Näringsämnen. 2014 nov; 6 (11): 5153 – 5183.
Publicerad online 2014 Nov 18. doi: 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliang Yao,1 Gang Ji,3 Långa Qian,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tian,1 Yongzhan Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 och Yijun Liu2,4,6,*
Abstrakt
Fetma utgör en viktig hälsorisk under 21st-talet. Det främjar ko-morbida sjukdomar såsom hjärtsjukdomar, typ 2-diabetes, obstruktiv sömnapné, vissa typer av cancer och artros. Överdriven energiintag, fysisk inaktivitet och genetisk känslighet är huvudsakliga orsaksfaktorer för fetma, medan genmutationer, endokrina störningar, medicinering eller psykiatriska sjukdomar i vissa fall kan vara underliggande orsaker. Utveckling och upprätthållande av fetma kan involvera centrala patofysiologiska mekanismer såsom försämrad hjärnkretsreglering och neuroendokrin hormonsvikt. Bantning och fysisk träning utgör grundpelarna i fetma-behandling, och läkemedel mot fetma kan tas i samband för att minska aptiten eller fettabsorptionen. Bariatriska operationer kan utföras hos överviktiga feta patienter för att minska magvolymen och absorptionen av näringsämnen och inducera snabbare mättnad. Denna översyn ger en sammanfattning av litteratur om patofysiologiska studier av fetma och diskuterar relevanta terapeutiska strategier för att hantera fetma.
1. Inledning
Fetma är en allvarlig global epidemi och utgör ett betydande hälsorisk för människor. Förekomsten av fetma ökar inte bara hos vuxna utan också bland barn och ungdomar [1]. Fetma är förknippat med ökade risker för aterosklerotisk cerebrovaskulär sjukdom, koronar hjärtsjukdom, kolorektal cancer, hyperlipidemi, hypertoni, gallblåssjukdom och diabetes mellitus, samt en högre dödlighet [2]. Det lägger en anmärkningsvärd börda på sociala hälsoutgifter [3]. Orsaker till fetma är många och etiologin är inte väl känd. Fetma kan åtminstone delvis hänföras till överförbrukning av kaloritäta livsmedel och fysisk inaktivitet [1,2,4]. Andra faktorer som personlighetsdrag, depression, biverkningar av läkemedel, matberoende eller genetisk predisposition kan också bidra.
Den här artikeln ger en bred översikt av litteraturen om fetma från flera perspektiv, inklusive epidemiologisk undersökning, matberoende, endokrina och neuroimaging studier om hjärnkretsar i samband med ätande och fetma. Det presenterar den för närvarande diskuterade uppfattningen om matberoende i fetma och hoppas kunna generera mer diskussions- och forskningsinsatser för att validera denna idé. Översynen erbjuder också en detaljerad uppdatering av många av de senaste neuroimaging-undersökningarna på vissa kritiska neuralkretsar som är inblandade i aptit- och missbrukskontroll. Den här uppdateringen hjälper läsarna att få en bättre förståelse för CNS-regleringen av ätbeteende och fetma och de överlappande neuropatofysiologiska baserna för beroende och fetma. Sist men inte minst sammanfattar slutavsnittet av uppsatsen relevanta terapeutiska tillvägagångssätt för att hantera fetma och introducerar spännande nya behandlingsstrategier.
2. Epidemiologiska studier
Förekomsten av fetma har skyrocket i de flesta västra länder under de senaste 30 åren [5]. Förenta staterna och Storbritannien har sett stora ökningar sedan 1980, medan många andra europeiska länder rapporterade mindre ökningar [3]. WHO uppskattade att ungefär 1.5 miljarder vuxna över 20 år var överviktiga över hela världen och 200 miljoner män och 300 miljoner kvinnor var överviktiga i 2008 [6]. WHO projicerar också att ungefär 2.3 miljarder vuxna kommer att vara överviktiga och mer än 700 miljoner feta under året 2015 [6]. Statistiken för barn visar en alarmerande trend uppåt. I 2003 var 17.1% av barn och ungdomar överviktiga och 32.2% av vuxna var överviktiga i USA bara [2,7]. Det uppskattas att 86.3% av amerikanerna kan vara överviktiga eller feta av 2030 [8]. Globalt sett var nästan 43 miljoner barn under fem år överviktiga i 2010 [9]. Fetmafenomenet uppmärksammar också utvecklingsländerna [6]. Den kinesiska regeringen avslöjade att den totala överviktiga befolkningen var över 90 miljoner och att övervikt mer än 200 miljoner i 2008. Detta antal kan stiga till mer än 200 miljoner överviktiga och 650 miljoner övervikt under de kommande 10 åren [3].
Fetma orsakar och förvärrar sjukdomar som är sjukliga, minskar livskvaliteten och ökar risken för dödsfall. Till exempel är över 111,000 dödsfall varje år i USA fetma-relaterade [10]. Epidemiologiska studier indikerar att fetma bidrar till den högre förekomsten av och / eller död från cancer i tjocktarmen, bröst (hos postmenopausala kvinnor), endometrium, njure (njurcell), matstrupen (adenokarcinom), magkardia, bukspottkörtel, gallblåsan och levern och eventuellt andra typer. Cirka 15% –20% av alla dödsfall i cancer i USA är kopplade till övervikt och fetma [11]. Adams et al,. [12] undersökte risken för dödsfall i en blivande kohort av mer än 500,000 amerikanska män och kvinnor med en 10 års uppföljning. Bland patienter som aldrig hade rökt visade sig risken för dödsfall öka med 20% –40% för övervikt och med två till tre gånger fett jämfört med de normala vikten [12].
Bland många faktorer som påverkar fetma är överförbrukning av kaloritäta livsmedel en av de största skyldigheterna. För närvarande är livsmedelsindustrin ganska framgångsrik i massproduktion och marknadsföring av kaloritäta livsmedel i utvecklade länder och utvecklingsländer [13]. Sådana livsmedel görs lätt tillgängliga i livsmedelsbutiker, butiker, skolor, restauranger och hem [14]. Förbrukningen av tillsatt fett ökade 42% per capita och en ökning med 162% för ost i USA från 1970 till 2000. Däremot ökade konsumtionen av frukt och grönsaker bara med 20% [15]. Livsmedel med högt kaloriinnehåll visar motiverande och belöningssignaler som troligen utlöser överförbrukning [16]. Studier av hjärnavbildning visar hyperaktivering i tarmbarken (insula / frontal operculum) och orala somatosensoriska regioner (parietal och rolandic operculum) hos överviktiga i förhållande till normalviktiga personer som svar på förväntat intag och konsumtion av smakliga livsmedel och hypoaktivering i dorsal striatum och minskad striatal D2 dopaminreceptordensitet som svar på konsumtion av smakliga livsmedel [17]. Dessa resultat [17] indikerade ett samband mellan avvikelser i matbelöning och en ökad risk för framtida viktökning, vilket tyder på större viktökning för deltagare i en ohälsosam matmiljö [4].
3. Binge Eating och matberoende
3.1. Hetsätning
Stört ätande och ohälsosam viktkontroll är vanligt bland ungdomar, vilket kan sätta dem i riskzonen för en ätstörning. Ätstörningar är förknippade med en kronisk kurs, hög recidivism och många medicinska och psykologiska komorbiditeter. Därför blir behovet av tidig identifiering och förebyggande av ätstörningar en viktig fråga som kräver mer uppmärksamhet från primärvårdstjänsterna [18,19].
Binge-ätstörning (BED) är den vanligaste ätstörningen hos vuxna. Störningen påverkar individens emotionella och fysiska hälsa och är ett viktigt folkhälsoproblem [20,21]. Cirka 2.0% av män och 3.5% av kvinnor har denna sjukdom livslängd - statistik högre än för de vanligt erkända ätstörningar anorexia nervosa och bulimia nervosa [20]. BED kännetecknas av binge äta utan efterföljande rensning avsnitt och en associering med utvecklingen av svår fetma [22]. Människor som är överviktiga och har BED blev ofta överviktiga vid en äldre ålder än de utan störningen [23]. De kan också tappa och gå upp i vikt oftare, eller vara hypervigilant när de går upp i vikt [23]. Bingingepisoder inkluderar vanligtvis livsmedel som innehåller mycket fett, socker och / eller salt, men med låga vitaminer och mineraler, och dålig näring är vanligt hos personer med BED [21,23]. Individer är ofta upprörda över deras binge äta och kan bli deprimerade. Feta individer med BED löper risk för vanliga komorbiditeter förknippade med fetma såsom typ 2 diabetes mellitus, hjärt-kärlsjukdom (dvs, högt blodtryck och hjärtsjukdom), gastrointestinala problem (t.ex. gallblåsasjukdom), höga kolesterolnivåer, muskuloskeletala problem och obstruktiv sömnapné [20,21]. De har ofta en lägre total livskvalitet och upplever vanligtvis sociala svårigheter [21]. De flesta personer med ätstörning i binge har försökt kontrollera det på egen hand, men misslyckas med försöket under en längre tid.
3.2. Matberoende
BED uppvisar egenskaper som vanligtvis ses med beroendeframkallande beteenden (t.ex. minskad kontroll och fortsatt användning av ämnen trots negativa konsekvenser). Bevis samlas för att stödja beroendeframkännande av problematisk ätande [24]. Djurmodeller föreslår ett samband mellan binge äta och beroende-liknande konsumtion. Råttor som ges mat rik på mycket smakliga eller bearbetade ingredienser (t.ex. socker och fett) visar beteendemässiga indikatorer på binge äta, till exempel att konsumera förhöjda mängder mat under korta tidsperioder och söka mycket bearbetade livsmedel oavsett negativa konsekvenser (dvs.., elektriska fotchocker) [25,26]. Utöver beteendeförändringar visar råttorna också neurala förändringar som är involverade i drogberoende, såsom minskad Dopamin D2-receptor tillgänglighet [26]. Dessa data antyder att BED kan vara en manifestation av matberoende [24].
Huruvida fetma involverar matberoende hos vissa feta människor är fortfarande diskutabelt. Växande data gynnar idén att överskott av matintag kan leda till beroendeframkallande beteenden [27]. Vissa beroendeframkallande beteenden, som misslyckade försök att minska matintaget eller fortsätta utfodring trots negativ nedfall, visar sig i oroliga ätningsmönster [27]. Hjärnan verkar också svara på mycket smakliga livsmedel i vissa liknande mode som för beroendeframkallande läkemedel [28]. Den nuvarande hypotesen är att vissa livsmedel eller ingredienser som läggs till livsmedel kan utlösa den beroendeframkallande processen hos mottagliga människor [29]. Den beroendeframkallande processen ses mer eller mindre som en kronisk återfallsfråga beroende på faktorer som höjer sugen efter mat eller livsmedelsrelaterade ämnen och ökar tillståndet för nöje, känslor och motivation [30,31,32,33,34].
Yale Rudd Center for Food Policy and Obesity, en ideell organisation för forskning och offentlig politik, rapporterade i 2007 slående likheter i användning och tillbakadragande mönster av socker och klassiska missbruk av droger samt ömsesidiga korrelationer mellan matintag och missbruk (t.ex. människor tenderar att gå upp i vikt när de slutar röka eller dricka). Detta ökar möjligheten att smakliga livsmedel och klassiska beroendeframkallande ämnen kan tävla om liknande neurofysiologiska vägar [35,36]. Rudd Center hjälpte till att skapa Yale Food Addiction Scale (YFAS), som är utformad för att identifiera tecken på beroende som ställs ut mot vissa typer av mat med högt fett- och sockerinnehåll [37,38]. Gearhardt och hennes kollega [39] har nyligen undersökt hjärnaktivering till matkoder hos patienter med olika poäng på matberoende skalan. Patienterna signalerades antingen för förestående leverans av en chokladmilkshake eller en smaklös kontrolllösning, eller fick en chokladmilkshake eller en smaklös lösning [39]. Resultaten visade ett samband mellan högre matberoende poäng och ökad aktivering av hjärnregioner som kodar motivation som svar på matkoder, såsom amygdala (AMY), främre cingulate cortex (ACC) och orbitofrontal cortex (OFC). Det drogs slutsatsen att beroendeframkallande individer är mer benägna att reagera på substansens ledtrådar, och att förväntan på en belöning när en cue märks skulle kunna bidra till tvångsmässigt ätande [39]. I allmänhet är matberoende inte väl definierat och kan vara förknippat med ämnesanvändningsstörningar [40] och ätstörningar. Det är anmärkningsvärt att DSM-5 har föreslagit revisioner som erkänner binge ätstörningar [41] som en fristående diagnos och byter namn på kategorin ätstörningar som ätstörningar.
3.3. Prader-Willi-syndrom (PWS)
Prader-Willi-syndrom (PWS) är en genetisk avtryckssjukdom som resulterar i djup hyperfagi och början av barndomen.42]. PWS-patienter uppvisar många beroendeframkallande ätbeteenden [43]. Neuroimaging-studier i denna naturligt förekommande mänskliga ätstörningsmodell kan avslöja neurofysiologiska mekanismer som reglerar matberoende eller förlust av kontroll över ätet i allmänhet. Ett kännetecken på sjukdomen är en markant tvångsmässig drivkraft för att inte äta mycket för mat utan också neutrala föremål utan mat. Överdriven och patologisk förstärkning som produceras av själva de intagna artiklarna kan bidra till detta fenomen [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Funktionella neuroimaging-studier har undersökt avvikelserna hos ättrelaterade nervkretsar med visuella signaler hos PWS-patienter [44]. Som svar på visuell hög- kontra lågkalori-matstimulering efter glukosadministrering, PWS-patienter uppvisade en försenad signalreduktion i hypotalamus (HPAL), insula, ventromedial prefrontal cortex (VMPFC) och nucleus accumbens (NAc) [44], men hyperaktivitet i limbiska och paralimbiska regioner som AMY som driver ätbeteende och i regioner som medial prefrontal cortex (MPFC) som undertrycker matintag [47,51]. Ökad aktivering i HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49], observerades också bilaterala främre frontala, höger underliggande frontala, vänster högre frontala och bilaterala ACC-regioner [48,52,53]. Vår grupp utförde en fMRI (RS-fMRI) studie i viloläge i kombination med analys av funktionell anslutning (FC) och identifierade förändringarna av FC-styrka bland hjärnregionerna i standardlägenätverket, kärnnätet, motoriskt sensoriskt nätverk och prefrontalt cortexnätverk respektive [53]. Vi använde nyligen RS-fMRI- och Granger-kausalitetsanalysstekniker för att undersöka de interaktiva kausala påverkningarna bland viktiga nervvägar som ligger bakom överätning i PWS. Våra data avslöjade signifikant förbättrad kausal påverkan från AMY till HPAL och från både MPFC och ACC till AMY. Sammanfattningsvis är PWS det extrema slutet av mänskliga fall av fetma och okontrollerbart ätbeteende. Undersökning av det neurofysiologiska underlaget för PWS och dess associering med substansberoende kan hjälpa till bättre förståelse för aptitkontroll och matberoende [39,43].
4. Hormoner och tarmpeptider
Många perifera hormoner deltar i centrala nervsystemet (CNS) kontroll av aptit och matintag, matbelöning eller beroende. Både välsmakande livsmedel och läkemedel kan aktivera belöningssystemet mesolimbic dopamine (DA) som är nödvändigt för att beroende av missbruk hos människor och djur [43,54,55,56,57,58]. Sult- och mättnadssignaler från fettvävnad (leptin), bukspottkörteln (insulin) och mag-tarmkanalen (kolecystokinin (CCK), glukagonliknande peptid-l (GLP-1), peptid YY3-36 (PYY3-36) och ghrelin) är involverade i att vidarebefordra information om energistatus genom den neurala hormonella tarm-hjärnaxeln, främst inriktad på hypothalamus (HPAL) och hjärnstam [58], och kan direkt eller indirekt interagera med DA-vägarna i mellanhjärnan för att påverka utfodring [59,60,61].
4.1. leptin
Ett anorexigeniskt hormon syntetiserat från fettvävnad, leptin reglerar lipidmetabolismen genom att stimulera lipolys och hämma lipogenes [62]. Leptin korsar blod-hjärnbarriären via ett mättbart transportsystem och kommunicerar den perifera metaboliska statusen (energilagring) till de hypotalamiska regleringscentra [63]. När den är bunden till sin centrala receptor nedreglerar leptin aptitstimulerande neuropeptider (t.ex. NPY, AgRP) medan det uppreglerar anorexigeniskt alfa-melanocytstimulerande hormon, kokain- och amfetaminreglerat transkript och ett kortikotropinfrisättande hormon [63]. Genetiska defekter i leptin- och leptinreceptorer resulterar i allvarlig tidig fetma hos barn [64]. Leptinkoncentrationen i blodet är förhöjd i fetma, vilket främjar en leptinresistens som gör det förhöjda leptinet meningslöst när det gäller att begränsa aptit och fetma. Närvaron av leptinresistens kan ge en delvis förklaring till svår hyperfagi hos PWS-patienter vars serumleptinnivåer är ganska höga [64]. Människor som håller på att bli beroende av mat kan också ha leptinresistens, vilket kan leda till överätande [65]. Leptinpåverkan på beroendeframkallande och icke-beroendeframkallande ätbeteenden kan delvis förmedlas genom regleringen av de mesolimbiska och / eller nigrostriatala DA-vägarna. Som en fMRI-studie visade minskade kompletterat leptin matbelöningen och förbättrade mättnad under matförbrukning genom att modulera neuronaktivitet i striatum hos leptinbristiga människor [66]. Leptinmonoterapi har emellertid inte lyckats med att minska matintaget och viktökningen hos överviktiga människor som ursprungligen hoppats, möjligen på grund av förutgående leptinresistens hos fetma [67]. Å andra sidan kan ett lågdos-leptintillskott vara användbart för att temperera belöningsvärdet för mat [68] och hjälper till att bibehålla förlorad vikt.
4.2. Insulin
Insulin är ett pancreashormon som är avgörande för upprätthållande av glukoshomeostas. Insulinnivåerna stiger efter en måltid för att hålla blodsockern i kontroll. Överskottet av glukos omvandlas och lagras i levern och muskeln som glykogen och som fett i fettvävnader. Insulinkoncentrationer varierar med adipositet, och mängden visceralt fett är negativt korrelerat med insulinkänslighet [69]. Fastande och postprandial insulin är högre hos överviktiga än hos mager individer [70]. Insulin kan penetrera blod-hjärnbarriären och binder till receptorer i den bågformiga kärnan i hypotalamus för att minska matintaget [71]. Central insulinresistens kan förekomma vid fetma, på samma sätt som den centrala leptinresistensen som tros vara följd av hög fettförbrukning eller fetmautveckling [72,73]. En positronemissionstomografi (PET) -studie identifierade insulinresistens i striatum och insulaområden i hjärnan och föreslog att en sådan resistens kan kräva högre hjärninsulinnivåer för att tillräckligt uppleva belöningen och de interoceptiva känslorna av att äta74]. Liksom leptin kan insulin modulera DA-vägen och tillhörande ätbeteenden. Leptin- och insulinresistens i hjärnans DA-vägar kan leda till ökat intag av smakliga livsmedel jämfört med leptin- och insulinkänsliga tillstånd för att generera ett tillräckligt belöningsrespons [75].
Samspelet mellan de centrala och perifera hormonella signalvägarna är komplexa. Till exempel stimulerar ghrelin dopaminerge belöningsvägar, medan leptin och insulin hämmar dessa kretsar. Dessutom mottar signaleringskretsar i både HPLA och ARC afferenta perifera sensoriska signaler och projicerar och vidarebefordrar informationen till andra delar av hjärnan, inklusive dopaminerg belöningscentrum för mellanhjärnan [31].
4.3. ghrelin
Huvudsakligen utsöndrad av magen är ghrelin en orexigen peptid som verkar på hypotalamiska neuroner som innehåller ghrelinreceptorer för att utöva centrala metaboliska effekter [76]. Ghrelin ökar matintaget hos människor genom både perifera och centrala mekanismer som involverar samspel mellan magen, HPAL och hypofysen [77,78]. Ghrelin verkar vara en initiator till utfodring med höga serumnivåer före intag av mat och minskade nivåer därefter [79]. Ghrelin kan kroniskt påverka energijämvikten, med tanke på att långvarig ghrelinadministration förstorar fettens [77,80]. Serumghrelinnivåer är lägre hos överviktiga i förhållande till individer med normal vikt och ökar karakteristiskt med minskning av fetma, vilket visar en negativ korrelation med höga BMI [81,82]. Ghrelin aktiverar hjärnregionerna som är viktiga för hedoniska och incitamentsrespons på matkoder [83]. Detta inkluderar aktivering av dopaminneuroner i VTA och ökad dopaminomsättning i NAc i ventral striatum [84]. Effekterna på belöningsbearbetning i den mesolimbiska dopaminerga vägen kan vara en integrerad del av ghrelins orexigena verkan [83], med stöd av bevis för att blockering av ghrelinreceptorer i VTA minskar matintaget [84].
4.4. Peptid YY (PYY)
PYY är en kort, 36-aminosyrapeptid tillverkad i ileum och kolon som svar på utfodring. Efter matintag frisläpps PYY från L-cellerna i det distala segmentet av den lilla tarmen. Det minskar graden av tarmmotilitet och gallblåsan och magtömning och minskar därför aptiten och ökar mättnaden [85,86]. PYY verkar via de vagala afferenta nerverna, NTS i hjärnstammen och den anorexinergiska cykeln i hypotalamus som involverar proopiomelanocortin (POMC) neuroner [87]. Feta människor utsöndrar mindre PYY än icke-feta personer och har relativt lägre nivåer av serumghrelin [88]. Således kan PYY-ersättning användas för att behandla övervikt och fetma [88,89]. Faktiskt minskade kaloriintaget under en buffé lunch två timmar efter PYY-infusion med 30% hos feta personer (p <0.001) och 31% hos magra försökspersoner (p <0.001) [89]. Graden av minskning var ganska imponerande i det tidigare fallet. Även om överviktiga personer har visat sig ha lägre cirkulerande nivåer av PYY postprandiellt verkar de också visa normal känslighet för den anorektiska effekten av PYY3-36. Sammantaget kan fetma förspänna PYY-känslighetsfrågan, och den anorektiska effekten av PYY kan tjäna som en terapeutisk mekanism för att utveckla läkemedel mot fetma [90].
4.5. Glukagonliknande peptid 1 (GLP-1)
GLP-1 är ett nyckelhormon som släpps tillsammans med PYY från tarmsens distala tarmceller efter en måltid. Det utsöndras i två lika potenta former, GLP-1 (7 – 37) och GLP-1 (7 – 36) [91]. GLP-1 fungerar främst för att stimulera glukosberoende insulinsekretion, förbättra ß-celltillväxt och överlevnad, hämma glukagonfrisättning och undertrycka matintag [92]. Perifer administration av GLP-1 minskar livsmedelsintaget och ökar fullheten hos människor delvis genom att bromsa magtömning och främja gastrisk distension [93]. Plasmanivåerna av GLP-1 är högre före och efter matintag hos magert jämfört med feta individer, medan de senare är förknippade med lägre fastande GLP-1 och en försvagad postprandial frisättning [94]. Restriktiva bariatriska förfaranden är ett effektivt sätt att minska fetma. För närvarande är data begränsade om förändringar i GLP-1-koncentrationer hos överviktiga patienter efter operationer [95].
4.6. Kolecystokinin (CCK)
Kolecystokinin (CCK), ett endogent peptidhormon som finns i tarmen och hjärnan, hjälper till att kontrollera aptit, intagande beteende och magtömning via både perifera och centrala mekanismer. CCK påverkar också fysiologiska processer relaterade till ångest, sexuellt beteende, sömn, minne och tarminflammation [95]. CCK representerar en samling hormoner som varierar genom godtycklig numrering av specifika aminosyror (till exempel CCK 8 i hjärnan och CCK 33 och CCK 36 i tarmen). Dessa olika hormoner verkar inte skilja sig signifikant i fysiologiska funktioner. CCK som kommer från tarmen frigörs snabbt från duodenal och jejunal slemhinna som svar på näringsämnets intagstoppar vid ungefär 15 – 30 min postprandiellt och förblir förhöjd i upp till 5 timmar [96]. Det är en potent stimulator av matsmältningsenzymer i bukspottkörteln och gall från gallblåsan [63]. CCK försenar magtömning och främjar tarmens rörlighet. Som neuropeptid aktiverar CCK receptorer på vagala afferenta neuroner, som överför mättnadssignaler till den dorsomediala hypotalamus. Denna åtgärd undertrycker orexigen neuropeptid NPY och ger feedback för att minska måltidsstorleken och måltidens längd [97].
Sammanfattningsvis utgör perifera hormonella signaler frigjord från magtarmkanalen (ghrelin, PYY, GLP-1 och CCK), bukspottkörtel (insulin) och fettvävnad (leptin) en nyckelkomponent i tarm-hjärnaxelmedierad kontroll av aptit , energiförbrukning och fetma. Medan leptin och insulin kan betraktas som mer långsiktiga regulatorer för energibalans, är ghrelin, CCK, peptid YY och GLP-1 sensorer relaterade till målstart och avslutning och påverkar därför aptit och kroppsvikt mer akut. Dessa hormoner och peptider förändrar aptit och ätbeteenden genom att verka på hypotalamiska och hjärnstammskärnor och kanske på den dopaminerga vägen i midtränna belöningscentrum; de har visat potential som terapeutiska mål för behandling av fetma.
5. Neuroimaging studier
Neuroimaging är ett vanligt verktyg för att undersöka den neurologiska grunden för aptit och kroppsviktreglering hos människor när det gäller cue-inducerade hjärnresponser och strukturella analyser [98]. Neuroimaging-studier används ofta för att undersöka förändringar i hjärnans svar på matintag och / eller matkoder, dopaminfunktion och hjärnanatomi hos överviktiga relativt mager individer. Hyper- eller hypoaktivering som svar på livsmedelsintag eller matkoder i flera hjärnregioner som är inblandade i belöning (t.ex. striatum, OFC och insula), känslor och minne (t.ex. AMY och hippocampus (HIPP)), homeostatisk reglering av mat intag (t.ex. HPAL), sensorisk och motorisk bearbetning (t.ex. insula och precentral gyrus) och kognitiv kontroll och uppmärksamhet (t.ex. prefrontala och cingulära cortex) har hittats hos överviktiga kontra försökspersoner med normal vikt [98].
5.1. Funktionell neuroimaging
Genom att mäta hjärnansvar på bilder av högkalorifoder (t.ex. hamburgare), kalorifattiga livsmedel (t.ex. grönsaker), ättrelaterade redskap (t.ex. skedar) och neutrala bilder (t.ex. vattenfall och fält), uppgifter fMRI studier har upptäckt större hjärnaktivering av livsmedel med hög kalori kontra neutrala bilder i caudate / putamen (belöning / motivation), främre insula (smak, avlyssning och känslor), HIPP (minne) och parietal cortex (rumslig uppmärksamhet) hos feta kvinnliga individer relativt tunna [99]. Dessutom visar NAc, medial och lateral OFC, AMY (känslor), HIPP och MPFC (motivation och verkställande funktion) och ACC (konfliktövervakning / feldetektering, kognitiv hämning och belöningsbaserat lärande) också förbättrad aktivering som svar på bilder av högkalori mat kontra bilder utan livsmedel och / eller kalorifattig mat [100]. Dessa resultat belyser förhållandet mellan kortikala svar på matkoder och fetma och ger viktiga insikter om utveckling och upprätthållande av fetma [101].
Dysfunktionell mat-cue-relaterad hjärnaktivitet involverar inte bara belönings- / motivationsområdena, utan också nervkretsar som är inblandade i hämmande kontroll och i det limbiska området. En PET-studie noterade dämpade minskningar av hypothalamisk, talamisk och limbisk / paralimbisk aktivitet hos överviktiga (BMI ≥ 35) relativt mager (BMI ≤ 25) män [101]. Soto-Monte et al,. och Melega et al. [102,103] undersökte förändringar i hjärnglukosmetabolismen efter djup hjärnstimulering (DBS) i det laterala hypotalamiska området (LHA) i en råttmodell för fetma med användning av PET-CT-avbildning. De fann att den genomsnittliga livsmedelskonsumtionen under de första 15 dagarna var lägre i DBS-behandlade djur än hos icke-stimulerade djur. DBS ökade ämnesomsättningen i däggdjurskroppen, subkurrenshippocampalområdet och AMY, medan en minskning av ämnesomsättningen registrerades i talamus, caudat, temporärt cortex och cerebellum [102,104]. DBS producerade betydande förändringar i hjärnregioner associerade med kontrollen av matintag och hjärnbelöning, förmodligen genom att förbättra den försämrade hippokampala funktionen hos feta råttor. Den mindre viktökningen i DBS-gruppen antyder att denna teknik kan betraktas som ett alternativ för behandling av fetma [102]. Både PET och SPECT har använts för att studera hjärnabnormalitet under olika förhållanden [105,106,107,108,109,110,111].
Större aktivering i de ventromediala, dorsomediala, anterolaterala och dorsolaterala PFC (dlPFC; kognitiva kontrollen) områdena rapporterades efter en näringsmässigt fullständig (50% av den dagliga resterande energiutgiften (REE) tillhandahållen) flytande måltidstillförsel efter en 36 h snabbt i en PET studie [101], även om ytterligare analys och insamling av ytterligare data med hjälp av ett annat måltidsparadigm bestred dessa fynd. Å andra sidan minskad postprandial aktivering i dlPFC hos feta (BMI ≥ 35) kontra magra (BMI ≤ 25) vuxna observerades konsekvent i denna och andra studier [112]. En studie av äldre vuxna upptäckte en signifikant korrelation mellan högre nivåer av bukfett / BMI och minskad fMRI-aktivering till sackaros i DA-relaterade hjärnregioner, och mellan hypo-belöningsrespons och fetma hos äldre vuxna i motsats till unga vuxna [98]. Sammantaget ger nedsatt dopaminfunktion en rimlig förklaring till vikt och fettökning hos äldre vuxna [113]. Den allmänna implikationen från dessa studier är att fetma konsekvent är kopplad till onormala svar på visuella matkoder i ett störd nätverk av hjärnregioner indikerade i belöning / motivation och känslor / minneskontroll. Överätande hos överviktiga individer kan vara relaterat till en kombination av tröga homeostatiska svar på mättnad i hypotalamus, och en minskning av DA-vägsaktiviteter och hämmande respons i dlPFC [98].
Trots framstegen i vår förståelse av neurokretskretskontroll av överätning och fetma, förblir det okänt om bristerna i kontrollmekanismerna faktiskt föregår eller följer överätning eller fetma. Longitudinella neurobildningsstudier i gnagarmodeller av förvärvad dietinducerad fetma (dvs, jämföra bildresultat före, under och efter utvecklingen av dietfetma och / eller efter kaloribegränsning efter fettanläggning) och hos överviktiga människor före och efter bariatrisk kirurgi, som framgångsrikt begränsar överätande och minskar fetma, kan ge viktiga insikter om en kausal eller följdförhållande mellan överätning (eller fetma) och dysfunktionell neuralkretsreglering.
5.2. Strukturell avbildning
Nyligen tyder på anatomiska strukturella förändringar i hjärnan relaterade till fetmautveckling [114]. Till exempel avslöjade morfometrisk analys av MR-sambandet en samband mellan högre kroppsvikt och lägre total hjärnvolym hos människor [115]. I synnerhet resulterar hög BMI i minskade gråmaterialvolymer (GM) i frontala cortex, inklusive OFC, höger underliggande och mittre frontala cortex, och är negativt korrelerade med frontala GM-volymer [116,117,118] och en större höger bakre region som omfattar parahippocampal (PHIPP), fusiform och lingual gyri [114]. En studie med vuxna 1428 observerade också en negativ korrelation, hos män, mellan BMI och total GM-volym, liksom i bilaterala mediala temporala lober, occipitallober, precuneus, putamen, postcentral gyrus, mellanhjärnan och främre loben i hjärnan [116,118]. En separat studie av kognitivt normala äldre personer som var överviktiga (77 ± 3 år), övervikt (77 ± 3 år) eller mager (76 ± 4 år) rapporterade minskad volym i talamus (sensoriskt relä och motorreglering), HIPP, ACC och frontal cortex [119]. Dessa rapporterade strukturella förändringar i hjärnan baserades på tvärsnittsdata hos vuxna, men det är fortfarande oklart om förändringarna föregår eller följer fetma. Icke desto mindre kan volymminskningarna i områden som är förknippade med belöning och kontroll vara följd av nedsatt funktionell aktivering i förhållande till fetma och kan bidra till att förklara den fenotypiska överätningen vid fetma. Minskad volym i strukturer som HIPP kan delvis ligga till grund för de högre graden av demens [120,121] och kognitiv nedgång [122] hos överviktiga individer. Sömnapné [123], ökad utsöndring av adipocythormoner såsom leptin [124], eller frisättning av pro-inflammatoriska faktorer på grund av hög fettförbrukning kan vara fysiologiska faktorer som förmedlar förändringarna i hjärnan [125]. Dessa fynd antyder att hedoniska minnen från att äta vissa livsmedel kan vara kritiskt viktiga för regleringen av utfodring [98,126]. Purnell et al,. [127] fann att hyperfagi och fetma kan vara relaterat till skador på hypotalamus hos människor. Faktum är att en kvinnlig patient i denna studie med hjärnstammens cavernom som skadade strukturella vägar upplevde en plötslig början av hyperfagi och viktökning på mer än 50 kg inom en period av mindre än ett år efter kirurgisk dränering via en mittlinje suboccipital kraniotomi. Diffusionstensoravbildning avslöjade förlust av nervfiberförbindelser mellan hennes hjärnstam, hypotalamus och högre hjärncentraler men bevarande av motoriska spår. Karlsson et al,. [128] studerade 23 sjukligt överviktiga individer och 22 icke-feta frivilliga med hjälp av voxelbaserad analys av diffusionstensoravbildning och T1-viktade MRI-bilder. Statistisk parametrisk kartläggningsanalys i full volym användes för att jämföra fraktionerad anisotropi (FA) och medel diffusivitetsvärden (MD) samt grå (GM) och vitmaterial (WM) densitet mellan dessa grupper [128]. Resultaten indikerade att feta individer hade lägre FA- och MD-värden och lägre fokala och globala GM- och WM-volymer än kontrollpersoner. De lokala strukturella förändringarna observerades i hjärnregioner som styrde belöningssökande, hämmande kontroll och aptit. Regressionsanalys visade att FA- och MD-värden samt GM- och WM-densitet var negativt associerade med kroppsfettprocent. Dessutom var volymen av subkutant fett i buken negativt associerat med GM-täthet i de flesta regioner [128].
6. Hjärnkretsar relaterade till fetma
Studier av hjärnavbildning har tillhandahållit gott om bevis för en obalans mellan nervkretsar som motiverar beteenden (på grund av deras engagemang i belöning och konditionering) och de kretsar som kontrollerar och hämmar prepotenta svar i fall av överätande. En neurocircuitry-baserad modell för fetma har bildats baserat på studieresultaten [129]. Modellen omfattar fyra huvudsakliga identifierade kretsar: (i) belöningsförmåga; (ii) motivation-drive; (iii) inlärningsminne; och (iv) hämmande styrkrets [130] (Figur 1). Hos utsatta individer kan konsumtion av smakliga livsmedel i stora mängder störa den normala balanserade interaktionen mellan dessa kretsar, vilket resulterar i ett ökat förstärkningsvärde på livsmedel och en försvagning av den hämmande kontrollen. Långvarig exponering för högkaloridieter kan också direkt förändra konditionerat lärande och därför återställa belöningströsklar hos individer med risk. De ultimata förändringarna i kortikala top-down-nätverk som reglerar prepotenta svar leder till impulsivitet och tvångsmatigt intag av mat.
6.1. Belöningsförmåga-krets
Många överviktiga individer visar hyporesponsivitet för belöningskretsarna, vilket inducerar kompensatorisk överätande för att uppnå tillräcklig belöning [58,63]. Konsumtion av smakliga livsmedel aktiverar många hjärnregioner som svarar på livsmedelsmottagning och kodar den relativa upplevda behagligheten hos livsmedel, såsom mellanhjärnan, insula, ryggstratum, subcallosal cingulate och PFC. Kronisk exponering för välsmakande livsmedel minskar mättnad och matbehaglighet [92,131]. Dopamin är en neurotransmitter som är avgörande för belöningsbearbetning, motivation och förstärkning av positivt beteende [31,61], och spelar en viktig roll i belöningskraften. Den mesolimbiska DA-projektionen från det ventrale tegmentalområdet (VTA) till NAc kodar förstärkning för utfodring [132,133]. DA-frisläppande i ryggstriatumet kan direkt påverka livsmedelsintag, och storleken på frisättningen korrelerar med bedömningar av måltidens behaglighet [99]. Volkow et al,. [129] antog PET och ett flertal spårningsmetoder för att undersöka DA-systemet i friska kontroller, hos personer med narkotikamissbruk och hos sjukliga feta individer, vilket visar att både missbruk och fetma är förknippade med minskad DA-dopamin 2 (D2) receptortillgänglighet i striatum . Tendensen att äta under perioder med negativa känslor korrelerades negativt med tillgänglighet av D2-receptor i striatum hos personer med normal vikt - ju lägre D2-receptorer, desto högre är sannolikheten för att personen skulle äta om det känslomässigt stressade [134]. I en annan studie ökade DA-agonistadministrationen portionsstorleken på måltiderna och längden på utfodring, medan långvariga DA-tillskott ökade kroppsmassan och utfodringsbeteendet [135]. Morbidly obese individer har visat en högre nivå av baseline metabolism än vanligt i den somatosensory cortex [136]. Detta är ett hjärnområde som direkt påverkar DA-aktivitet [137,138,139]. D2-receptorer har viktiga funktioner när det gäller belöningssökning, förutsägelse, förväntningar och motivationsrelaterat utfodring och beroendeframkallande beteenden [140]. D2-receptorantagonister blockerar livsmedelssökande beteenden som är beroende av antingen smakliga livsmedel i sig eller förstärkning av ledtrådar-framkallade förväntningar på belöningen [141]. Enligt Stice et al,. [35] individer kan äta för mycket för att kompensera för ett hypofunktionellt ryggstriatum, särskilt de med genetiska polymorfismer (TaqIA A1-allelen) som tros dämpa signal om dopamin i denna region. På samma linje befanns tendensen att äta för mycket hos individer med normal vikt med negativa känslor vara negativt korrelerade med D2-receptornivåer [134]. Wang [142] och Haltia [143] upptäckte att de lägre D2-receptorerna korrelerade med högre BMI hos sjukligt överviktiga (BMI> 40) respektive överviktiga personer. Dessa resultat överensstämmer med uppfattningen att minskad D2-receptoraktivitet främjar utfodring och risken för fetma [144]. Guo et al,. [145] fann att fetma och opportunistisk ätning var positivt förknippad med D2-liknande receptorbindande potential (D2BP) i rygg- och sidostriven, underregionerna som stödjer vanorbildning. Omvänt observerades ett negativt samband mellan fetma och D2BP i det ventromediala striatum, en region som stöder belöning och motivation [145].
6.2. Motivation-Drive Circuit
Flera områden i den prefrontala cortex, inklusive OFC och CG, har varit inblandade i motivation för livsmedelskonsumtion [146]. Avvikelser i dessa regioner kan förbättra ätbeteenden som är beroende av känslighet för ämnets belöning och / eller etablerade vanor. Feta människor uppvisar ökad aktivering av prefrontala regioner efter exponering för en måltid [101]. Dessutom svarar de också på mat-signaler med aktivering av den mediala prefrontala cortex och sug [49]. Sucrose väcker också OFC, en region som är ansvarig för att "poängsätta" belöningsvärdet för en mat eller någon annan stimulans, i synnerhet hos de feta patienterna jämfört med mager kontroller. OFC: s strukturella avvikelse, som antagligen påverkar belöningsbearbetnings- och självreglerande mekanismer, kan spela en avgörande roll i ätstörning och bulimia nervosa [147]. Inte överraskande kan det avvikande ätbeteendet dela vanliga neuralkretsregleringar med narkotikamissbruk. Till exempel Volkow et al,. [148] föreslår att exponering för läkemedel eller läkemedelsrelaterade stimuli i tillbakadragande tillstånd återaktiverar OFC och resulterar i tvångsmässigt läkemedelsintag. Ett liknande resultat om OFC noterades i en separat studie. Ytterligare bevis belyser OFC: s inflytande på tvångssjukdomar [149]. Till exempel leder skador på OFC till en beteendemässig tvång att erhålla belöningen även om den inte längre förstärker [149]. Detta överensstämmer med räkenskaperna för narkotikamissbrukare som hävdar att när de börjar ta drogen kan de inte sluta, även när läkemedlet inte längre är behagligt [98].
6.3. Learning-Memory Circuit
En plats, en person eller en ledning kan utlösa minnen om ett drog eller mat och påverka beroendeframkallande beteenden kraftigt, vilket understryker vikten av lärande och minne i beroende. Minnen kan ge en intensiv önskan om läkemedlet eller maten (en sug) och ofta resultera i återfall. Flera minnessystem har föreslagits i läkemedels- eller livsmedelsberoende, inklusive konditionerat incitamentsinlärning (delvis medierat av NAc och AMY), vanlärning (delvis medierat av caudaten och putamen), och deklarativt minne (delvis medierat av HIPP) [150]. Konditionerat incitamentsinlärning om neutrala stimuli eller överdriven stimulering genom överätande genererar förstärkande egenskaper och motivationsförmåga även i frånvaro av mat. Genom vanlärning framkallas väl lärda sekvenser av beteenden automatiskt som svar på lämpliga stimuli. Deklarativt minne handlar mer om inlärning av affektiva tillstånd i förhållande till matintag [149]. Flera PET-, fMRI- och MRI-studier har undersökt hjärnrespons på matintag och ledtrådar med avseende på dopaminfunktion och hjärnvolym i magert kontra feta individer och identifierade oregelbundenheter i känslor och minneskretsar (t.ex. AMY och HIPP) [98]. Exempelvis försämras viss mättnadssignal som genereras från homeostatiska områden (t.ex. försenad fMRI-hämningssvar i hypotalamus) medan hungersignaler från känslor / minnesområden och sensoriska / motoriska områden (t.ex. större aktivering i AMY, HIPP, insula och precentral gyrus som svar på matningar) ökas hos överviktiga individer [98]. Hippocampal funktion har varit inblandad i minnen av livsmedel eller de givande konsekvenserna av att äta hos människor och gnagare. Om den här funktionen störs kan hämtning av minnen och miljökoder framkalla kraftigare aptitliga svar som är nödvändiga för att få och konsumera livsmedel [151]. Vid läkemedelsrelaterat beroende ställer minneskretsar förväntningarna på läkemedlets effekter och påverkar därmed effektiviteten av läkemedelsberusningen. Aktivering av hjärnregioner kopplade till minne har indikerats under läkemedelsberusning [152,153] och begär inducerad av läkemedelseksponering, video eller återkallelse [154,155,156]. Vanligt lärande involverar dorsal striatum och DA-frisläppande inom detta område [157]. Drogmissbrukare har minskat D2-receptoruttrycket och minskat DA-frisläppande i dorsalt striatum under uttag [149]. Hos djur inducerar långvarig läkemedelseksponering förändringar i dorsalt striatum mer beständiga än de i NAc, som har tolkats som en ytterligare utveckling i det beroende staten [158].
6.4. Hämmande-kontrollkrets
Styrsystemet från hjärnan uppifrån och ner utgör ett nätverk av frontala hjärnregioner som är involverade i verkställande kontroll, målstyrt beteende och responshämning [159]. DlPFC och inferior frontal gyrus (IFG) är komponenter i systemet som signifikant aktiveras under en individs medvetna ansträngning för att anpassa sin önskan att konsumera subjektivt smakliga men realistiskt ohälsosamma livsmedel [160]. Sådana dlPFC- och IFG-aktiviteter fungerar för att hämma önskan att konsumera mat, vilket framgår av ökad kortikal aktivering i de områden som korrelerar med bättre självkontroll vid valet mellan hälsosamma och ohälsosamma livsmedel [161]. Feta individer med PWS, en genetisk störning som kännetecknas av djup hyperfagi, visar minskad aktivitet i dlPFC efter måltiden jämfört med icke-sjuka feta individer [162]. Sammantaget verkar hämmande kontroll av livsmedelskonsumtionen lita på förmågan hos hjärnans top-down kontrollsystem att modulera den subjektiva värderingen av mat. Individuella skillnader i reglering av livsmedelsintag kan bero på strukturella skillnader i dlPFC och / eller anslutning till hjärnvärderingsregioner [161]. Även om feta individer visade minskat hämmande svar i dlPFC [98] visade drogberoende individer också avvikelser i PFC, inklusive den främre CG [163]. PFC spelar en roll i beslutsfattande och i hämmande kontroll [164]. Störning av PFC kan leda till otillräckliga beslut som gynnar omedelbar belöning över försenade men mer tillfredsställande svar. Det kan också bidra till försämrad kontroll över läkemedelsintaget trots missbrukarens önskan att avstå från att ta drogen [163]. Således brister i självövervakning och beslutsprocesser i narkotikamissbruk [165,166] är förmodligen associerade med störda prefrontala funktioner. Till stöd för denna uppfattning avslöjade prekliniska studier en signifikant ökning av dendritisk förgrening och tätheten av dendritiska ryggar i PFC efter kronisk administrering av kokain eller amfetamin [167]. Förändringarna i synaptisk anslutning kan resultera i dåligt beslutsfattande, bedömning och kognitiv kontroll av narkotikamissbruk. Denna typ av förändring i prefrontal aktivering har faktiskt observerats under en arbetsminnesuppgift hos rökare jämfört med ex-rökare [168]. I detta avseende, Goldstein et al,. [163] föreslog tidigare att störning av PFC kan orsaka förlust av självstyrt / viljligt beteende till förmån för automatiskt sensoriskt driven beteende. Mer specifikt förvärrar läkemedelsberusning troligtvis besvärliga beteenden på grund av förlust av den hämmande kontrollen som det prefrontala cortex utövar över AMY [169]. Disinhibition av kontrollen uppifrån och ner frigör beteenden som normalt hålls under nära övervakning och simulerar stressliknande reaktioner där kontrollen lyfts och stimuleringsdrivet beteende underlättas [163].
7. Terapeutiska ingripanden
Ett antal medicinska och kirurgiska strategier finns tillgängliga för att behandla övervikt utöver den typiska kombinationen av kost, motion och andra beteendemodifikationer. Läkemedel för viktminskning kan träda i kraft genom att förhindra fettabsorption eller undertrycka aptit. Vissa kirurgiska viktminskningsförfaranden, såsom Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB), förändrar hjärn-tarminteraktion och medlar viktminskning. Fekal mikrobiota-transplantation (FMT), infusion av en fekal suspension från en frisk individ i mag-tarmkanalen (GI) hos en annan person, har använts framgångsrikt inte bara för att lindra återkommande Clostridium difficile infektion, men också för GI och icke-GI-relaterade sjukdomar såsom fetma.
7.1. Diet- och livsstilsinsatser
Kost- och livsstilsinsatser som syftar till att minska energiintaget och öka energiförbrukningen genom ett balanserat kost- och träningsprogram är en väsentlig komponent i alla vikthanteringsprogram [170]. Diet är baserat på principerna för metabolism och arbete genom att minska intaget av kalorier (energi) för att skapa en negativ energibalans (dvs, mer energi används än som förbrukas). Dietprogram kan ge viktminskning på kort sikt [171,172], men att upprätthålla denna viktminskning är ofta svårt och kräver ofta att träning och en låg energidiet är en permanent del av en persons livsstil [173]. Fysisk träning är en integrerad del av ett vikthanteringsprogram, särskilt för viktunderhåll. Vid användning förbrukar muskler energi som härrör från både fett och glykogen. På grund av den stora storleken på benmusklerna är promenader, löpning och cykling det mest effektiva sättet att träna för att minska kroppsfett [174]. Motion påverkar makronäringsämnesbalansen. Under måttlig träning, vilket motsvarar en snabb promenad, sker en övergång till större användning av fett som bränsle [175,176]. American Heart Association rekommenderar minst 30 min av måttlig träning minst fem dagar i veckan för att upprätthålla hälsan [177]. Liksom med dietbehandling har många läkare inte tid eller kompetens att råda patienter om ett träningsprogram som är anpassat efter individuella behov och förmågor. Cochrane Collaboration fann att träning ensam ledde till begränsad viktminskning. I kombination med diet resulterade det dock i en viktförlust på 1 kilogram jämfört med bantningen ensam. En 1.5 kilogram (3.3 lb) förlust observerades med en större grad av träning [178,179]. Framgångsgraden för långsiktigt viktminskningsunderhåll med livsstilsförändringar är låga, från 2% till 20% [180]. Kost- och livsstilsförändringar är effektiva för att begränsa överdriven viktökning under graviditeten och förbättra resultaten för både mamma och barn [181]. Livsstilsinsatser är fortfarande hörnstenen i fetma-behandling, men efterlevnaden är dålig och långsiktiga framgångar är blygsamma på grund av betydande hinder både hos de drabbade individerna och vårdpersonal som ansvarar för behandlingen.
7.2. Viktminskning droger
Hittills har fyra mediciner för viktminskning godkänts av US Food and Drug Association (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia och Lorcaserin [4]. Dessa läkemedel är indelade i två typer. Xenical är den enda hämmaren för fettabsorption. Xenical fungerar som en lipasinhibitor, vilket minskar absorptionen av fetter från den humana dieten med 30%. Det är avsett att användas tillsammans med en vårdleverantörsövervakad kaloribegränsning [182].
En annan typ, som inkluderar de tre andra läkemedlen, fungerar på CNS som ett "aptitdämpande medel." Det nyligen godkända (i 2012) läkemedlet Lorcaserin är till exempel en selektiv liten molekylagonist av 5HT2C-receptorn. Det utvecklades baserat på receptorns anorexigena egenskap för att förmedla viktminskning [183]. Aktivering av 5HT2C-receptorer i hypothalamus stimulerar pro-opiomelanocortin (POMC) produktion och främjar mättnad. En 5-HT2C-receptoragonist reglerar aptitbeteendet genom serotoninsystemet [54]. Användning av Lorcaserin är associerad med betydande viktminskning och förbättrad glykemisk kontroll hos patienter med typ 2 diabetes mellitus [183]. De andra två medicinerna, Contrave och Quexa, riktar sig till DA-belöningssystemet. Contrave är en kombination av två godkända läkemedel - bupropion och naltrexon. Endera läkemedlet enbart ger blygsam viktminskning, medan kombinationen har en synergistisk effekt [184]. Qsymia (Quexa) består av två receptbelagda läkemedel, fentermin och topiramat. Phentermine har använts effektivt i flera år för att minska fetma. Topiramate har använts som ett krampmedel mot epilepsipatienter, men inducerade viktminskning hos människor som en oavsiktlig biverkning [54]. Qsymia undertrycker aptiten genom att få människor att känna sig fulla. Den här egenskapen är särskilt användbar för överviktiga patienter eftersom den avskräcker överätande och uppmuntrar efterlevnad av en förnuftig ätplan.
7.3. Bariatrisk kirurgi
Vissa feta patienter kan dra nytta av viktminskningsläkemedlen med en begränsad effekt, men de drabbas ofta av biverkningar. Bariatrisk kirurgi (justerbar gastrisk banding (AGB), Roux-en Y gastrisk bypass (RYGB) eller laparoskopisk ärm gastrektomi (LSG)) [185] representerar den enda nuvarande behandlingsformen för öppen fetma med fastställd långsiktig effektivitet [186]. Bariatrisk kirurgi förändrar tarmhormonprofilen och nervaktiviteten. Att förstå de mekanismer som ligger bakom neurofysiologiska och neuroendokrina förändringar med operationen kommer att främja utvecklingen av icke-kirurgiska ingrepp för att behandla fetma och relaterade komorbiditeter, vilket kan vara ett genomförbart alternativ för överviktiga individer som inte har tillgång eller inte är kvalificerade för operationen. RYGB är det oftast utförda bariatriska förfarandet, vilket ger betydande och långvarig viktminskning vid långvarig uppföljning [187]. Verkningsmekanismerna i RYGB som resulterar i viktminskning är emellertid inte väl förstått. En betydande del av den resulterande reduktionen i kaloriintaget redovisas inte med de restriktiva och malabsorptiva mekanismerna och tros medieras av neuroendokrin funktion [188]. RYGB tros orsaka betydande och samtidiga förändringar i tarmpeptider [95,189], hjärnaktivering [95,190], önskan att äta [190] och smakpreferenser. Exempelvis kan postkirurgiska minskningar av ghrelin och tidigare och förbättrade postprandiala förhöjningar av PYY och GLP-1 minska hungern och främja mättnad [191]. I förhållande till förändringar i tarmpeptider är mycket lite känt om förändringar i hjärnaktivering efter bariatriska förfaranden. Undersökningar av icke-kirurgisk viktminskning stödjer en ökning av belöningsrelaterad / hedonisk aktivering som svar på aptitliga signaler [95], vilket hjälper till att förklara vikten igen hos dieters. Däremot är frånvaron av en ökning av önskan att äta efter RYGB, även vid exponering för mycket smakliga matkoder, slående och överensstämmer med systemiska förändringar i neurala svar på matkoder. Ochner et al,. [188] använde fMRI- och verbalvärderingsskalor för att bedöma hjärnaktivering och önskan att äta som svar på hög- och lågkalorimatstecken hos 10 kvinnliga patienter, en månad före och efter RYGB-operation. Resultaten demonstrerade postkirurgiska minskningar av hjärnaktivering i viktiga områden inom den mesolimbiska belöningsvägen [188]. Det var också en större kirurgisk inducerad minskning av konjunktion (visuell + hörsel) aktivering av hela hjärnan som svar på högkaloriska livsmedel än som svar på lågkaloriska livsmedel, särskilt i kortikolimbiska områden inom den mesolimbiska vägen inklusive VTA, ventral striatum , putamen, posterior cingulate och dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) [188]. Detta är i motsats till förhöjda matresponser på högt kaloriinnehåll i regioner som cingulat-gyrus, thalamus, lentiform kärna och caudat, ACC, medial frontal gyrus, överlägsen främre gyrus, inferior frontal gyrus och mitten frontal gyrus före operationen [188]. Dessa förändringar återspeglade samtidiga postkirurgiska minskningar i önskan att äta, vilket var större som svar på matkoder som var höga i kaloritätheten (p = 0.007). Dessa RYGB-kirurgiska relaterade händelser tillhandahåller en potentiell mekanism för den selektiva minskningen av preferenser för livsmedel med högt kaloriinnehåll och föreslår partiell neural medling av förändringar i kaloriintaget efter operationen [185,188]. Dessa förändringar kan delvis vara direkt relaterade till en förändrad uppfattning av belöning [192]. Halmi et al,. [193] noterade en statistiskt signifikant minskning av intaget av kött med hög fetthalt och kolhydrater med höga kalorier sex månader efter gastrisk bypass. Patienter tyckte att dessa livsmedel inte längre var roliga. Vissa förbikoppelpatienter undvek till och med fettrik mat [194], medan andra tappade intresset för godis eller efterrätter efter operationen [195,196,197,198]. Minskning av smakströsklarna för livsmedel, såsom trubbigt erkännande av sötma eller bitterhet, har rapporterats efter bariatrisk kirurgi [192,199]. Dessutom upptäcktes förändrad signalering av hjärndopamin efter bariatrisk kirurgi. Medan D2-receptorer reducerades i caudat, putamen, ventral thalamus, HPAL, substantianigra, medial HPAL och AMY efter RYGB och muff-gastrektomi, hittades en ökning av D2-receptorer i det ventrale striatum, caudate och putamen som var proportionellt mot vikt förlorad [131,200,201]. Skillnaden i resultat kan bero på närvaron av komorbida tillstånd som kan förändra dopaminsignalering [192]. Sammantaget är bariatrisk kirurgi, särskilt RYGB-förfarandet, för närvarande den mest effektiva långtidsbehandlingen för fetma och dess tillhörande komorbiditeter. Fler undersökningar är motiverade att undersöka hur tarmen-hjärnaxeln förmedlar de anmärkningsvärda kirurgiska effekterna på kontrollen av belöningsbaserat ätbeteende [202].
7.4. Fecal mikrobiota-transplantation
Monteringsbevis pekar på en uppenbar funktion av tarmmikrobiota vid reglering av energibalans och viktunderhåll hos djur och människor. En sådan funktion påverkar utvecklingen och utvecklingen av fetma och andra metaboliska störningar inklusive typ 2-diabetes. Manipulering av tarmmikrobiomet representerar en ny metod för behandling av fetma utöver diet- och träningsstrategierna [203]. En ny form av intervention, fekal mikrobiota-transplantation (FMT), introducerades nyligen i klinisk behandling för fetma [204]. Tarmens mikrobiotas metaboliserar intagna näringsämnen i energirika underlag för användning av värden och kommensal flora [203,204] och anpassa metaboliskt baserat på näringsämne tillgänglighet. Efter att ha jämfört de distala tarmmikrobiotaprofilerna av genetiskt överviktiga möss och deras magra kullkamrater, och de hos feta människor och mager frivilliga, konstaterades det att fetma varierar med det relativa överflödet av de två dominerande bakteriedivisionerna, Bacteroidetes och Firmicutes. Både metagenomiska och biokemiska analyser ger en förståelse för påverkan av dessa bakterier på den metaboliska potentialen hos musens tarmmikrobiota. Speciellt har det överviktiga mikrobiomet en ökad kapacitet att skörda energi från kosten. Dessutom är egenskapen överförbar: kolonisering av groddfria möss med en "fetma mikrobiota" resulterar i en betydligt förstorad total kroppsfettmassa än kolonisering med en "mager mikrobiota". Dessa fynd identifierar tarmmikrobiota som en viktig bidragande faktor till patofysiologin för fetma [203,205]. I själva verket rapporterade olika studier en ökning av 60% i kroppsfett, insulinresistens och den övergripande överviktiga fenotypöverföringen efter introduktion av tarmmikrobiota från konventionellt uppfödda möss till groddfria möss [206]. Data i detta avseende är hittills glesa hos människor. En dubbelblind, kontrollerad studie randomiserade 18-män med metaboliskt syndrom för att genomgå FMT. De fick antingen sin egen avföring eller avföring som donerades från magra män [207]. De nio män som fick avföring från magra givare utvecklade markant fastande triglyceridnivåer och förbättrade perifera insulinkänslighet jämfört med de som transplanterades med sin egen (placebo) avföring [207].
8. Slutsatser
Många framsteg har gjorts under de senaste åren mot en förståelse av fetma ur perspektivet av epidemiologi, matberoende, neurohormonal och endokrin reglering, neuroimaging, patologisk neurokemisk kontroll och terapeutiska ingrepp. Överkonsumtion av kaloritäta livsmedel är en viktig orsaksfaktor för fetma, vilket kan provocera matberoende mekanismen. Fetma kan bero på en kombination av dysfunktion i hjärnkretsar och neuroendokrina hormoner relaterade till patologisk överätning, fysisk inaktivitet och andra patofysiologiska tillstånd. Nya terapeutiska strategier har blivit tillgängliga för att hantera fetma bortsett från standardprotokollet för kost och / eller träning. Dessa inkluderar läkemedel mot fetma, olika bariatriska kirurgiska ingrepp och FMT. Trots betydande framsteg förblir fetma en angelägen utmaning för folkhälsan och garanterar brådskande och orubbliga forskningsinsatser för att belysa den neuropatofysiologiska grunden för den kroniska sjukdomen.
Erkännanden
Detta arbete stöds av National Natural Science Foundation of China under Grant Nos. 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; projektet för National Key Basic Research and Development Program (973) under bidrag nr. 2011CB707700; och de grundläggande forskningsfonderna för de centrala universiteten.
Författarbidrag
Yijun Liu, Mark S. Gold och Yi Zhang (Xidian University) var ansvariga för studiekonceptet och designen. Gang Ji och Yongzhan Nie bidrog till förvärvet av avbildningsdata. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang och Long Qian hjälpte till med dataanalys och tolkning av fynd. Yi Zhang och Ju Liu (Xidian University) utarbetade manuskriptet. Yi Edi. Zhang (VA) tillhandahöll kritisk översyn av manuskriptet för viktigt intellektuellt innehåll. Alla författare granskade innehållet kritiskt och godkände en slutlig version för publicering.
Referensprojekt
;