Överlappande neurokretsen i missbruk och fetma: Bevis för systempatologi (2008) Nora Volkow

KOMMENTARER: Av Volkow, som är chef för NIDA. Verkligt enkelt - matberoende parallellt med drogberoende i missbruksmekanismer och hjärnförändringar. Mer bevis på att matberoende kan förändra hjärnan på samma sätt som droger kan. Vår fråga - om mat kan orsaka missbruk, hur kan onanering av porr inte vara potentiellt beroendeframkallande? Speciellt med tanke på det faktum att porranvändning är mycket mer stimulerande och längre än att äta.


Överlappande neuronala kretsar i beroende och fetma: bevis på systempatologi

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 okt 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Publicerad online 2008 Jul 24. doi:  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Abstrakt

Läkemedel och mat utövar sina förstärkande effekter delvis genom att öka dopamin (DA) i limbiska regioner, vilket har genererat intresse för att förstå hur drogmissbruk / missbruk relaterar till fetma. Här integrerar vi resultat från positronemissionstomografi avbildningsstudier om DA: s roll i drogmissbruk / missbruk och i fetma och föreslår en gemensam modell för dessa två tillstånd. Både i missbruk / missbruk och i fetma finns det ett förstärkt värde av en typ av förstärkare (droger respektive mat) på bekostnad av andra förstärkare, vilket är en konsekvens av konditionerat lärande och återställning av belöningströsklar sekundärt till upprepad stimulering genom droger (missbruk / missbruk) och med stora mängder smaklig mat (fetma) hos utsatta individer (dvs. genetiska faktorer). I den här modellen överaktiverar den förväntade belöningen (bearbetad av minneskretsar) belönings- och motivationskretsarna under exponering för förstärkaren eller för konditionerade signaler, vilket resulterar i en oförmåga att hämma enheten för att konsumera läkemedlet eller maten trots försök att göra det. Dessa neuronala kretsar, som moduleras av DA, interagerar med varandra så att störningar i en krets kan buffras av en annan, vilket belyser behovet av multiprong-metoder i behandlingen av missbruk och fetma.

Nyckelord: dopamin, positronemissionstomografi, avbildning, självkontroll, tvång

1. Inledning

Drogmissbruk och missbruk och vissa typer av fetma kan förstås som ett resultat av vanor som stärks med upprepning av beteendet och som blir allt svårare för individen att kontrollera trots deras potentiellt katastrofala konsekvenser. Förbrukning av mat, annat än att äta från hunger, och viss läkemedelsanvändning drivs initialt av deras givande egenskaper, som i båda fallen involverar aktivering av mesolimbic dopamin (DA) -vägar. Mat och missbruk av droger aktiverar DA-vägar på olika sätt (tabell 1). Mat aktiverar hjärnbelöningskretsar både genom smaklighet (involverar endogena opioider och cannabinoider) och genom ökningar av glukos- och insulinkoncentrationer (involverar DA-ökningar), medan läkemedel aktiverar samma krets via deras farmakologiska effekter (via direkta effekter på DA-celler eller indirekt genom neurotransmittorer som modulerar DA-celler såsom opiater, nikotin, y-aminobutyrsyra eller cannabinoider; Volkow & Wise 2005).

Tabell 1  

Jämförelse av mat och droger som förstärkare. (Ändrat från Volkow & Wise 2005.)

Den upprepade stimuleringen av DA-belöningsvägar tros utlösa neurobiologiska anpassningar i andra neurotransmittorer och i nedströmskretsar som kan göra beteendet alltmer tvångsmässigt och leda till att kontrollen över livsmedels- och läkemedelsintag förloras. När det gäller missbruk av droger antas upprepad suprafysiologisk DA-stimulering från kronisk användning orsaka plastförändringar i hjärnan (dvs. glutamatergiska kortikostriatala vägar), vilket resulterar i förbättrad känslomässig reaktivitet mot läkemedel eller deras signaler, dålig hämmande kontroll över läkemedelskonsumtionen och tvångsmedicinintag (Volkow & Li 2004). Parallellt möjliggör dopaminerg stimulering under förgiftning konditionering av läkemedel och läkemedelsassocierade stimuli (läkemedelsvisningar), vilket ytterligare stärker lärda vanor som sedan driver beteendet att ta läkemedel när de utsätts för ledtrådar eller för stressorer. På samma sätt upprepad exponering för vissa livsmedel (särskilt stora mängder energität mat med högt fett- och sockerinnehåll; Avena et al,. 2008) hos utsatta individer kan också resultera i tvångsmässig matkonsumtion, dålig kontroll av matintag och konditionering av matstimuli Hos utsatta individer (dvs. personer med genetiska eller utvecklingsfria predisponerande faktorer) kan detta leda till fetma (för mat) eller i beroende (för läkemedel).

Den neurobiologiska regleringen av utfodring är mycket mer komplex än regleringen av missbruk, eftersom livsmedelskonsumtionen styrs inte bara av belöning utan också av flera perifera, endokrinologiska och centrala faktorer utöver de som deltar i belöningen (Levine et al,. 2003). I det här dokumentet koncentrerar vi oss enbart på neurocircuitry kopplat till de givande egenskaperna hos mat, eftersom det troligtvis kommer att vara en viktig bidragsgivare för att redovisa den enorma ökningen av fetma som har uppstått under de senaste tre decennierna. Vår hypotes är att anpassning i belöningskretsen och även i de motiverande, minnes- och kontrollkretsar som uppstår med upprepad exponering för stora mängder mycket smakrik mat liknar den som man observerar med upprepade läkemedelseksponeringar (tabell 2). Vi postulerar också att skillnader mellan individer i funktionen hos dessa kretsar före tvångsmässigt ätande eller missbruk av droger sannolikt kommer att bidra till skillnaderna i sårbarhet för mat eller droger som den föredragna förstärkaren. Dessa inkluderar skillnader i känslighet för givande egenskaper hos mat kontra läkemedel; skillnader i deras förmåga att utöva hämmande kontroll över deras avsikt att äta tilltalande mat mot bakgrund av dess negativa konsekvenser (gå upp i vikt) eller ta en olaglig drog (olaglig handling); och skillnader i benägenheten att utveckla konditionerade svar när de utsätts för mat kontra läkemedel.

Tabell 2  

Störda hjärnfunktioner inblandade i beteendefenotypen av beroende och fetma och hjärnregionerna tros ligga till grund för deras störningar. (Ändrat från Volkow & O'Brien 2007.)

2. Belöning / förmåga kretsar i beroende och fetma

Eftersom DA ligger till grund för de givande egenskaperna hos livsmedel och många läkemedel, säger vi att skillnader i DA-systemets reaktivitet mot mat eller läkemedel kan modulera sannolikheten för deras konsumtion. För att testa den här hypotesen har vi använt positronemissionstomografi (PET) och ett flertal spårningsmetoder för att utvärdera DA-systemet i den mänskliga hjärnan i friska kontroller samt hos personer som är beroende av läkemedel och hos de som är sjukligt överviktiga. Av synaptiska markörer för DA-neurotransmission är tillgängligheten av DA D2 receptorer i striatum erkänns för att modulera de förstärkande responserna på både läkemedel och mat.

(a) Läkemedelssvar och sårbarhet för missbruk / missbruk

Vid friska kontroller som inte missbrukar droger visade vi att D2 receptortillgänglighet i striatum modulerade deras subjektiva svar på det stimulerande läkemedlet metylfenidat (MP). Ämnen som beskrev upplevelsen som trevliga hade signifikant lägre nivåer av receptorer jämfört med de som beskrev MP som obehagliga (Volkow et al,. 1999a, 2002a). Detta antyder att förhållandet mellan DA-nivåer och förstärkningssvar följer en inverterad U-formad kurva: för lite är inte optimalt för förstärkning men för mycket är aversivt. Således hög D2 receptornivåer kan skydda mot självadministrering av läkemedel. Stöd för detta ges av prekliniska studier som visar att uppreglering av D2 receptorer i nucleus accumbens (NAc; region i striatum implicerat i drog- och matbelöning) minskade dramatiskt alkoholintaget hos djur som tidigare tränats för att själv administrera alkohol (Thanos et al,. 2001), och genom kliniska studier som visade att individer som trots att de hade familjehistoria av missbruk inte var beroende hade högre D2 receptorer i striatum än individer utan sådan familjehistoria (Mintun et al,. 2003; Volkow et al,. 2006a).

Använda PET och D2 receptorradioligander, vi och andra forskare har visat att försökspersoner med en mängd olika narkotikamissbruk (kokain, heroin, alkohol och metamfetamin) har betydande minskningar av D2 receptortillgänglighet i striatum som kvarstår månader efter utdragen avgiftning (granskad av Volkow et al,. 2004). Dessutom visar drogmissbrukare (kokain och alkohol) också minskad frisläppning av DA, vilket sannolikt kommer att återspegla minskad DA-cellbränning (Volkow et al,. 1997; Martinez et al,. 2005). DA-frisättning mättes med användning av PET och [11C] racloprid, som är en D2 receptorradioligand som tävlar med endogen DA för bindning till D2 receptorer och sålunda kan användas för att bedöma förändringarna i DA inducerade av läkemedel. Den striatal ökar i DA (ses som reduktioner i den specifika bindningen av [11C] racloprid) inducerad genom intravenös administrering av stimulerande läkemedel (MP eller amfetamin) hos kokainmissbrukare och alkoholister var markant trubbiga jämfört med kontroller (mer än 50% lägre; Volkow et al. 1997, 2007a; Martinez et al,. 2005, 2007). Eftersom DA-ökningar inducerade av MP är beroende av DA-frisläppande, en funktion av DA-cellbränning, spekulerade vi att denna skillnad antagligen återspeglade minskad DA-cellaktivitet hos kokainmissbrukare och alkoholister.

Dessa studier tyder på två avvikelser hos beroende personer som skulle resultera i minskad produktion av DA-belöningskretsar: minskningar i DA D2 receptorer och DA-frisättning i striatum (inklusive NAc). Var och en skulle bidra till den minskade känsligheten hos beroende personer till naturliga förstärkare. Faktum är att drogberoende individer lider av en total minskning av känsligheten i deras belöningskretsar för naturliga förstärkare. Exempelvis visade en funktionell magnetisk resonansavbildningstudie minskad hjärnaktivering som svar på sexuella signaler hos kokainberoende individer (Garavan et al,. 2000). På liknande sätt fann en PET-studie bevis som tyder på att hjärnorna hos rökare reagerar på ett annat sätt på monetära och icke-monetära belöningar jämfört med icke-rökare (Martin-Sölch et al,. 2001). Eftersom läkemedel är mycket kraftigare för att stimulera DA-reglerade belöningskretsar än naturliga förstärkare, skulle de fortfarande kunna aktivera dessa nedreglerade belöningskretsar. Minskad känslighet för belöningskretsar skulle resultera i ett minskat intresse för miljöstimuleringar, eventuellt predisponerande personer att söka läkemedelsstimulering som ett medel för att tillfälligt aktivera dessa belöningskretsar.

(b) Äta beteendemönster och sårbarhet för fetma

Hos friska personer med normal vikt, D2 receptortillgänglighet i det striatum-modulerade ätbeteendemönstret (Volkow et al,. 2003a). Speciellt var tendensen att äta när den utsätts för negativa känslor negativt korrelerad med D2 receptortillgänglighet (desto lägre D2 receptorer, desto högre är sannolikheten för att subjektet skulle äta om det känslomässigt stressat).

Hos sjukligt överviktiga personer (kroppsmassindex (BMI)> 40) visade vi lägre än normalt D2 receptortillgänglighet och dessa reduktioner var proportionella mot deras BMI (Wang et al,. 2001). Det vill säga ämnen med lägre D2 receptorer hade högre BMI. Liknande resultat av minskad D2 receptorer hos överviktiga personer replikerades nyligen (Haltia et al,. 2007). Dessa fynd ledde till att vi postulerade den låga D2 receptortillgänglighet skulle kunna utsätta en person för risk för överätande. I själva verket överensstämmer detta med fynd som visar att blockering av D2 receptorer (antipsykotiska läkemedel) ökar matintaget och ökar risken för fetma (Allison et al,. 1999). Emellertid mekanismerna med vilka låg D2 receptors tillgänglighet skulle öka risken för överätning (eller hur de ökar risken för drogmissbruk) förstås dåligt.

3. Hämmande kontroll / emotionell reaktivitetskrets vid beroende och fetma

(a) Drogmissbruk och missbruk

Drogtillgänglighet ökar markant sannolikheten för experiment och missbruk (Volkow & Wise 2005). Följaktligen kan förmågan att hämma prepotenta svar som sannolikt inträffar i en miljö med enkel tillgång till läkemedel sannolikt bidra till individens förmåga att hålla sig kvar från att ta läkemedel. På samma sätt underlättar ogynnsamma miljöstressorer (dvs. sociala stressfaktorer) också läkemedelsexperiment och missbruk. Eftersom inte alla försökspersoner reagerar lika på stress, har skillnader i emotionell reaktivitet också impliceras som en faktor som modulerar sårbarheten för drogmissbruk (Piazza et al,. 1991).

I studier om drogmissbrukare och personer med risk för missbruk har vi bedömt sambanden mellan tillgängligheten av D2 receptorer och regional hjärnglukosmetabolism (markör för hjärnfunktion) för att utvärdera de hjärnregioner som har minskat aktivitet när D2 receptorer minskar. Vi har visat att minskningarna av striatal D2 receptorer i de avgiftade läkemedelsberoende patienterna var associerade med minskad metabolisk aktivitet i orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate gyrus (CG) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC; figur 1; Volkow et al,. 1993, 2001, 2007a). Eftersom OFC, CG och DLPFC är involverade med hämmande kontroll (Goldstein & Volkow 2002) och emotionell bearbetning (Phan et al,. 2002), hade vi postulerat att deras felaktiga reglering av DA hos missbrukare skulle kunna ligga till grund för deras förlust av kontroll över drogintag och deras dåliga känslomässiga självreglering. I alkoholister minskade faktiskt minskningar av D2 receptortillgänglighet i ventral striatum är förknippat med begärens svårighetsgrad och större cue-inducerad aktivering av det mediala prefrontala cortex och CG (Heinz et al,. 2004). Eftersom skada på OFC resulterar i uthålligt beteende (Rolls 2000) och hos människor är nedsättningar i OFC och CG associerade med tvångsmässigt beteende (Insel 1992), postulerade vi också att DA-nedsättning av dessa regioner kan ligga till grund för det tvångsmässiga läkemedelsintaget som kännetecknar missbruk (Volkow et al,. 2005).

Figur 1  

(a) Bilder av DA D2 receptorer (mätt med [11C] racloprid i striatum) i (i) en kontroll och (ii) en kokainmissbrukare. (b) Diagram som visar var glukosmetabolism var associerad med DA D2 receptorer hos kokainmissbrukare, som inkluderade den orbitofrontala .

Föreningen kan emellertid också tolkas för att indikera att försämrad aktivitet i prefrontala regioner skulle kunna sätta individer i riskzonen för drogmissbruk och sedan kan den upprepade droganvändningen resultera i nedreglering av D2 receptorer. Faktum är att stöd för den senare möjligheten tillhandahålls av våra studier hos personer som trots en hög risk för alkoholism (på grund av en tät familjehistoria med alkoholism) inte var alkoholister: i dessa visade vi högre D2 receptorer i striatum än hos individer utan sådan familjehistoria (Volkow et al,. 2006a). I dessa ämnen, desto högre är D2 receptorer, desto högre metabolism i OFC, CG och DLPFC. Dessutom korrelerades OFC-metabolism positivt med personlighetsmått för positiv känslomässighet. Således postulerar vi att höga nivåer av D2 receptorer kan skydda mot beroende genom att modulera prefrontala regioner involverade i hämmande kontroll och emotionell reglering.

(b) Matintag och fetma

Eftersom mattillgänglighet och variation ökar sannolikheten för att äta (Wardle 2007), den enkla tillgången till tilltalande mat kräver det ofta behovet av att hämma önskan att äta den (Berthoud 2007). I vilken utsträckning individer skiljer sig åt i deras förmåga att hämma dessa svar och kontrollera hur mycket de äter kommer troligen att modulera sin risk för överätande i våra nuvarande livsmedelsrika miljöer (Berthoud 2007).

Som beskrivits ovan hade vi tidigare dokumenterat en minskning av D2 receptorer hos sjukligt feta personer. Detta ledde till att vi postulerade den låga D2 receptorer kan sätta en individ i riskzonen för överätande. Mekanismerna med vilka låg D2 receptorer kan öka risken för överätning är oklart men vi postulerade att detta, precis som för drogmissbruk / missbruk, kan förmedlas av D2 receptormedierad reglering av prefrontala regioner.

För att bedöma om minskningarna i D2 receptorer hos sjukligt överviktiga personer var associerade med aktivitet i prefrontala regioner (CG, DLPFC och OFC), vi bedömde sambandet mellan D2 receptortillgänglighet i striatum och hjärnglukosmetabolism. Både SPM-analys (för att bedöma korrelationer på en pixel-för-pixel-basis utan förval av regioner) såväl som oberoende ritade intressanta regioner avslöjade att D2 receptortillgänglighet var associerad med metabolism i dorsolaterala prefrontala cortex (Brodmann-områden (BA) 9 och 10), medial OFC (BA 11) och CG (BA 32 och 25); figur 2). Föreningen med prefrontal metabolism antyder att minskningen i D2 receptorer hos överviktiga individer bidrar till överätning delvis genom avreglering av prefrontala regioner som är inblandade i hämmande kontroll och emotionell reglering.

Figur 2  

(a) Genomsnittliga bilder för DA D2 receptorer (mätt med [11C] racloprid) i en grupp av (i) kontroller (n= 10) och (ii) sjukligt överviktiga personer (n= 10). (b) Resultat från SPM som identifierar områdena i hjärnan där D2 receptors tillgänglighet associerades med .

4. Motivation / drivande i missbruk / missbruk och fetma

(a) Drogmissbruk och missbruk

I motsats till minskningarna i metabolisk aktivitet i prefrontala regioner i avgiftande kokainmissbrukare, är dessa regioner hypermetabola hos aktiva kokainmisbrukare (Volkow et al,. 1991). Således postulerar vi att under kokainförgiftning eller när berusningen avtar, aktiverar den läkemedelsinducerade DA-effekten i striatum OFC och CG, vilket resulterar i sug och tvångsmedicinskt intag. Vi har faktiskt visat att intravenös MP ökade ämnesomsättningen i OFC endast hos kokainmissbrukare i vilka det orsakade intensiv begär (Volkow et al,. 1999b). Aktivering av OFC och CG i narkotikamissbrukare har också rapporterats inträffa under begäret framkallat genom att titta på en kokain-cue-video (Grant et al,. 1996) och genom att återkalla tidigare läkemedelsupplevelser (Wang et al,. 1999).

(b) Fetma

Avbildningsstudier på feta personer har dokumenterat ökad aktivering av prefrontala regioner vid exponering för en måltid, vilket är större hos överviktiga än magra personer (Gautier et al,. 2000). När matrelaterade stimuli ges till feta personer (som när drogerelaterade stimuli ges till missbrukare; Volkow & Fowler 2000), medial prefrontal cortex aktiveras och begär rapporteras (Gautier et al,. 2000; Wang et al,. 2004; Mjölnare et al,. 2007). Flera områden i den prefrontala cortex (inklusive OFC och CG) har varit inblandade i motivationen att mata (Rolls 2004). Dessa prefrontala regioner kan återspegla ett neurobiologiskt substrat som är gemensamt för att äta eller driva att ta läkemedel. Abnormaliteter i dessa regioner kan förbättra antingen läkemedels- eller livsmedelsorienterat beteende, beroende på känsligheten för ämnets belöning och / eller etablerade vanor.

5. Minne, konditionering och vanor till droger och mat

(a) Drogmissbruk och missbruk

Kretsar som ligger till grund för minne och lärande, inklusive konditionerat incitamentsinlärning, vanlärning och deklarativt minne (granskad av Vanderschuren & Everitt 2005), har föreslagits att vara involverade i drogberoende. Effekterna av läkemedel på minnessystemen tyder på sätt som neutrala stimuli kan få förstärkande egenskaper och motiverande förmåga, dvs genom konditionerat incitamentsinlärning. I forskning om återfall är det viktigt att förstå varför drogberoende patienter upplever en intensiv önskan om läkemedlet när de utsätts för platser där de har tagit drogen, till personer som tidigare droganvändning inträffade och förbehör som användes för att administrera läkemedlet. Detta är kliniskt relevant eftersom exponering för konditionerade signaler (stimuli förknippade med läkemedlet) är en viktig bidragsgivare till återfall. Eftersom DA är involverat i förutsägelsen av belöning (granskad av Schultz 2002), vi ansåg att DA kan ligga till grund för konditionerade svar som utlöser begär. Studier på laboratoriedjur stöder denna hypotes: när neutrala stimuli paras med ett läkemedel kommer de med upprepade föreningar att förvärva förmågan att öka DA i NAc och dorsal striatum (bli konditionerade ledtrådar). Dessutom är dessa neurokemiska svar associerade med läkemedelssökande beteende (granskad av Vanderschuren & Everitt 2005).

Hos människor studerar PET-studier med [11C] racloprid bekräftade nyligen denna hypotesen genom att visa att i kokainmissbrukare drogcues (cocaine-cue-video av scener av personer som tog kokain) ökade DA i dorsalt striatum signifikant och dessa ökningar förknippades med kokaintrang (figur 3; Volkow et al,. 2006b; Wong et al,. 2006). Eftersom dorsal striatum är inblandat i vanligt lärande, kommer denna förening troligen att återspegla förstärkningen av vanor när beroendets kronik fortskrider. Detta antyder att en grundläggande neurobiologisk störning i missbruk kan vara DA-triggade konditionerade svar som resulterar i vanor som leder till tvångsmässig läkemedelskonsumtion. Det är troligt att dessa konditionerade svar involverar anpassningar i kortikostriatal glutamatergiska vägar som reglerar DA-frisläppande (granskad Kalivas et al,. 2005). Medan läkemedel (såväl som mat) initialt kan leda till frisläppande av DA i ventral striatum (signalbelöning), med upprepad administrering och när vanor utvecklas verkar det vara en förskjutning i DA-ökningar som inträffar i ryggstratum.

Figur 3  

(a) Genomsnittliga bilder av DA D2 receptorer (mätt med [11C] racloprid) i en grupp av kokainberoende personer (n= 16) testad när du tittade på en neutral video och medan du tittade på en kokain-cue-video. (b) Histogram som visar måtten för DA D2 receptortillgänglighet .

(b) Mat och fetma

DA reglerar livsmedelsförbrukningen inte bara genom modulering av dess givande egenskaper (Martel & Fantino 1996) men också genom att underlätta konditionering till matstimuli som sedan driver motivationen att konsumera maten (Kiyatkin & Gratton 1994; Markera et al,. 1994). En av de första beskrivningarna av ett konditionerat svar var av Pavlov som visade att när hundar utsattes för upprepad sammankoppling av en ton med en bit kött skulle tonen i sig självt framkalla saliv hos dessa djur. Sedan dess har voltammetristudier visat att presentationen av en neutral stimulans som har konditionerats till mat resulterar i ökningar av striatal DA och att DA-ökningarna är kopplade till det motoriska beteende som krävs för att skaffa maten (spakpressning; Roitman et al,. 2004).

Vi har använt PET för att utvärdera dessa konditionerade svar i friska kontroller. Vi antar att mattrådar skulle öka extracellulär DA i striatum och att dessa ökningar skulle förutsäga önskan om mat. Livsberoende försökspersoner studerades medan de stimulerades med en neutral eller matrelaterad stimulans (konditionerade signaler). För att förstärka DA-förändringarna förbehandlade vi försökspersonerna med MP (20 mg oralt), ett stimulerande läkemedel som blockerar DA-transportörer (huvudmekanismen för avlägsnande av extracellulär DA; Giros et al,. 1996). Matstimulering ökade signifikant DA i striatum och dessa ökningar korrelerade med ökningarna i självrapporter om hunger och önskan efter mat (Volkow et al,. 2002b; figur 4). Liknande fynd rapporterades när matkoder presenterades för friska kontroller utan förbehandling med MP. Dessa fynd bekräftar deltagandet av striatal DA-signalering i konditionerade svar på mat och deltagandet av denna väg i livsmedelsmotivering hos människor. Eftersom dessa svar erhölls när försökspersoner inte konsumerade maten identifierar detta dessa svar som skiljer sig från rollen som DA när det gäller att reglera belöning genom NAc.

Figur 4  

(a) Genomsnittliga bilder av DA D2 receptorer (mätt med [11C] racloprid) i en grupp kontroller (n= 10) testade när de rapporterade om sin släktforskning (neutrala stimuli) eller när de utsattes för mat. (b) Histogram som visar måtten för DA D2 mottagare .

Vi utvärderar för närvarande dessa konditionerade svar hos överviktiga individer i vilka vi antar en accentuerad ökning av DA när de utsätts för signaler jämfört med de hos individer med normal vikt.

6. En systemmodell för missbruk / missbruk och fetma

Som sammanfattats tidigare har flera vanliga hjärnkretsar identifierats genom avbildningsstudier som relevanta i neurobiologi för drogmissbruk / missbruk och fetma. Här belyser vi fyra av dessa kretsar: (i) belöning / förmåga, (ii) motivation / drivkraft, (iii) inlärning / konditionering och (iv) hämmande kontroll / emotionell reglering / verkställande funktion. Observera att de två andra kretsarna (känslor / humörreglering och interoception) också deltar i att modulera benägenheten att äta eller ta droger men för enkelhetens skull inte integreras i modellen. Vi föreslår att en följd av störningen av dessa fyra kretsar är ett förbättrat värde på en typ av förstärkare (läkemedel för narkotikamissbrukare och mat med hög täthet för överviktiga individer) på bekostnad av andra förstärkare, vilket är en konsekvens av konditionerade lärande och återställning av belöningströsklar sekundära till upprepad stimulering av droger (missbrukare / missbrukare) och av stora mängder mat med hög densitet (överviktiga personer) hos utsatta individer.

En konsekvens av försämringen i belöning / förmåga-kretsen (processer delvis medierade genom NAc, ventral pallidum, medial OFC och hypothalamus), som modulerar vårt svar på både positiva och negativa förstärkare, är ett minskat värde för stimuli som annars skulle motivera beteenden sannolikt kommer att leda till gynnsamma resultat samtidigt som man undviker beteenden som kan leda till straff. För narkotikamissbruk / missbruk kan man förutsäga att personalen som ett resultat av dysfunktion i denna neurokrets inte är mindre benägna att motiveras att avstå från narkotikamissbruk eftersom alternativa förstärkare (naturliga stimuli) är mycket mindre spännande och negativa konsekvenser ( t.ex. fängelse, skilsmässa) är mindre framträdande. När det gäller fetma kan man förutsäga att personalen som ett resultat av dysfunktion i denna neurokrets inte skulle vara mindre motiverad att avstå från att äta eftersom alternativa förstärkare (fysisk aktivitet och sociala interaktioner) är mindre spännande och negativa konsekvenser (t.ex. att få vikt, diabetes) är mindre framträdande.

En konsekvens av störning av den hämmande kontroll / emotionella regleringskretsen är individens försämring att utöva hämmande kontroll och emotionell reglering (processer delvis medierade via DLPFC, CG och lateral OFC), som är kritiska komponenter i de underlag som är nödvändiga för att hämma prepotenta svar som den intensiva önskan att ta läkemedlet i en beroende eller att äta mat med hög täthet hos en fetma. Som ett resultat är det mindre troligt att personen lyckas hämma de avsiktliga handlingarna och reglera de känslomässiga reaktionerna som är förknippade med de starka önskningarna (antingen att ta drogen eller äta maten).

Konsekvenserna av inblandning av minne / konditionering / vanor krets (medieras delvis genom hippocampus, amygdala och dorsal striatum) är att upprepad användning av droger (missbrukare / missbrukare) eller upprepad konsumtion av stora mängder mat med hög täthet (feta individer ) resulterar i bildandet av nya kopplade minnen (processer medierade delvis genom hippocampus och amygdala), som villkorar individen att förvänta sig behagliga svar, inte bara när de utsätts för drogen (missbrukare / missbrukare) eller till maten (överviktiga individer) men också från exponering för stimuli konditionerat till läkemedlet (dvs. lukten av cigaretter) eller konditionerat till maten (dvs. titta på TV). Dessa stimuli utlöser automatiska svar som ofta leder till återfall i narkotikamissbrukaren / missbrukaren och matformning, även hos dem som är motiverade att sluta ta droger eller gå ner i vikt.

Motivations- / driv- och handlingskretsen (delvis medierad genom OFC, dorsal striatum och kompletterande motoriska kortikor) är involverade både i att utföra handlingen och hämma den och dess handlingar är beroende av informationen från belöning / förmåga, minne / konditionering och hämmande kontroll / emotionell reaktivitetskretsar. När värdet av en belöning förbättras på grund av dess tidigare konditionering har den större incitamentmotivering och om detta sker parallellt med en störning av den hämmande kontrollkretsen kan detta utlösa beteendet på ett reflexivt sätt (ingen kognitiv kontroll; figur 5). Detta kan förklara varför drogberoende personer rapporterar att de tar droger även om de inte var medvetna om att göra det och varför feta individer har så svårt tid att kontrollera sitt livsmedel och varför vissa individer hävdar att de tar läkemedlet eller maten tvångsmässigt även när det uppfattas inte per se så angenäm.

Figur 5  

Modell av hjärnkretsar involverade med missbruk och fetma: belöning / förmågan motivation / drivkraft, minne / konditionering och hämmande kontroll / emotionella regler. Stört aktivitet i hjärnregioner involverade med hämmande kontroll / emotionell reglering .

I denna modell, under exponering för förstärkaren eller för signalerna som är konditionerade för förstärkaren, resulterar den förväntade belöningen (behandlas av minneskretsen) i överaktivering av belönings- och motivkretsarna samtidigt som aktiviteten i den kognitiva kontrollkretsen minskar. Detta bidrar till en oförmåga att hämma drivkraften att söka och konsumera drogen (missbrukare / missbrukare) eller maten (fetma) trots försöket att göra det (figur 5). Eftersom dessa neuronala kretsar, som är modulerade av DA, interagerar med varandra, kan störningar på en krets buffras av aktiviteten hos en annan, vilket förklarar varför en person kan vara bättre i stånd att utöva kontroll över sitt beteende för att ta droger eller mat vid vissa tillfällen men inte på andra.

7. Klinisk signifikans

Denna modell har terapeutiska implikationer för den föreslår en mångsidig strategi som riktar strategier för att: minska de givande egenskaperna hos problemförstärkaren (läkemedel eller mat); förbättra de givande egenskaperna hos alternativa förstärkare (dvs. sociala interaktioner, fysisk aktivitet); interferera med konditionerade lärda föreningar (dvs. främja nya vanor att ersätta gamla); och stärka hämmande kontroll (dvs biofeedback) vid behandling av missbruk / missbruk och fetma Volkow et al,. (2003b).

fotnoter

Ett bidrag från 17 till ett diskussionsmöte "Neurobiologi av missbruk: nya perspektiv".

Referensprojekt

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ Antipsykotisk-inducerad viktökning: en omfattande forskningssyntes. Am. J. Psykiatri. 1999; 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG Bevis för sockerberoende: beteendemässiga och neurokemiska effekter av intermittent, överdrivet sockerintag. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 20 – 39. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Berthoud HR-interaktioner mellan den "kognitiva" och "metaboliska" hjärnan för kontroll av matintag. Physiol. Behav. 2007; 91: 486-498. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.12.016 [PubMed]
  • Garavan H, et al. Cue-inducerad kokaintrang: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och drogstimuli. Am. J. Psykiatri. 2000; 157: 1789-1798. doi: 10.1176 / appi.ajp.157.11.1789 [PubMed]
  • Gautier JF, Chen K, Salbe AD, Bandy D, Pratley RE, Heiman M, Ravussin E, Reiman EM, Tataranni PA Differensiella hjärnsvar till mättnad hos feta och mager män. Diabetes. 2000; 49: 838-846. doi: 10.2337 / diabetes.49.5.838 [PubMed]
  • Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG Hyperlocomotion och likgiltighet mot kokain och amfetamin hos möss som saknar dopamintransportör. Natur. 1996; 379: 606-612. doi: 10.1038 / 379606a0 [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND Drogberoende och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av frontal cortex. Am. J. Psykiatri. 2002; 159: 1642-1652. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallade kokaintrang. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1996; 93: 12 040 – 12 045. doi: 10.1073 / pnas.93.21.12040 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Någren K, Kaasinen V. Effekter av intravenös glukos på dopaminerg funktion i den mänskliga hjärnan in vivo-. Synapse. 2007; 61: 748-756. doi: 10.1002 / syn.20418 [PubMed]
  • Heinz A, et al. Korrelation mellan dopamin D (2) -receptorer i det ventrala striatum och central bearbetning av alkoholkoder och begär. Am. J. Psykiatri. 2004; 161: 1783-1789. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.10.1783 [PubMed]
  • Insel TR Mot en neuroanatomi av tvångssyndrom. Båge. Gen. Psykiatri. 1992; 49: 739-744. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND, Seamans J. Obehaglig motivation i beroende: en patologi i prefrontal-accumbens glutamatöverföring. Nervcell. 2005; 45: 647-650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed]
  • Kiyatkin EA, Gratton A. Elektrokemisk övervakning av extracellulär dopamin i kärnan på råttor spakpressar för mat. Brain Res. 1994; 652: 225-234. doi:10.1016/0006-8993(94)90231-3 [PubMed]
  • Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA sockerarter: hedoniska aspekter, neuroregulering och energibalans. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 78: 834S-842S. [PubMed]
  • Mark GP, Smith SE, Rada PV, Hoebel BG En aptitret konditionerad smak framkallar en preferensiell ökning av mesolimbisk dopaminfrisättning. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 48: 651-660. doi:10.1016/0091-3057(94)90327-1 [PubMed]
  • Martel P, Fantino M. Mesolimbic dopaminerg systemaktivitet som en funktion av livsmedelsbelöning: en mikrodialysstudie. Pharmacol. Biochem. Behav. 1996; 53: 221-226. doi:10.1016/0091-3057(95)00187-5 [PubMed]
  • Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Förändringar i hjärnaktivering i samband med belöningsbearbetning hos rökare och icke-rökare. En positronemissionstomografistudie. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Alkoholberoende är förknippat med trubbig dopaminöverföring i det ventrala striatum. Biol. Psykiatri. 2005; 58: 779-786. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.044 [PubMed]
  • Martinez D, et al. Amfetamininducerad dopaminfrisättning: markant avstannat i kokainberoende och förutsäga valet att själv administrera kokain. Am. J. Psykiatri. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  • Miller JL, James GA, Goldstone AP, Couch JA, He G, Driscoll DJ, Liu Y. Förbättrad aktivering av belöning som förmedlar prefrontala regioner som svar på matstimuli i Prader-Willis syndrom. J. Neurol. Neurosurg. Psykiatri. 2007; 78: 615-619. doi: 10.1136 / jnnp.2006.099044 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mintun, MA, Bierut, LJ & Dence, C. 2003 En familjestudie av kokainberoende med användning av PET-åtgärder av striatal [11C] raclopridbindning: preliminära bevis på att icke-beroende syskon kan vara en unik grupp med förhöjd [11C] raclopridbindning. I papper presenterat på: American College of Neuropsychopharmacology 42nd årsmöte, San Juan, Puerto Rico
  • Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funktionell neuroanatomi av känslor: en metaanalys av känsleaktiveringsstudier i PET och fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331-348. doi: 10.1006 / nimg.2002.1087 [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. Kortikosteronnivåer bestämmer individuell sårbarhet för självadministrering av amfetamin. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991; 88: 2088-2092. doi: 10.1073 / pnas.88.6.2088 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine fungerar som en subsecond-modulator för livsmedelssökande. J. Neurosci. 2004; 24: 1265-1271. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3823-03.2004 [PubMed]
  • Rolls ET Orbitofrontal cortex och belöning. Cereb. Bark. 2000; 10: 284-294. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.284 [PubMed]
  • Rolls ET Funktionerna för orbitofrontal cortex. Hjärnkogn. 2004; 55: 11-29. doi:10.1016/S0278-2626(03)00277-X [PubMed]
  • Schultz W. Bli formell med dopamin och belöning. Nervcell. 2002; 36: 241-263. doi:10.1016/S0896-6273(02)00967-4 [PubMed]
  • Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umegaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Överuttryck av dopamin D2 receptorer minskar självadministrering av alkohol. J. Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ Beteende- och nervmekanismer för tvångsmedicinsk sökning. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 77-88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS Addiction, en sjukdom av tvång och drivkraft: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb. Bark. 2000; 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  • Volkow ND, Li TK Vetenskap och samhälle: narkotikamissbruk: neurobiologi för beteende har gått fel. Nat. Pastor Neurosci. 2004; 5: 963-970. doi: 10.1038 / nrn1539 [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP-frågor för DSM-V: bör fetma inkluderas som en hjärnstörning? Am. J. Psykiatri. 2007; 164: 708–710. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.5.708 [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA Hur kan narkotikamissbruk hjälpa oss att förstå fetma? Nat. Neurosci. 2005; 8: 555-560. doi: 10.1038 / nn1452 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Förändringar i glukosmetabolism i hjärnan i kokainberoende och tillbakadragande. Am. J. Psykiatri. 1991; 148: 621-626. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Minskade dopamin D2 receptortillgänglighet är associerad med reducerad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Minskade streatal dopaminergisk respons i avgiftade kokainmisbrukare. Natur. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding Y.-S, Pappas N. Förutsägelse av förstärkande svar på psykostimulanter hos människor av hjärndopamin D2 receptornivåer. Am. J. Psykiatri. 1999a; 156: 1440-1443. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding Y.-S, Pappas N. Förening av metylfenidatinducerad begär med förändringar i höger striato-orbitofrontal metabolism hos kokainmissbrukare : implikationer i beroende. Am. J. Psykiatri. 1999b; 156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Låga nivåer av dopamin D-receptorer (2) i metamfetaminmisbrukare: associering med ämnesomsättning i orbitofrontal cortex. Am. J. Psykiatri. 2001; 158: 2015-2021. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.12.2015 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Hjärna DA D2 receptorer förutspår förstärkande effekter av stimulanter i människor: replikationsstudie. Synapse. 2002a; 46: 79-82. doi: 10.1002 / syn.10137 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. ”Nonhedonic” matmotivation hos människor involverar dopamin i ryggstriatumet och metylfenidat förstärker denna effekt. Synapse. 2002b; 44: 175-180. doi: 10.1002 / syn.10075 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Hjärndopamin är associerat med ätbeteenden hos människor. Int. J. Ät. Disord. 2003a; 33: 136-142. doi: 10.1002 / eat.10118 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. Den beroende människors hjärna: insikter från bildstudier. J. Clin. Investera. 2003b; 111: 1444-1451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM Dopamine vid drogmissbruk och missbruk: resultat från bildstudier och behandlingsimplikationer. Mol. Psykiatri. 2004; 9: 557-569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding Y.-S, Hitzemann R, Swanson JM, Kalivas P. Aktivering av orbital och medial prefrontal cortex av metylfenidat i kokainberoende personer men inte i kontroller: relevans för beroende. J. Neurosci. 2005; 25: 3932-3939. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0433-05.2005 [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Höga nivåer av dopamin D2 receptorer i opåverkade medlemmar av alkoholhaltiga familjer: möjliga skyddsfaktorer. Båge. Gen. Psykiatri. 2006a; 63: 999-1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainljud och dopamin i dorsal striatum: mekanism för sug efter kokainberoende. J. Neurosci. 2006b; 26: 6583-6588. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1544-06.2006 [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G.-J, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C. Djupt minskade dopaminfrisättning i striatum hos avgiftade alkoholister: möjlig orbitofrontal involvering. J. Neurosci. 2007a; 27: 12 700 – 12 706. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007 [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J, Swanson JM, Telang F. Dopamine vid drogmissbruk och missbruk: resultat av bildstudier och behandlingsimplikationer. Båge. Neurol. 2007b; 64: 1575-1579. doi: 10.1001 / archneur.64.11.1575 [PubMed]
  • Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Thanos, PK, Logan, J., Alexoff, D., Ding, Y.-S. & Wong, C. I press. D2-receptorer med låg dopaminstriatal är associerade med prefrontal metabolism hos överviktiga personer: möjliga bidragande faktorer. NeuroImage (doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002) [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C. Regional hjärnmetabolsk aktivering under begär framkallas av återkallande av tidigare läkemedelsupplevelser. Life Sci. 1999; 64: 775-784. doi:10.1016/S0024-3205(98)00619-5 [PubMed]
  • Wang G.-J, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001; 357: 354-357. doi:10.1016/S0140-6736(00)03643-6 [PubMed]
  • Wang G.-J, et al. Exponering för aptitretande matstimulering aktiverar den mänskliga hjärnan markant. Neuroimage. 2004; 21: 1790-1797. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2003.11.026 [PubMed]
  • Wardle J. Ätbeteende och fetma. Fetma Rev. 2007; 8: 73 – 75. doi: 10.1111 / j.1467-789X.2007.00322.x [PubMed]
  • Wong DF, et al. Ökad beläggning av dopaminreceptorer i mänskligt striatum under cue-framkallade kokaintrang. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2716-2727. doi: 10.1038 / sj.npp.1301194 [PubMed]