Overeating, Obesity och Dopamine Receptors (2010)

Gå till:

Abstrakt

Neurotransmitterdopaminen spelar en nyckelroll i hjärnbelöningskretsen. Intaget av starkt beroendeframkallande läkemedel, såsom kokain, orsakar en ökning av dopaminnivåerna i den limbiska hjärnan inklusive kärnan accumbens av striatumen, vilket leder till förstärkning av associerade beteenden (1). Tidigare studier har också skildrat involveringen av striatum vid utfodring hos överviktiga människor. Speciellt har positron-emissionstomografi studier visat att striataldopamin D₂ receptorer reduceras hos överviktiga personer jämfört med D₂ receptorer från deras smidigare motsvarigheter (2). Dessutom har det också visats att överviktiga individer tenderar att överträffa för att kompensera för trubbig striatal känslighet (3). Analoga brister i striatal dopamin-signalering har också observerats hos individer beroende av droger. Eftersom patologisk överätning också drivs av nöje och tvången att fortsätta trots kända negativa effekter, som drogmissbruk, antas det att involvera dopamin-neurotransmission. Huruvida dessa brister i D₂ receptor signaleringsdriven fetma eller om överviktiga individer utvecklar brister som ett resultat av belöningsdysfunktion är en öppen fråga.

Johnson och Kenny (4) för att förstå fysiologin för tvångsmatande ätande genom att studera beteendet hos råttor med enkel tillgång till hög fetthaltig mat. De upptäcker nu att hjärnbelöningskretsen som är involverad i tvångsmässig överfodring liknar kretsen förknippad med drogberoende (4).

I den första uppsättningen experiment bereddes råttor med ungefär lika stor storlek för belöningsförfaranden för hjärnstimulering. I korthet implanterades stimulerande elektroder i den laterala hypotalamin. Råttorna fick återhämta sig från de kirurgiska ingreppena och baslinjenivåer för elektrisk stimulering som krävs för att råttor vrider ett hjul registrerades. Mängden stimulering, eller stabil belöningströskel, var praktiskt taget identisk för alla råttor. Därefter delade författarna djuren i tre grupper. Under 40 dagar hade den första uppsättningen av råttor tillgång till endast standardlaboratorium; den andra uppsättningen hade tillgång till chow och en timmes tillgång till smaklig, energirik "cafeteria-stil" mat som bacon, korv och kaka; och den tredje uppsättningen hade utökad tillgång till både chow och fettrik mat. Med tiden fick råttorna med omfattande tillgång till energirik mat ungefär dubbelt så mycket vikt som råttorna som hade tillgång till endast chow eller chow och begränsade mängder energirik mat. Dessutom krävde råttor med större tillgång till den smakliga kosten större stimulering för att vrida på hjulet, ett kännetecken för hjärnbelöningsbrist som också är förknippad med former av drogberoende.

Därefter testade författarna om överätning hade någon effekt på D₂ receptornivåer i striatum. För att göra detta upprepade författarna matningsexperimenten utan införande av elektroder. Återigen delades råttor upp i tre grupper som bara hade tillgång till chow, chow och begränsad tillgång till mat med hög fetthalt eller chow och omfattande tillgång till mat med hög fetthalt. Efter att signifikanta skillnader i kroppsvikt noterades mellan råttor med endast chow och omfattande åtkomst dödades de för att undersöka nivåerna av D₂ receptorer i det striatala komplexet. Immunoblot-analys avslöjade att råttans kroppsvikt korrelerade negativt med nivån av D₂ receptorer. Med andra ord, ju djupare råtta är, desto lägre är densiteten för D₂ receptorer i striatumet.

För att fastställa kopplingen mellan nivåer av striatal D₂ receptorer och hjärnbelöning, i en färsk grupp råttor, använde författarna en viral vektor med en kort hårnål som stör RNA för att slå ner genuttryck. Råttor med reducerad D₂ receptornivåer efter knockdown hade ökade belöningströsklar som liknade scenariot som finns i råttor på en energirik diet med utökad tillgång. Intressant nog har andra nyligen genomförda studier visat att inneboende impulsiva råttor har minskat D₂/D₃ receptornivåer även i frånvaro av exponering av läkemedel (5). Omvänt är det genomförbart att hög D₂ receptornivåer kan ge ett visst skydd mot läkemedelsintag (2). Ett obesvarat problem som framgår av dessa studier är huruvida spontan impulsivitet är korrelerad till överätande genom reducerad D₂ receptornivåer.

I en annan serie experiment fick råttor tillgång till en av de tre dieterna och efter 40 dagar konditionerades de att förvänta sig en fotchock som motsvarade en ljussignal (4). Råttor från alla tre grupperna fick också äta den energirika maten under en kort period. Råttor med begränsad tidigare tillgång eller ingen tillgång till energirik mat bingade när tillgången till den smakliga maten tillhandahölls. Dessa råttor slutade äta när ljussignalen tändes. Rädsla för fotchock kunde emellertid inte avskräcka matningen hos råttor med utbredd tillgång till smaklig mat. Återigen liknade tvångsmässig överätning läkemedels självadministrering eftersom negativa konsekvenser var otillräckliga avskräckningar för belöningssökande.

Sammantaget hävdar dessa studier starkt för att hjärnbelöningskretsen är involverad i tvångsmässig överätande. Ett argument för en direkt roll i fetma är mindre övertygande. Liksom med alla beteendestudier som utförts på gnagare från laboratorier bör extrem försiktighet iakttas vid extrapolering av observationer till mänskliga populationer. Hos människor påverkas ätandet starkt av sociala, kulturella och emotionella faktorer som kanske inte kan observeras i andra djur (även i andra primater). Dessutom är matningsbeteenden mycket mer komplicerade än de som är förknippade med självadministrering av läkemedel. Till exempel, att äta en smörgås innebär flera nivåer av sensoriskt engagemang på ett sätt som att injicera heroin inte. Dessutom aktiverar läkemedel hjärnans belöningskrets genom direkt ingripande vid receptorer, medan mat gör det indirekt via många kemikalier som hormoner, opioider och cannabinoider. Det är också värt att tänka på att hjärnans belöningskrets inte är den enda kretsen som är involverad i ätbeteende; andra kretsar som inlärning och motivation spelar också viktiga roller i matningen (2). Slutligen finns det många genetiska och metaboliska faktorer som predisponerar en individ för överätande och påverkar benägenheten att bli överviktiga. I synnerhet har en hel del forskning under de senaste två decennierna inriktats på leptin och ghrelin, hormoner som påverkar aptiten. Det är känt att leptin påverkar striatal aktivitet och ätbeteende (6). Hur leptinsignalering i hypotalamus och striatal D₂ receptorsignalering koordineras för reglering av energihomeostas kräver ytterligare studier (7).

Men intressanta frågor dyker upp. Finns det en direkt koppling mellan narkotikamissbruk och tvångsmässigt överfoder? Kan man betrakta som en predisponerande faktor för den andra i kliniken? Och slutligen, kommer terapeutiska medel som bekämpar missbruk av narkotika att vara effektiva för att behandla tvångsmässig överätande? Utan tvekan kommer studier att bygga på aktuell kunskap för att ge en tydligare bild.

Referensprojekt