör från dysfunktioner på denna nivå av reglering, nämligen energihomeostas. Men matbeteenden påverkas också av ett annat lager av reglering som involverar bearbetning av belöningar genom DA-signalering och dess förmåga att konditionera matrelaterade stimuli som sedan kommer att trigga önskan efter den associerade maten. Forskning avslöjar en hög kommunikationsnivå mellan dessa två regulatoriska processer, så att gränsen mellan homeostatisk och hedonisk kontroll av matbeteenden blir allt mer suddig (Tabell 1 och 2). Ett bra exempel är de nya genetiska, farmakologiska och neuroavbildande bevisen som visar direkt påverkan av vissa peptidhormoner (t.ex. peptid YY [PYY], ghrelin och leptin) på DA-modulerade regioner inklusive de som är involverade i belöning (VTA, NAc och ventral pallidum), självkontroll (prefrontala cortex), interoception (cingulate, insula), känslor (amygdala), vanor och rutiner (dorsal striatum) och inlärningsminne (hippocampus) [11].

Dopamin i centrum av hjärnnätverk som förmedlar reaktivitet mot miljöstimuli

Praktiskt taget alla komplexa system förlitar sig på ett välorganiserat nätverk som förmedlar effektiva avvägningar mellan effektivitet, robusthet och utvecklingsförmåga. Det har noterats att studier av de förutsägbara bräckligheterna i sådana nätverk erbjuder några av de bästa vägarna för att förstå sjukdomspatogenes [12]. I de flesta fall är dessa nätverk arrangerade i en skiktad arkitektur som ofta kallas en fluga. [12], varvid en avsmalnande tratt av många potentiella indata konvergerar till ett relativt litet antal processer innan det fläktar ut igen till en mångfald av utgångar. Ätbeteenden är ett utmärkt exempel på denna arkitektur där hypotalamus underställer "knuten" av den metaboliska flugan (Fig. 3a) och DA-vägarna underställer "knuten" för reaktivitet mot framträdande yttre stimuli (inklusive läkemedel och mat) och inre signaler (inklusive hypotalamussignalering och hormoner som leptin och insulin; Fig. 3b). Eftersom mellanhjärnans DA-neuroner (både VTA och SN) orkestrerar lämpliga beteendereaktioner på en myriad av externa och interna stimuli, representerar de en kritisk "knuta" vars bräcklighet är skyldig att ligga bakom dysfunktionella svar på ett brett spektrum av input, inklusive läkemedel och mat belöning.

Dopamins roll i akut belöning till droger och mat

Missbruksdroger påverkar belönings- och sidokretsloppen genom olika mekanismer; dock leder de alla till kraftiga DA-ökningar i NAc. Intressant nog har bevis ackumulerats för att jämförbara dopaminerga svar är kopplade till matbelöning och att dessa mekanismer sannolikt kommer att spela en roll vid överdriven matkonsumtion och fetma. Det är välkänt att vissa livsmedel, särskilt de som är rika på socker och fett, är starkt givande [13] and kan utlösa beroendeframkallande beteenden hos försöksdjur [14, 15]. Men svaret på livsmedel hos människor är mycket mer komplext och påverkas inte bara av dess smaklighet utan också av dess tillgänglighetty (mönstren för restriktion plus överätande, hänvisad till som ättopografin [16]), dess visuella dragningskraft, ekonomi och incitament (dvs. "superstorlekserbjudanden", läskkombinationer), sociala rutiner för att äta, alternativ förstärkning och reklam [17].

Högkalorimat kan främja överätande (dvs. att äta som är frikopplat från energibehov) och trigga inlärda samband mellan stimulansen och belöningen (konditionering). In evolutionära termer, denna egenskap hos välsmakande livsmedel brukade vara fördelaktig i miljöer där matkällor var knappa och/eller opålitliga eftersom den säkerställde att mat åts när den var tillgänglig, vilket gjorde det möjligt att lagra energi i kroppen (som fett) för framtida användning. Men i samhällen som vårt, där mat finns i överflöd och överallt, har denna anpassning blivit en farlig skuld.

Flera signalsubstanser, inklusive DA, cannabinoider, opioider, gamma-aminosmörsyra (GABA) och serotonin, samt hormoner och neuropeptider involverade i homeostatisk reglering av födointag, såsom insulin, orexin, leptin, ghrelin, PYY, glukagonliknande peptider -1 (GLP-1) har varit inblandade i de givande effekterna av mat och läkemedel (tabeller) 1 och 2) [18-21]. Av dessa har DA varit den mest grundligt undersökta och är bäst karakteriserad. Experiment med gnagare har visat att vid första exponering för en matbelöning ökar avfyringen av DA-neuroner i VTA med en resulterande ökning av DA-frisättning i NAc [22]. Thär finns också omfattande bevis för att perifera signaler som modulerar födointag utövar sina handlingar delvis genom hypotalamisk signalering till VTA men också genom deras direkta effekter på VTA DA meso-accumbens och meso-limbiska vägar. Orexigena peptider/hormoner ökar aktiviteten hos VTA DA-celler och ökar DA-frisättning i NAc (huvudmålet för VTA DA-neuroner) när de utsätts för matstimuli, medan anorexigena hämmar DA-avfyrning och minskar DA-frisättning [23]. Dessutom uttrycker neuroner i VTA och/eller NAc GLP-1 [24, 25], ghrelin [26, 27], leptin [28, 29], insulin [30], orexin [31] och melanokortinreceptorer [32]. Det är således inte förvånande att ett ökande antal studier rapporterar att dessa hormon/peptider kan modulera de givande effekterna av missbruk av droger (tabell 1), vilket också överensstämmer med fynden av försvagade svar på läkemedelsbelöningar i djurmodeller av fetma [33, 34]. Jagpå människor har det förekommit rapporter om ett omvänt samband mellan kroppsmassaindex (BMI) och den senaste tidens olagliga droganvändning [35] och av ett samband mellan fetma och en lägre risk för missbruksstörningar [36]. Faktum är att överviktiga individer visar lägre nivåer av nikotin [37] och marijuanamissbruk [38] än icke-överviktiga individer. Dessutom förbättrar ingrepp som sänker BMI och minskar plasmanivåerna av insulin och leptin känsligheten för psykostimulerande läkemedel. [39]. Detta överensstämmer med preklinisk [40] och klinisk [41] studier som visar dynamiska samband mellan förändringarna i neuroendokrina hormoner (t.ex. insulin, leptin, ghrelin) som utlöses av matrestriktioner och hjärnans DA-signalering och de i nya rapporter om ett samband mellan beroendeframkallande personlighet och maladaptiva ätbeteenden efter bariatrisk kirurgi [42, 43]. Sammantaget tyder dessa resultat starkt på möjligheten att mat och droger kan konkurrera om överlappande belöningsmekanismer.

Hjärnavbildningsstudier börjar ge viktiga ledtrådar om sådana överlappande funktionella kretsar. Till exempel, hos friska, normalviktiga människor frisätter intag av välsmakande mat DA i striatum i proportion till bedömningen av måltidsbehaglighet [44], medan matstimuli aktiverar hjärnregioner som är en del av hjärnans belöningskretsar [45]. Det har också rapporterats på senare tid att friska mänskliga frivilliga visar robust striatal aktivering vid mottagandet av en milkshake, och att frekvent glasskonsumtion dämpar de striatala svaren [46]. Andra avbildningsstudier har också visat att, i överensstämmelse med fynden hos laboratoriedjur, minskar anorexigena peptider (t.ex. insulin, leptin, PYY) känsligheten hos hjärnans belöningssystem för matbelöning, medan orexigena (t.ex. ghrelin) ökar den (se recensionen) [47]).

Emellertid som är fallet för droger och missbruk, kan livsmedelsinducerade ökningar av striatala DA enbart inte förklara skillnaden mellan normalt matintag och överdriven tvångsmässig matkonsumtion eftersom dessa svar är närvarande hos friska individer som inte äter överdrivet mycket.. Således kommer nedströmsanpassningar sannolikt att vara involverade i förlusten av kontroll över födointag precis som är fallet för läkemedelsintag.

Övergången till tvångsmässig konsumtion

Dopamins roll i förstärkning är mer komplex än att bara koda för hedoniskt nöje. Specifikt, stimuli som orsakar snabba och stora ökningar av DA inducerar betingade svar och framkallar incitament för att skaffa dem [48]. Detta är viktigt eftersom, tack vare konditionering, neutrala stimuli som är kopplade till förstärkaren (oavsett om en naturlig eller en drogförstärkare) förvärvar förmågan att själva öka DA i striatum (inklusive NAc) i väntan på belöningen, vilket skapar en stark motivation att utföra och upprätthålla de beteenden som är nödvändiga för att söka drogen eller att söka maten [48]. Så snart konditionering har inträffat, fungerar DA-signaler som en prediktor för belöning [49], incitament för djuret att utföra det beteende som kommer att resultera i att konsumera den förväntade belöningen (drog eller mat). Från prekliniska studier finns det också bevis på en gradvis förändring av DA-ökningar från NAc till dorsal striatum, vilket förekommer för både mat och läkemedel. Närmare bestämt, medan iboende givande nya stimuli engagerar ventrala regioner av striatum (NAc), med upprepad exponering, utlöser ledtrådarna förknippade med belöningen DA-ökningar i dorsala regioner av striatum [50]. Denna övergång är förenlig med en initial involvering av VTA och ökande involvering av SN och dess associerade dorso-striatal-kortikala nätverk, med konsoliderade svar och rutiner.

De omfattande glutamaterga afferenterna till DA-neuroner från regioner involverade i bearbetningen av sensorisk (insula eller primär gustatorisk cortex), homeostatisk (hypothalamus), belöning (NAc och ventral pallidum), emotionell (amygdala och hippocampus) och multimodal (orbitofrontal cortex [OFC] för framträdande attribution) information, modulera deras aktivitet som svar på belöningar och betingade signaler [51]. På liknande sätt är glutamaterga projektioner till hypotalamus involverade i de neuroplastiska förändringar som följer på fasta och som underlättar matning [52]. För belöningsnätverket är projektioner från amygdala och OFC till DA-neuroner och till NAc involverade i konditionerade svar på mat [53] och droger [54, 55]. Jagfaktiskt, avbildningsstudier visade att när icke-överviktiga manliga försökspersoner ombads att hämma sitt sug efter mat samtidigt som de exponerades för matsignaler, uppvisade de minskad metabol aktivitet i amygdala och OFC (liksom i hippocampus), insula och striatum, och att minskningen av OFC var associerad med minskningar av matbegär [56]. En liknande hämning av den metaboliska aktiviteten i OFC (och även i NAc) har observerats hos kokainmissbrukare när de ombads att hämma sitt drogbegär vid exponering för kokainsignaler [57].

Det bör nämnas i detta sammanhang att, jämfört med födosignaler, är läkemedelssignaler mer kraftfulla utlösare av förstärkningssökande beteende efter en period av abstinens, åtminstone när det gäller djur som inte har blivit föda berövade [58]. När de väl har släckts är drogförstärkta beteenden mycket mer mottagliga för stressinducerad återinsättning än matförstärkta beteenden [58].

Skillnaden tycks dock vara grad snarare än principiell. Faktum är att stress inte bara är förknippat med ökad konsumtion av välsmakande mat och viktökning, utan akut stress avslöjar också en stark korrelation mellan BMI och en potentierad aktivering som svar på milkshakekonsumtion i OFC [59], en hjärnregion som bidrar till kodningen av framträdande och motivation. Beroendet av svaren på matsignaler på näringsstatus [60, 61] belyser det homeostatiska nätverkets roll i kontrollen av belöningsnätverket, som i sin tur också påverkas av neuronala banor som bearbetar stress.

Effekten av dysfunktion i självkontroll

Uppkomsten av cue-betingade cravings skulle inte vara lika skadliga om de inte kombinerades med växande underskott i hjärnans förmåga att hämma maladaptiva beteenden. Faktum är att förmågan att hämma prepotenta reaktioner och utöva självkontroll är skyldig att bidra till en individs förmåga att undvika att engagera sig i överdrivna beteenden, som att ta droger eller äta förbi mättnadsgraden, och därmed öka hans/hennes sårbarhet för beroende ( eller fetma) [62, 63].

Positronemissionstomografi (PET)-studier har avslöjat signifikanta minskningar av tillgängligheten av dopamin 2-receptor (D2R) i striatum hos beroende patienter som kvarstår i månader efter utdragen avgiftning (granskad i [64]). På liknande sätt har prekliniska studier på gnagare och icke-mänskliga primater visat att upprepad läkemedelsexponering är associerad med minskningar av striatala D2R-nivåer och i D2R-signalering [65-67]. I striatum förmedlar D2Rs signalering i den striatala indirekta vägen som modulerar frontala kortikala regioner; och deras nedreglering ökar sensibiliseringen för effekterna av läkemedel i djurmodeller [68], medan deras uppreglering stör drogkonsumtionen [69, 70]. Dessutom ökar hämning av striatala D2R eller aktivering av D1R-uttryckande striatala neuroner (som förmedlar signalering i den striatala direkta vägen) känsligheten för de givande effekterna av läkemedel [71-73]. Men i vilken utsträckning det finns liknande motsatta regulatoriska processer för de direkta och indirekta vägarna i mat-ätande beteenden återstår att utforska.

In människor som är beroende av droger är minskningen av striatal D2R associerad med minskad aktivitet av prefrontala regioner, OFC, anterior cingulate gyrus (ACC) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) [67, 74, 75]. I den mån OFC, ACC och DLPFC är involverade i framträdande tillskrivning, hämmande kontroll/känsloreglering respektive beslutsfattande, det har postulerats att deras felaktiga reglering av D2R-medierad DA-signalering hos missbrukade försökspersoner kan ligga till grund för drogernas ökade motivationsvärde i deras beteende och förlusten av kontroll över drogintaget [62]. Dessutom, eftersom försämringar i OFC och ACC är associerade med tvångsmässiga beteenden och impulsivitet, kommer DA:s försämrade modulering av dessa regioner sannolikt att bidra till det tvångsmässiga och impulsiva drogintaget som ses vid missbruk [76].

Ett omvänt scenario skulle bero på en redan existerande sårbarhet för droganvändning i prefrontala regioner, möjligen förvärrad av ytterligare minskningar av striatal D2R utlöst av upprepad droganvändning. Faktum är att en studie utförd på försökspersoner som, trots att de hade en hög risk för alkoholism (positiv familjehistoria av alkoholism) inte var alkoholister, visade en högre än normal striatal D2R-tillgänglighet som var associerad med normal metabolism i OFC, ACC och DLPFC [77]. Detta tyder på att hos dessa personer med risk för alkoholism var den normala prefrontala funktionen kopplad till förbättrad striatal D2R-signalering, vilket i sin tur kan ha skyddat dem från alkoholmissbruk. Intressant nog, en nyligen genomförd studie av syskon som inte överensstämmer med sitt beroende av stimulerande droger [78] visade hjärnskillnader i morfologin hos OFC, som var signifikant mindre hos det beroende syskonen än hos kontrollerna, medan OFC hos de icke-beroende syskonen inte skilde sig från kontrollernas [79].

Bevis på oreglerad D2R-striatal signalering har också upptäckts bland överviktiga individer. Både prekliniska och kliniska studier har gett bevis på minskningar av striatala D2R, som genom NAc är kopplade till belöning och genom dorsal striatum med etablering av vanor och rutiner vid fetma [80-82]. Hittills har den enda studien som misslyckats med att upptäcka en statistiskt signifikant minskning av striatal D2R mellan överviktiga individer och icke-överviktiga kontroller. [83], kan ha hämmats av dess låga statistiska kraft (n  = 5/grupp). Det är viktigt att betona att även om dessa studier inte kan ta upp frågan om huruvida det framväxande sambandet mellan lågt D2R och högt BMI pekar på kausalitet, har minskad striatal D2R-tillgänglighet kopplats till tvångsmässigt födointag hos feta gnagare [84] och med minskad metabol aktivitet i OFC och ACC hos överviktiga människor [63]. Med tanke på att dysfunktion i OFC och ACC resulterar i tvångsmässighet (se recension [85]), kan detta vara en del av mekanismen genom vilken lågstriatal D2R-signalering underlättar hyperfagi [86, 87]. Dessutom, eftersom minskad striatal D2R-relaterad signalering sannolikt också minskar känsligheten för andra naturliga belöningar, kan detta underskott hos överviktiga individer också bidra till kompenserande överätande [88]. Det är relevant att nämna att den relativa obalansen mellan hjärnans belöning och hämmande kretsar skiljer sig mellan patienter som lider av Prader-Willis syndrom (kännetecknas av hyperfagi och hypergrelinemi) och helt enkelt överviktiga patienter. [87], som belyser den komplexa dimensionaliteten hos dessa störningar och deras mångfald.

Hypotesen om kompensatoriskt överätande överensstämmer med prekliniska bevis som visar att minskad DA-aktivitet i VTA resulterar i en dramatisk ökning av konsumtionen av mat med hög fetthalt [89]. På liknande sätt, jämfört med normalviktiga individer, visade överviktiga individer som presenterades för bilder av högkalorimat (stimuli som de konditioneras till) ökad neural aktivering i regioner som ingår i belönings- och motivationskretsar (NAc, dorsal striatum, OFC , ACC, amygdala, hippocampus och insula) [90]. Däremot, i normalviktiga kontroller visade sig aktiveringen av ACC och OFC (regioner involverade i framträdande attribution som projiceras in i NAc) under presentation av högkalorimat vara negativt korrelerad med deras BMI [91]. Detta tyder på en dynamisk interaktion mellan mängden mat som äts (som delvis återspeglas i BMI) och reaktiviteten hos belöningsregioner mot kaloririk mat (återspeglas i aktiveringen av OFC och ACC) hos normalviktiga individer men som inte observerades hos överviktiga individer.

Överraskande nog visade överviktiga individer mindre aktivering av belöningskretsar från faktisk matkonsumtion (consummatory matbelöning) än magra individer, medan de visade större aktivering av somatosensoriska kortikala regioner som bearbetar smaklighet när de förutsåg konsumtion [91]. Den senare observationen motsvarade regioner där en tidigare studie hade avslöjat ökad aktivitet hos överviktiga försökspersoner som testats utan någon stimulering [92]. En ökad aktivitet i hjärnregioner som bearbetar smaklighet kan få överviktiga personer att gynna mat framför andra naturliga förstärkare, medan minskad aktivering av dopaminerga mål av den faktiska matkonsumtionen kan leda till överkonsumtion som ett sätt att kompensera för svag D2R-medierad signalering [93]. Detta avtrubbade svar på matkonsumtion i belöningskretsen hos överviktiga individer påminner om de minskade DA-ökningarna som utlöses av drogkonsumtion hos beroende individer jämfört med icke-beroende individer [94]. Som sett i missbruk är det också möjligt att vissa ätstörningar faktiskt kan bero på överkänslighet mot betingade matsignaler. I själva verket, hos icke-överviktiga individer med BED, dokumenterade vi högre än normalt frisättning av DA i dorsal striatum (caudat) när de exponerades för matsignaler och denna ökning förutspådde svårighetsgraden av hetsätningsbeteendena [95].

Den prefrontala cortex (PFC) spelar en avgörande roll i exekutiva funktioner, inklusive självkontroll. Dessa processer moduleras av D1R och D2R (förmodligen också D4R) och därmed kommer den minskade aktiviteten i PFC, både vid missbruk och vid fetma, sannolikt att bidra till dålig självkontroll, impulsivitet och hög tvångsförmåga. Den lägre än normalt tillgängligheten av D2R i striatum hos överviktiga individer, vilket har associerats med minskad aktivitet i PFC och ACC [63] kommer därför sannolikt att bidra till deras bristfälliga kontroll över födointaget. Faktum är att den negativa korrelationen mellan BMI och striatal D2R rapporterades hos fetma [81] och i övervikt [96] individer, såväl som korrelationen mellan BMI och minskat blodflöde i prefrontala regioner hos friska individer [97, 98] och minskad prefrontal metabolism hos överviktiga personer [63] stödja detta. En bättre förståelse av de mekanismer som leder till nedsatt PFC-funktion vid fetma (eller beroende) skulle kunna underlätta utvecklingen av strategier för att förbättra, eller kanske till och med vända, specifika försämringar i avgörande kognitiva domäner. Till exempel är fördröjningsdiskontering, som är tendensen att devalvera en belöning som en funktion av den tidsmässiga förseningen av leveransen, en av de mest omfattande undersökta kognitiva operationerna i relation till störningar associerade med impulsivitet och tvångsförmåga. Fördröjningsrabatter har undersökts mest utförligt hos drogmissbrukare som uppvisar en överdriven preferens av små men omedelbara belöningar framför stora men försenade belöningar [99]. Studier utförda med överviktiga individer har dock börjat avslöja bevis på en preferens för höga, omedelbara belöningar, trots en ökad chans att drabbas av högre framtida förluster [100, 101]. En nyligen genomförd studie av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) av exekutiva funktioner hos överviktiga kvinnor, till exempel, identifierade regionala skillnader i hjärnaktivering under fördröjda diskonteringsuppgifter som var förutsägande för framtida viktökning [102]. Ändå fann en annan studie en positiv korrelation mellan BMI och hyperbolisk diskontering, varvid framtida negativ utbetalningar diskonteras mindre än framtida positiva utbetalningar [103]. Intressant nog verkar fördröjningsdiskontering bero på funktionen hos ventral striatum [104] och av PFC, inklusive OFC [105] och dess anslutningar till NAc [106], och är känslig för DA-manipulationer [107].

Överlappande dysfunktion i motivationskretsarna

Dopaminerg signalering modulerar också motivationen. Beteendeegenskaper som kraft, uthållighet och att investera en fortsatt ansträngning för att uppnå ett mål är alla föremål för modulering av DA som agerar genom flera målregioner, inklusive NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsal striatum och ventral pallidum [108]. Dysregulerad DA-signalering är associerad med ökad motivation att skaffa droger, ett kännetecken för missbruk, vilket är anledningen till att drogberoende individer ofta ägnar sig åt extrema beteenden för att få droger, även när de medför kända allvarliga och negativa konsekvenser och kan kräva långvariga och komplexa beteenden för att skaffa dem [109]. Eftersom drogbruk blir den främsta drivkraften i drogberoende [110], är missbrukare upphetsade och motiverade av processen att skaffa drogen men tenderar att bli tillbakadragna och apatiska när de utsätts för icke-drogrelaterade aktiviteter. Denna förändring har studerats genom att jämföra hjärnaktiveringsmönstren som uppstår vid exponering för betingade signaler med de som inträffar i frånvaro av sådana signaler. I motsats till minskningen av prefrontal aktivitet som rapporterats hos avgiftade kokainmissbrukare när de inte stimuleras med drog- eller drogsignaler (se recension [64]), blir dessa prefrontala regioner aktiverade när kokainmissbrukare utsätts för suginducerande stimuli (antingen droger eller signaler) [111-113]. Dessutom, när svaren på iv metylfenidat jämförs mellan kokainberoende och icke-beroende individer, svarade den förra med ökad metabolism i ventral ACC och medial OFC (en effekt associerad med sug), medan den senare visade minskad metabolism i dessa regioner [114]. Detta tyder på att aktiveringen av dessa prefrontala regioner med läkemedelsexponering kan vara specifik för beroende och förknippad med den ökade önskan efter drogen. Dessutom visade en studie som fick kokainberoende försökspersoner att målmedvetet hämma suget när de exponerades för drogsignaler att de försökspersoner som var framgångsrika med att hämma suget uppvisade minskad metabolism i medial OFC (som bearbetar motivationsvärdet av en förstärkare) och NAc (som förutspår belöning) [57]. Dessa fynd bekräftar ytterligare inblandningen av OFC, ACC och striatum i den ökade motivationen att skaffa drogen som ses i beroende.

OFC är också inblandat i att tillskriva framträdande värde till mat [115, 116], hjälper till att bedöma dess förväntade behaglighet och smaklighet som en funktion av dess sammanhang. PET-studier med FDG för att mäta hjärnans glukosmetabolism hos normalviktiga individer rapporterade att exponering för matsignaler ökade metabolisk aktivitet i OFC, vilket var associerat med önskan om maten [117]. Den förbättrade OFC-aktiveringen av matstimuleringen kommer sannolikt att återspegla dopaminerga effekter nedströms och delta i DA:s engagemang i drivkraften för matkonsumtion. OFC spelar en roll i att lära stimulans-förstärkande associationer och konditionering [118, 119], stöder betingad-cue-framkallad matning [120] och bidrar förmodligen till överätande oavsett hungersignaler [121]. Skador på OFC kan faktiskt leda till hyperfagi [122, 123].

Uppenbarligen kan vissa av de individuella skillnaderna i exekutiv funktion utgöra en prodromal risk för senare fetma hos vissa individer, vilket avslöjades av en nyligen latent klassanalys av 997 fjärdeklassare i ett skolbaserat program för förebyggande av fetma. [124]. Intressant nog, om än förutsägbart, visar en tvärsnittsundersökning av barns förmåga att självreglera, lösa problem och engagera sig i målinriktade hälsobeteenden att exekutiv funktionsförmåga är negativt korrelerad inte bara med droganvändning utan också med konsumtion av högkalori snacks och med stillasittande beteenden [125].

Trots vissa inkonsekvenser mellan studier stöder hjärnavbildningsdata också uppfattningen att strukturella och funktionella förändringar i hjärnregioner som är inblandade i exekutiva funktioner (inklusive hämmande kontroll) kan vara associerade med högt BMI hos annars friska individer. Till exempel fann en MRT-studie gjord på äldre kvinnor, med hjälp av voxelbaserad morfometri, en negativ korrelation mellan BMI och volymer av grå substans (inklusive frontala regioner), som i OFC var associerad med nedsatt exekutiva funktion [126]. Genom att använda PET för att mäta hjärnans glukosmetabolism i friska kontroller rapporterade vi en negativ korrelation mellan BMI och metabolisk aktivitet i DLPFC, OFC och ACC. I denna studie förutspådde den metaboliska aktiviteten i prefrontala regioner försökspersonernas prestation i tester av exekutiva funktioner [98]. På liknande sätt visade en kärnmagnetisk resonansspektroskopisk studie i friska medelålders och äldre kontroller att BMI var negativt associerat med nivåerna av N-acetyl-aspartat (en markör för neuronal integritet) i frontal cortex och ACC [98, 127].

Hjärnavbildningsstudier som jämför överviktiga och magra individer har också rapporterat lägre grå substansdensitet i frontala regioner (frontal operculum och mellersta frontal gyrus) och i post-central gyrus och putamen [128]. En annan studie fann inga skillnader i volymer av grå substans mellan överviktiga och magra personer; dock registrerade den en positiv korrelation mellan volymen av vit substans i basala hjärnstrukturer och midja till höft-förhållanden, en trend som delvis vändes genom bantning [129]. Intressant nog har kortikala områden, som DPFC och OFC som är involverade i hämmande kontroll, också visat sig aktiveras hos framgångsrika dietare som svar på måltidskonsumtion [130], vilket tyder på ett potentiellt mål för beteendeomskolning vid behandling av fetma (och även vid missbruk).

Inblandning av interoceptiva kretsar

Neuroimaging-studier har visat att den mellersta ön spelar en avgörande roll i cravings för mat, kokain och cigaretter [131-133]. Vikten av insula har belysts av en studie som rapporterade att rökare med skador på denna region (men inte rökare som hade drabbats av extrainsulära lesioner) kunde sluta röka lätt och utan att uppleva vare sig sug eller återfall [134]. Insulan, särskilt dess mer främre regioner, är ömsesidigt kopplade till flera limbiska regioner (t.ex. ventromedial prefrontal cortex, amygdala och ventral striatum) och verkar ha en interoceptiv funktion, som integrerar den autonoma och viscerala informationen med känslor och motivation, vilket ger en medveten medvetenhet om dessa drifter [135]. Studier av hjärnskador tyder faktiskt på att ventromediala PFC och insula är nödvändiga komponenter i de distribuerade kretsarna som stöder känslomässigt beslutsfattande [136]. I enlighet med denna hypotes visar många avbildningsstudier differentiell aktivering av insula under suget [135]. Följaktligen har reaktiviteten hos denna hjärnregion föreslagits fungera som en biomarkör för att förutsäga återfall [137].

Ön är också ett primärt smakområde, som deltar i många aspekter av ätbeteenden, såsom smak. Dessutom ger den rostrala insulan (ansluten till primär smakcortex) information till OFC som påverkar dess multimodala representation av trevligheten eller belöningsvärdet av inkommande mat [138]. På grund av insulas engagemang i kroppens interoceptiva känsla, i emotionell medvetenhet [139] och i motivation och känsla [138], bör ett bidrag av insulär försämring i fetma inte vara förvånande. Och faktiskt, gastrisk utvidgning resulterar i aktivering av den bakre insulan, i överensstämmelse med dess roll i medvetenheten om kroppstillstånd (i detta fall av fullhet) [140]. Dessutom, hos magra, men inte hos överviktiga personer, resulterade gastrisk utvidgning i aktivering av amygdala och deaktivering av den främre insulan [141]. Avsaknaden av amygdalar svar hos överviktiga personer kan återspegla en trubbig interoceptiv medvetenhet om kroppsliga tillstånd kopplade till mättnad (full mage). Även om moduleringen av insulär aktivitet av DA har undersökts dåligt, är det känt att DA är involverat i svaren på smak av välsmakande livsmedel som förmedlas genom insula [142]. Mänskliga avbildningsstudier har visat att smak av välsmakande mat aktiverade insula- och mellanhjärnans områden [143, 144]. DA-signalering kan också vara nödvändig för att känna av kaloriinnehållet i mat. Till exempel, när normalviktiga kvinnor smakade ett sötningsmedel med kalorier (sackaros), aktiverades både insula och dopaminerga mellanhjärnaområden, medan smak av ett kalorifritt sötningsmedel (sukralos) bara aktiverade insulan. [144]. Överviktiga försökspersoner uppvisar större insulär aktivering än vanliga kontroller när de smakar en flytande måltid som består av socker och fett [143]. Däremot visar försökspersoner som har återhämtat sig från anorexia nervosa när de smakar sackaros mindre insulär aktivering och inget samband med känslor av behaglighet som observerats i kontroller [145]. Dessutom en färsk fMRI-studie som jämförde hjärnans svar på upprepade presentationer av aptitretande och intetsägande matbilder hos sjukligt feta kontra icke-överviktiga individer [146] hittat funktionella förändringar i lyhördheten och sammankopplingen mellan nyckelregioner i belöningskretsen som kan hjälpa till att förklara överkänsligheten för matsignaler hos överviktiga individer. De observerade förändringarna tyder på överdriven input från amygdala och insula; dessa kan i sin tur utlösa överdriven stimulus-responsinlärning och incitamentmotivation till matsignaler i den dorsala caudate nucleus, vilket kan bli överväldigande i ljuset av svag hämmande kontroll av fronto-kortikala regioner.

Kretsen för aversion och stressreaktivitet

Som nämnts tidigare leder träning (konditionering) på en signal som förutsäger belöning till att dopaminerga celler avfyras som svar på belöningsförutsägelse, och inte till själva belöningen. Å andra sidan, och i överensstämmelse med denna logik, har det observerats att dopaminerga celler kommer att avfyras mindre än normalt om den förväntade belöningen uteblir [147]. Kumulativa bevis [148-151] pekar på habenulan som en av de regioner som kontrollerar minskningen av avfyring av dopaminerga celler i VTA som kan följa på misslyckandet med att få en förväntad belöning [152]. Således kan en ökad känslighet hos habenula, som ett resultat av kronisk läkemedelsexponering, ligga till grund för en större reaktivitet mot läkemedelssignaler när den inte följs av konsumtion av läkemedlet eller när läkemedelseffekterna inte uppfyller det förväntade belöningsresultatet. Faktum är att aktivering av habenula, i djurmodeller av kokainberoende, har associerats med återfall till droganvändning efter exponering [153, 154]. När det gäller nikotin tycks α5-nikotinreceptorer i habenula modulera de aversiva svaren på stora doser nikotin [155]och a5- och a2-receptorer för att modulera nikotinabstinens [156]. På grund av habenulans motsatta svar till DA-neuronerna med belöningsexponering (deaktivering vs. aktivering) och dess aktivering med exponering för aversiva stimuli, hänvisar vi här till signaleringen från habenulan som förmedlar en "antibelöningsinput".

Habenulan verkar spela en liknande roll när det gäller matbelöning. En mycket välsmakande matdiet kan inducera fetma hos råttor, där viktökningarna korrelerar med ökningar av μ-opioidpeptidbindning i den basolaterala och basomediala amygdala. Intressant nog visade den mediala habenulan signifikant högre μ-opioidpeptidbindning (med cirka 40%) efter exponering för den välsmakande maten hos råttorna som gick upp i vikt (de som konsumerade mer mat) men inte hos de som inte gjorde det. [157]. Detta tyder på att habenulan kan vara inblandad i överätande när välsmakande mat finns tillgänglig. Dessutom projicerar neuroner i den rostromediala tegmentala kärnan, som får en viktig input från den laterala habenulan, till VTA DA-neuroner och aktiveras efter matbrist [158]. Dessa fynd överensstämmer med en roll för habenula (både mediala och laterala) i att förmedla svar på aversiva stimuli eller tillstånd av deprivation, såsom under diet eller drogabstinens.

Inblandningen av habenulan som ett nav mot belöning inom känslomässiga nätverk överensstämmer med tidigare teoretiska modeller för beroende som postulerade att sensibiliserad stressreaktivitet och negativt humör (förmedlat genom ökad känslighet i amygdala och ökad signalering även om den kortikotrofinfrisättande faktorn) driver läkemedelsintaget beroende [159]. Liknande antireward-svar (inklusive ökad stressreaktivitet, negativt humör och obehag) kan också bidra till överdriven matkonsumtion vid fetma och till den höga benägenheten att återfalla vid bantning efter exponering för en stressande eller frustrerande händelse.

Avslutningsvis

Förmågan att motstå lusten att använda en drog eller äta förbi mättnadsgraden kräver att neuronala kretsar som är involverade i top-down kontroll fungerar korrekt för att motverka de betingade reaktionerna som utlöser önskan att inta maten/drogen. Huruvida vissa typer av fetma ska definieras som beteendeberoende eller inte [160], det finns flera identifierbara kretsar i hjärnan [2], vars dysfunktioner avslöjar verkliga och kliniskt meningsfulla paralleller mellan de två störningarna. Bilden som växer fram är att fetma, liknande drogberoende [226], verkar vara resultatet av obalanserad bearbetning i en rad regioner som är inblandade i belöning/framträdande, motivation/drivkraft, känslor/stressreaktivitet, minne/konditionering, exekutiv funktion/självkontroll och interoception, förutom möjliga obalanser i den homeostatiska regleringen av matintag.

De data som hittills samlats tyder på att det är skillnaden mellan förväntningarna på läkemedels-/mateffekterna (betingade svar) och den trubbiga belöningsupplevelsen som upprätthåller beteendet för drogbruk/överkonsumtion av mat i ett försök att uppnå den förväntade belöningen. Oavsett om de testats under tidiga eller utdragna perioder av abstinens/diet, visar beroende/överviktiga försökspersoner lägre D2R i striatum (inklusive NAc), vilket är associerat med minskningar i baslinjeaktivitet i främre hjärnregioner som är inblandade i framträdande tillskrivning (OFC) och hämmande kontroll (ACC och DLPFC), vars störningar resulterar i tvångsmässighet och impulsivitet. Slutligen har det också dykt upp bevis om rollen av interoceptiva och aversiva kretsar i de systemiska obalanser som resulterar i tvångsmässigt intag av antingen droger eller mat. Som en konsekvens av sekventiella störningar i dessa kretsar kan individer uppleva (i) ett ökat motivationsvärde av drogen/maten (sekundärt till inlärda associationer genom konditionering och vanor) på bekostnad av andra förstärkare (sekundärt till minskad känslighet i belöningskretsen ), (ii) en försämrad förmåga att hämma de avsiktliga (målinriktade) handlingar som utlöses av den starka önskan att ta drogen/maten (sekundärt till nedsatt exekutiv funktion) som resulterar i tvångsmässigt drog-/matintag och (iii) ökad stress och "antibelöningsreaktivitet" som resulterar i impulsivt drogbruk för att undkomma det aversiva tillståndet.

De många mekanistiska och beteendemässiga parallellerna som identifierats mellan beroende och fetma antyder värdet av mångsidiga parallella terapeutiska tillvägagångssätt för båda dessa störningar. Sådana tillvägagångssätt bör försöka minska de förstärkande egenskaperna hos läkemedel/mat, återupprätta/förstärka de givande egenskaperna hos alternativa förstärkare, hämma betingade inlärda associationer, öka motivationen för icke-drog/mat-relaterade aktiviteter, minska stressreaktivitet, förbättra humör och stärka allmän självkontroll.

Intresseanmälan

Inget uttalande om intressekonflikt.