Opioidberoende förebyggande negativ kontrast och bingeliknande ätning hos råttor med begränsad tillgång till högt föredragen mat (2007)

Nyckelord:

binge ätstörning, förväntad negativ kontrast, begränsad tillgång, matintag ELLER utfodring, visceral fetma ELLER övervikt, smakbarhet, hedonisk utvärdering, nalmefene, μ opioidreceptor eller κ opioidreceptorantagonist, bulimi ELLER bulim, ätstörningar, ångest, ghrelin, leptin, tillväxthormon, kvinnliga råttor

INLEDNING

Binge äta är onormalt utfodring beteende som kännetecknas av diskreta episoder av snabb, överdriven matkonsumtion. Binge episoder, diagnostiska egenskaper hos flera ätstörningar, involverar vanligtvis smakrik mat rik på socker och fett och en "förlust av kontroll" (American Psychiatric Association, 2000; Corwin och Buda-Levin, 2004; Yanovski, 2003). Binge äta är vanligare hos överviktiga individer, och omvänt är binge eaters ofta feta (Gädda et al,, 2001; Smith et al,, 1998). Följaktligen är binge äta en hypoteserad etiologisk riskfaktor för fetma (Hudson et al,, 2007). En hög komorbiditet mellan binge äta och dysfori har observerats och den kausala karaktären hos detta förhållande är fortfarande osäker (Blazer et al,, 1994; Gluck, 2006).

Nuvarande modeller med binge äta betonar en roll för dietens begränsning när det gäller att främja binge beteende (Howard och Porzelius, 1999), med många djurmodeller som uppger att en historia av kvantitativ matbegränsning, modellerad genom att begränsa den dagliga kalorieringen (t.ex. 66% av det dagliga intaget) (Hagan et al,, 2003) eller varaktigheten av daglig mattillträde (t.ex. 2 h) (Inoue et al,, 2004), är centralt för bingeing. En alternativ konceptualisering kan emellertid betona den kvalitativa aspekten av kostbegränsning, nämligen försöket att avstå från att äta av äta från "förbjudna" smakliga livsmedel (Kales, 1990; Knight och Boland, 1989; Fletcher et al,, 2007; Mitchell och Brunström, 2005; Gonzalez och Vitousek, 2004; Stirling och Yeomans 2004; Corwin, 2006; Corwin och Buda-Levin, 2004). Binge ätare begränsar sitt intag av "förbjudna" livsmedel till den punkten att "återfall" intag är begränsat till mycket korta, ofta ritualiserade, binge avsnitt, kanske utfällt av mild energibegränsning.

Ömsesidigt mot den höga hyperfagi av "förbjudna" livsmedel, utsikterna till (förutsägbar upplevelse med) smakrik mat, leder till vägran av annars acceptabla alternativ hos människor, beskrivna av vissa som finjustering (Pliner et al,, 1990). En sådan lärd förändring i livsmedelsacceptans kan öka risken för dysregulation av kroppsvikt och ätstörningar på grund av den ökade rollen som läggs på sensorisk – hedoniska, snarare än näringsmässiga, egenskaper hos mat för att kontrollera intaget (Wardle et al,, 2001). Kanske en analog av denna lärda förändring i matacceptans, negativ kontrast hos gnagare hänvisar till hypofagi av en annars acceptabel smakämne som resulterar från att man förutsägbart har fått tillgång till ett mer föredraget ämne antingen omedelbart före (påföljande negativ kontrast) eller följt av (förutseende negativ kontrast) det ämnet (Flaherty och Checke, 1982; Flaherty och Rowan, 1986; Flaherty et al,, 1995). Kontrasteffekter har tidigare studerats med begränsat tillgängliga (3–5 min) söta lösningar i viktbegränsade råttor, men har ännu inte studerats väl i förhållande till den dagliga mataccept / intaget hos försökspersonerna bestämma kroppsvikt.

Således kan både binge äta och vägran av mindre föredragna, men kanske hälsosammare livsmedel, representera lärda beteendeanpassningar till kontrasterande sensorisk-hedonisk upplevelse med mat över tiden. Tidigare har dessa fenomen segregerats till olika studierområden och inte beaktats för deras möjliga besläktning. Föreliggande studie försökte testa hypotesen att råttor med mycket begränsad tillgång till föredragen mat gemensamt skulle utveckla binge-liknande ätande av den föredragna dieten och förväntad negativ kontrast, eller hypofagi, av den annars acceptabla föregående chow-dieten. Således var huvudsyftet med denna studie att testa hypotesen att binge äta och föregripande negativ kontrast är gemensamma fenomen med delade etiologiska rötter, vilket exemplifierades efter intermittent tillgång till smaklig mat.

Ett andra syfte med studien var att testa hypotesen att det föredragna μ/κ Opioidreceptorantagonist nalmefen skulle gemensamt minska inte bara binge-liknande intag av den mycket föredragna maten, utan också differentiellt modulera intaget av det mindre föredragna chow enligt diethistoria. Nalmefene förutsågs normalisera successivt intag av de annars annorlunda föredragna dieterna, vilket minskade chowintaget hos individer som inte hade upplevt mer föredragna matalternativ, men ökade intaget av mindre föredragna chow hos smakliga matupplevda försökspersoner. Denna nya, andra förutsägelse är baserad på fynd att (1) binge-liknande ätande och förväntad negativ kontrast är smakbarhetsinducerade anpassningar av ätbeteende (Corwin, 2006; Flaherty et al,, 1995) och att (2) opioidreceptorantagonister tråkiga smaklighetsrelaterade processer (Cooper, 2004; Yeomans och Gray, 2002).

En tredje uppsättning beskrivande mål var att definiera det ångestrelaterade beteendet och metaboliska utfall av intermittent, mycket begränsad tillgång till sockerrik, smakrik diet under de nuvarande experimentella förhållandena. För att bestämma om råttor som fick mycket begränsad tillgång till föredragen mat utvecklade ökat ångestliknande beteende, testades försökspersoner i den förhöjda plus-labyrinten. För att bestämma huruvida råttor med en sådan diethistoria var mottagliga för att bli överviktiga mättes förändringar i fodereffektivitet, kroppsvikt, fett och cirkulerande leptin, "aktiv" ghrelin och tillväxthormon (GH).

MATERIAL OCH METODER

Ämnen

Wistar-råttor för ungdomar (n= 23 126 – 150 g, 41 – 47 dagar gammal; Charles River, Raleigh, NC) var ensamhus vid ankomst i trådövrade plastbur (19 × 10.5 × 8 tum) i en 12: 12 h tänd (omvänd cykel, 0800 h lyser av), fuktighet- (60% ) och temperaturkontrollerat (22 ° C) vivarium. Råttor hade tillgång till majsbaserade gnagare chow (Harlan-Teklad LM-485 diet 7012: 65% (kcal) kolhydrat, 13% fett, 21% protein, 3.41 kcal / g; Harlan, Indianapolis, IN) och vatten AD libitum under 1 vecka före experiment. Förfaranden som följts till National Institute of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals (NIH Publiceringsnummer 85 – 23, reviderad 1996) och "Principerna för laboratoriedjuromsorg" (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) och godkändes av Institutional Animal Care and Use Committee av Scripps Research Institute.

Drog

Nalmefenhydroklorid eller 17- (cyklopropylmetyl) -4,5α-epoxi-6-metylenemorfinan-3, 14-diolhydroklorid (Mallinckrodt, St Louis, MO) löstes nyligen i isotonisk saltlösning. Nalmefene binder kraftigt till κ (K_i= 0.083 nM) och μ (K_i= 0.24 nM) opioidreceptorundertyper, men ~ 2 beställer mindre kraftigt till δ, än att μ or κ, receptorer (K_i= 16.1 nM). Följaktligen har nalmefen hög antagoniststyrka vid κ och μ (IC₅₀= 18.5 respektive 13 nM), men mindre δ, subtyper (bart et al,, 2005; Culpepper-Morgan et al,, 1995; Emmerson et al,, 1994; Michel et al,, 1985).

Dietpreferens

För att bestämma relativ dietpreferens, acklimatiserade råttor (n= 8) gavs samtidigt tillgång till chow-diet och till en näringsmässigt komplett, chokladsmak, hög-sackaros (50% kcal), AIN-76A-baserad diet jämförbar i makronäringssammansättning och energitäthet med chow-dieten (choklad-smaksatt) formel PJPPP: 69.1% (kcal) kolhydrat, 11.8% fett, 19.1% protein, metaboliserbar energi 3.70 kcal / g; formulerad som 45-mg precisionsmatpellets för att öka dess föredragna, Cooper och Francis, 1979; Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) (se Tabell 1). Efter att livsmedelsintaget och preferensen stabiliserats beräknades matpreferensen som% av det totala intaget av 24-h (kcal) som konsumeras i form av den chokladsmakade dieten med hög sackaros, vilket visade sig vara starkt föredraget av alla försökspersoner ( se resultat) och vilken nedan kallas 'föredragen' diet.

Hypotesen 1:

Förväntande negativ kontrast och binge-liknande äta utvecklas gemensamt.

Matningsförfarande

Baslinje

En separat grupp av ämnen (n= 15) anpassades till följande dagliga testschema: 15 min före början av mörk cykel överfördes djuren till ett rum, vägdes och placerades individuellt i trådnätburar (20 × 25 × 36 cm). Varje testsession bestod sedan av fyra sammanhängande perioder i följande ordning: (a) 1-h chow-åtkomst, (b) 2-h matberövning, (c) 10-min åtkomst till en chow-matare, och (d) 10- min åtkomst till en annan chow-matare. Råttor återfördes sedan snabbt till hemmaburen och vivarium med tillgängligt chow AD libitum. Under baslinjen och testen var vatten alltid tillgängligt AD libitum. Vitt brus (70 dB) var närvarande i testrummet. 2-h livsmedelsberövande som sökts (1) göra nyligen taget intag, (2) öka något motivationen att äta, (3) snabb tillförlitlig baslinje 10-min intag med efterföljande mättnad, och (4) hjälper till att signalera den överhängande tillgängligheten av föredragen mat. Intaget vägdes med 0.01 g precision. Fodereffektiviteten beräknades som kroppsviktökning (mg) per enhet (kcal) energiintag. Under ~ 2 veckor stabiliserades intaget från 10-min-matarna, med första matarintaget ökar per en associativ inlärningskurva över dagar (logistisk regression med fyra parametrar r=0.97 p<0.01) (Hartz et al,, 2001). Denna utgångsperiod separerade tidsförloppet för procedurförvärv / acklimatisering från den för föredragna dietplaneringsinducerade utfodringsanpassningar.

Testning

För testning tilldelades råttor, matchade för kroppsvikt, daglig matintag, fodereffektivitet och matintag under varje testperiodperiod till en "chow / chow" -kontrollgrupp, som fick chow-åtkomst från både 10-min matare eller en "chow / prefererad" grupp, som också fick chow i den första 10-min-mataren, men i stället fick den föredragna dieten i den andra 10-min-mataren. Råttor testades dagligen fram till dag 52, utom om annat anges

Hypotesen 2:

Råttor med intermittent, mycket begränsad tillgång till socker, föredragen diet visar ökat ångestliknande beteende.

Förhöjd plus-labyrint

För att bestämma om råttor med mycket begränsad tillgång till den föredragna dieten utvecklade ökat ångestliknande beteende, genomfördes förhöjd plus-labyrintestning under svag belysning såsom beskrivits tidigare (Zorrilla et al,, 2002). De primära måtten var procenten av total armtid och poster riktade mot öppna armar, validerade index för ångestrelaterat beteende (Fernandes och File, 1996) och antalet stängda armposter, ett index för lokomotorisk aktivitet (Cruz et al,, 1994). Råttorna som beskrivs i hypotesen 1 testades 3 – 5 h in i den mörka cykeln (~ 24 – 26 h efter föregående föredragen diettillträde) på testdag 16. Den vanliga utfodringssessionen genomfördes inte den här dagen.

Hypotesen 3:

Behandling av Nalmefene påverkar på olika sätt matintaget enligt diethistoriken.

För att bestämma rollen för opioidreceptoraktivitet i smakbarhetsinducerade utfodringsanpassningar fick råttor nalmefen (0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg / kg, subkutant (sc)) 20 min före den första 10-min-mataren. Detta förbehandlingsintervall valdes för att säkerställa full antagonistaktivitet under presentationen av båda matarna. Tidigare rapporter indikerar att det tar 15 – 20 min för den maximala effekten av subkutan nalmfen att observeras hos råttan, med jämförbar funktionell aktivitet och ex vivo receptorbeläggning upprätthålls under minst 1 timmar (Juni et al,, 1998; Unterwald et al,, 1997; Landymore et al,, 1992). Behandlingar gavs de råttor som beskrivs i hypotesen 1 med användning av en fullständig latinsk kvadratisk design med 1 till 3 mellanliggande behandlingsfria testdagar från dagarna 24 till 37 efter tre dagliga acklimatiserade saltinjektioner.

Hypotesen 4

Råttor med intermittent, mycket begränsad tillgång till socker, föredragen diet kommer att bli överviktiga.

Cirkulerande leptin, GH och "aktiv" ghrelin

För att bestämma om råttor med mycket begränsad tillgång till den föredragna dieten utvecklade endokrina och fettmassaförändringar som observerades i fetma, fastades råttor över natten (18 h) och halshuggades 2 – 5 h till den mörka cykeln efter 53 dagar på dietplanerna. Råttor dödades efter en enhetlig 18-h snabbt för att minska potentiellt förvirrande akuta utfodringseffekter, inklusive diethistorikrelaterade skillnader i intag under den experimentella matarperioden eller i hemmaburen. Genom att spänna över råttornas inaktiva cykel var snabbhetens storlek blygsam på kaloribasis, jämförbar med de som tidigare använts för att studera dessa endokrina faktorer hos råttor (Proulx et al,, 2005; Drazen et al,, 2006) och analogt med den kliniska proceduren för fasta över natten som används för att mäta dessa hormoner hos människor (Falorni et al,, 1998; Sherwin et al,, 1977). Trunkblod (~ 5 ml) uppsamlades i kylda rör innehållande 500 | il 0.5 M etylendiamintetraättiksyra och 50 | il kommersiell proteashämmare-cocktail (Sigma-katalog P8340). Plasma isolerades genom centrifugering (4 ° C, 3000 g, 15 min) och lagrades vid -80 ° C tills duplikatanalys med immunanalyser för råttleptin (LincoPLEX), GH och Ser³-n-oktanoylerad ghrelin (acyl-ghrelin) enzymbunden immunosorbentanalys (Linco, St Charles, MO). Känslighetsgränserna var 12, 500 respektive 33 pg / ml. Typiska variationskoefficienter inom analysen är <5, <4 respektive 3.5–5.5%.

fetma

Slaktkroppar tinades (rumstemperatur) och vägdes för att bestämma frysrelaterad vattenförlust. Mage-tarmkanaler avlägsnades för att bestämma tappvikt. Inguinala (subkutana) och gonadala (intraabdominala / viscerala) fettkuddar dissekerades, vägdes och återfördes till slaktkroppen för analys av kemisk sammansättning. Total kroppsvatten, fettmassa och fettfri torrmassa (FFDM) bestämdes med användning av metoden för Harris och Martin (1984).

Statistisk analys

Förändringar i testsessionens matintag och den kumulativa fodereffektiviteten analyserades med hjälp av tvåvägsanalyser av kovarians, med baslinjen som en kovariat. Inkrementellt dagligt matintag och kroppsviktökning analyserades med tvåvägs upprepade måttanalyser av varians (ANOVA). I båda modellerna var diethistoriken en faktor mellan försökspersoner och dag en faktor inom försökspersonerna. Studentens t-test användes för att tolka betydande gruppskillnader och för att identifiera kumulativa förändringar i matintag och kroppsviktökning.

För att avgöra om "förvärv" av binge-liknande utfodring (Hagan och Moss, 1997) och av föregripande negativ kontrast (första feeder chow-hypofagi) liknade en associativ inlärningsprocess, följande sigmoidala logistiska regressionsfunktion med fyra parametrar passade till matarintaget (Hartz et al,, 2001):

Parametrarna för min och max modellerar intag före och asymptotiskt intag efter diethistorikinducerad beteendeanpassning ("lärande"). Hillslope beskriver hastigheten och valensen för intagens anpassning. EG₅₀ beskriver antalet dagar som passerade tills 50% av maximal beteendeanpassning inträffade.

För att avgöra om råttor stabilt skilde sig åt i sin individuella sårbarhet för föregripande negativ kontrast eller binge äta, tvåvägs, slumpmässiga effekter intraklas korrelationer av absolut överenskommelseShrout and Fleiss, 1979) utfördes på första och andra 10-min matningsintag (kcal) från dagarna 7 till 15.

Linjär regression användes för att bestämma om råttor med begränsad tillgång till föredragen diet visade en förändrad regelbundenhet (r², andelen varians som förklaras) eller art (lutning) av förhållandet mellan första och andra matareintag. Regression användes också för att testa förhållandet mellan typisk "binge" -storlek (medelmatare 2-intag från dagar 7 – 15) och ångestliknande beteende, omvänt uppmätt med% öppen armposter.

Nalmefene-effekterna på intaget analyserades med tvåvägs upprepade mått ANOVA. Diethistoria och dos var faktorer mellan respektive försökspersoner. Linjära kontraster bestämde om doseffekterna var log-linjärt beroende och nalmefens ED₅₀ för att minska andra matarintag (binge-liknande ätning) uppskattades med hjälp av ovanstående sigmoidal dos-responsfunktion. Parvisa doseffekter tolkades med hjälp av Dunnetts undersökningar och diethistoriska effekter av Student t-test. Dunnetts test användes för att bestämma huruvida nalmefen normaliserade totalt intag av chow / föredragna matade råttor till fordonsbehandlade chow / chow-matade nivåer.

För att bedöma förklaringen att hypofagi vid den första mataren kan återspegla ett kompenserande svar på övervikt, beräknades Pearson-korrelationer på både tvärsnitts- och tvärsnittsbaser under dagarna 7–15. Dessa analyser bestämde om det fanns en invers korrelation mellan skillnader i kroppsviktökning å ena sidan med samtidig (samma dag) eller efterföljande (fördröjd med 1 eller 2 dagar) skillnader i första matarhypofagi (relativt baslinje) intag å andra sidan. Korrelationer utfördes dagligen, i genomsnitt efter Fishers Z transformationer och backtransformerades för att erhålla ett genomsnitt r. På grund av den möjliga instabiliteten i dagsmässiga korrelationer, genomfördes också analyser som korrelerade det rörliga medelvärdet av 3-dagarna av kroppsviktökning med det samtidiga rörliga genomsnittet av 3-dagar för chow-hypofagi.

Fetthet, plasmametabolit / hormonnivåer och plus-labyrintmått analyserades med hjälp av oparade eller ihopkopplade studenters t-test för jämförelser mellan eller mellan ämnen. Programvarupaketen var Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL), SigmaPlot 9.0 (Systat Software, Inc., Point Richmond, CA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) och Prism 3.0 (GraphPad).

RESULTAT

Dietpreferens

Det genomsnittliga (± SEM) 24-h intag (kcal) preferensförhållandet för den enhetligt föredragna chokladfavoriterade dieten med hög sackaros jämfört med chow-dieten var 92.2 ± 1.1% (intervall: 88.8 – 97.9%).

Hypotesen 1:

Förväntande negativ kontrast och binge-liknande äta utvecklas gemensamt.

Sekventiella 10-min matare

Som förutsagt utvecklade råttor som fick mycket begränsad tillgång till föredragen diet (chow / föredraget) hypofagi av chow från den första 10-min-mataren (Figur 1a; diethistoria: F (1,12) = 14.48, p<0.005; diethistoria × dag: F (14,168) = 2.29, p<0.01) och hyperfagi av föredragen diet från den andra 10-minutersmataren (Figur 1b; diethistoria: F (1,12) = 53.96, p<0.001; diethistoria × dag: F (14,168) = 8.98, p<0.001). Utfodringsanpassningar var upplevelseberoende, vilket indikeras av diethistoriken × daginteraktioner och särskilt av de utmärkta intagsspänningarna från varje matare till den sigmoidala associerande inlärningsfunktionen (Figur 1c, Tabell 2). De två processerna hade inte bara olika valenser, utan också olika storlekar och tidskurser. Förvärvet av binge-liknande intag (matare 2-intag) överskred och föregick det för chow-hypofagi (matare 1-intag). Kosthistoriska grupper skilde sig tillförlitligt från varandra om dagen 2 för matare 2-intag (föredragen diethyperfagi), men inte förrän på dag 9 för matare 1-intag (chow hypophagia). EG₅₀ för binge-liknande hyperfagi föregick den för "förutseende" chow hypophagia av 4 – 5 dagar (Tabell 2).

Även om råttor med chow / chow-matning nästan var fullständigt mättade genom första matareintag av ~ 6 kcal, uppvisade det lilla intaget (~ 1 kcal) från den andra mataren (Figur 1b), chow / föredragna matade råttor eskalerade det andra matarintaget till ett maxvärde av 34.4 kcal. Således konsumeras 42.9 ± 2.0% av deras dagliga intag (eller 45.6 ± 2.7% av chow / chow dagligt intag) inom bara 10 minuter med en hastighet av en 45 mg matpellets varje 2.9 ± 0.1 s (intervall: 151 – 259 pellets / 10 min). Omvänt minskade intaget från första mataren till 3.4 kcal (61% av basmatningens första intag).

Kroppsviktökning och första matare hypofagi

Hos chow / föredragna råttor förutspådde större ökning av kroppsvikt inte samtidigt eller prospektivt större hypofagi vid den första mataren från dagarna 7 – 15, vilket indikeras av bristen på betydande dagvis invers tvärsnitt (genomsnitt r= 0.102) eller korsrelaterade korrelationer mellan dessa mått (medelvärde) r's = 0.022 och −0.040 för 1- och 2-dagars förseningar, respektive). På samma sätt var en råttas genomsnittliga viktökning under denna period inte relaterad till den genomsnittliga storleken på första matningshypofagi (genomsnittlig r= -0.025).

Individuell skillnad och korrelationsanalys

Till skillnad från bristen på relationen mellan kroppsviktökning och hypofagi från första mataren, visade intraklas-korrelationsanalysen starka, stabila individuella skillnader i intag av chow / föredragna matade råttor från båda de första (ICC[2,9] = 0.86, r²= 0.74; F (7,56) = 7.93, p<0.00001) och andra matare (ICC[2,9] = 0.89, r²= 0.79; F (7,56) = 9.42, p<0.00001). Däremot uppvisade chow / chow-matade råttor inga individuella skillnader i första matarintaget (ICC[2,9] = 0.37, r²= 0.14; F (6,48) = 1.61, p= 0.17) och mindre individuella skillnader i andra matarintag (ICC[2,9] = 0.64, r²= 0.41; F (6,48) = 2.78, p<0.05). Sålunda, efter mild berövande, refoderades chow / chow-matade råttor på ett sätt som var relativt oberoende av individspecifika egenskaper. Däremot uppvisade chow / föredragna matade råttor dragliknande, individspecifika magnituder av "förväntande" chow-hypofagi och föredragen diethyperfagi efter mild energibegränsning.

Även om intaget av enskilda chow / chow-matade råttor var starkt och positivt korrelerat över matarna (lutning = 0.78, pålitligt större än 0, F (1,5) = 11.67, p<0.02), i överensstämmelse med långvarig återmatning, fanns det ingen tillförlitlig korrelation mellan intaget av enskilda chow / föredragna matade råttor från chow till föredragen dietmatare (lutning som inte kan urskiljas från 0, F (1,6) = 1.07, p= 0.34) (se Figur 1f, skillnad i r², z= 2.43, p= 0.01]). Således uppvisade intag av individuella chow / föredragna matade råttor inte positiva eller omvända "energi-homeostatiska / kompensatoriska" korta korrelationer över dieter / matare. De försökspersoner som visade den starkaste förväntade chow-hypofagi var inte nödvändigtvis de som uppvisade den mest binge-liknande hyperfagi.

Predeprivation 1-h chowintag

Predeprivation 1-h chowintag av chow / föredragna matade råttor dämpades också signifikant med början från testdag 11 (Figur 1d; diethistorik × dagsinteraktion F (14,182) = 2.35, p<0.01). Minskningen av 1-timmars chowintag var dock senare i början (dag 11 vs dag 9) och betydligt mindre båda på ett absolut (t(7) = - 5.59, p<0.001) och proportionell bas (t(7) = - 3.00, p<0.01) än den genomsnittliga minskningen av det första matarintaget som observerats hos chow / föredragna matade råttor. Viktigt är att dessa resultat överensstämmer med en "förväntad" tolkning av första matarens hypofagi och, som frånvaron av korrelationer med kroppsviktökning, är oförenlig med den alternativa tolkningen att första matarens hypofagi berodde på kvarvarande energi homeostatiska svar på tidigare övermatning eller övervikt få.

Hem-bur chow intag

Chow-intaget av chow / föredragna matade råttor minskade gradvis på ett erfarenhetsberoende sätt (Figur 1e; diethistoria: F (1,12) = 100.64, p<0.001; diethistoria × dag: F (14,168 12.06) = XNUMX, p<0.001), betydligt så vid dag 3 i testningen.

Totalt dagligt intag

Trots de betydande förändringarna i intaget av vissa dieter under dagen avslöjade ANOVA inte signifikanta effekter av diethistoria eller diethistoria × dag på inkrementellt totalt dagligt energiintag. Men studentens t-tester visade att kumulativt energiintag av chow / föredragna matade råttor något, men signifikant, överträffade det hos chow / chow-matade råttor som började från testdag 9 (Figur 1g).

Hypotesen 2:

Råttor med intermittent, mycket begränsad tillgång till socker, föredragen diet visar ökat ångestliknande beteende.

Chow / föredragna matade råttor visade signifikant minskad relativ tid tillbringad inom (Figur 2a, vänster) och poster i (medelvärde ± SEM: 21.5 ± 4.6 vs 34.7 ± 4.7%; t(13) = 2.14, p<0.05) de öppna armarna hos den förhöjda plus-labyrinten jämfört med chow / chow-matade råttor, en ångestdämpande effekt. Antalet inmatningar med slutna armar, ett kontrollmått för rörelseaktivitet (Cruz et al,, 1994), var oförändrad av diethistoria (Figur 2a, rätt). En råttas typiska "binge" -storlek är starkt korrelerad med sin grad av ångestliknande beteende, indikerad i en väsentlig invers korrelation mellan genomsnittligt matarintag 2 och% öppen armtid hos chow / föredragna matade råttorFigur 2b). Detta förhållande stod för det mesta av variansen i dessa mätningar (77.4%) och var inte signifikant vid regressionsanalys av råttor med chow / chow-matning oavsett om en uttagare inkluderades (36.5%) eller uteslutits (9.2%).

Hypotesen 3:

Behandling av Nalmefene påverkar på olika sätt matintaget enligt diethistoriken.

Under fordonsbehandlade förhållanden visade råttor / föredragna matade råttor "föregripande" chowhypofagi (matare 1) och föredragen diethyperfagi (matare 2) (Figur 3). Som förutsagt påverkade nalmefenbehandlingen differentiellt 10-min chowintag från den första mataren enligt diethistoria (diethistorik × dos: F (5,65) = 3.60, p<0.01; dos: F (5,65) = 3.06, p<0.05). Specifikt minskade nalmefen intaget av chow / chow-matade råttor på ett log-linjärt, dosberoende sätt (F (1,30) = 13.35, p<0.001), med signifikanta parvisa reduktioner från fordon observerade vid doserna 0.03 och 1 mg / kg. Däremot ökade nalmefene signifikant chowintaget av chow / föredragna matade råttor vid 0.03 mg / kg dos (Figur 3, vänster). Följaktligen blockerade förbehandling med låg dos nalmfen (sc, 0.03 mg / kg) "föregripande" chow-hypofagi.

Nalmefene dämpade också differentiellt intag från den andra mataren enligt diethistoria (diethistorik × dos: F (5,65) = 6.60, p<0.001; dos: F (5,65) = 6.28, p<0.001). Specifikt, nalmefene kraftigt (ED₅₀= 0.025 mg / kg, r²= 0.97) och väsentligt reducerat intag av den föredragna dieten med chow / föredragna matade råttor på log-linjärt, dosberoende sätt (F (1,30) = 35.37, p<0.0001), utan att på ett tillförlitligt sätt ändra chowintaget hos chow / chow-matade råttor (Figur 3, mitten).

I överensstämmelse med dessa fynd minskade nalmefenbehandlingen också differentiellt totalt 20-min intag av de två grupperna, indikerat av totalt (F (5,65) = 5.31, p<0.0001) och log-linjär kontrast (F (1,13) = 44.68, p<0.0001) diethistoria × dosinteraktionseffekter. Nalmefene minskade mer effektivt intag av chow / föredragna och chow / chow-råttor (log-linjär: lutning: −4.05 ± 0.94 vs −0.69 ± 0.32 kcal / dosökning, respektive). Nalmefene minskade också mer kraftigt totalt 20-min intag i chow / föredragna råttor (dos: F (5,35) = 8.48, p<0.0001), vilket minskade intaget signifikant vid 0.1, 0.3 och 1 mg / kg doser, medan endast den högsta dosen (1 mg / kg) var effektiv i chow / chow-råttor (dos: F (5,30) = 2.70, p<0.05). Sammantaget minskade den högsta nalmefendosen (1 mg / kg) det totala intaget på 20 minuter av chow / föredragna matade råttor till en nivå som inte längre tillförlitligt översteg den hos fordonsbehandlade chow / chow-matade kontroller (Figur 3, höger). Nalmefene-behandling uppvisade inte överföringseffekter på första eller andra matareintag under mellanliggande dagar efter behandlingen.

Hypotesen 4:

Råttor med intermittent, mycket begränsad tillgång till socker, föredragen diet kommer att bli överviktiga.

Kroppsviktökning och fodereffektivitet

Chow / föredragna matade råttor ökade mer kroppsvikt än chow / chow-matade råttor (diethistoria: F (1,13) = 10.79, p<0.01; diethistoria × dag: F (14,182 5.96) = XNUMX, p<0.001). Betydande gruppskillnader var uppenbara vid dag 5 (4 dagar före skillnader i kumulativt energiintag) och ökade fram till dag 15 (Figur 4a). På dag 15 hade chow / föredragna matade råttor fått 14.3 g mer än chow / chow-matade råttor trots att de bara hade intagit 92 kcal mer och fått endast 2.5 h tillgång till den sockerliga dieten. Denna viktökning utöver energiintaget återspeglade en ökning av den kumulativa fodereffektiviteten (Figur 4b), som skilde sig avsevärt per diethistoria (F (1,12) = 10.14, p<0.01) dag 5. Vid dag 24 vägde chow / föredragna råttor mer på absolut basis än chow / chow-matade råttor (Figur 5a) och var 11% tyngre per dag 53 (trots att de endast hade fått ~ 9 h total tillgång till den föredragna dieten).

Fetthet och endokrin status

Överskott av kroppsvikt berodde till stor del på en ökning av fettmassan på 57% (Figur 5b, vänster). Följaktligen var chow / föredragna matade råttor fetare, såsom definieras av en signifikant ökning i% kroppsfett, utan någon förändring i andelen kroppsvikt som redovisades av FFDM (Figur 5b, vänster) och en reducerad% vattenmassa (medelvärde ± SEM: 71.9 ± 0.8 vs 74.3 ± 0.7%, p<0.05). Fetkuddeanalys visade signifikant expansion av subkutan (inguinal; 41% ökning) och särskilt visceral (gonadal; 76% ökning) fettdepåer (Figur 5, höger).

I plasma uppvisade chow / föredragna matade råttor också 60% högre leptinimmunreaktivitet, 47% lägre GH-immunreaktivitet och 59% lägre acylerad ghrelinimmunreaktivitet, jämfört med råttor med chow / chow (Bild 6a – c). Som förväntat korrelerade plasmaleptin-immunoreaktivitet starkt med total fettmassa inom (rs = 0.82 och 0.86 för chow / föredragna och chow / chow-matade grupper, ps <0.05) och över grupper (r= 0.91, p<0.001) (Figur 6d) såväl som med gonadal (r= 0.85, p<0.001) och inguinal fettkuddmassor (r= 0.78, p

DISKUSSION

Kvinnliga råttor med mycket begränsad tillgång till en mycket föredragen diet med hög sackaros utvecklade erfarenhetsberoende, binge-liknande hyperfagi av kosten och föregripande hypofagi av ett mindre föredraget alternativ. Anpassningarna i utfodringsbeteende var dissocierbara från varandra i tid, mellan individer och i deras farmakologiska dosrespons till en opioidreceptorantagonist, vilket tyder på att de representerar distinkta smakbarhetsmotiverade processer med delade etiologier. Råttor med begränsad tillgång till den mycket föredragna maten visade också spontant ökat ångestliknande beteende och blev snabbt visceralt överviktiga.

Binge-liknande äta utvecklades snabbt (EC₅₀= 3.2 dagar) per logistisk tillväxtfunktion, i överensstämmelse med en lärd, associativ anpassning (Hartz et al,, 2001). "Binges" var betydande och svarade för nästan hälften av det dagliga kaloriintaget och var ~ 7 gånger större än det kaloriintaget som kunde lindra chow-underhållna kontrollråttor utsatta för samma korta (2 h) begränsningsperiod. Under de första 8 dagarna av testen (när förutgående chow-hypofagi ännu inte hade utvecklats), inträffade "binges" trots att råttor just hade ätit på annat sätt mättande mängder av chow från den första mataren. På efterföljande dagar närmar sig graden av föregripande chow-hypofagi aldrig graden av överätande. "Binges" dämpades dosberoende av mycket låga doser av nalmefene (relativt de som ofta används i litteraturen), ett föredraget μ/κ opioidreceptorantagonist som blunts binge etanol drickande av alkoholister (Mason et al,, 1994, 1999) och vilket sänker konsumtionen och den subjektiva "behagligheten" hos smakrik mat hos människor (Yeomans et al,, 1990; Yeomans och Gray, 2002; Yeomans och Wright, 1991). Råttor åt mycket snabbt inom binges (~ 2.9 s / 45 mg pellets utan att nedsätta tiden som inte ätit), snabbare än råttor bibehöll AD libitum på samma föredragna diet (opublicerade observationer). Resultaten antyder kollektivt en hedonisk komponent till de binge-liknande utfodringsanpassningarna. Intressant var att benägenheten att utveckla binge-liknande ätning var en mycket stabil, individspecifik egenskap, med ämnesidentiteten som svarade för 79.7% av variansen i den typiska storleken på förvärvade "binge" -episoder.

Även om binge-liknande ätning utvecklats för den begränsade, föredragna dieten, minskade chow / föredragna matade råttor sitt intag av mindre föredragna chow i sina hemburar och även i delarna med predeprivation och postdeprivation ('första matare') i testsessionen . Uppkomsten av dessa hypofagi var olika, med chow-hypofagi i hemmaburen (dag 3) föregick de från den första mataren (dag 9) och predeprivation (dag 11) testperioder med ungefär 1 vecka. Studier var inte utformade för att särskilja mekanismerna som är ansvariga för minskningar i hemmaburen eller förintagande chowintag. Flera fynd stöder emellertid tolkningen att chow-hypofagi vid den första mataren var en form av förväntad negativ kontrast (Flaherty och Checke, 1982; Flaherty och Rowan, 1986; Flaherty et al,, 1995) och inte energihomeostatisk kompensation för uppsamling av viktökning, varaktig mättnad eller successiv negativ kontrast. För det första fanns det inget samtidigt eller framtidsförhållande mellan skillnader i viktökning och storleken på chow-hypofagi (till skillnad från starka individuella skillnader sett i chow-hypofagi). För det andra började hypofagi från första mataren börja 2 dagar tidigare och var större i storlek än hypofagi under den tidigare förutdragningstimen. En energihomeostatisk förklaring skulle förutsäga liknande början och storleken (om inte snabbare början och större storleken) av anorexi under den tidigare prediprivationstiden, om kompensationshypofagi uppenbarligen bibehölls genom den efterföljande första matarpresentationen. För det tredje fanns det ingen omvänd korrelation mellan graden av den första mataren chow-hypofagi och storleken på den andra mataren binges. Fjärde, första mataren hypofagi (EC₅₀= 7.5 dagar) utvecklades ~ 4 – 5 dagar efter binge-liknande äta. I överensstämmelse med de nuvarande resultaten uppträder förväntad negativ kontrast för en annars acceptabel söt lösning oberoende av kroppsvikt eller kaloriintagändringar, när lösningen historiskt lyckas med en mer föredragen sackarinlösning (Flaherty och Rowan, 1986). Ändå kan ett eventuellt bidrag av homeostatiska energimekanismer för att ändra belöningströskeln för livsmedelsacceptans i den aktuella studien inte uteslutas. Till exempel, nivåer av leptin och ghrelin, aptitreglerande homeostatiska hormoner som direkt modulerar belönar neurocircuitry (Hommel et al,, 2006; Abizaid et al,, 2006; Hao et al,, 2006; Shizgal et al,, 2001) skilde sig åt som ett resultat av diethistoriken och kanske förändrats före skillnaderna i kroppsvikt. Längsgående analys av leptin- och ghrelinnivåer eller farmakologisk manipulering av deras verkan skulle kunna hjälpa till att klargöra alla bidrag från dessa energihomeostatiska reglerande hormoner till förutskådlig chow-hypofagi i den aktuella studien.

Liksom med bingeing skilde sig enskilda råttor också stabilt i den grad de utvecklade förväntad negativ kontrast, med identitet som står för 74.3% av variationen i intag av första mataren. Det är dock viktigt att detta drag var statistiskt inte relaterat till och senare utvecklat än binge-liknande äta. Även medan nalmefene logiskt linjärt och monofasiskt minskade binge-liknande äta med en ED₅₀ av 0.025 mg / kg och nära normalisering av det totala livsmedelsintaget vid 1 mg / kg dos, blockerade opioidantagonisten förväntad negativ kontrast endast vid en enda mellanliggande dos (0.03 mg / kg).

Anticipatory chow-hypofagi från den första mataren utvecklades per en sigmoidal logistisk tillväxtfunktion, i överensstämmelse med en lärd, associerande process (Hartz et al,, 2001). Detta bevis för en associerad, lärd anpassning är inkonsekvent med flera potentiella alternativa förklaringar, inklusive att det inte fanns någon anpassning över tiden, att lärande var icke-associerande i naturen (t.ex. sensibilisering eller vana för dieter eller testmiljöer) eller flera icke-lärda anpassningar (t.ex. förändring i magstorlek, icke-pavlovisk förändring i energi homeostatisk energiåtgärd). Flera ledtrådar kan ha fungerat som konditionerade stimuli som förutsägde överhängande föredragen mattillgänglighet, inklusive experimenteraren, testmiljön, berövningsperioden eller till och med den föregående presentationen av den första mataren. I själva verket minskades hyperfagi signifikant (10.9 kcal, eller 34%, mindre, p<0.001) om den första mataren inte presenterades, överensstämmer med en förvärvad roll för denna stimulans när det gäller att förbereda eller underlätta föredraget matintag (data visas inte). Manipulering av sådana konditionerade stimuli är användbar för att skilja mellan okonditionerade och konditionerade komponenter i föredragen mathyperfagi och deras neurokemiska substrat.

Den nalmefene, a μ/κ Opioidreceptorantagonist, differentiellt reducerad binge-liknande föredragen mathyperfagi överensstämmer med tidigare rapporter om att det endogena opioidsystemet underlåter kontrollen av hedoniskt, snarare än näringsmässigt, motiverat intag hos både människor och djur (Olszewski och Levine, 2007). Flera tidigare fynd stödjer hypotesen att mesolimbiska opioidreceptorer modulerar beteendespons på belöning av stimuli, inklusive hedoniskt driven konsumtion av föredragna livsmedel (Kelley et al,, 2002). Nalmefene kan ha trubbat binge-liknande ätande genom att blockera opioidreceptorer i det ventrale tegmentala området, och därmed desinhibera GABAergic inhiberande interneuroner som synapser på dopamin neuroner och minskar dopamin frisättning i skalet i nucleus accumbens (Taber et al,, 1998; MacDonald et al,, 2003, 2004). Nalmefene kan också ha handlat genom att blockera μ-opioidreceptorer i nucleus accumbens shell eller ventral pallidum (Woolley et al,, 2006; Ward et al,, 2006), samverkande komponenter i en neurocircuit för att förstärka aptitlösa svar på föredragna livsmedel, missbrukssubstanser och andra belöningar (Smith och Berridge, 2007; Kelley et al,, 2005).

Anticipatory negativ kontrast har tolkats alternativt som: devalvering (varvid det hedoniska värdet för den första smaksmakaren minskas till följd av historiska eller representativa jämförelser med en mer föredragen smaksmak), hämning (varigenom råttor lär sig att en mer föredragen smakare är överhängande och motsvarande hämma intag av en mindre föredragen, prediktiv, smak) eller beteendekonkurrens (varvid betingat föregripande beteende stör störningen av den första smakaren) (Flaherty et al,, 1995). Även om den nuvarande informationen inte tydligt skiljer mellan dessa tolkningar, föreslår de en hedonisk, icke-energi homeostatisk redogörelse för förväntad negativ kontrast. Först inträffade föregripande chow-hypofagi trots föregående 2 h livsmedelsbrist, varefter man kan förvänta sig att djur accepterar energiinnehållande mat. Detta konstaterande överensstämmer med iakttagelser att livsmedelsberövande paradoxalt ökar känsligheten för smakbarhet (Hunt et al,, 1988; Kauffman et al,, 1995).

För det andra blockerade en enda låg dos av nalmefene (0.03 mg / kg) förväntad chow-hypofagi genom att öka acceptansen av det mindre föredragna chowet, medan nalmefene minskade monofasiskt chowintaget av råttor som aldrig hade upplevt den föredragna dieten. De olika åtgärderna från nalmefene på chowintag enligt diethistoria stödjer hypotesen att opioider också deltar i lärda associativa, aptitliga processer som ligger till grund för matacceptans och urval (Barbano och Cador, 2006; Jarosz et al,, 2006; Kas et al,, 2004). Denna slutsats skiljer sig från rådande åsikter att opioidreceptorantagonister helt enkelt är anorektiska per se (speciellt för smakliga livsmedel) eller modulera förmodade "inneboende" hedoniska egenskaper hos livsmedel (Cooper, 2004; de Zwaan och Mitchell, 1992).

Råttor som fick mycket begränsad tillgång till den söta, mycket föredragna dieten uppvisade spontant ökat ångestliknande beteende 1 dag efter deras senaste tillgång till föredragen mat. En råttas typiska binge-storlek var starkt korrelerad med dess efterföljande grad av ångestliknande beteende. Huruvida ångestliknande beteende berodde på den långvariga diethistoriken eller akut abstinens (Cooper, 2004) från den föredragna dieten är oklar. Schemalagd mattillgång per se och nyligen har hypofagi inte troligtvis tagit hänsyn till det ökade ångestliknande beteendet, eftersom schemalagd matberövning ökade den relativa utforskningen av öppen arm i den upphöjda plus-labyrinten, en ångestliknande effekt (Inoue et al,, 2004). På samma sätt är det troligt att fetma inte kommer att bero på det ökade ångestliknande beteendet eftersom Zucker magra och feta råttor inte skiljer sig åt i plus-labyrint beteende (Chaouloff, 1994) och eftersom selektivt uppfödda dietinducerade feta och dietinducerade resistenta råttor inte spontant skiljer sig från öppen fältkänslighet (Levin et al,, 2000). En viktig fråga för framtida studie är om det ångestliknande beteende som visas av chow / föredragna matade råttor är resultatet av att man får den föredragna dieten per se, till skillnad från den mycket begränsade eller intermittenta karaktären av åtkomst. Sammantaget visar dock resultaten att råttor med mycket begränsad tillgång till en föredragen mat inte bara visade binge-liknande ätande, utan också motsvarande större beteendeanngest, fynd som överensstämmer med komorbiditeten hos binge-ätstörningar och fetma å ena sidan med patologisk ångest på den andra (Gluck, 2006; Kessler et al,, 1994; Specker et al,, 1994).

Råttor med begränsad tillgång till den föredragna dieten fick kroppsvikt och fett som står i proportion till den totala mängden energi som konsumeras, fynd som inte kan redovisas av den totala åtkomstvaraktigheten de fick till den föredragna dieten (~ 9 h). Dietar hade liknande fett-, protein- och kolhydratproportioner, så skillnader i makronäringsmedelskomposition förklarar inte effekterna. Trots att bara förbrukat 8.3% mer energi, fick råttor med mycket begränsad tillgång till den föredragna dieten 71.3% mer kroppsvikt under 15 dagar. I slutet av studien hade råttor / föredragna matade råttor ökat 88% mer kroppsvikt, på grund av företrädesvis anslutning av visceralt kroppsfett, vilket ökar risken för hjärt-kärlsjukdomar och metabolisk sjukdom (Despres, 1993; Wajchenberg, 2000). Den större fodereffektiviteten hos råttor / föredragna matade råttor kan vara resultatet av sackaroshalten i den föredragna dieten (Kanarek et al,, 1987; Kanarek och Orthen-Gambill, 1982) liksom den förvärvade vanan att konsumera stora energilaster efter självpålagda perioder med relativ hypofagi (baptist et al,, 1997). Detta självbestämda "måltid-matade" -liknande mönster av långvarig dietåthållning avbrutits förutsägbart av en enda stor måltid / binge modeller ätningsmönster för vissa dieters och patienter med ätstörningar och via större prandiala insulinsvar (calderon et al,, 2004; Taylor et al,, 1999), kan främja lipogenes.

Råttor som fick mycket begränsad tillgång till den föredragna dieten utvecklade också endokrina förändringar sett hos mänsklig fetma, inklusive ökat cirkulerande leptin (Considine et al,, 1996) och minskade cirkulerande Ser³-n-oktanoylerade ghrelinnivåer. Leptin, ob genprodukt, är ett 16-kDa, främst vitt fettvävnadsberoende cirkulerande hormon (Bates och Myers, 2003; Guha et al,, 2003; Pico et al,, 2003) som fungerar som en lipostatisk negativ återkopplingssignal för att reglera energibalansen. Med ökande fettlager ökar cirkulerande leptinnivåer för att bromsa aptiten och underlätta energianvändningen (Bates och Myers, 2003). I den aktuella studien ökade följaktligen leptinnivåerna och korrelerade starkt med upplupen total fettmassa (Considine et al,, 1996; Maffei et al,, 1995). Till skillnad från leptin, är ghrelin, en 28-rest, post-translationellt acylerad, endogen ligand av GH secretagogue-receptorn (GHSR1a), ett övervägande mag-härledd, anaboliskt hormon vars cirkulerande nivåer är homeostatiskt ökade genom energinsufficiens för att signalera det centrala nervsystemet . Med tanke på farmakologiskt hänseende ser³-n-oktanoylerad form av ghrelin är orexigen och minskar energiförbrukningen och utnyttjandet av fett som energisubstrat, vilket leder till viktökning och fett vid kronisk central administration (Druce et al,, 2006; Tschöp et al,, 2000; Wortley et al,, 2005). Eftersom leptin och ghrelin respektive ökade och minskade hos chow / föredragna matade råttor, utvecklades fetma och matningsanpassningar troligen trots energibalansanpassade, homeostatiska uppkopplingar till nivåer av båda hormonerna (liknande dietinducerad human fetma), snarare än på grund av dysreglerade släpp.

Mänsklig fetma har också varit associerad med minskade GH-koncentrationer i serum, vilket återspeglar minskad halveringstid, frekvens av sekretionsepisoder och daglig produktion (Scacchi et al,, 1999). Chow / föredragna matade råttor visade på liknande sätt 47% reduktioner i cirkulerande GH. Av potentiell patofysiologisk relevans har tillstånd med minskade GH-nivåer (t.ex. åldrande, GH-bristsyndrom och fetma) ökad risk för hjärt-kärlsjukdom (Gola et al,, 2005; Hoffman, 2005).

Sammanfattningsvis utvecklade råttor med mycket begränsad tillgång till en högsackaros, mycket föredragen diet gemensamt binge-liknande ätande och förväntad negativ kontrast, en möjlig avgörande för livsmedelsacceptabilitet hos kvinnliga Wistar-råttor. Dessa lärda, smaklighetsmotiverade utfodringsanpassningar var opioidberoende och dissocierbara i tid och individuella från varandra. En enda låg dos av nalmefene blockerade den förväntade negativa kontrasten och minskade potentiellt och gradvis "bingeing", nästan normaliserat totalt kaloriintag. Råttor med mycket begränsad tillgång till en sockerföredragen diet visade ökat ångestliknande beteende och morfometriska och hormonella tecken på visceral fetma. Resultaten stöder hypotesen att mycket begränsad tillgång till "förbjudna" smakliga livsmedel kan ha en etiologisk roll i utvecklingen av binge äta, matpreferenser, fetma och tillhörande störningar.

Anmärkningar

Upplysning / intressekonflikt

Författarna förklarar inga intressekonflikter.

Referensprojekt

1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD et al, (2006). Ghrelin modulerar aktiviteten och den synaptiska inmatningen av dopaminneuroner i hjärnan medan den främjar aptiten. J Clin Invest 116: 3229–3239. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
2. American Psychiatric Association (2000). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn) textrevision. American Psychiatric Press: Washington, DC.
3. Barbano MF, Cador M (2006). Differentiell reglering av de fullbordande, motiverande och förväntande aspekterna av utfodringsbeteende av dopaminerga och opioiderga läkemedel. Neuropsykofarmakologi 31: 1371–1381. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
4. Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (2005). Nalmefene inducerade förhöjning av serumprolaktin hos normala humana frivilliga: partiell kappa opioidagonistaktivitet? Neuropsykofarmakologi 30: 2254–2262. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
5. Bates SH, Myers MG (2003). Rollen av leptinreceptorsignalering i utfodring och neuroendokrin funktion. Trender Endocrinol Metab 14: 447–452. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Batista MR, Ferraz M, Bazotte RB (1997). Bestäms fysiologiska förändringar hos råttor som matas med måltider av mängden mat som intagits i den senaste måltiden eller på grund av utfodringsschemat? Physiol beteende 62: 249–253. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
7. Blazer DG, Kessler RC, McGonagle KA, Swartz MS (1994). Förekomsten och fördelningen av major depression i ett nationellt samhällsprov: National Comorbidity Survey. Am J Psychiatry 151: 979–986. | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Calderon LL, Yu CK, Jambazian P (2004). Bantningspraxis hos gymnasieelever. J Am Diet Assoc 104: 1369–1374. | Artikeln | PubMed |
9. Chaouloff F (1994). Underlåtenhet att hitta beteendemässiga skillnader mellan magra och överviktiga Zucker-råttor som utsätts för nya miljöer. Int J Obes Relat Metab Disord 18: 780–782. | PubMed | ChemPort |
10. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR et al, (1996). Immunreaktiva leptinkoncentrationer i serum hos normalviktiga och överviktiga människor. N Engl J Med 334: 292–295. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Cooper SJ (2004). Endokannabinoider och matkonsumtion: jämförelser med bensodiazepin och aptit beroende av smak av opioider. Eur J Pharmacol 500: 37–49. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
12. Cooper SJ, Francis RL (1979). Effekter av akut eller kronisk administrering av klordiazepoxid på utfodringsparametrar med användning av två matstrukturer i råtta. J Pharm Pharmacol 31: 743-746. | PubMed | ChemPort |
13. Corwin RL, Buda-Levin A (2004). Beteendemodeller för binge-typ äta. Physiol beteende 82: 123–130. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
14. Corwin RL (2006). Bingeing råttor: en modell av intermittent överdrivet beteende? Aptit 46: 11–15. | Artikeln | PubMed | ISI |
15. Cruz AP, Frei F, Graeff FG (1994). Etofarmakologisk analys av råttbeteende på den förhöjda plus-labyrinten. Pharmacol Biochem beteende 49: 171–176. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Culpepper-Morgan JA, Holt PR, LaRoche D, Kreek MJ (1995). Oralt administrerade opioidantagonister vänder både mu- och kappa-opioidagonistfördröjning av gastrointestinal transit i marsvinet. Life Sci 56: 1187–1192. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
17. de Zwaan M, Mitchell JE (1992). Opiatantagonister och ätbeteende hos människor: en recension. J Clin Pharmacol 32: 1060–1072. | PubMed | ChemPort |
18. Despres JP (1993). Magfetma som en viktig komponent i insulinresistenssyndromet. Näring 9: 452–459. | PubMed | ChemPort |
19. Drazen DL, Vahl TP, D'Alessio DA, Seeley RJ, Woods SC (2006). Effekter av ett fast målmönster på ghrelinutsöndring: bevis för ett lärt svar oberoende av näringsstatus. Endokrinologi 147: 23–30. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
20. Druce MR, Neary NM, Small CJ, Milton J, Monteiro M, Patterson M et al, (2006). Subkutan administrering av ghrelin stimulerar energiintaget hos friska magra mänskliga volontärer. Int J Obes (Lond) 30: 293–296. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
21. Emmerson PJ, Liu MR, Woods JH, Medzihradsky F (1994). Bindande affinitet och selektivitet av opioider vid mu-, delta- och kappa-receptorer i apahjärnmembran. J Pharmacol Exp Ther 271: 1630–1637. | PubMed | ChemPort |
22. Falorni A, Kassi G, Murdolo G, Calcinaro F (1998). Kontroverser om humorala immunmarkörer för insulinberoende diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 11 (Suppl 2): ​​307–317. | PubMed |
23. Fernandes C, File SE (1996). Påverkan av öppna armhyllor och labyrintupplevelse i den upphöjda plus-labyrinten. Pharmacol Biochem Behav 54: 31–40. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Flaherty CF, Checke S (1982). Förväntan på incitamentsvinster. Anim Learn Behav 10: 177 – 182.
25. Flaherty CF, Rowan GA (1986). Successiv, samtidig och förväntande kontrast i konsumtionen av sackarinlösningar. J Exp Psychol Anim Behav Process 12: 381–393. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
26. Flaherty CF, Coppotelli C, Grigson PS, Colin M, Flaherty JE (1995). Undersökning av devalveringstolkningen av negativ negativ kontrast. J Exp Psychol Anim Behav Process 21: 229–247. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
27. Fletcher BC, Pine KJ, Woodbridge Z, Nash A (2007). Hur visuella bilder av choklad påverkar begär och skuld hos kvinnliga dieters. Aptit 48: 211–217. | Artikeln | PubMed |
28. Gluck ME (2006). Stressrespons och binge ätstörning. Aptit 46: 26–30. | Artikeln | PubMed |
29. Gola M, Bonadonna S, Doga M, Mazziotti G, Giustina A (2005). Kardiovaskulär risk vid åldrande och fetma: finns det en roll för GH? J Endocrinol Invest 28: 759–767. | PubMed | ChemPort |
30. Gonzalez VM, Vitousek KM (2004). Fruktad mat i bantning och icke-bantning av unga kvinnor: en preliminär validering av Food Phobia Survey. Aptit 43: 155–173. | Artikeln | PubMed |
31. Guha PK, Villarreal D, Reams GP, Freeman RH (2003). Leptins roll i regleringen av kroppsvätskevolym och tryck. Am J Ther 10: 211–218. | Artikeln | PubMed |
32. Hagan MM, Moss DE (1997). Persistens av binge-eating mönster efter en historia av begränsning med intermittenta anfall av återmatning på välsmakande mat hos råttor: konsekvenser för bulimia nervosa. Int J Eat Disord 22: 411–420. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003). Rollen av välsmakande mat och hunger som utlösande faktorer i en djurmodell för stressinducerad matätning. Int J Eat Disord 34: 183–197. | Artikeln | PubMed | ISI |
34. Hao J, Cabeza de Vaca S, Pan Y, Carr KD (2006). Effekter av central leptininfusion på den belöningsförstärkande effekten av D-amfetamin. Brain Res 1087: 123–133. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
35. Harris RB, Martin RJ (1984). Återhämtning av kroppsvikt under "börvärde" hos mogna honråttor. J Nutr 114: 1143–1150. | PubMed | ChemPort |
36. Hartz SM, Ben-Shahar Y, Tyler M (2001). Logistisk tillväxtkurva analys i associativ inlärningsdata Anim Cogn 3: 185–189. | Artikeln |
37. Hoffman AR (2005). Behandling av vuxetillväxthormonbristsyndrom: anvisningar för framtida forskning. Tillväxthorm IGF Res 15 (Suppl A): 48–52. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
38. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB et al, (2006). Leptinreceptorsignalering i hjärnan dopamin neuroner reglerar utfodring. Neuron 51: 801–810. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Howard CE, Porzelius LK (1999). Bantningens roll vid binge ätstörningar: etiologi och behandlingsimplikationer. Clin Psychol Rev 19: 25–44. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
40. Hudson JI, Hiripi E, Pope Jr HG, Kessler RC (2007). Förekomsten och korrelaten av ätstörningar i National Comorbidity Survey Replication. Biolpsykiatri 61: 348–358. | Artikeln | PubMed |
41. Hunt T, Poulos CX, Cappell H (1988). Bensodiazepininducerad hyperfagi: ett test av den hungermimetiska modellen. Pharmacol Biochem beteende 30: 515–518. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
42. Inoue K, Zorrilla EP, Tabarin A, Valdez GR, Iwasaki S, Kiriike N et al, (2004). Minskning av ångest efter begränsad utfodring hos råtta: konsekvenser för ätstörningar. Biolpsykiatri 55: 1075–1081. | Artikeln | PubMed |
43. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV (2006). Effekt av opioidantagonism på konditionerade ställpreferenser framför snacks. Pharmacol Biochem Behav 83: 257-264. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
44. Juni HL, Gray C, Warren-Reese C, Durr LF, Ricks-Cord A, Johnson A et al, (1998). Opioidreceptorantagonisten nalmefen minskar svaret som upprätthålls av etanolpresentation: prekliniska studier på etanolföredragna och outavlade Wistar-råttor. Alcohol Clin Exp Res 22: 2174–2185. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
45. Kales EF (1990). Makronäringsämnesanalys av matätning i bulimi. Physiol bete sig 48: 837–840. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Kanarek RB, Orthen-Gambill N (1982). Differentiella effekter av sackaros, fruktos och glukos på kolhydratinducerad fetma hos råttor. J Nutr 112: 1546–1554. | PubMed | ChemPort |
47. Kanarek RB, Aprille JR, Hirsch E, Gualtiere L, Brown CA (1987). Sackarosinducerad fetma: kostens effekt på fetma och brun fettvävnad. Am J Physiol 253: R158 – R166. | PubMed | ChemPort |
48. Kas MJ, van den BR, Baars AM, Lubbers M, Lesscher HM, Hillebrand JJ et al, (2004). Mu-opioidreceptor knockout-möss visar minskad föregripande aktivitet. Eur J Neurosci 20: 1624–1632. | Artikeln | PubMed |
49. Kauffman NA, Herman CP, Polivy J (1995). Hungerinducerad fininess hos människor. Aptit 24: 203–218. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
50. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002). Opioid modulering av smak hedonics inom ventrala striatum. Physiol beteende 76: 365–377. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ (2005). Kortikostriatal-hypotalamisk kretslopp och matmotivation: integration av energi, handling och belöning. Physiol uppför sig 86: 773–795. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S et al, (1994). Livstid och 12 månaders prevalens av DSM-III-R psykiatriska störningar i USA. Resultat från National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 51: 8–19. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Knight LJ, Boland FJ (1989). Återhållen ätning: en experimentell avveckling av de hämmande variablerna för upplevda kalorier och livsmedelstyp. J Abnorm Psychol 98: 412–420. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
54. Landymore KM, Giles A, Wilkinson M (1992). Ex vivo bestämning av opiatantagonistbindning vid mu-opioid ([³H] -DAGO) -receptorer i hypotalamusmikrostans från mogna honråttor: jämförelse mellan SDZ 210-096 och nalmefene. Neuropeptider 21: 175–182. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
55. Levin BE, Richard D, Michel C, Servatius R (2000). Differentiell stressrespons hos dietinducerade feta och resistenta råttor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279: R1357 – R1364. | PubMed | ChemPort |
56. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2003). Effekter av den opioida antagonisten naltrexon på utfodring inducerad av DAMGO i det ventrala tegmentala området och i kärnan accumbens skalregion hos råtta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285: R999 – R1004. | PubMed | ChemPort |
57. MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS (2004). Förändringar i matintaget genom opioid- och dopaminsignalvägar mellan det ventrala tegmentområdet och skalet av nucleus accumbens. Brain Res 1018: 78–85. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
58. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y et al, (1995). Leptinnivåer hos människa och gnagare: mätning av plasmaleptin och ob-RNA hos överviktiga och viktminskade patienter. Nat Med 1: 1155–1161. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B et al, (1994). En dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie för att utvärdera effekten och säkerheten av oral nalmefen HCl för alkoholberoende. Alcohol Clin Exp Res 18: 1162–1167. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB (1999). En dubbelblind, placebokontrollerad studie av oral nalmefen för alkoholberoende. Arch Gen Psychiatry 56: 719–724. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Michel ME, Bolger G, Weissman BA (1985). Bindning av en ny opiatantagonist, nalmefene, till råtta hjärnmembran. Metoder Hitta Exp Clin Pharmacol 7: 175–177. | PubMed | ChemPort |
62. Mitchell GL, Brunstrom JM (2005). Dagligt kostbeteende och förhållandet mellan uppmärksamhet och måltidens storlek. Aptit 45: 344–355. | Artikeln | PubMed |
63. Olszewski PK, Levine AS (2007). Centrala opioider och konsumtion av söta smakämnen: när belöningen uppväger homeostasen. Physiol Behav, i pressen.
64. Pico C, Oliver P, Sanchez J, Palou A (2003). Gastrisk leptin: en förmodad roll i den kortsiktiga regleringen av matintag. Br J Nutr 90: 735–741. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Pike KM, Dohm FA, Striegel-Moore RH, Wilfley DE, Fairburn CG (2001). En jämförelse av svarta och vita kvinnor med binge ätstörning. Am J Psychiatry 158: 1455–1460. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
66. Pliner P, Herman CP, Polivy J (1990). Smakbarhet som avgörande för att äta: Finhet som en funktion av smak, hunger och utsikterna till god mat. I: ED Capaldi och TL Powley (eds). Smak, erfarenhet och utfodring: utveckling och lärande. American Psychological Association: Washington, DC. sid 210 – 226.
67. Proulx K, Vahl TP, Drazen DL, Woods SC, Seeley RJ (2005). Effekten av adrenalektomi på ghrelinutsöndring och orexigen verkan. J Neuroendocrinol 17: 445–451. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
68. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F (1999). Tillväxthormon i fetma. Int J Obes Relat Metab Disord 23: 260–271. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
69. Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P (1977). Glukoshomeostas vid långvarig undertryckning av glukagon och insulinsekretion av somatostatin. Proc Natl Acad Sci USA 74: 348–352. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
70. Shizgal P, Fulton S, Woodside B (2001). Hjärnbelöningskretsar och regleringen av energibalansen. Int J Obes Relat Metab Disord 25 (Suppl 5): S17 – S21. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
71. Shrout PE, Fleiss JL (1979). Intraklasskorrelationer: användningsområden för att bedöma betygssäkerhet. Psychol Bull 86: 420–428. | Artikeln | ISI |
72. Smith DE, Marcus MD, Lewis CE, Fitzgibbon M, Schreiner P (1998). Förekomst av binge ätstörning, fetma och depression i en biracial kohort av unga vuxna. Ann Behav Med 20: 227–232. | PubMed | ChemPort |
73. Smith KS, Berridge KC (2007). Opioid limbisk krets för belöning: interaktion mellan hedoniska hotspots av nucleus accumbens och ventral pallidum. J Neurosci 27: 1594–1605. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
74. Specker S, de ZM, Raymond N, Mitchell J (1994). Psykopatologi i undergrupper av överviktiga kvinnor med och utan matstörning. Compr Psychiatry 35: 185–190. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
75. Stirling LJ, Yeomans MR (2004). Effekt av exponering för förbjudna livsmedel på att äta hos återhållna och obegränsade kvinnor. Int J Eat Disord 35: 59–68. | Artikeln | PubMed |
76. Taber MT, Zernig G, Fibiger HC (1998). Opioidreceptormodulering av utfodring av dopaminfrisättning i råttkärnan. Brain Res 785: 24–30. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
77. Taylor AE, Hubbard J, Anderson EJ (1999). Påverkan av matätning på metabolisk och leptindynamik hos normala unga kvinnor. J Clin Endocrinol Metab 84: 428-434. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
78. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML (2000). Ghrelin inducerar fett hos gnagare. Natur 407: 908–913. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Unterwald EM, Tsukada H, Kakiuchi T, Kosugi T, Nishiyama S, Kreek MJ (1997). Användning av positronemissionstomografi för att mäta effekterna av nalmefen på D1- och D2-dopaminreceptorer i råtthjärnan. Brain Res 775: 183–188. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
80. Wajchenberg BL (2000). Subkutan och visceral fettvävnad: deras förhållande till det metaboliska syndromet. Endocr Rev 21: 697–738. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Ward HG, Nicklous DM, Aloyo VJ, Simansky KJ (2006). Mu-opioidreceptorcellulär funktion i nucleus accumbens är viktig för hedoniskt driven ätning. Eur J Neurosci 23: 1605–1613. | Artikeln | PubMed |
82. Wardle J, Guthrie CA, Sanderson S, Rapoport L (2001). Utveckling av barnens frågeformulär för ätbeteende. J Child Psychol Psychiatry 42: 963–970. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Woolley JD, Lee BS, Fields HL (2006). Nucleus accumbens opioider reglerar smakbaserade preferenser i livsmedelskonsumtion. Neurovetenskap 143: 309–317. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
84. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO et al, (2005). Frånvaro av ghrelin skyddar mot tidig uppkomst av fetma. J Clin Invest 115: 3573–3578. | Artikeln | PubMed | ISI | ChemPort |
85. Yanovski SZ (2003). Binge ätstörning och fetma 2003: kan behandling av en ätstörning ha en positiv effekt på fetmaepidemin? Int J Eat Disord 34 (Suppl): S117 – S120. | Artikeln | PubMed |
86. Yeomans MR, Gray RW (2002). Opioida peptider och kontroll av mänskligt intagande beteende. Neurosci Biobehav Rev 26: 713–728. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
87. Yeomans MR, Wright P (1991). Lägre behaglighet hos välsmakande livsmedel hos nalmefenbehandlade mänskliga volontärer. Aptit 16: 249–259. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
88. Yeomans MR, Wright P, Macleod HA, Critchley JA (1990). Effekter av nalmefene på utfodring hos människor. Dissociation av hunger och smak. Psykofarmakologi (Berl) 100: 426-432. | Artikeln | PubMed | ChemPort |
89. Zorrilla EP, Valdez GR, Nozulak J, Koob GF, Markou A (2002). Effekter av antalarmin, en CRF typ 1-receptorantagonist, på ångestliknande beteende och motorisk aktivering hos råtta. Brain Res 952: 188–199. | Artikeln | PubMed | ChemPort |