Opioidsystemet i den mediala prefrontala cortexen medierar binge-liknande ätande (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

Källa

Laboratorium för Beroendeframkallande Disorders, Institutioner för farmakologi och psykiatri, Boston University School of Medicine, Boston, MA, USA.

Abstrakt

Binge eating disorder är en beroende-liknande sjukdom som kännetecknas av överdriven livsmedelsproduktion konsumtion inom diskreta tidsperioder.

Denna studie syftade till att förstå opioidsystemets roll inom den mediala prefrontala cortexen (mPFC) i de konsumtions- och motivationsaspekterna av bingeliknande ätande. För detta ändamål utbildade vi hanrotter för att få antingen en sockerrik, mycket välsmakande diet (Palatable råttor) eller en chow diet (Chow råttor) för 1 timme / dag.

Vi då evärderade effekterna av opioidreceptorantagonisten, naltrexon, ges antingen systemiskt eller platsspecifikt i nukleiblocken (NAcc) eller mPFC på ett fast förhållande 1 (FR1) och ett progressivt förhållande schema för förstärkning för livsmedelsproduktion.

Slutligen bedömde vi uttrycket av generna proopiomelanokortin (POMC), pro-dynorfin (PDyn) och pro-enkefalin (PEnk), som kodar för opioidpeptiderna i NAcc och mPFC i båda grupperna.

Välsmakande råttor eskalerar snabbt sitt intag av fyra gånger. När Naltrexone administrerades systemiskt och i NAcc reducerade FR1 svar på livsmedelsproduktion och motivation att äta under ett progressivt förhållande hos både Chow och smakliga råttor; omvänt, när de administrerades i mPFC, var effekterna mycket selektiva för råttor med ätligt ben. Vidare fann vi en tvåfaldig ökning av POMC och en ∼50% reduktion i PDyn-genuttryck i mPFC för smakliga råttor, jämfört med kontrollråttor; emellertid observerades inga förändringar i NAcc.

Våra data tyder på att neuroadaptationer av opioidsystemet i mPFC uppträder efter intermittent tillgång till mycket välsmakande livsmedelsproduktion, som kan vara ansvarig för utvecklingen av binge-liknande ätande.

Beskrivning

Binge ätstörning kännetecknas av överdriven och okontrollerbar matkonsumtion av mycket smakliga livsmedel inom en kort tidsperiod (Avena, Rada och Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al,, 2012). Personer som upplever binge äter beskriver det som en förlust av kontroll under en överkonsumtion av mat, vilket leder till en obekväm fullhet och intensiva känslor av avsky och förlägenhet (Stein et al,, 2007). Binge ätstörningar uppträder ofta i komorbiditet med flera sjukdomar som fetma, diabetes, hjärt-kärlsjukdomar samt andra psykiatriska störningar (Javaras et al,, 2008; Wilfley et al,, 2011).

Betydande ansträngningar har gjorts för att försöka isolera de faktorer som bidrar till utvecklingen av binge ätande (Cottone et al,, 2008b; Hagan och Moss, 1997). En allmänt accepterad hypotes om etiologin för binge äta baseras på den kvalitativa växlingen av smakens smak. Faktum är att begränsningar till "smakliga" livsmedel med låg smaklighet, vanligtvis drivs av upplevda kulturella normer för tunnhet eller hälsa, kan leda till önskan efter mer aptitlösa smakliga livsmedel och främjar överätande. Den systematiska växlingen i smakbarhet resulterar därför i en självförvarande ond cirkel av förbrukning / begränsningsmönsterförbrukning (Laessle et al,, 1989; Polivy och Herman, 1985) och väcker frågan om binge ätstörningar kan betraktas som en beroendeframkallande störning (Corwin och Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al,, 2008b; Cottone, Wang, Park et al,, 2012; Epstein och Shaham, 2010).

Det finns för närvarande inga effektiva farmakoterapier för binge ätstörningar, även om olika experimentella mål har föreslagits (Cottone, Sabino, Steardo et al,, 2008b; Cottone, Wang, Park et al,, 2012). Opioidsystemet har ansetts vara ett av de viktigaste målen för behandling av ätstörningar sedan 1970, på grund av tidiga observationer att opioidantagonister som naltrexon och naloxon kunde minska matintaget (Holtzman, 1974). Senare bevis visade att opioidsystemet var involverat i den bidirektionella moduleringen av utfodringsbeteende, med tanke på förmågan hos morfin att öka aptiten hos råttor med mat som inte berövats (Sanger och McCarthy, 1980). Sedan dessa initiala observationer har en framträdande roll av opioidsystemet i att förmedla smaklighetsförmåga för livsmedel klargjorts och omfattande bevis har visat att nucleus accumbens (NAcc) representerar en nyckelregion som förmedlar dessa effekter (Le Merrer et al,, 2009). Nyare studier har antytt att opioidmoduleringen av hedonisk livsmedelskonsumtion i NAcc är en del av ett mer komplext nätverk, som involverar flera hjärnstrukturer inklusive de prefronto-kortikala regionerna (Mena, Sadeghian och Baldo, 2011).

Även om en omfattande forskningslinje betonar opioidsystemets primära roll i moduleringen av smaklighet och hedonisk utfodring, är det specifika hjärnområdet där opioidsystemet förmedlar binge-liknande ätning fortfarande okänt.

Därför var syftet med denna studie att bestämma om opioidantagonisten naltrexon, administrerad systemiskt, kunde undertrycka konsumtionen av och motivationen att få mycket smakrik mat i en råttbinge-liknande ätmodell. För detta ändamål använde vi en nyutvecklad operantmodell där råttor själv administrerar en mycket smakrik, sockerhaltig kost under begränsade åtkomstvillkor (1 h / dag), som efterliknar de fulländande och motiverande egenskaper som observerats vid binge ätstörning (Cottone, Wang, Park et al,, 2012). Vi fortsatte sedan med att bestämma vilket hjärnområde som var ansvarigt för naltrexons systemiska effekter för att undertrycka konsumtionen och motivationen att få den sockerliga, mycket smakliga kosten. För detta ändamål mikroinficerade vi plats specifikt opioidantagonisten i NAcc-skalet och mPFC. Slutligen utvärderade vi uttrycket av generna preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) och Pro-Enkephalin (PEnk), kodande för opioiderna peptider i NAcc och mPFC efter en historia av binge-liknande äta.

Material och metoder

Ämnen

Male Wistar-råttor (n= 70), 41 – 47 dagar gammal vid ankomst (Charles River, Wilmington, MA) var inrymda i trådövrade, standardplastburar i en 12: 12 h backljuscykel (tänds vid 10: 00 h), i en fukt- (60%) och temperaturkontrollerat (22 ° C) vivarium. Vid ankomst hade råttor tillgång till majsbaserat chow (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kcal) kolhydrat, 13% fett, 21% protein, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) och vatten AD libitum alltid. Förfaranden som anslutits till National Institute of Health Guide till vård och användning av laboratoriedjur (NIH-publikationsnummer 85-23, reviderad 1996) och Principer för laboratoriedjuromsorg (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) och godkändes av Boston University Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). De experimentella förfarandena innefattade inte begränsningar / berövning av mat eller vatten, om inte annat anges.

Läkemedel

Naltrexon, (5a) -17- (cyklopropylmetyl) -4,5-epoxi-3,14-dihydromorfinan-6-en hydroklorid, köptes från Abcam (Cambridge, MA). Naltrexon löstes nyligen i isotonisk filtrerad saltlösning (0.9%) på testdagen. Naltrexon administrerades subkutant (0, 0.03, 0.1 och 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minuter före sessionen och ställts specifikt in i NAcc-skalet och mPFC (0, 5 och 25 ug / sida, bilateral) omedelbart före sessionen. Doser och förbehandlingstider baserades på litteraturen (Bodnar et al,, 1995; MacDonald, Billington och Levine, 2003; Williams och Broadbridge, 2009).

Operativ binge-liknande äta procedur

Personerna utbildades för att själv administrera mat och vatten i enskilda operativa testkamrar beskrivna i detaljer i (Blasio et al,, 2012; Cottone, Wang, Park et al,, 2012). För mer information, se Kompletterande material och metoder.

Utbildning

Den operativa modellen för binge-liknande äta utfördes såsom tidigare beskrivits (Cottone, Wang, Park et al,, 2012). Råttor (n= 70) matades med den vanliga Harlan Teklad-dieten i hemmaburen. Efter en period med anpassning ersattes mat med en AIN-76A-baserad diet, nedan kallad "Chow A / I" (5TUM-diet formulerad som 4 – 5 g extruderade pellets, 65.5% (kcal) kolhydrat, 10.4% fett 24.1% protein, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Råttor tränades för att erhålla operativ självadministrering för mat (45-mg precisionsmatpellets (Chow A / I)) och vatten (100 ul) under ett fast förhållande 1 förstärkningsschema (Cottone et al,, 2009). Dispenser levererade en 45-mg precisionspellets som är identisk med hemburen ~ 5g extruderad diet för att säkerställa att Käk råtters matintag drevs endast av homeostatiska behov (Cottone, Sabino, Roberto et al,, 2009; Cottone et al,, 2008a). Dagliga sessioner utfördes före början av den mörka cykeln och var 1 timmar.

Testning

Efter stabila baslinjeföreställningar i 1 h självadministrationssessionerna inleddes testproceduren. Råttor, matchade för kroppsvikt, daglig matintag, fodereffektivitet, samt vatten och mat som svarade i självadministrationen, tilldelades antingen en "Käk”Kontrollgrupp, som i operantlådorna fick samma 45-mg chow-pellets som erbjuds i träningsfasen, eller en”Välsmakande”Grupp, som istället fick en näringsmässigt komplett, chokladsmak, hög sackaros (50% kcal) AIN-76A-baserad diet, jämförbar i makronäringsmedelskomposition och energitäthet med chowdiet (chokladsmakad formel 5TUL: 66.7% [kcal ] kolhydrat, 12.7% fett, 20.6% protein, metaboliserbar energi 344 cal / 100g; formulerat som 45 mg precisionsmatpellets; TestDiet, Richmond, IN). Denna chokladsmakade diet föredras starkt av alla råttor (Cottone, Sabino, Steardo et al,, 2008a, b). Sessioner genomfördes dagligen.

Progressivt förhållande schema för förstärkning för mat

Efter stabilisering av intaget i den binge-liknande äta proceduren, råttor (n= 53) utbildades i progressivt förhållande för livsmedelsförstärkare (45-mg chow-precision-pellets för Käk grupp och 45-mg chokladsmak, pellets med hög sackarosprecision för Välsmakande grupp). Progressivt förhållande schema för förstärkning för mat utfördes som beskrivits tidigare (Cottone, Sabino, Roberto et al,, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al,, 2008a; Sabine et al,, 2011). För mer information, se Kompletterande material och metoder. I slutet av varje session returnerades ämnen till deras hembur där Chow A / I alltid var tillgängligt AD libitum; sessioner genomfördes dagligen.

Intrakraniala operationer och mikroinfusionsprocedur

Intrakraniala operationer

Efter stabilisering av intaget i operantsessionerna implanterades råttor med intrakraniella kanyler. Stereotaxiska operationer utfördes som tidigare beskrivits (Cottone et al,, 2007; Iemolo et al,, 2012; Sabine et al,, 2007). För mer information, se Kompletterande material och metoder. Kanylkoordinaterna som användes för NAcc-skal och mPFC var A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V -6.0 mm och A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V -3.5 mm. Den interaurala baren sattes till platt skalle (dorsal / ventral: bregma = lambda); koordinaterna baserades på atlasen för Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). En dummy-stilett av rostfritt stål (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) bibehöll patency. Efter operationen fick råttor återhämta sig från det kirurgiska ingreppet under 1 veckan innan det experimentella förfarandet inleddes.

Mikroinfusionsförfarande

För mikroinfusion av naltrexon avlägsnades dummy-stiletten från styrkanylen och ersattes med en rostfritt stålinjektor som utskjuter 1.0 mm för NAcc-skal och 1.5 mm för mPFC bortom spetsen på styrkanylen; injektorn anslöts via ett PE 20-slang till en Hamilton-mikrospruta driven av en mikroinfusionspump (Kd Scientifics / Biologiska instrument, Holliston, MA, USA). Mikroinfusioner levererade en 0.5 pl volym under 2 min; injektorer lämnades på plats under ytterligare en minut för att minimera återflödet. Behandlingar gavs i helt latinska kvadratiska mönster, med 1 – 3 mellanbehandlade behandlingsfria testdagar, där matintaget återgick till basnivån. Råttor fick 3 dagar av anpassning till dagliga skuminjektioner, innan läkemedelsbehandlingarna inleddes. Kanylplacering (Fig 4) verifierades vid slutet av alla tester genom mikroinfusion av India Ink (0.5 | il under 2 minuter). Skivor av 40 um uppsamlades med användning av en kryostat och placeringar verifierades under ett mikroskop. Av 68-råttor som användes för mikroinfusionsstudierna utesluts 3 av processuella skäl, som inkluderade förlust eller tilltäppning av kanyler eller oförmåga att upprätthålla stabil prestanda. I 14 av de återstående 65-råttorna var kanylens position utanför målstället.

Figur 4

Ritning av hjärnskivor i koronråttor. Prickar representerar injektionsställena i (A) NAcc skal och (B) mPFC ingår i dataanalysen.

Kvantitativ realtid PCR

En kohort av Käk och Välsmakande råttor (n= 15) användes för kvantifiering av POMC, PDyn och PEnk peptider mRNA. Djur avlivades 24 h efter den sista dagliga binge-liknande ätessessionen. Stansar av den mediala prefrontala cortex inkluderar både prelimbiska och infralimbiska regioner. Stansar av nucleus accumbens inkluderar både skal- och kärnregioner. Förfaranden utfördes som beskrivits tidigare (Sabine et al,, 2009). För detaljer, se Kompletterande material och metoder.

Statistisk analys

Effekterna av naltrexon på matintag, vattenintag och brytpunkt analyserades med användning av tvåvägs-blandade ANOVA-konstruktioner, med diethistoria som en faktor mellan olika ämnen och Behandling som en faktor inom ämnet, följt av upprepade åtgärder envägs ANOVAs. Effekterna av diethistoria på mRNA-nivåer analyserades med användning av oparade studenter t-tests. Variabler som misslyckades med testet för normalitet analyserades som rankade (Akritas, 1990). De statistiska paketen som användes var Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) och Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Resultat

Effekter av systemisk administrering av opioidantagonisten naltrexon på operativt binge-liknande ätande

Systemadministrering av dosalt beroende av naltrexon reducerade FR1 svarar på mat i båda Käk och Välsmakande grupper (Figur 1A; Behandling: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Kosthistoria X Behandling: F(3,54) = 0.64, ns) Envägs ANOVAs bekräftade effekten av läkemedelsbehandling hos båda Käk (Behandling: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) och Välsmakande råttor (Behandling: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post hoc-analys avslöjade att, även om dosen 0.03 mg / kg var ineffektiv, minskade både 0.1 och 0.3 mg / kg doserna signifikant självadministrering av mat i de två grupperna, jämfört med fordonstillståndet. Dessutom påverkades vattenintaget av behandlingen (Tabell 1; Behandling: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Kosthistoria X Behandling: F(3,54) = 0.76, ns). Envägs ANOVA bekräftade läkemedelsbehandlingseffekten hos båda Käk (Behandling: F(3,27) = 4.97, p<0.007) och Välsmakande (Behandling: F(3,27) = 3.76, p<0.022) råttor. Post hoc-analys avslöjade en signifikant minskning av vattenintaget efter administrering av 0.1 och 0.3 mg / kg doser i Käk råttor och 0.3 mg / kg dos i Välsmakande råttor, jämfört med fordons skick.

Effekter av systemisk behandling med naltrexon (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, subkutant) på (A) självadministration av mat (n= 20) och (B) brytpunkt på ett progressivt förhållande schema för förstärkning (n= 19) i Wistar-råttor av hankön. Paneler representerar M± SEM. .

Effekter av administration av naltrexon på vattenintag

Effekter av systemisk administrering av opioidantagonisten naltrexon på ett progressivt förhållande schema för förstärkning för livsmedel

Naltrexon, administrerat systemiskt, minskade dosberoende av brytpunkten hos båda Käk och Välsmakande råttor (Figur 1B; Behandling: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Kosthistoria X Behandling: F(3,51) = 1.96, ns). Efter en betydande huvudeffekt av behandlingen (Käk grupp; Behandling: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Välsmakande grupp; Behandling: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post hoc-analys visade att dosen 0.3 mg / kg signifikant minskade brytpunkten i båda grupperna.

Effekter av naltrexonmikroinfusion i NAcc-skalet på operativt binge-liknande ätande

Naltrexon mikroinfusion i NAcc dosberoende minskade svaret för mat i båda Käk och Välsmakande gruppen (Figur 2A; Behandling: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Kosthistoria X Behandling: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Envägs ANOVA avslöjade en läkemedelsbehandlingseffekt i båda Käk (Behandling: F(2,18) = 5.72, p<0.01) och Välsmakande råttor (Behandling: F(2,18) = 5.344, p<0.02). Vidare avslöjade post hoc-analys signifikanta minskningar av självadministrering av mat efter behandling med den högsta dosen (25 µg) i båda Käk och Välsmakande grupper. Vattenförbrukningen påverkades inte av läkemedelsbehandlingen (Tabell 1; Behandling: F(2,32) = 2.48, ns; Kosthistoria X-behandling: F(2,32) = 0.65, ns).

Effekt av mikroinfusion med naltrexon (0, 5, 25 µg / sida) i NAcc-skalet på (A) självadministration av mat (n= 18) och (B) brytpunkt på ett progressivt förhållande schema för förstärkning (n= 17) i Wistar-råttor av hankön. Panelen representerar M± SEM. symboler .

Effekter av naltrexonmikroinfusion i NAcc-skalet på ett progressivt förhållande schema för förstärkning för livsmedel

När naltrexon mikrosinficerades i NAcc, en signifikant total minskning av brytpunkten i båda Käk och Välsmakande grupp observerades (Figur 2B; Behandling: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Kosthistoria X Behandling: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Detta resultat bekräftades av det sätt ANOVA utfördes individuellt på var och en av de två grupperna (Käk grupp; Behandling: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Välsmakande grupp; Behandling: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc-analys avslöjade en signifikant minskning av brytpunkten i båda grupperna när doserna 5 och 25 µg mikroinfunderades. Minskningen av brytpunkten var jämförbar i storlek mellan Käk och Välsmakande råttor (50.8% och 53.2%, jämfört med fordonsförhållandena, respektive).

Effekter av naltrexonmikroinfusion i mPFC på operativt binge-liknande ätande

Naltrexon-ställe specifikt mikroinfunderades i mPFC påverkade på olika sätt mat reagerade på Käk och Välsmakande råttor, vilket avslöjats av den betydande interaktionen (Figur 3A; Behandling: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Kosthistoria X Behandling: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Faktum är att medan naltrexon inte påverkade svaret för chow in Käk råttor (Behandling: F(2,12) = 0.68, ns), det dosberoende minskat binge-liknande äta i Välsmakande råttor (Behandling: F(2,18) = 9.25, p<0.002), med post hoc-analys som visade signifikant minskning efter 25 µg-dosen, jämfört med fordonets tillstånd. Därför påverkade naltrexon, mikroinfunderat i mPFC, selektivt binge-liknande äta i Välsmakande råttor, utan att påverka utfodring hos kontrollråttor. Dessutom hade naltrexon ingen effekt på vattenintaget (Tabell 1; Behandling: F(2,30) = 1.89, ns; Kosthistoria X-behandling: F(2,30) = 0.69, ns).

Effekt av mikroinfusion med naltrexon (0, 5, 25 µg / sida) i mPFC på (A) självadministrering av mat (n= 17) och (B) brytpunkt på ett progressivt förhållande schema för förstärkning (n= 17) i Wistar-råttor av hankön. Panelen representerar M± SEM. Symboler anger: .

Effekter av naltrexonmikroinfusion i mPFC på ett progressivt förhållande schema för förstärkning för livsmedel

En tvåvägs ANOVA utförs på brytpunkten av Käk och Välsmakande råttor efter mikroinfusion av naltrexon i mPFC avslöjade en huvudeffekt av läkemedelsbehandling (Figur 3B; Behandling: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Kosthistoria X Behandling: F (2,30) = 1.84, ns). Även om envägs ANOVA-analys avslöjade en effekt av läkemedelsbehandling i Käk grupp (behandling: F(2,18) = 4.43, p<0.027) efter post-hoc-analys skilde sig varken dosen 5 µg eller 25 µg signifikant från fordonets tillstånd. Sannolikt drivs behandlingens signifikanta effekt som anges av ANOVA av en trend mot en ökad brytpunkt efter 5 µg-dosen, jämfört med fordonstillståndet. Å andra sidan, i Välsmakande grupp en betydande huvudeffekt av läkemedelsbehandling kunde observeras (Behandling: F(2,12) = 5.31, p<0.02) och den högsta dosen som mikroinfunderats i mPFC minskade signifikant brytpunkten jämfört med fordonets tillstånd.

Kvantitativ realtid PCR

Kvantitativ PCR i realtid visade att 24 h efter den sista självadministrationssessionen inte visade några signifikanta skillnader i POMC, PDyn och PEnk-uttryck mellan Käk och Välsmakande råttor observerades i NAcc (Figurerna 5A, 5B och 5C). POMC-mRNA-nivåer var emellertid signifikant högre i PFC för Välsmakande råttor, jämfört med Käk råttor (117.9% ökning; Figur 5D). Dessutom nivåer för PDyn uttryck i PFC för Välsmakande råttor var signifikant lägre jämfört med Käk råttor (49.3% reduktion; Figur 5E). Ingen skillnad mellan de två grupperna observerades i PEnk mRNA-nivåerna i PFC (Figur 5F).

Figur 5

POMC, PDyn och PEnk mRNA-uttryck i NAcc (A, B och C) och i mPFC (D, E och F) av manliga Wistar-råttor. Hjärnområden samlades in 24 h efter den senaste dagliga binge-liknande ätessessionen. Uppgifterna representerar M± SEM uttryckt som procent av Käk grupp; .

Diskussion

I den här studien visar vi att opioidantagonisten naltrexon, systemiskt administrerad, inte specifikt minskade konsumtionen och motivationen för att få mat, samt minskade intaget av vatten i båda råttorna som själv administrerar en regelbunden chowdiet och råttor bingeing på en mycket smakrik diet. Viktigare, medan effekterna på både chow och smakligt livsmedelsintag bibehölls när naltrexon mikroinficerades i NAcc-skalet, minskade opioidantagonisten selektivt konsumtionen och motivationen att få mycket smakrik mat, men inte regelbundet chow, när mikroinfunderades i mPFC. För att bekräfta selektiviteten hos beteendevirkningarna som observerades efter mikroinfusionen av naltrexon i mPFC, mRNA-uttrycket av POMC och PDyn dysreglerades dessutom i mPFC, men inte i NAcc, av binge ätande råttor i jämförelse med kontrollråttor. Ingen effekt observerades i genuttrycket av PEnk i något av områdena.

Systemiskt administrerad naltrexon minskade därför dosberoende matkonsumtion av båda Välsmakande och Käk råttor. Systemisk läkemedelsbehandling minskade också motivationen att arbeta, för att erhålla både chow och smakbar diet i ett progressivt förhållande schema för förstärkning, ett validerat beteendeparadigm som används för att bedöma motivationsstyrkan för att förvärva förstärkare (Cottone, Sabino, Roberto et al,, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al,, 2008a). Efter subkutan administrering av den högsta dosen naltrexon var storleken på de maximala effekterna i reduktionen av FR1 svarande och brytpunkten för ett progressivt förhållande schema för förstärkning likadana i de två grupperna (FR1: 58.2% och 54.0%; progressivt förhållande: 40.5 % och 43.3%, jämfört med fordonsförhållandena i Käk och Välsmakande råttor, respektive). Därför innebar effekterna av systemisk naltrexon på livsmedelsintaget sannolikt ett undertryckande av både homeostatisk och hedonisk matningsbeteende (Le Merrer, Becker, Befort et al,, 2009). Intressant nog var effekterna av subkutan administrering av naltrexon inte selektiva för livsmedel, eftersom läkemedelsbehandling också minskade vattenintaget både hos kontrollråttor och hos ätliga råttor i binge. Sammantaget antydde dessa initiala observationer en allmän undertryckande effekt på intagens beteende efter systemisk administrering med opioidantagonisten (Frenk och Rogers, 1979).

I denna studie ville vi avgöra om opioidreceptorer i NAcc-skalet förmedlade de fulländande och motiverande aspekterna av binge-liknande ätande. I själva verket har opioidsystemet i detta område föreslagits vara involverat i moduleringen av de givande egenskaperna hos livsmedel (Carlezon, Devine och Wise, 1995). Här visar vi att naltrexon mikroinfunderat i NAcc-skalet minskade inte bara binge-liknande äta av den mycket smakliga dieten, utan också intaget av regelbundet chow. Ett liknande resultat erhölls när vi testade effekterna av naltrexonmikroinfusion i NAcc-skalet på brytpunkten för ett progressivt förhållande schema för förstärkning för livsmedel. I själva verket minskade läkemedelsbehandlingen på ett kritiskt sätt motivationen att få mat i både ätande och kontrollråttor. Dessa fynd tyder på att opioidreceptorer i NAcc-skalet utövar en allmän modulering av matningsbeteende och förstärker matens effektivitet, oberoende av typen eller utifrån dietens stimulansförmåga. Till stöd för denna hypotese har Kelley och kollegor visat att blockering av μ-opioidreceptorer inom NAcc minskar intaget av både en standard chow-diet och en sackaroslösning (Kelley, Bless och Swanson, 1996). I motsats till vad vi observerade efter systemisk administrering av naltrexon påverkade NAcc-skalinfektion av läkemedlet inte vattenintaget, vilket antydde att opioidreceptorer i detta hjärnregion är specifikt involverade i moduleringen av matningsbeteende, istället för mer generellt i intagande beteende, eller att högre doser behövs för att undertrycka vattenintaget.

Vi undersökte också om opioidsystemet inom mPFC var viktigt för att medla binge-liknande äta av mycket smakrik mat. I vår studie minskade mPFC-mikroinfusion av opioidantagonisten selektivt och dosberoende både konsumtionen och motivationen för att uppnå den mycket smakliga dieten hos råttor med mycket ätande utan att påverka intaget av regelbundet chow hos kontrollråttor. Vattenintaget påverkades inte av läkemedelsbehandling i endera gruppen, vilket tyder på att effekterna är selektiva för utfodring. Fronto-kortikala områden i hjärnan har varit inblandade i modulering av matningsbeteende (Moran och Westerterp-Plantenga, 2012). En ny rapport har också visat att μ-opioidreceptorer inom mPFC spelar en viktig roll för att driva överätande (Mena, Sadeghian och Baldo, 2011).

Det är viktigt att diskutera den alternativa tolkningen att effekterna av naltrexon kan bero på dess snabba diffusion genom hjärnan och periferin, i motsats till andra kvartära derivat opiatantagonister (Vaccarino, Bloom och Koob, 1985; Vaccarino et al,, 1985) som har en låg diffusionshastighet (Schroeder et al,, 1991). I motsats till denna tolkning finns det bevisen att i denna studie naltrexon mikroinfunderades i två olika hjärnområden (NAcc och PFC) i Käk råttor utövade differentiella effekter. Dessutom avslöjade tidsförloppsanalyser av mat som svarade på att naltrexon injicerat i mPFC minskade mat svarande i Välsmakande råttor efter bara 6 minuter efter mikroinfusion (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6, veh vs. 25 μg / sida, p<0.05). På grund av den korta tidsperioden är det mycket osannolikt att den alternativa tolkningen att den observerade effekten kan bero på en CNS-omfattande eller perifer blockad av opioidreceptorer. Dessutom, till stöd för giltigheten av de data som erhållits i denna studie, rapporterar litteraturen i stor utsträckning effekterna av mikroinfunderat naltrexon i specifika områden i hjärnan (Bodnar et al,, 2005). Hypotesen att effekten av naltrexon också kan vara beroende av en lätt diffusion i hjärnområden som är angränsande till Nacc-skalet eller PFC kan inte uteslutas.

En alternativ tolkning av bristen på effekter på matintag efter naltrexonmikroinfusion i den prefrontala cortex av Käk råttor är att den observerade effekten kan bero på en samtidig blockad av mu- och kappa-opioidreceptorer. Även om de två systemen har visat sig ha motsatta modulatoriska effekter i flera processer inklusive belöning, har de visat sig modulera homeostatisk utfodring (som matintaget i Käk djur i denna studie) på liknande sätt. Både mu- och kappa-opioidreceptoraktivering har visats öka matintaget medan deras blockad har visat sig ha anorektiska effekter (Cooper, Jackson och Kirkham, 1985; Gosnell, Levine och Morley, 1986) Därför antyder våra resultat en differentierad roll i moduleringen av ätbeteende som utioidsystemet utövar i NAcc och mPFC; medan NAcc opioidreceptorer verkar vara involverade i en generell modulering av utfodring, oberoende av vilken typ av mat som intas (Kelley, Bless och Swanson, 1996), mPFC-opioidsystemet verkar bara rekryteras efter en historia med begränsad tillgång till en sockerrik, smakrik diet, när råttor tappar hämmande kontroll över maten. Denna hypotes är i överensstämmelse med den högre kognitiva funktionen och komplexa kontrollen av belöningsutvärdering som utövas av mPFC.

Hypotesen om en mer generaliserad, inte livsmedelsspecifik roll av NAcc opioidreceptorer i medling av matningsbeteende, och den selektiva rekryteringen av mPFC stöds av genuttrycksanalys av POMC, PDyn och PEnk. Ingen signifikant skillnad i uttrycket av de tre generna observerades i NAcc när man jämför råttor med ätlig och kontroll. Omvänt, i mPFC, visade råttor med binge ätande en mer än tvåfaldig ökning av POMC-mRNA-nivåerna, åtföljt av en ~ 50% reduktion i mRNA-nivåerna av PDyn, jämfört med kontrollråttor.

POMC- och PDyn-gener har visats uttryckas i båda dessa hjärnområden (Leriche, Cote-Velez och Mendez, 2007; Taqi et al,, 2011; Ziolkowska et al,, 2006). (Bevis visar emellertid att opioidpeptider som frisätts i mPFC också kan komma från cellkroppar som projicerar från olika hjärnregioner (dvs ventral tegmental area (Garzon och Pickel, 2004)), vilket ökar möjligheten att effekterna som observerats i denna studie efter naltrexonmikroinfusion i mPFC kan vara relaterade till variationen i POMC- och Pdyn-uttryck i samma hjärnregion. POMC är föregångaren till endorfiner som företrädesvis binder μ (men också 5) opioidreceptorer (Mansour et al,, 1995medan PDyn är föregångaren till dynorfiner som företrädesvis binder k-opioidreceptorer (Dag et al,, 1998). Omfattande bevis har föreslagit en motsatt roll av μ- och κ-opioidreceptorer i moduleringen av olika processer i hjärnan, inklusive smärtstillande, tolerans, minnesprocesser och belöning (Panorera, 1998; Woolley et al,, 2007). I synnerhet och i överensstämmelse med denna hypotese har μ-opioidreceptorer visat sig att de medier de givande egenskaperna hos mat och vissa missbruksläkemedel (Zhang och Kelley, 2000); å andra sidan har k-opioidreceptorer visats förmedla deras aversiva och dysforiska effekter, och har föreslagits som en del av ett "anti-belöning" -system (Koob och Le Moal, 2001). Ännu viktigare är att den farmakologiska aktiveringen av antingen μ- eller-opioidreceptorer inom den prefrontala cortex har visat motsatta givande effekter: mikroinfusioner av en selektiv μ-opioidreceptoragonist framkallar företrädesvis plats, medan mikroinfusioner av en k-opioidreceptoragonist ger platsaversion (Bals-Kubik et al,, 1993).

En viktig diskussionspunkt är om förändringar i mRNA-uttrycket som observerats i denna studie är beroende av skillnader i kumulativt kaloriintag eller kroppsvikt mellan Käk och Välsmakande råttor. Även om matintag och kroppsvikt inte registrerades i kohorten av djur som användes för den kvantitativa realtids-PCR, har vi tidigare visat att den ovåliknande ätproceduren som används här inte påverkar kumulativt livsmedelsintag eller kroppsvikt. I själva verket visar råttor med mycket ätande överdrivet intag under 1h-åtkomst till den mycket smakliga dieten, men kompenserar under de återstående 23 timmarna på dagen genom att undervisa den vanliga chow-dieten (Cottone, Wang, Park et al,, 2012). Detta avvikande intagsmönster resulterar därför inte i olika kumulativa kaloriintag eller kroppsvikt mellan binge ätande och kontrollråttor (Cottone, Wang, Park et al,, 2012).

Även om likheter mellan överättrings- / restriktionsmönstret vid binge ätstörning och berusnings- / tillbakadragningsmönstret för drogmissbruk har föreslagits (Epstein och Shaham, 2010), om den djurmodell som användes i denna studie också kan vara användbar för studiens negativa symptomatologi förknippad med borttagande från den mycket smakliga maten är okänt. Det ökade uttrycket av POMC ("pro-belöning" -system) och det minskade uttrycket av Pdyn ("anti-belöning" -system) som observerats här efter 24h tillbakadragande från den smakliga dieten tyder på att djuren sannolikt inte upplever ett negativt känslomässigt tillstånd. För att ta itu med denna viktiga aspekt av dietcykling behövs emellertid ytterligare studier som bedömer känslomässighet och potentiellt involvering av stresssystem (t.ex. kortikotropinfrisättande faktor). Därför kan de differentiella förändringarna i genuttrycket av POMC och Pdyn observerade i mPFC verkligen tolkas som en allmän förstärkning av de givande egenskaperna hos smakliga livsmedel, vilket kan vara en följd av eller driva binge ätande hos dessa försökspersoner.

Sammantaget stöder resultaten från denna studie hypotesen om att opioidsystemet i hjärnans prefronto-kortikala regioner är involverat i kontrollen av foderbeteende och utvidgar det till det specifika sammanhanget för det dåligt anpassade intaget av mycket smakrik mat som observeras i binge eaters (Mena, Sadeghian och Baldo, 2011). Fronto-kortikala regioner i hjärnan spelar en viktig roll i belöningsutvärdering och beslutsfattande (Clark et al,, 2008); omfattande litteratur visar att personer som drabbats av missbruk och ätstörningar med binge ätbarhet visar dysfunktioner i mPFC, som är förknippade med förändrad belöningsutvärdering (Boeka och Lokken, 2011). Våra beteendemässiga, farmakologiska och molekylära observationer stödjer därför hypotesen att opioidsystemet är en nyckelförmedlare för hedonisk utfodring (Nathan och Bullmore, 2009) och föreslår att neuro-anpassningar av opioidsystemet i mPFC kan vara ansvariga för hyperutvärderingen av mycket smakliga livsmedel, vilket leder till att kontrollen över ätan förloras.

Extramaterial

Suppmaterial

Klicka här för att visa.^{(35K, doc)}

Erkännanden

Vi tackar Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla och Sishir Yeety för tekniskt bistånd, samt Tamara Zeric för redaktionellt stöd. Denna publikation möjliggjordes av bidragsnummer DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 och AA016731 från National Institute on Drug Abuse (NIDA), National Institute of Mental Health (NIMH) och National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) , av Peter Paul Career Development Professorship (PC) och av Boston Universitys forskarutbildningsprogram (UROP). Innehållet är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis National Institutes of Health.

fotnoter

Författarnas bidrag

AB, PC och VS var ansvariga för studiekonceptet och designen. AB, PC och VS utförde beteendemässiga och molekylära experiment. AB och PC utförde dataanalys. PC, VS och LS hjälpte till med tolkningen av fynd. AB och PC utarbetade manuskriptet. PC, VS och LS gav kritisk översyn av manuskriptet för viktigt intellektuellt innehåll. Alla författare har kritiskt granskat innehåll och godkänt slutlig version för publicering.

Referensprojekt

Akritas MG. Metoden för rangtransformering i vissa tvåfaktorkonstruktioner. Journal of the American Statistical Association. 1990; 85 (409): 73-78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, överdrivet sockerintag. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20 – 39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomiska platser som förmedlar de motiverande effekterna av opioider som kartläggs av det konditionerade platspreparatet hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. En modifierad justeringsfördröjningsuppgift för att bedöma impulsivt val mellan isokaloriska förstärkare i icke-berövade hanråttor: effekter av 5-HT (2) A / C och 5 -HT (1) En receptoragonist. Psykofarmakologi (Berl) 2012; 219 (2): 377 – 386. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Allmänna, mu- och kappa-opioidantagonister i nucleus accumbens förändrar matintag under berövande, glukopriviska och smakliga förhållanden. Brain Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
Bodnar RJ, Lamonte N, Israel Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Ömsesidiga opioid-opioid-interaktioner mellan det ventrale tegmentala området och nucleus accumbens-regioner i medling av ag agonist-inducerad utfodring hos råttor. Peptider. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Prefrontala system engagemang i binge äta. Ät vikt oordning. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Habitbildande verkningar av nomifensin i nucleus accumbens. Psykofarmakologi (Berl) 1995; 122 (2): 194 – 197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Differensiella effekter av isolerade och ventromediala prefrontala cortexskador på riskabla beslut. Hjärna. 2008; 131 (Pt 5): 1311 – 1322. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfiner och matintag: kappa opioidreceptoragonister och hyperfagi. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing råttor: en modell av intermittent överdrivet beteende? Aptit. 2006; 46 (1): 11-15. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Symposiumöversikt – Matberoende: fakta eller fiktion? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Matning av mikrostruktur i dietinducerad fetma mottagliga kontra resistenta råttor: centrala effekter av urocortin 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487 – 504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Rekrytering av CRF-system förmedlar den mörka sidan av tvångsmat äta. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (47): 20016 – 20020. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermittent tillgång till föredragen mat minskar den förstärkande effektiviteten hos chow hos råttor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opioidberoende förväntad negativ kontrast och binge-liknande äta hos råttor med begränsad tillgång till mycket föredragen mat. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonism of Sigma-1 Receptors Block Compulsive-Like Eat. Neuropsychopharmacology. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
Dag R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prodynorfinbearbetning med proproteinkonverteras 2. Klyvning vid enstaka basrester och förbättrad bearbetning i närvaro av karboxypeptidasaktivitet. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Ostar-äta råttor och frågan om matberoende. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. De undertryckande effekterna av naloxon på mat och vattenintag hos råtta. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Ultrastrukturell lokalisering av Leu5-enkephalin immunoreaktivitet i mesokortikala nervceller och deras inmatningsterminaler i råttventralt tegmentalt område. Synapse. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Stimulering av matintag av selektiva agonister av mu-, kappa- och delta-opioidreceptorer. Life Sci. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
Hagan MM, Moss DE. Persistens av binge-äta mönster efter en historia av begränsning med intermittenta anfall av återfödning på smakrik mat hos råttor: konsekvenser för bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
Holtzman SG. Beteendeeffekter av separat och kombinerad administration av naloxon och d-amfetamin. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Uttag från kronisk, intermittent tillgång till en mycket smakrik mat framkallar depressivt liknande beteende hos råttor. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Javaras KN, Pope HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Samtidig förekomst av binge ätstörningar med psykiatriska och medicinska störningar. J Clin Psychiatry. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Undersökning av effekterna av opiatantagonister som infunderas i kärnans åkare på matning och sackarosdryckning hos råttor. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogberoende, dysregulering av belöning och allostas. Neuropsychopharmacology. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Beteendemässiga och biologiska korrelationer av kostbegränsning i normalt liv. Aptit. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Belöningsbearbetning av opioidsystemet i hjärnan. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379 – 1412. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Förekomst av pro-opiomelanocortin mRNA i råttmedialt prefrontalt cortex, nucleus accumbens och ventral tegmental område: studier med RT-PCR och in situ hybridiseringstekniker. Neuropeptider. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Effekter av opioidantagonisten naltrexon på utfodring inducerad av DAMGO i det ventrale tegmentala området och i nucleus accumbens skalregionen i råtta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Opioidreceptor-mRNA-uttryck i råttens CNS: anatomiska och funktionella implikationer. Trender Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induktion av hyperfagi och kolhydratintag genom mu-opioidreceptorstimulering i omskrevna regioner i frontala cortex. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Den potentiella rollen och underskotten i frontala kortikala hjärnområden som är involverade i verkställande kontroll av matintaget. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625 – 626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. Från smakhedonik till motiverande drivkraft: centrala mu-opioidreceptorer och binge-äta beteende. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu-Motståndande åtgärder från kappa-opioidreceptorn. Trender Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. Råttahjärnan i stereotaxiska koordinater. Andra edn. Orlando: Academic Press; 1986.
Polivy J, Herman CP. Bantning och binging. En kausal analys. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Aktivering av sigma-receptorer inducerar binge-liknande dricka i sardiska alkohol-föredragna råttor. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (6): 1207-1218. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, en mycket potent mu opioidagonist, påverkar tvåfaset etanolintag i sardiska alkoholföredragna råttor. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 192 (4): 537 – 546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Sigma-receptorantagonisten BD-1063 minskar etanolintag och förstärkning i djurmodeller för överdrivet drickande. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6): 1482-1493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Differensiella effekter av morfin på mat och vattenintag i råttor som är matberövade och fritt matade. Psykofarmakologi (Berl) 1980; 72 (1): 103 – 106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Metylnaloxonium diffunderar långsammare från råttahjärnan än naloxon efter direkt intracerebral injektion. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Vad driver binge i binge ätstörning ?: En prospektiv undersökning av föregångare och konsekvenser. Int J Eat Disord. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Prodynorfin-promotor SNP associerad med alkoholberoende bildar icke-kanoniskt AP-1-bindningsställe som kan påverka genuttryck i mänsklig hjärna. Brain Res. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blockad av nucleus accumbens opiatreceptorer dämpar intravenös heroinbelöning hos råtta. Psykofarmakologi (Berl) 1985; 86 (1 – 2): 37 – 42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Effekter av intracerebroventrikulär administrering av metylnaloxoniumklorid på självadministrering av heroin hos råtta. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge äta, humör och livskvalitet hos ungdomar med typ 2-diabetes: baslinjedata från dagens studie. Diabetesomsorg. 2011; 34 (4): 858-860. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Naltrexons styrka för att reducera självadministrering av etanol hos råttor är större för subkutan kontra intraperitoneal injektion. Alkohol. 2009; 43 (2): 119-126. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Motsatta effekter av intra-nucleus accumbens mu och kappa opioidagonister på sensorisk specifik mättnad. Neuroscience. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Förbättrat intag av fettrik mat efter striatal mu-opioidstimulering: mikroinjektionskartläggning och fos-uttryck. Neuroscience. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Contingency bidrar inte till effekterna av självadministration av kokain på prodynorfin- och proenkefalingenuttryck i råttens förhjärna. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]