Optogenetiska och kemogenetiska insikter i livsmedelsberoende hypotesen (2014)

Fetma diagnostiseras kliniskt med en enkel formel baserad på personens vikt och höjd (kroppsmassaindex), men är förknippad med en mängd andra beteendessymtom som troligtvis är neurologiskt ursprung. Under de senaste åren har många forskare frågat om liknande beteendemässiga och kognitiva förändringar inträffar i narkotikamissbruk och fetma, vilket låter många diskutera potentialen för ”matberoende”. Framsteg när det gäller att förstå kretsarna som ligger bakom både matningsbeteenden och narkotikamissbruk kan göra det möjligt för oss att överväga denna fråga med tanke på nervkretsar för att komplettera beteendeperspektiv. Här granskar vi framstegen i förståelsen av dessa kretsar och använder dem för att överväga om att jämföra jämförelser med drogberoende är användbart för att förstå vissa former av fetma.

Drogberoende är en kronisk, återfallande störning som kännetecknas av fysiska tecken som tolerans och tillbakadragande, liksom känslomässiga och beteendemässiga symtom som känsla av begär och tvångsmässig belöningssökande. Tolerans beskriver ett fenomen där högre doser av ett läkemedel krävs för att uppnå en effekt, medan tillbakadragande tecken beskriver en rad fysiologiska och emotionella konsekvenser som uppstår när en missbrukare slutar ta ett läkemedel. De beteendeförändringar som är förknippade med narkotikamissbruk kan i stort sett grupperas i tre huvudkategorier (Koob och Volkow, 2010). För det första har läkemedel och tillhörande signaler starka effekter på förstärkningsprocesser, vilket får läkemedelsriktat beteende att bli tvångsmässigt. För det andra åtföljs narkotikamissbruk av försämrade hämmande kontrollprocesser, som normalt fungerar som bromsar på beteende. Slutligen kompletteras narkotikamissbruk av negativa känslomässiga tillstånd som ångest och depression, vilket kan fungera som triggers för att driva vidare användning av droger. I själva verket är drogabstinenser människor och djur mest utsatta för återfall under perioder av emotionell stress eller svårigheter (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Dessa tre klasser av symtom kan återspegla förändringar i olika kretsar, som arbetar tillsammans för att underlätta droganvändning hos beroende personer. Vi kommer att beskriva nya optogenetiska och kemogenetiska studier som har tillhandahållit hypotetiska kartor över vad detta kretslopp kan vara.

Begreppet ”matberoende” infördes i litteraturen i 1950s (Randolph, 1956), men det fanns få publicerade studier om detta ämne under de följande 60-åren. Istället adresserade ett stort antal forskare narkotikamissbruk under denna tid (figur (Figure1) .1). Detta har förändrats under mycket senare år, under vilket ett litet men växande antal forskare har börjat undersöka matberoende. Moderna forskare är i en idealisk position för att undersöka denna koppling, eftersom USA och många andra länder har förankrat sig i en fetmaepidemi som måste åtgärdas (Centers for Disease Control, 2013), och samhällelig acceptans av ”matberoende” är vanligt, vilket framgår av det stora antalet stödgrupper för överätande, många av dem baserade på 12-stegramen som utvecklats för att hantera drog- och alkoholberoende (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Faktum är att flera mått på substansanvändning (särskilt cigarettrökning) i USA har minskat under de senaste decennierna, medan förekomsten av fetma har ökat stadigt (Centers for Disease Control, 2013).

 

Figur 1

Antal publicerade artiklar per år från 1912 – 2012 som innehåller termen ”drogberoende” eller ”matberoende” i titeln eller abstrakt. Resultat från en Pubmed-sökning på 11 / 08 / 13, med hjälp av verktyg från Neuroscience Information .

Liksom narkotikamissbruk är fetma en komplex störning med flera orsaker och symtom. Till exempel har ett litet antal överviktiga individer monogena receptormutationer (såsom i leptin- och melanokortinreceptorerna) som orsakar extrem viktökning (Farooqi och O'Rahilly, 2008). Men majoriteten av fetma som har utvecklats under de senaste 30 åren tros emellertid inte vara ett resultat av monogena mutationer, utan snarare förändringar i vår livsmedelsförsörjning och livsstil under denna tid (Farooqi och O'Rahilly, 2008). De beteendemässiga tecken och symtom som är förknippade med denna fetma kan löst kartläggas till samma kategorier som narkotikamissbruk: tvångsmässig överförbrukning, svårigheter att kontrollera intaget av mat och uppkomsten av negativa känslomässiga tillstånd som ångest och depression (Kenny, 2011a; Sharma och Fulton, 2013; Sinha och Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Därför är det möjligt att kretsförändringarna som ligger bakom dessa processer i fetma liknar de som uppstår under narkotikamissbruk. Det är emellertid värt att notera att specifika feta individer, som narkotikamissbruk, ofta uppvisar undergrupper av dessa dysfunktioner, så att en person troligen uppvisar olika specifika symtom och förändringar i kretslopp. Dessutom beror utfodring på homeostatiska matningskretsar som är avgörande för överlevnad, en tydlig skillnad från drogberoende.

Konceptuellt har utfodring ofta betraktats som en produkt från två oberoende nätverk som integrerar och kontrollerar matintag, hunger och hedoniskt nöje (Kenny, 2011b). Förutom belöningskretsar som troligen bidrar till både drogberoende och fetma, reglerar ett homeostatiskt system också livsmedelsintag baserat på kaloribehov genom att cirkulera blodburna faktorer som glukos, fria fettsyror, leptin, ghrelin och insulin (Myers och Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Dessa engagerar hypotalamik och hjärnstamkretsar för att främja eller trubbiga utfodringssvar, vilket bidrar till normal energibalans. Detta är ett sätt på vilket fetma skiljer sig från narkotikamissbruk, eftersom fetma kan återspegla förändringar i homeostatisk matningskrets, utöver förändringar i belöningskretsar. Det är viktigt att nya verktyg har utvecklats som gör det möjligt för neurovetenskapsmän att manipulera kretsar med enastående precision och kontroll (Fenno et al., 2011; Rogan och Roth, 2011; Tye och Deisseroth, 2012). I denna översikt beskriver vi ny forskning om kretsarna som ligger till grund för både utfodring och narkotikamissbruk och diskuterar i vilken utsträckning analys av kretsarna kan kasta nytt ljus på likheter och skillnader mellan fetma och narkotikamissbruk.

Kretsar som förmedlar homeostatisk utfodring

Att studera mekanismerna för homeostatisk matintag är utmanande på grund av långsam temporär kinetik av parametrarna som medlar växeln mellan hunger och mättnad. Hormoner måste släppas från perifera vävnader, resa till hjärnan och signalera näringsavkännande nervceller för att leda livsmedelssökande och konsumtionsbeteende. Dessa långvariga förändringar i energifattningen hindrar avsevärt undersökningen av de bidragande förhållandena mellan bristkänsliga sensoriska system och de nedströms hjärnkretsar som de använder. För att sidstega denna svårighet kan manipulation av molekylärt omskrivna näringsavkännande neuroner användas för att bevisa den centrala kontrollen av utfodring. När de identifierats kan de afferenta och efferenta vägarna som modulerar både hunger och mättnad analyseras ytterligare i detalj (Sternson, 2013).

Den bågformiga kärnan (ARC) i hypothalamus utgör en mängd olika celltyper som är idealiskt belägna för att integrera blodburna signaler frigjorda från perifera vävnader, då ARC vilar vid hjärnbasen intill den tredje ventrikeln och medianeminens . Specifikt har två distinkta ARP-subpopulationer, orexigeniskt agouti-relaterat protein (AGRP) och anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) neuroner väsentligen kopplats till förändringar i matintaget. Båda heterogena subtyperna stimuleras och inhiberas omvänt av det fett-härledda hormonet leptin (Myers och Olson, 2012) och energisignalerna glukos (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) och insulin (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Dessutom aktiveras AGRP-neuroner direkt av det hungerfrämjande tarmhärledda hormonet ghrelin (Cowley et al., 2003; van den Top et al., 2004). Ytterligare att stärka deras respektive bidrag till ätande, farmakologiska injektioner i hjärnan hos neuromodulatorerna frigjorda av AGRP-neuroner, peptiderna AGRP och neuropeptid Y (NPY) eskalerar utfodring (Semjonous et al., 2009), medan a-melanocytstimulerande hormon (a-MSH) och adrenokortikotrofiskt hormon (ACTH), frisatt från POMC-neuroner, dämpar matintaget (Poggioli et al., 1986).

Optogenetisk eller kemogenetisk (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) aktivering av AGRP-neuroner är tillräcklig för att snabbt framkalla glukos matintag, även i kalorier fyllda djur, vilket kopplar aktivering av dessa neuroner till uppfattningen av hunger och efterföljande utfodring. Det är viktigt att konsumtionsgraden är beroende av både antalet exciterbara neuroner och stimuleringsfrekvensen (Aponte et al., 2011). Kronisk aktivering av dessa neuroner och den resulterande hyperfagi och minskade energiförbrukningar leder till markant viktökning, åtföljd av ökade fettlager (Krashs et al., 2011). Vidare driver neuromediatorerna frisatta av AGRP-nervceller bifasiska utfodringsepisoder med GABA och / eller NPY som främjar akut matintag medan peptiden AGRP organiserar matkonsumtionen i en försenad, kronisk skala (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Intressant nog visar djur med akut stimulerade AGRP-nervceller under en normal viloperiod, i frånvaro av mat, intensiv, oförminskad lokomotorisk aktivitet som är fullständigt omvänd i närvaro av mat, vilket starkt tyder på en födsningsroll för dessa neuroner (Krash et al., 2011). Vidare ökar fjärr AGRP-induktion signifikant ett djurs vilja att arbeta för mat i en klassisk nosepoke-analys (Krashs et al., 2011).

För att undersöka de nedströms funktionella bidragen från AGRP-neuroner vid utfodring fotostimulerades långsiktiga axonprojektioner och det resulterande matintaget utvärderades. Selektiv terminalfältaktivering i paraventrikulär (PVN) hypotalamus framkallade matning i samma storlek som direkt somatisk AGRP-aktivering, vilket innebär en avgörande roll för nervceller på detta hjärnställe när det gäller att dirigera aptit signalering (Atasoy et al., 2012). För att definitivt demonstrera detta användes två former av kemogenetisk hämning för att tystna majoriteten av PVN-neuroner, vilket resulterade i eskalerade AD lib matintag och motivation att arbeta för mat. Vidare transkriberades eleganta ocklusionsstudier, varvid AGRP avferenter till PVN och nedströms PVN-neuroner markerade med ett musoxytocin (OXT) promotorfragment, med kanalhodopsin-2 (ChR2) och samtidigt fotostimulerades, vilket fullständigt reverserade AgRP → PVN-framkallade ökning i matintag. Slutligen, genom att tillämpa kombinatoriska opto- och kemogenetiska manipulationer med farmakologi, implicerade alternativa nedströmskretsar av AGRP-neuroner för att framkalla matningsbeteende. Nyligen avslöjades det att AGRP-axonala utskott till bäddkärnan i stria terminalis (BNST), lateral hypothalamus (LH) eller paraventrikulär thalamus (PVT), förutom PVN, är tillräckliga för att driva matning (Betley et al., 2013; måste lägga till denna ref PMID: 24315102). Det är viktigt att distinkta AGRP-axonprojektioner som är inriktade på olika anatomiska hjärnregioner härrör från specifika subpopulationer, varigenom en "en-till-en" axon-säkerhetskonfiguration för AGRP-neuroner styr nedströms-anslutning (Betley et al., 2013).

Omvänt till experiment som testar AGRP-tillräcklighet, visade verktyg som används för att akut undertrycka AGRP-nervceller deras nödvändighet vid utfodring (Krash et al., 2011), som parallellt med det hypofagiska svaret hos djur efter villkorad ablation av dessa celler (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Denna neurala ablationsmetod ledde till identifiering av en anorexikrets i parabrachialkärnan (PBN; Wu et al., 2009), som får hämmande inmatning från AGRP-neuroner (Atasoy et al., 2012) och kritisk excitatorisk inmatning från kärnan i den ensamma kanalen (NTS), som i sin tur aktiveras via serotonergiska utskott från raphe magnus och obscurus (Wu et al., 2012). Notera att akut upphävande av glutamatergisk signalering från PBN ökar matintaget, vilket innebär vikten av väckande ton från detta anatomiska område för att styra foderbeteendet (Wu et al., 2012). För att ytterligare demonstrera att PBN har nyckelreglerare för aptit, har en ny krets, markerad med kalcitonin-genrelaterade peptiduttryckande neuroner, som projiceras till den centrala kärnan i amygdala visat sig förmedla foderrespons (Carter et al., 2013).

Direkta POMC-manipulationer har motsatt effekt på aptiten som kronisk optogenetisk och kemogenetisk (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) aktivering av denna ARC-population minskar matintaget. Denna effekt kräver intakt melanokortinsignalering, eftersom möss med konstitutivt-undertryckta melanokortin-4-receptorer inte lyckades uppvisa detta hypofagiska svar (Aponte et al., 2011). Vidare dämpar akut stimulering av POMC-nervceller i NTS matintaget med snabbverkande kinetik (timmar) mot de långsammare ARC-uttryckande POMC-neuronerna (dagar) (Zhan et al., 2013). Emellertid är endast de senare nödvändiga för att förmedla mättnad eftersom akut ablation av ARC-uttryckande POMC-neuroner orsakar hyperfagi och fetma (Zhan et al., 2013). Ytterligare studier som undersöker både nedströmsmål och uppströmskretsar som reglerar dessa AGRP- och POMC-nervceller krävs för att ta upp ett funktionellt, kopplingsschema som modulerar aptitkontroll.

Även om detta eleganta arbete har klargjort mycket av de viktiga kretsarna som styr homeostatisk utfodring under naturliga förhållanden, är det inte klart om plasticiteten i detta kretslopp bidrar till beteendeförändringar som är förknippade med fetma, och inte heller om inriktningen på denna krets är effektiv för långsiktig viktminskning ( Halford och Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Även om överviktiga människor äter mer, är det inte klart om överviktiga människor upplever starkare uppfattningar om hunger eller reducerade upplevelser av mättnad, utöver det fysiologiska behovet att äta mer för att upprätthålla en större kroppsstorlek (French et al., 2014). Framtida studier kan undersöka den inneboende bränningen av dessa neurala populationer, liksom plasticitetsmekanismer bland dessa neuroner för att hantera detta. På ett spännande sätt demonstrerade en nyligen genomförd studie genetisk störning av AgRP-nervaktivitet från utveckling eller postnatal abulation av dessa neuroner förbättrade utforskande beteende och intensifierade svar på kokain, vilket indikerar att förändringar i dessa nervceller kan bidra till beteendemässig plasticitet associerad med andra hjärnregioner (Dietrich et al. , 2012). Kroniska manipulationer av dessa kretsar kan adressera i vilken utsträckning dessa kretsar förändras i fetma, liksom deras terapeutiska potential för långsiktig viktminskning.

Utöver homeostatisk utfodring

Bevis för djurens potential att delta i icke-homeostatisk utfodring visades i klassisk elektrisk stimulering och lesionsförsök av den laterala hypotalamusen (Delgado och Anand, 1953; Marglar och åldrar, 1962; Klok, 1974; Markou och Frank, 1987), vilket kan få gnagare att äta långt bortom homeostatiska behov. Det senaste arbetet har klargjort att detta troligtvis berodde på hämmande prognoser från BNST, markerat av Vesicluar GABA-transporter (VGAT) till LH (Jennings et al., 2013). Optogenetisk stimulering av dessa GABAergic-projektioner framkallade robust utfodring i mättade möss och tid tillbringad i en utsedd matzon, medan hämning av dessa prognoser minskade utfodringen hos hungriga möss. Intressant nog avslöjade dessa dubbelriktade optogenetiska störningar att denna GABA^BNST→ Glutamat^LH kretsen hade stort inflytande på motiverande valens. Manipulering av denna väg i en orexigen riktning väckte aptitfulla, belönande svar som bedömdes med hjälp av realtidsställe och självstimuleringsanalyser, medan manipulation i anorexigenisk riktning framkallade aversiva svar (Jennings et al., 2013). Anmärkningsvärt visade samma studie både nödvändighet och tillräcklighet för en glutamatergisk subpopulation av neuroner i LH präglad av uttrycket av Vglut2 (glutamattransportör 2; Jennings et al., 2013). Medan manipulationer av LH kan ge en rad effekter på motiverat beteende (inklusive fullständig upphörande av utfodring) (Hoebel, 1971; Klok, 1974), optogenetisk stimulering av dessa VGAT^BNST→ VGLUT^LH prognoser eller direkt optogenetisk hämning av VGLUT^LH neuroner producerade specifikt glupskt matningsbeteende, vilket tyder på att uttryckliga hypothalamiska afferenta prognoser eller populationer av LH-neuroner sannolikt stöder olika aspekter av matningsbeteende. Denna punkt har noterats i decennier (Wise, 1974), men uppkomsten av nya verktyg och tekniker har gjort det möjligt för utredare att förstå mer specifikt vilka neurala populationer och prognoser som stöder olika aspekter av matningsbeteende.

Begär och tvångsmässig konsumtion av matbelöningar

Begär är en viktig del av narkotikamissbruk, som tros ligga till grund för den tvångsmässiga konsumtionen av missbruk av droger (Koob och Volkow, 2010). Feta människor upplever ofta sug efter mat också, och kretsarna som korrelerar med begär i fetma verkar likna det i narkotikamissbruk (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Detta inkluderar dopaminergiska kretsar, och anpassningar i dessa strukturer kommer troligtvis att vara ansvariga för ökad sug i både drogberoende och fetma (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). De största populationerna av dopaminerga nervceller är bosatta i mellanhjärnan, i substantia nigra pars compacta (SNc) och det ventrala tegmentalområdet (VTA). Optogenetisk aktivering av dopaminerga nervceller i möss underlättade positiv förstärkning under livsmedelsökande beteende i en operativ uppgift (Adamantidis et al., 2011) utöver ett mer generaliserat platspreferenstest (Tsai et al., 2009). Liknande positiva förstärkningsegenskaper, som bedömdes genom intrakraniell självstimulering, av dessa neuroner observerades hos råttor (Witten et al., 2011). GABAergiska neuroner i VTA hämmar direkt dopaminerge VTA-celler och optogenetisk aktivering av de förstnämnda är tillräcklig för att driva konditionerad platsaversion såväl som fulländande beteende (Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012). Spännande, under de förhållanden som användes i Adamantidis-studien, var stimulering av dopaminerga terminaler enbart inte förstärkande, även om det underlättade en positiv förstärkning av livsmedelsbibehållet beteende (Adamantidis et al., 2011). Detta antyder att det kan finnas ett speciellt förhållande mellan förstärkning i utfodringsförhållanden, så att djur har en lägre tröskel för att lära sig om matrelaterad information än annan information.

De förstärkande verkningarna av dopamin beror sannolikt på dopaminberoende plasticitet på eller inom striatal neuroner som mottar insatser från dopaminerga strukturer i mitten av hjärnan. Dessa är huvudsakligen medelstora spiny neuroner som uttrycker antingen dopamin D1- eller D2-receptorn, känd som direktväg (dMSNs) respektive indirekt vägmedium spiny neuroner (iMSNs) (Gerfen et al., 1990). En modell för hur dessa striatalpopulationer kontrollerar beteende infördes i slutet av 1980, och kallas ibland den "klassiska modellen" av basal ganglia-kretsar (Albin et al., 1989). Baserat till stor del på anatomiska studier, antagde dessa författare att aktivering av dMSN: er underlättade motorutgången, medan aktivering av iMSN: er inhiberade motorutgången. Explicit test av denna modell har stött den och visat att direktväg främjar rörelse, medan den indirekta vägen hämmar rörelse (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Men precis som dopamin kan främja både förstärkning och rörelse, uppvisar dMSN och iMSN också ett motsatt inflytande över förstärkning, vilket kan antyda fysiologiska samband mellan rörelse och förstärkning (Kravitz och Kreitzer, 2012). Dopamin D1-receptorn är en exciterande Gs-kopplad receptor, och således kan dopamin väcka dMSN genom denna receptor (Planert et al., 2013), som kan vara en integrerad del av förstärkningsegenskaperna hos dopamin. I själva verket är optogenetisk stimulering av dMSN: er tillräcklig för att driva operativ förstärkning hos möss (Kravitz et al., 2012) och modulering av dMSNs-aktivitet kan modulera förstärkningsegenskaperna hos kokain och amfetamin (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) och naturliga belöningar (Hikida et al., 2010) på ett sätt som överensstämmer med effekterna av direkt dMSN-stimulering. Dopamin D2-receptorn är en hämmande Gi-kopplad receptor, och därmed hämmar dopamin iMSN genom denna receptor (Planert et al., 2013). Optogenetisk aktivering av D2-receptor som uttrycker iMSN: er främjar aversion (Kravitz et al., 2012) och minskar också preferensen (Lobo et al., 2010) och självadministrering av kokain (Bock et al., 2013). I överensstämmelse med detta förbättrar kemogenetisk hämning av dessa neuroner de givande egenskaperna hos amfetamin och kokain (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). På samma sätt, när råttor med livsmedel som berövats fick ett val mellan smaklig mat (chokladkakor) och deras normala chow, ökade D1-agonisten SKF 38393 sin preferens för den smakliga maten, medan D2-agonisten quinpirol minskade den (Cooper och Al-Naser, 2006). På detta sätt kan frisättning av dopamin främja förstärkning genom två oberoende basala ganglia-kretsar. Dopamin kan främja förstärkning genom aktivering av dMSN: er och aktivitet genom den direkta vägen, liksom genom hämning av iMSN: er och aktivitet genom den indirekta vägen (Kravitz och Kreitzer, 2012).

Medan dopaminfrisättning normalt minskas när djur lär sig förstärkningsförhållanden, kan sackarosbingning upprepade gånger framkalla höga nivåer av dopaminfrisättning, vilket upprepade gånger ger en förstärkningssignal efter beteenden riktade mot dessa livsmedel (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Huruvida upprepad dopaminfrisättning sker med hög fetthalt eller andra smakliga dieter är inte känt. Den upprepade frisättningen av dopamin under sackarosbingning kan vara liknande det som händer med beroendeframkallande läkemedel, som också fortsätter att stimulera dopaminerg funktion genom farmakologiska åtgärder, oavsett hur väl djuret har lärt sig sambandet mellan ett beteende och läkemedelsleverans (Di Chiara och Imperato, 1988). Därför, eftersom djur konsumerar sådana dieter, kan dopaminmedierade förstärkningsprocesser uppträda vid upprepade och superfysiologiska nivåer. Faktum är att fetma har förknippats med förbättrad aktivitet i områden i hjärnan som bearbetar salience och belöning som svar på visuella matstimuli (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), även om andra studier har rapporterat motsatta fynd på denna punkt (Stice et al., 2010). Det är viktigt, särskilt när man överväger likheter och skillnader mellan narkotikamissbruk och sackarosberoende, olika submängder av striatal neuroner aktiveras när djur själv administrerar kokain mot mat eller vatten, vilket indikerar att olika "funktionella enheter" i basala ganglia kan underverka beteenden riktade mot läkemedel mot livsmedelsförstärkare (Carelli et al., 2000). Trots denna funktionella organisation är det möjligt att liknande patologiska förändringar i dopaminmedierade förstärkningsprocesser kan bidra till tvångsmässig konsumtion i delmängden av striatalenheter som underlägger både mat och drogberoende. Ovanstående studier belyser vägar som kan modulera de förstärkande egenskaperna för missbruk av droger och antyder att dessa vägar kan förändras i drogberoende. Detta är emellertid bara en komponent av beroende, som är en komplex sjukdom som involverar många hjärnkretsar. Förutom läkemedelsmedierad förstärkning genom basala ganglia-kretsar som beskrivs ovan, medierar andra kretsar försämringar i hämmande kontroll och uppkomsten av negativa emotionella tillstånd. Medan ovanstående bättre har klargjort det dopaminerge systemets roll för att förmedla förstärkning, är det viktigt att notera att inte all förstärkning är beroende. Till exempel blir de allra flesta individer som upplever missbruksdroger inte beroende, trots att de hittade att drogerna förstärktes. Därför är andra kretsförändringar troligtvis involverade i narkotikamissbruk, såsom de underliggande underskotten i hämmande kontroll över beteende och uppkomsten av negativa emotionella tillstånd.

Försämringar i hämmande kontroll

Läkemedelsberoende åtföljs av försämringar i medial prefrontal och orbitofrontal kortikal funktion, och resulterande underskott i verkställande kontroll över beteende (Koob och Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Hos djur visade en ny studie att långvarig självadministrering av kokain minskar cellulär excitabilitet hos pre-frontala kortikala nervceller, vilket potentiellt pekar på en mekanism för hur upprepad kokainanvändning försvårar frontala kretsar (Chen et al., 2013). För att direkt testa rollen som PFC-neuroner i tvångsmässigt kokain-sökande, stimulerade och förhindrade dessa författare optiska neuroner, som dämpade respektive ökade tvångsmässigt kokain-sökande (Chen et al., 2013). Även om i ett annat beteendeparadigm rapporterades olika resultat med cue-inducerad återinförande av kokain-sökande, där hämning av denna struktur försämrade cue-inducerad återinförande av kokain-sökande (Stefanik et al., 2013). Denna skillnad indikerar att prefrontala nedsättningar i de mänskliga studierna kanske inte återspeglar enkla minskningar i prefrontala aktiviteter, utan snarare mer specifika förändringar i distinkta prefrontala kretsar på sätt som ökar återfallspotentialen. Faktiskt visar optogenetiska stimuleringsstudier att specifika PFC-neuroner som projicerar till den i stort sett serotonerga dorsala rapen främjar aktiv simning i ett tvingat simtest, medan aktivering av alla PFC-neuroner inte gör det (Warden et al., 2012). Det är möjligt att olika pre-frontala kortikalkretsar underlättar definierade aspekter av läkemedelsrelaterat beteende, och som sådant kan avslöjas av olika beteendeparadigmer.

Liknande kortikala underskott kan också vara förknippade med fetma. Dietindustrin upprätthålls av människans oförmåga att kontrollera deras äta utan externa ingripanden. Det finns ökande bevis på att fetma är förknippat med nedsatt kognitiv funktion, inklusive brister i verkställande funktion, arbetsminne och uppmärksamhet (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Dessa funktioner betjänas av kortikalkretsar, som utövar en "top-down" -kontroll över subkortikala hjärnkretsar som diskuterats ovan. Studier av hjärnavbildning har avslöjat ett antal strukturella avvikelser som är förknippade med fetma, såsom minskningar i gråmaterialvolym och metabolisk aktivitet i frontala regioner hos överviktiga, vilket sannolikt bidrar till försämrade förmåga att hämma ätande (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

En situation där människor ofta befinner sig försöker utöva hämmande kontroll är under bantningen. En dieting människa försöker upprätthålla ett kaloribrist tillstånd, samtidigt som det motstår både förstärkningsmekanismer (beskrivs ovan) och emotionella stressfaktorer (beskrivs nedan). En djurmodell av detta är stressinducerad återinförande av livsmedelssökande. I detta paradigm tränas djur för att häva pressen för mat, varefter detta slocknar men kan återinföras med stressorer, inklusive den farmakologiska stressen som efterliknar yohimbin (och α2-adrenerg antagonist). Optogenetisk hämning av den mediala PFC under yohimbinbehandling försämrade denna återinförande, liknande rapporter med cue-inducerad återinföring av kokain, vilket antyder att liknande processer kan ligga till grund för båda resultaten (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Återigen indikerar detta att kortikala dysfunktioner förknippade med fetma troligen inte är enkla förändringar i total aktivitet, utan snarare den specifika aktiviteten för specifika prefrontala projektioner. I själva verket avslöjade en Fos-aktiveringsstudie i både mat- och stressåterställningsparadigmer att aktiverade prefrontala neuroner uppvisar unika synaptiska förändringar i förhållande till icke-aktiverade neuroner (Cifani et al., 2012). En kontaktpunkt för framtida forskning kommer att undersöka terminalprojektionerna för dessa pre-frontala kortikala nervceller, som har visat sig skicka axoner till belöningscentra som VTA och accumbens kärna. Sådana studier gör det möjligt för oss att ta itu med i vilken utsträckning prefrontala dysfunktioner liknar eller skiljer sig mellan fetma och drogberoende.

Negativa känslomässiga tillstånd

Negativa känslomässiga tillstånd som ångest och depression kan vara starka triggers som driver droganvändning hos missbrukare. Narkomaner är mest utsatta för återfall under perioder med stress eller känslomässig besvär, och droganvändning kan främja stressande och känslomässigt oroande situationer (Koob, 2008). Liknande mönster kan uppstå med överätande förknippade med fetma, vilket får forskare att ifrågasätta om liknande kretsar underligger stress framkallade drog- och matberoende (Parylak et al., 2011; Sinha och Jastreboff, 2013). Till exempel är perioder med stress ofta förknippade med konsumtionen av mycket smakliga livsmedel, vilket ger upphov till termerna "komfortmat" och "känslomässigt ätande". Dessutom uppvisar feta djur högre nivåer av ångest och depression, vilket antyder att dessa livsmedel i sig själva bidrar till en cykel där dessa negativa känslomässiga tillstånd bidrar till att äta ytterligare (Yamada et al., 2011; Sharma och Fulton, 2013).

Flera hjärnsystem reglerar negativa känslomässiga tillstånd, inklusive dopaminsystemet. Förändrad dopaminsignalering har varit starkt implicerad i fetma eftersom både feta människor och gnagare har lägre nivåer av striatal dopamin D2-receptor (D2R) tillgänglighet jämfört med magra människor och djur (Wang et al., 2001; Johnson och Kenny, 2010). Dessutom är polymorfismer i D2-receptorgenen (Drd2) har kopplats till fetma och flera former av läkemedelsberoende (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Intressant, även om underskott i tillgänglighet D2R också har kopplats till beroende av kokain, alkohol, opiater och nikotin, är dessa beroende inte förknippade med viktökning. Detta antyder att effekterna av D2-receptorstörningar inte är kopplade till viktökning per se, men till överlappande beteendeförändringar som åtföljer både fetma och drogberoende. En hypotes för hur reducerad D2R-funktion kan bidra till beteendeförändringar förknippade med både fetma och drogberoende är att djur konsumerar mer för att kompensera för trubbiga dopaminergiska svar som ett resultat av minskade receptornivåer (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Med andra ord kräver djur högre nivåer av dopaminerg stimulering för att få samma effekt som ett djur med ett komplett komplement av dopaminreceptorer. Detta kan uppnås på farmakologiska sätt, eftersom alla missbruksläkemedel leder till dopaminfrisättning i striatum (Di Chiara och Imperato, 1988). Alternativt kan det åstadkommas genom konsumtion av smakliga livsmedel, såsom mat som innehåller mycket socker och fett.

Nedsatt D2R-funktion kan förutsägas öka aktiviteten i iMSN, eftersom D2R är en Gi-kopplad receptor. Därför är det möjligt att överviktiga individer konsumerar mat som överstimulerar frisättning av dopamin för att hämma dessa överaktiva iMSN: er och fly från genomgripande negativa emotionella tillstånd. I överensstämmelse med denna hypotese uppvisar djur som uttrycker ChR2 i iMSN: er motvilja mot stimulering av dessa celler (Kravitz et al., 2012). Vid undersökning i samband med kokainbelöning försämrar även optogenetisk stimulering (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), medan kemogenetisk hämning av dessa neuroner förbättrade kokainriktade beteenden (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). I överensstämmelse med dessa fynd upptäcktes ökningar av de givande egenskaperna hos amfetamin när dessa neuroner upphörde (Durieux et al., 2009). Tillsammans antyder dessa fynd att minskningar i D2-uttryck kan ge ett genomgripande negativt emotionellt tillstånd, och att djur kommer att söka superfysiologisk frisättning av dopamin för att fly från detta tillstånd.

Förutom dopaminreceptorer kan förändringar i dopaminproducerande neuroner i VTA bidra till uppkomsten av negativa emotionella tillstånd. Genom deras insatser till VTA framkallar efferenter som härrör från laterodorsal tegmentum och sidobelivets positiva och negativa tillstånd hos möss (Lammel et al., 2012; Stamatakis och Stuber, 2012). Selektiv hämning av VTA DA-neuroner inducerade depressionliknande fenotyper, bedömda via svans-suspension och tvångs-simningstest, utöver anhedoni, kvantifieras genom en sackarospreferensanalys (Tye et al., 2013). För att visa dubbelriktad kontroll av dessa neuroner och deras tillräcklighet för att förmedla dessa beteenden visade författarna att tillfälligt gles fasisk fotoaktivering av VTA DA-neuroner räddar stressinducerade depressionliknande fenotyper (Tye et al., 2013). För att undersöka mottaglighet jämfört med motståndskraft mot sociala stressinducerade beteendemässiga oegentligheter rapporterades att optogenetisk induktion av fasisk, men inte tonisk, avfyrning i VTA DA-nervceller av möss som genomgick ett undertröskel social-nederlagsparadigm främjade socialt undvikande och minskad sackarospreferens, två oberoende avläsningar av depression (Chaudhury et al., 2013). Dopaminneuroner i VTA har länge varit kända för att koda fulländande belöningar och belöningsförutsägbara ledtrådar (Bayer och Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Elektrofysiologiska studier har också kopplat VTA DA-neuroner till stress och negativa tillstånd (Anstrom et al., 2009; Wang och Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) belyser komplexiteten i dopaminerg signalering.

Slutligen, hos människor, har amygdala kopplats till båda ångeststörningar (Etkin et al., 2009) och begär (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), förutom en mängd andra känslomässiga processer. Flera optogenetiska studier har dissekerat amygdala-kretsar i samband med ett brett spektrum av beteenden från de som är relaterade till ångest (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) eller rädsla (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) liksom de som är relaterade till belöningssökande (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Medan elektrofysiologiska studier visar att amygdala neuroner kodar för både positiv och negativ motiveringsvalens (Paton et al., 2006; Shabel och Janak, 2009), har det ännu inte gjorts studier som genetiskt identifierar den neurala kodningsdynamiken hos de delvis icke överlappande populationerna av neuroner som gör det. Medan de neurala korrelationerna av negativa känslomässiga tillstånd förknippade med fetma inte förstås fullt ut, kan undersökning av synaptiska och cellulära förändringar i dessa kretsar vara en lovande plats att titta på.

Slutsats

Under de senaste åren har drogmissbruksparadigmet tillämpats på de neuralkretsar som förmedlar beteenden i samband med fetma. Detta perspektiv har gett upphov till viktiga insikter, samtidigt som man inser att fetma har viktiga skillnader från narkotikamissbruk. Primärt är mat nödvändig för överlevnad, vilket gör att de anpassande och missanpassade komponenterna i utfodring är en utmaning när man tänker på potentiella terapier, eftersom feta människor inte kan utveckla strategier för att helt undvika mat, som en narkoman kan mot missbruksdrog. Med tanke på förmågan hos matningsbeteenden att vara både nödvändig för överlevnad och skadligt i överflöd, kräver förståelse av neuralkretsar relaterade till matberoende verktyg med yttersta precision, till exempel manipulationer underlättas av optogenetiska och kemogenetiska metoder.

Intresset om intressekonflikter

Författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Referensprojekt