Överlappande mönster för hjärnaktivering till mat och kokainanordningar hos missbrukare av kokain: association till striatala D2 / D3-receptorer (2015)

. Författarmanuskript; tillgängligt i PMC 2016 Jan 1.

Publicerad i slutredigerad form som:

PMCID: PMC4306601

NIHMSID: NIHMS647431

Dardo Tomasi, Ph.D.,*,1 Gene-Jack Wang, MD,1 Ruiliang Wang, Ph.D.,2 Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,3 Jean Logan, Ph.D.,4 och Nora D. Volkow, MD1,3

Abstrakt

Kokain, genom sin aktivering av signalering av dopamin (DA), utnyttjar vägar som bearbetar naturliga belöningar. Men i vilken utsträckning det finns överlappning mellan nätverk som bearbetar naturliga och narkotikabelöningar och huruvida DA-signalering som är förknippad med kokainmissbruk påverkar dessa nätverk har inte undersökts hos människor. Vi mätte hjärnaktiveringsrespons på mat och kokainkoder med fMRI och D2 / D3-receptorer i striatum med [11C] racloprid och PET i 20 aktiva kokainmisbrukare. Jämfört med neutrala ledtrådar engagerade mat och kokain alltmer cerebellum, orbitofrontala, sämre frontala och premotoriska kortikor och insula och frikopplade cuneus och standardläge nätverk (DMN). Dessa fMRI-signaler var proportionella mot striatal D2 / D3-receptorer. Överraskande kokain och ledtrådar deaktiverade också ventral striatum och hypothalamus. Jämfört med matpunkterna producerade kokainkoder lägre aktivering i insula och postcentral gyrus och mindre deaktivering i hypothalamus och DMN-regioner. Aktivering i kortikala regioner och cerebellum ökade i proportion till ledtrådens valens, och aktiveringen till matkoder i somatosensoriska och orbitofrontala kortikor ökade också i proportion till kroppsmassa. Längre exponering för kokain var förknippad med lägre aktivering av båda ledtrådarna i occipital cortex och cerebellum, vilket kunde återspegla minskningarna i D2 / D3-receptorer associerade med kronicitet. Dessa fynd visar att kokain-signaler aktiverar liknande, men inte identiska, vägar som de som aktiveras av mat-ledtrådar och att striatal D2 / D3-receptorer modulerar dessa svar, vilket tyder på att kronisk exponering för kokain kan påverka hjärnkänsligheten, inte bara för läkemedel utan också för mat-signaler.

Nyckelord: belöning, missbruk, fetma, fMRI, PET

INLEDNING

Den mesolimbiska DA-vägen förstärker beteenden som är nödvändiga för överlevnad delvis genom att aktivera hjärnkretsar involverade med belöning och konditionering. Missbruk som kokain stimulerar dessa DA-vägar (; ) utlöser neuroadaptationer med upprepad användning (). Specifikt visar prekliniska studier att kronisk kokain minskar tonic-DA-cellbränning och förbättrar fasisk DA-cellavfyrning som svar på läkemedelsledningar (; ) och minskar DA-signalering under kokainförgiftning (), och avbildningsstudier på människor rapporterade minskningar av striatal D2 / D3-receptortillgänglighet () och minskad DA-signalering under berusning hos kokainmissbrukare (; ). PET- och fMRI-studier har också visat att narkotikamissbruk försvårar det limbiska systemet och de regioner som är involverade i attityd tillskrivning, konditionering, motivation, verkställande funktion och interoception, vilket förmedlar svar på naturliga belöningar (). Men lite är känt om rollen för striatal D2 / D3-receptorer i modulering av svar på läkemedel eller naturliga ledtrådar, och det finns också begränsad kunskap om överlappningen mellan hjärnanätverk som bearbetar dem i den mänskliga hjärnan ().

Livsmedel och droger ökar frisättningen av DA i nucleus accumbens (NAc) (; ; ), vilket är associerat med deras givande effekter (). Med upprepade exponeringar för mat eller droger skiftar dessa DA-svar till ledtrådarna som förutsäger dem (). När neutrala stimuli är parat med ett givande läkemedel kommer de faktiskt med upprepade föreningar att förvärva förmågan att öka DA i NAc och dorsal striatum (bli konditionerade signaler) och dessa neurokemiska svar är associerade med läkemedelssökande beteende hos laboratoriedjur (; ; ) och med sug hos människor (; ). Hos människor utlöser läkemedelsbetingade signaler begär (önskan att ta läkemedlet) och spelar en kritisk roll i återfallscykeln i missbruk (). Mekanismerna som ligger till grund för konditioneringssvar på naturliga och läkemedelspekar involverar striatalregioner (rygg och ventral) modulerade av DA ).

Tidigare studier med 18Fluorodeoxyglukos-PET dokumenterade att kokain-ledtrådar (bilder av kokain och relaterade föremål) aktiverar visuell cortex, ventral striatum och orbitofrontal cortex (OFC) (). Men med ett liknande paradigm visade vi dock lägre glukosmetabolism i OFC och ventral striatum när kokainpersoner tittade på en kokain-cue-video än när de tittade på en neutral-cue-video () men paradoxalt nog hade vi tidigare visat att när stimulerande läkemedel inducerade sug hos kokainmissbrukare var detta förknippat med ökad aktivering av orbitofrontal cortex (). Dessa motsatta fynd kan återspegla skillnader i cue-reaktivitetsparadigmer (objekt kontra videor). Lesionsstudier () och studier på kö-inducerad begär (; ; ; ; ; ) har också inblandat insula i narkotikamissbruk. Å andra sidan fMRI-studier om matstimulering som kontrasterade hjärnans svar på sackarossmak och smaklöst vatten, associerat hunger med fMRI-aktivering i insula samt kortikala och subkortikala hjärnregioner ().

Därför aktiverar läkemedels- och livsmedelssignaler sannolikt liknande men inte identiska vägar. Men till vår kunskap rapporterade ingen studie en direkt jämförelse av effekterna av läkemedels- och livsmedelspekar på hjärnaktivering hos människor. Här jämförde vi svaren på kokain och matkoder hos kokainmissbrukare i vilka vi antog att droger (kokain) och naturliga (mat) ledtrådar skulle aktivera hjärnanätverk med betydande men inte fullständig rumslig överlappning. Särskilt eftersom ätbeteenden moduleras av både den homeostatiska (svarar på energiska och näringsbehov) och belöningsvägarna (), och därmed kommer matkodar troligen att koppla ihop andra kretsar än de som aktiveras av kokainmynt. Å andra sidan kan läkemedel orsaka större störningar av DA-vägar än de som utlöses av överdriven livsmedelskonsumtion eftersom de direkt aktiverar dessa vägar genom sina farmakologiska åtgärder ().

Syftet med den aktuella studien var att bedöma moduleringseffekten av D2 / D3-receptorer på hjärnaktivering, oberoende för mat och för läkemedelspekar och hos samma deltagare. Således testade vi 20 kroniska aktiva kokainmisbrukare med PET och [11C] raclopride för att mäta DA D2 / D3-receptorns tillgänglighet i striatum, och med en ny cue-video fMRI-paradigm för att utvärdera överlappande och differentiella mönster för hjärnaktivering till kokain, ledtrådar och neutrala signaler. Videor är optimala för att engagera mänskliga känslor eftersom de fångar rörelse, vilket gör livscener mer levande och tilltalande. Cue-videoparadigmer föreslogs tidigare för neuroimaging vid beroende (; ) också på grund av att en given signifikansförmåga kan ta flera sekunder att öka hjärnaktiviteten i en given region. Tidigare fMRI-studier har visat att exponering för en cocaine-cue-video inducerade begär och följaktligen fMRI-svar hos kokainpersoner (), och att återfallet till missbruk av kokain är förknippat med ökad aktivering i den sensoriska föreningen, motoriska och bakre cingulatbarkar (). Andra och vi har visat att jämförelse med neutrala signaler minskade exponeringen för en kokain-cue-video glukosmetabolismen i limbiska hjärnregioner hos kokainberoende () och ökad frisläppning av DA i dorsal striatum (; ).

FMRI-åtgärderna upprepades under identiska förhållanden på en annan dag för att bedöma deras reproducerbarhet av test-testet. Vi ansåg att jämfört med neutrala ledtrådar skulle kokain och livsmedelstecken leda till starkare aktivering i regioner som bearbetar belöning, motivation och konditionering och att striatal DA D2 / D3-receptorer skulle modulera dessa svar. Vi ansåg vidare att jämfört med kokainkoder skulle matkoder producera starkare fMRI-signaler i insulaen och i somatosensoriska regioner involverade med smaklighet ().

MATERIAL OCH METODER

Ämnen

Studiedeltagarna var 20 aktiva kokainmissbrukande män (46.4 ± 3.3 år gamla; 12.8 ± 1.4 års utbildning; kroppsmassaindex (BMI) på 26 ± 4 kg / m2; medelvärde ± SD). Deltagarna rekryterades från annonser på offentliga anslagstavlor, i lokala tidningar och från mun till mun. Alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke som godkänts av den lokala institutionella granskningsnämnden (Stony Brook University's Committee on Research Involving Human Subjects, CORIHS) och screenades för frånvaro av medicinska, psykiatriska eller neurologiska sjukdomar. En klinisk psykolog genomförde en semistrukturerad diagnostisk intervju som inkluderade Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders [forskningsversion (; )] och Addiction Severity Index ().

Standardlaboratorietester (t.ex. elektrokardiogram, blodlaboratorium och urinläkemedelsskärm) utfördes under screeningbesöket för att säkerställa inkludering / uteslutningskriterier för studien. Manliga individer inkluderades om de 1) kunde förstå och ge informerat samtycke; hade 2) DSM IV-diagnos för aktivt kokainberoende; 3) minst 2 års historia av kokainmissbruk med minst 3 gram kokain / vecka; 4) övervägande användning av kokain på rökt eller iv-sätt, och 5) att inte söka kokainbehandling. Ämnen uteslöts om de hade 6) nuvarande eller tidigare historia av neurologisk sjukdom av centralt ursprung eller psykiatrisk sjukdom inklusive missbruk eller beroende av alkohol eller andra droger än kokain och nikotin, 7) höga nivåer av ångest, panikattacker, psykos, förutom de som är associerade med kokainmissbruk; 8) aktuell medicinsk sjukdom som kan påverka hjärnans funktion; 9) nuvarande eller tidigare historia av hjärt-kärlsjukdomar inklusive hjärtsjukdomar och högt blodtryck eller endokrinologisk sjukdom; 10) huvudtrauma med medvetslöshet> 30 minuter; 11) historia av vaskulär huvudvärk; 12) metallimplantat eller andra kontraindikationer för MR.

Tretton av försökspersonerna var cigarettrökare (17 ± 7 år med rökning; 8 ± 7 cigaretter per dag). Samtliga försökspersoner hade en positiv urintoxikologisk skärm för kokain under båda studiedagarna, vilket indikerade att de har använt kokain under de föregående 72 timmarna.

Kokain-cue- och mat-cue-videoparadigmer

Två nya cue-videoparadigmer användes i den nuvarande fMRI-studien. Den 6 minuters långa kokain-cue-videostimuleringsuppgiften (Fig 1A och 1B) komponerades av sex kokain, sex neutrala och 6-kontroller (svart skärm med ett fixeringscentrumkors) epokar, var och en varar 20 sekunder och inträffade i slumpvis ordning. Kokainepokorna innehöll icke-upprepande videosegment som skildrade scener som simulerade köp, förberedelser och rökning av kokain som tidigare publicerats (; ). De neutrala epokarna innehöll rutinmässigt administrativt / tekniskt arbete som kontrollposter.

Fig 1  

A: Cue-videostimuleringsuppgifterna har kontroll (svart skärm med och ett fixeringscentrumkors), neutrala och antingen kokain eller matvideoepoker (20 sekunder långa) som visar scener som simulerade köp, förberedelse och rökning av kokain (kokain) .

På liknande sätt komponerades den 6 minuters långa matstimningsvideostimuleringsuppgiften av sex "mat", sex "neutrala" (rutinmässigt administrativt / tekniskt arbete) och 6 "kontroll" (svart skärm med ett fixeringskors) -epoker, var och en varar 20 sekunder och förekommer i slumpvis ordning i pseudo. Matepokerna innehöll icke-upprepande videosegment som nyligen publicerades (), som visar scener med servering och konsumtion av beredda matrestauranger (dvs. köttbullar, pasta, omeletter, hamburgare, pannkakor).

Personerna instruerades att titta kontinuerligt på skärmen och trycka på en svarsknapp med höger tumme när de gillade funktioner i scenerna. Cue-videofragmenten spelades in inomhus och sparades i Audio Video Interleave-format av professionell videopersonal vid Brookhaven National Laboratory. Dessa cue-videor presenterades för ämnena på MRI-kompatibla glasögon (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) anslutna till en persondator. Displayprogramvaran skrevs på Visual Basic och C-språk i Visual Studio-paketet (Microsoft Corp., Redmond, WA) och synkroniserades exakt med MRI-förvärvet med hjälp av en triggerpuls.

Mat och kokain valenser

Ju mer försökspersonerna tryckte på svarsknappen under mat-, kokain- och / eller neutrala epokarna, desto mer gillade de funktionerna som visas i respektive scen. Antalet knapptryckningar användes för att beräkna relativa valenser i en skala från 0 till 10. Speciellt antalet knapptryckningar under mat (f), neutral (n) och kontroll baslinje (b) epoker i mat-cue-videon användes för att beräkna livsmedelsproduktion = f / (f + n + b) Och neutrala = n / (n + f + b) valenser motsvarande mat-cue-videon. På samma sätt antalet knapptryckningar under kokain (c) epokar användes för att beräkna kokain = c / (c + n + b) så väl som neutrala = n / (n + c + b) valenser under kokain-cue-videon. Observera att livsmedel och kokainvalenser är normaliserade mått som har negativ korrelation med motsvarande neutral valens, och det b (antal knapptryckningar under fixeringens baslinjeepoker) modellerar ljudnivån och minskar den negativa korrelationen mellan dessa valenser från den perfekta negativa korrelationen.

MR-datainsamling

Personerna incheckade dagen före studien i ett försök att undvika användning av droger kvällen före studien. De fördes till Guest Housing Facility på Brookhaven National Laboratory på 5: 00PM, där de ätit middag och stannade över natten. Nästa morgon, mellan 8: 00AM och 8: 30AM, hade försökspersonerna en lätt frukost bestående av vatten och en bagel, rull eller spannmål beroende på deras preferenser. Hjärnaktivering till kokain-signaler, matkoder och neutrala ledtrådar bedömdes mellan 9: 00AM och 10: 00AM två gånger på 2 olika studiedagar, med 2 veckors mellanrum. Presentationsordningen för mat- och kokain-cue-videor slumpmässigt över ämnen. En 4-Tesla Varian i hela kroppen (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Tyskland) MR-skanner med en T2 * -viktad pulssekvens för gradient-eko-plana avbildning (TEI TR = 20 / 1600) ms, 4-mm skivtjocklek, 1-mm gap, 35 koronala skivor, 64 × 64 matrisstorlek, 3.125 × 3.125 mm2 in-plane-upplösning, 90 ° -vinkelvinkel, 226 tidpunkter, 200.00 kHz bandbredd) med ramp-sampling och hel hjärntäckning användes för att samla in funktionella bilder med blod-syresättningsnivåberoende (BOLD) kontrast. Vaddering användes för att minimera rörelse. Ämnes rörelse övervakades omedelbart efter varje fMRI-körning med hjälp av en k-space-detekteringsalgoritm () skriven på Interactive Data Language (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Öronproppar (−28 dB ljudtrycksnivå dämpning; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), hörlurar (−30 dB ljudtrycksnivå dämpning; Commander XG MRI Audio System, Resonance Technology inc., Northridge, CA) och en "tyst" förvärvsmetod användes för att minimera störningseffekten av skannerbrus under fMRI (). Anatomiska bilder samlades med användning av en T1-viktad tredimensionell modifierad driven jämvikt Fourier-transformspulssekvens (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm3 rumsupplösning, axiell orientering, 256 avläsning och 192 × 96 faskodningssteg, 16 minuters skanningstid) och en modifierad T2-viktad hyperecho-sekvens (TE / TR = 0.042 / 10 sekunder, ekotågslängd = 16, 256 × 256 matris storlek, 30 koronala skivor, 0.86 × 0.86 mm2 i planupplösning, 5 mm tjocklek, inget gap, 2 min skanna tid) för att utesluta grova morfologiska avvikelser i hjärnan.

Databehandling

En iterativ faskorrigeringsmetod som minimerar artefakter av signalförlust i EPI användes för bildrekonstruktion (). De första fyra tidpunkterna för bildtagning kastades för att undvika icke-jämviktseffekter i fMRI-signalen. Det statistiska parametriska kartläggningspaketet SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, Storbritannien) användes för efterföljande analyser. Bildjustering utfördes med en 4th grad B-splinefunktion utan viktning och utan vridning; huvudrörelsen var mindre än 2-mm-översättningar och 2 ° -skydd för alla skanningar. Rumslig normalisering till det stereotaktiska utrymmet hos Montreal Neurological Institute (MNI) utfördes med användning av en 12-parameter-affintransformation med mediumregularisering, 16-icke-linjära iterationer och voxelstorlek av 3 × 3 × 3 mm3 och standardmallen SPM8 EPI. Rumslig utjämning genomfördes med användning av en 8-mm Gaussisk kärna med full bredd-halvmaksimum (FWHM). FMRI-svar under videostimuleringsparadigmerna uppskattades med användning av en allmän linjär modell () och en designmatris med 2-regressorer, modellering av början av 20sec-långa kokain / mat-epokar och 20sec-långa neutrala epokar (Figur 1B), konvolverade med lågpassfilter (HRF) och högpassfilter (avstängningsfrekvens: 1 / 800 Hz) -filter. Således erhöll 2-kontrastkartor som återspeglar% BOLD-fMRI-signaländring från baslinjen (svart skärm med ett fixeringskors) orsakat av kokain / matkoder och neutrala signaler från varje fMRI-körning för varje individ.

Test-omprövning tillförlitlighet

Tillförlitligheten hos hjärnaktiveringsreaktionerna på ledtrådarna utvärderades för varje avbildande voxel med användning av tvåvägsblandade enstaka mätningar mellan klassens korrelation ().

ICC(3,1)=BMS-EMSBMS+(k-1)EMS

Specifikt mappades ICC (3,1) i hjärnan i termer av mellanpersoner (BMS) och restvärden (EMS) medelkvadratvärden beräknade för varje voxel med användning av IPN-test-omprövning pålitlighet matlab verktygslåda (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) och fMRI-kontrastkartor motsvarande kokain / matkoder från alla ämnen och sessioner (k = 2). Observera att ICC (3, 1) -koefficienter varierar från 0 (ingen tillförlitlighet) till 1 (perfekt tillförlitlighet).

PET-skanning

Trettio minuter efter MR-skanning (ungefär 60 minuter efter slutet av fMRI-sessionen) genomgick försökspersonerna en PET-skanning för att kartlägga tillgängligheten av DA D2 / D3-receptorer i hjärnan. Vi använde en HR + tomograf (upplösning 4.5 × 4.5 × 4.5 mm3 halvbredd med full bredd, 63-skivor) med [11C] raclopride, en radiospårare som binder till DA D2 / D3-receptorer och metoder som tidigare beskrivits (). Kortfattat startades emissionskanningar omedelbart efter injektion av 4-8 mCi (specifik aktivitet 0.5-1.5 Ci / mikrometer). Tjugo dynamiska emissionskanningar erhölls från injektionstid till 54 minuter. Arteriell provtagning användes för att kvantifiera total kol-11 och oförändrad [11C] racloprid i plasma. Distributionsvolymen (DV), som motsvarar jämviktsmätningen av förhållandet mellan radiotracerns vävnadskoncentration och dess plasmakoncentration, uppskattades för varje voxel med användning av en grafisk analysteknik för reversibla system som inte kräver blodprovtagning (Logan J 1990). Dessa bilder normaliserades sedan rumsligt till det MNI stereotaktiska utrymmet med SPM8 och skivades med användning av 2 mm isotropa voxels. En anpassad MNI-mall, som tidigare utvecklats med DV-bilder från 34 friska ämnen som förvärvades med [11C] racloprid och samma PET-avsökningsmetod (), användes för detta ändamål. DV-förhållanden, som motsvarar den icke-förskjutbara bindningspotentialen (BPND) i varje voxel erhölls genom att normalisera intensiteten hos DV-bilderna till den i cerebellum (vänster och höger region av intresse). Den automatiska anatomiska märkningen (AAL) atlas (AAL)) användes för att lokalisera MNI-koordinaterna för masscentrumen för putamen och caudate; centrumkoordinaterna för gränsen mellan caudat och putamen valdes för ventral striatum. Således centrerades isotropa (kubiska) masker med en volym 1 ml (125 avbildningsvoxlar) vid putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudera [xyz = (± 12, 12, 8) mm] och ventral striatum [xyz = (± 20, 10, −12) mm] för att beräkna den genomsnittliga tillgängligheten för D2 / D3-receptorer för varje individ i dessa striatalregioner (Fig 2A).

Fig 2  

A: Bindande potential överlagrad på axiella MRI-vyer av den mänskliga hjärnan som visar tillgängligheten av DA D2 / D3-receptorer i striatum. PET med [11C] raclopride användes för att beräkna fördelningsvolymer relativt värden i cerebellum, som motsvarar .

Statistiska analyser

En envägsanalys inom ämnesanalys av variansmodell i SPM8 med ålder, BMI och år med kovariat med kokainanvändning (ANCOVA) användes för att testa betydelsen av vanliga och differentiella hjärnaktiveringssignaler för neutrala, mat- och kokainkoder. Voxelvis SPM8-regressionsanalyser användes dessutom för att testa den linjära föreningen av hjärnaktiveringssignaler med tillgängligheten av D2 / D3-receptor (BP)ND) i caudate, putamen och ventral striatum, såväl som med år av kokainanvändning, cue valence och BMI i olika ämnen. Statistisk betydelse fastställdes som PFWE <0.05, korrigerad för flera jämförelser med slumpmässig fältteori och en familjefel korrigering på klusternivå. En klusterbildande tröskel P <0.005 och en minsta klusterstorlek på 200 voxels användes för detta ändamål. Den konservativa Bonferroni-metoden för flera jämförelser användes dessutom för att kontrollera antalet oberoende SPM-regressionsanalyser. En sträng klusternivå korrigerad tröskel Pc <0.05 som samtidigt stod för Bonferroni-korrigeringar och helhjärna FWE-korrigeringar användes för detta ändamål.

Funktionella ROI-analyser

Hjärnaktivering och deaktiveringskluster utvärderades vidare med ROI-analyser för att identifiera outliers som kan påverka starkt korrelationsanalyser och för att rapportera medelvärden i en volym som är jämförbar med bildens smidighet (t.ex. upplösningselement eller "resels") ()) snarare än en-voxel-toppvärden. Volymen av resellerna uppskattades med användning av slumpmässig fältberäkning i SPM8 som en nästan kubisk volym med kartesisk FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Således definierades 9-mm isotropa masker innehållande 27 voxels (0.73 ml) i centrum för relevant aktivering / deaktivering / korrelationskluster för att extrahera den genomsnittliga% BOLD-signalen från enskilda kontrastkartor. Dessa masker skapades och centrerade vid de exakta koordinaterna som anges i Tabeller 1--44.

Tabell 1  

Statistisk betydelse för hjärnaktiveringskluster som vanligtvis aktiverades av kokain (C) och mat (F) signaler jämfört med neutrala (N) signaler.
Tabell 4  

Statistisk betydelse för korrelationerna mellan genomsnittliga fMRI-svar på mat (F) och kokain (C) ledtrådar och år av kokain, betygsättning och kroppsmassaindex (BMI).

RESULTAT

Beteende

Valenserna var lägre för neutrala signaler än för mat eller kokain (P <10-6, t> 7.4, df = 19, parat t-test; Fig 3A) men skilde sig inte åt för mat och kokain. Det fanns en negativ korrelation mellan försökspersonerna mellan valensen av de neutrala signalerna och kokain / matkoderna, så att ju mer ämnena gillade kokain / matkoderna desto mindre gillade de de neutrala signalerna (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, Pearson-korrelation; Fig 3B).

Fig 3  

Beteende-svar under stimulering av videoklipp. A: Personerna instruerades att trycka på en svarsknapp närhelst de gillade scenens funktioner. Antalet knapptryckningar användes för att bestämma hur mycket försökspersonerna gillade kokain, mat och .

Striatal DA D2 / D3-receptorer

Den genomsnittliga tillgängligheten av DA D2 / D3-receptorer i striatala ROI var högre för putamen än för caudat och för caudat än för ventralt striatum (P <10-9, medelvärden till vänster och höger halvkuglar). Tillgängligheten av D2 / D3-receptorer i striatum visade inte signifikant korrelation med ålder, BMI, kronicitet eller med signalernas valens.

Hjärnaktivering

Jämfört med fixeringsbaslinjen, neutrala signaler producerade bilateral aktivering i mitt occipital, fusiform och överlägsen frontal gyri (BAs 19 och 6), cerebellum (posterior lob), inferior parietal cortex (BA 40), inferior frontal operculum (BA 44) och hippocampus, och bilateral deaktivering i posterior default modnätverk (DMN) -regioner (cuneus, precuneus och vinkelgyrus) (PFWE <0.0005; Fig 4).

Fig 4  

Statistisk betydelse av hjärnaktivering (rödgul) / deaktivering (blå-cyan) svar på signaleringsfilmerna relativt fixeringens baslinjeepoker, gjorda på sidovy och ventrala vyer av cerebrummet och en ryggvy av cerebellum.

Jämfört med fixeringsbaslinjen, kokain-ledtrådar producerade bilateral aktivering i kalkin och underordnade parietal cortices (BAs 18 och 40), fusiform (BA 19), precentral (BA 6) och mittre frontala gyri (BA 44), och hippocampus och bilateral deaktivering i posterior DMN-regioner (Cuneus, precuneus, posterior cingulum och vinkelgyrus) (PFWE <0.0005; Fig 4).

Jämfört med fixeringsbaslinjen, mat signaler framkallade bilateral aktivering i calcarine cortex (BA 18), fusiform gyrus (BA 19), temporär pol (BA 38), inferior parietal cortex (BA 40), inferior frontal operculum (BA 45), OFC (BA 11) och hippocampus, och bilateral deaktivering i rostral / ventral ACC (rvACC, BAs 10, 11 och 32), cuneus (BAs 18 and19), precuneus (BA 7) och vinkelgyrusen (BA 39) (PFWE <0.0005; Fig 4).

Test-omprövning tillförlitlighet

ICC-analysen av fMRI-data som testades på nytt visade måttlig till hög tillförlitlighet för BOLD-fMRI-svar på signalerna. Specifikt hade fMRI-signalerna i rvACC, occipital cortex, ventral striatum, cerebellum, inferior frontal operculum, postcentral, precentral and inferior frontal gyri, cuneus, precuneus and the vinkelgyrus ICC (3,1)> 0.5 (Fig 5).

Fig 5  

Intraclass correlation (ICC) kartor, gjorda på sido- och ventralsvyer av cerebrummet och en dorsalvy av cerebellum, som visar pålitligheten för fMRI-signalerna. ICC (3,1) voxelvärden beräknades utifrån BOLD-fMRI-svar på mat och kokain .

Vanliga aktiveringsmönster för mat och kokain

Kokain- och matvarumärken producerade högre aktivering än neutrala ledtrådar i cerebellum, sämre frontala och precentrala gyri, OFC och insula, och lägre aktivering än neutrala ledtrådar i ventral striatum, rvACC och kalkarinbarken (PFWE <0.0005; ANCOVA; Fig 6 och Tabell 1).

Fig 6  

Statistisk betydelse av hjärnans samaktiveringsrespons på kokain och livsmedelspor i förhållande till den hos de neutrala signalerna som gjorts på axiella vyer av den mänskliga hjärnan. SPM8-modell: ANCOVA. Färgstänger är t-poäng.

Specifika aktiveringsmönster för mat och kokain

Kokain-signaler producerade högre aktivering än neutrala signaler i underordnade frontala och occipitala, parahippocampala och postcentrala gyri och cerebellum, och lägre aktivering än neutrala signaler i visuella områden, hörselbark, OFC, rvACC, posterior insula, paracentral lobule och precentral gyrus, caudate, putamen och ventral striatum (placering av NAc) (PFWE <0.05, ANCOVA; Kompletterande tabell S1, Figurer 6 och and7) .7). På liknande sätt producerade matkoder högre aktivering än neutrala ledtrådar i postcentral gyrus, temporär poler underlägsen och överlägsen frontal cortex, insula och cerebellum, och lägre aktivering än neutrala signaler i primär visuell cortex, precuneus, cuneus, mitt occipital gyrus, ventral striatum, hypothalamus och mellanhjärnan [placering av ventral tegmental area (VTA) och substantia nigra (SN); PFWE <0.01; Tabell S1 och Fig 7].

Fig 7  

Statistisk betydelse av differentierade aktiveringssvar på signaler som ges på axiella vyer av den mänskliga hjärnan. SPM8-modell: ANCOVA. Färgstänger är t-poäng.

Jämfört med matpunkterna producerade kokain-signaler lägre aktivering i insula och postcentral gyrus, lägre deaktivering i hypothalamus, precuneus och posterior cingulum och högre aktivering i mellanliggande temporär gyrus och inferior parietal cortex (Tabell 2; PFWE <0.005; Fig 7). I motsats till jämfört med kokain-ledtrådar producerade matkoder större deaktivering i hypotalamus / mellanhjärnan och i bakre cingulum och de deaktiverade den bakre cingulum medan kokainkoder aktiverade det.

Tabell 2  

Statistisk betydelse för hjärnaktiveringskluster som differentiellt aktiverades av kokain, mat och neutrala signaler.

Striatal D2 / D3 receptor tillgänglighet och hjärnaktivering

Vi bedömde den linjära sambanden mellan hjärnaktivering och D2 / D3-receptorer oberoende för dorsal caudat och putamen och ventral striatum eftersom olika regioner i striatum har visat olika kortikala prognoser och har olika modulatoriska effekter på hjärnregioner involverade med kontroll av beteende (), förmåga attribut och belöning bearbetning (). Det fanns signifikanta korrelationer mellan tillgängligheten av DA D2 / D3-receptorer i striatum och de genomsnittliga samaktiveringssvaren som framkallades av mat och kokain-signaler (PFWE <0.05; Tabell 3; Fig 2B och 2C). Specifikt ökad BPND i caudat var associerad med starkare aktivering i hippocampus och parahippocampus, rvACC och OFC, och svagare aktivering i cuneus, överlägsen frontal gyrus och caudal dorsal ACC (cdACC). Ökad BPND i putamen förknippades med starkare aktivering i OFC, mellanhjärnan, cerebellum och överlägsen frontal och parahippocampal gyri och med svagare aktivering i cdACC och mittre frontal gyrus, cuneus och överlägsna occipital och lingual gyri. De linjära föreningarna med BPND i caudat och putamen överlevde ytterligare Bonferroni-korrigeringar för antalet BP-regressioner (Pc <0.05, klusternivå korrigerad i hela hjärnan med FWE-korrigering och för de tre BP-regressionerna med Bonferroni-metoden). Ökad BPND i ventral striatum förknippades med starkare aktivering i sämre och överlägsna parietal cortices, paracentral lobule, postcentral gyrus och precentral gyrus och svagare aktivering i cerebellum. Men de linjära föreningarna med BPND i ventral striatum överlevde inte ytterligare Bonferroni-korrigeringar för antalet BP-regressioner. Dessa korrelationer skilde sig inte signifikant för kokain och matvaror (Fig 2C). Korrelationsmönstren för caudat och putamen hade signifikant överlappning i occipital cortex, cdACC och rvACC (Fig 2B). Korrelationsmönstren för ventral striatum visade inte någon signifikant överlappning med dem för caudat och putamen.

Tabell 3  

Statistisk betydelse för sambandet mellan genomsnittliga fMRI-svar på mat (F) och kokain (C) signaler och tillgängligheten av DA D2-receptorer (D2R) i caudate, putamen och ventral striatum.

Föreningar med kronicitet, beteendespons och BMI

Linjära regressionsanalyser avslöjade samband mellan den genomsnittliga samaktiveringen som framkallats av mat- och kokain-signaler, antalet år med kokainanvändning och valenser av mat och kokain-signaler (PFWE <0.05; Tabell 4; Fig 8). Speciellt var längre exponering för kokain förknippad med lägre aktivering i en klusterregion som innehöll den högra kalkarinkorten och den högra och vänstra hjärnan till både mat och kokainkoder (Tabell 4, Figur 8). Ökad valens för mat och kokainkoder förknippades med ökad aktivering i sämre och överlägsna parietal och mellersta och underlägsna temporala kortikor, cerebellum och postcentral gyrus, och med lägre aktivering i cuneus för både kokain och matkoder. Dessutom var högre BMI förknippade med ökad aktivering av matkoder i OFC (BA 11) och den postcentrala gyrusen (PFWE <0.05; Tabell 4; Fig 8). Dessa linjära föreningar med år av kokainanvändning, cue valence och BMI överlevde ytterligare Bonferroni-korrigeringar för antalet regressioner (Pc <0.05).

Fig 8  

Korrelationsmönster mellan den genomsnittliga aktiveringen av kokain och matkoder och BMI, kusvalens och år av kokainanvändning och deras överlappning (Valence ∩ År med kokainanvändning), överlagrade på sidor och ventrala vyer av cerebrummet och en rygg .

DISKUSSION

Den aktuella studien visar för första gången vanliga och distinkta funktionella kretsar involverade i droger (kokain-signaler) och naturliga belöningar för livsmedel för män som aktivt missbrukar kokain, och visar signifikant samband mellan striatal D2 / D3-receptorer och hjärnaktivering till kokain och mat signaler.

D2 / D3-receptorer och hjärnaktivering

Tillgängligheten av DA D2 / D3-receptorer i striatum förknippades med hjärnaktivering till kokain och matvaror. Intressant nog, medan korrelationsmönstren var likartade för kokain och matvaror, så visade de linjära sambanden mellan striatal D2 / D3-receptortillgänglighet och FETTA svar betydande överlappning för caudat och putamen (dorsal striatum) men ventral striatum visade ett tydligt mönster. Dessa resultat överensstämmer med den modulatoriska rollen för DA och D2 / D3-receptorer i reaktivitet mot livsmedels- och läkemedelsledningar () och med den distinkta roll som dorsal och ventral striatal region har för att modulera cue-svar ().

Mönstret för korrelationer mellan striatal D2 / D3-receptorer och BOLD-aktivering inkluderade kortikala områden (parietal cortex) och cerebellum, som är hjärnregioner som har relativt låga nivåer av D2 / D3-receptorer (). Detta utbredda mönster av korrelationer återspeglar sannolikt den modulerande roll som D2 / D3-receptorer innehållande neuroner i striatum har i kortikal aktivitet genom sina thalamo-kortikala prognoser (). Således skulle styrkan hos korrelationen mellan D2 / D3-receptorer och FETT-aktivering i en given region återspegla den modulatoriska rollen för striatal D2- och D3-receptorer som uttrycker projektioner i relevanta kortikala och subkortikala nätverk aktiverade av ledningarna.

Rollen för D2 / D3-receptorer i reaktivitet mot livsmedels- och läkemedelspositioner överensstämmer med tidigare kliniska resultat. Specifikt med användning av PET och [11C] raclopride vi och andra har visat att exponering för läkemedelstumningar ökar dopamin efter exponering för kokain (; ), amfetamin () och heroin () signaler. Farmakologiska studier med haloperidol och amisulpirid har också visat att D2 / D3-receptorblockad reducerar uppmärksamhetsförskjutning till heroin-signaler hos heroinberoende () och normaliserar hypoaktivering till röktecken i ACC och PFC hos rökare () och till alkoholtecken i ACC och OFC hos alkoholister (). Således, våra resultat tillsammans med andras () indikerar att DA, delvis genom D2-receptorer men förmodligen även D3-receptorer, har en nyckelroll i behandlingen av läkemedels- och livsmedelspår. Olikt från våra tidigare studier (), striatal BPND var inte associerad med BMI i denna studie, vilket kan återspegla skillnader mellan prover. Specifikt, medan den aktuella studien endast inkluderar en liten del av överviktiga individer (3/20 personer med BMI> 30 kg / m2; BMI-intervall: 20-35 kg / m2) och alla av dem var kokainmissbrukare, vår tidigare studie inkluderade 10 allvarligt icke-drogmissbrukande överviktiga individer med en BMI större än 40 kg / m2 (intervall: 42-60 kg / m2) och 10 friska kontroller som inte missbrukar läkemedel (intervall: 21-28 kg / m2).

Det gemensamma nätverket

Identifiering av överlappande hjärnkretsar som aktiveras av livsmedels- och drogkoder kan hjälpa till att identifiera behandlingsstrategier som kan gynna både narkotikamissbrukare och feta individer. Naturliga belöningar släpper dopamin i det ventrala striatumet, vilket tros ligga till grund för deras givande effekter. Men med upprepad exponering för belöningen överförs dopamin från belöningen till ledtrådarna som förutsäger dem (), vilket utlöser den motiverande drivkraft som krävs för att säkerställa beteenden som är nödvändiga för belöningskonsumtion (). Upprepad exponering för missbruk av droger leder också till konditionering. På detta sätt skiftar konditionerade svar på mat och läkemedel stimulansmotivationen till de konditionerade cue-stimuli som förutsäger belöningen ().

Intressant nog visar vi att dopaminergiska regioner deaktiverades genom exponering för belöningssignalerna, inklusive ventral striatum (till både mat- och läkemedelspositioner) och hypothalamus och mellanhjärnan (för matningar) jämfört med neutrala signaler (Tabell 2 och Fig 4), vilket överensstämmer med de hämmande egenskaperna hos DA i icke-humana primater () och hos människor () och med ökningarna i DA i striatum efter läkemedelspekor hos kokainmissbrukare () och matningar i kontroller (). Alla beroendeframkallande läkemedel ökar DA i ventral striatum (NAc) () och deras givande effekter är associerade med dessa ökningar i frisläppandet av DA (; ; ). Livsmedel kan också öka DA i ventral striatum (; ) och är kraftfullt givande (). Hjärnhjärnan och insulaen å andra sidan visade starkare aktivering för kokain och matvaror än för neutrala ledtrådar (Tabell 2 och Fig 4). Dessa fynd överensstämmer med aktiveringen av cerebellum och insula under smakuppfattning under hunger () och med cerebellar () och insulär aktivering hos kokainmissbrukare som utsätts för kokainmynt (). Dessutom, när de utsätts för kokainmynt, kokainmissbrukare instruerade att hämma deras begär inaktiverar insulan () och skador på insula kan störa beroende av cigarettrökning (). I själva verket erkänns insulan alltmer som ett kritiskt neuralt underlag för beroende, delvis genom att mediera interoceptiv medvetenhet om drogbegärning (). Våra resultat skiljer sig från de som erhållits hos råttor som tränats för att associera luktkänslor med tillgängligheten av en förstärkare (intravenös kokain / oral sackaros), som visar olika hjärnaktiviteter i NAc för kokain än för sackaros (). Denna skillnad kan återspegla skillnader mellan arter (beroende människor kontra råttor utsatta för kokain), användningen av lukt kontra visuella ledtrådar och förvirring från effekterna av anestesi som användes för gnagareundersökningarna.

Cerebellär aktivering var starkare för kokain och livsmedelstecken än för neutrala ledtrådar, vilket överensstämmer med tidigare studier som dokumenterade en roll av cerebellum i belöningsbaserat lärande (), kokaininducerat minne () och i regleringen av viscerala funktioner och utfodringskontroll (). Hjärnaktivering av mat och kokainkoder minskade med flera års kokainanvändning (Tabell 4). Denna upptäckt överensstämmer med kokainpersonernas svagare hjärnrespons jämfört med kontroller (; ; ; ; ; ) och med våra tidigare fynd som visade att ökningarna i cerebellär metabolism observerats efter en utmaning med ett intravenöst stimulerande läkemedel (metylfenidat) korrelerades med striatal D2 / D3 receptor tillgänglighet (), som tenderar att minska hos kokainmissbrukare (; ; ).

Jämfört med neutrala ledtrådar framkallade kokain / matkoder också ökad aktivering i laterala OFC, underordnade frontala och premotoriska kortiketter och starkare deaktivering i rvACC, precuneus och visuella områden (Tabell 1). Tidigare studier har visat att jämfört med neutrala signaler framkallar matkoder betydande aktivering svar i insula, somatosensorisk cortex, parietal och visuell kortik (), och barn med risk för fetma visar starkare aktivering av mattrådar i den somatosensoriska cortex (). Vidare är den främre insulaen, och den underliggande frontal och OFC sammankopplade med striatum av kortikostriatala utsprång som moduleras av DA () och spela viktiga roller i hämmande kontroll, beslutsfattande, känslomässig reglering, motivation och förmåga attribut (; ; ). OFC: s gråmaterialvolym visade dessutom negativa korrelationer med BMI hos kokainberoende och kontroller samt med år av kokainanvändning hos kokainberoende (), vilket också kan återspegla effekterna av kokain i regioner som ligger bakom naturliga belöningsrespons som OFC.

Differentialnätverk

Kokain-ledtrådar producerade starkare fMRI-aktivering i cerebellum, occipitala och prefrontala cortices och större deaktivering i rvACC och ventral striatum än neutrala signaler. Dessa fynd överensstämmer med de begär-relaterade metaboliska ökningarna i PFC, medialt temporalt lob och cerebellum () och med den metaboliska minskningen i ventral striatum () och det cerebrala blodflödet minskar i basala ganglier () hos kokainberoende under stimulansparadigmer för kokain.

Livsmedelstecken gav starkare fMRI-aktivering än neutrala ledtrådar i insula, gustatoriska och visuella föreningshortor och större deaktivering i rvACC, hypothalamus, mellanhjärn och primär visuell cortex, precuneus och vinkelgyrus. Med tanke på kokain aktiverade inte BA 43 (gustatory cortex). Tabell 2) signifikant över försökspersonerna var fMRI-responsen på matkoder i BA 43 signifikanta (Tabell 2) och positivt korrelerat med tillgängligheten av DA D2 / D3-receptorer i ventral striatum (Fig 2C), vilket skulle föreslå dopaminerg modulering av denna hjärnregion. Som stöd för detta var de signifikanta korrelationerna mellan fMRI-aktiveringsresponser i den gustatory cortex och matcue valence (Tabell 4), eftersom DA modulerar värdet på matbelöningar ().

Deaktivering i bakre DMN-regioner var högre för mat än för kokainmynt. Aktivering av DMN har associerats med genereringen av spontana tankar under sinnesvandring () och dess inaktivering sker under utförandet av uppmärksamhetskrävande kognitiva uppgifter (). Det är viktigt att graden av DMN-deaktivering under uppmärksamhetskrävande kognitiva uppgifter varierar mellan olika uppgifter (), vilket troligtvis återspeglar graden av undertryckning av spontana tankar. Således kan svagare DMN-deaktivering för kokainkoder än för matkoder återspegla högre grad av generering av spontana tankar under kokainpunkterna än under matpunkterna. Detta kan delvis återspegla skillnader i dopaminfrisättning mellan matkoder och kokainmynt eftersom DA-ökningar är förknippade med DMN-deaktivering (; ). Det negativa sambandet som observerades mellan D2 / D3-receptorer i dorsalt striatum och fMRI-svar i cuneus, så att ju högre receptornivåer desto större deaktivering av cuneus är i överensstämmelse med DA: s hämmande roll i DMN (; ).

BOLD-fMRI-signalerna i denna studie skilde sig inte signifikant över studiedagarna, vilket tyder på lägre variation inom och mellan individerna. Dessutom var test-omprövningens tillförlitlighet för aktiverings- och inaktiveringsmönstren som framkallades av signalerna liknande det för standardminnesfMRI-uppgifter som använder blockerade mönster (). Specifikt varierade tillförlitligheten för fMRI-signalerna från 0.4 (måttlig tillförlitlighet) till 0.8 (hög tillförlitlighet), vilket också tyder på lägre variation i hjärnaktivering till mat och kokainkoder för insyn än åtgärder mellan personer.

Vid tolkningen av våra resultat övervägde vi möjligheten att kokainmissbrukare kan vara särskilt känsliga för belöningssignaler (naturlig belöning och droger), vilket i sin tur kan bidra till deras sårbarhet för missbruk (). I våra resultat korrelerade dessutom valensen hos kokainkoren med livsmedelspunkternas valens, i överensstämmelse med en gemensam känslighet för allmän reaktivitet (). Därför kan vi inte utesluta möjligheten att skillnaderna vi observerar i kokainmissbrukarna kan ha föregått deras droganvändning och kan ha gjort dem mer sårbara för kokainmissbruk. I detta avseende hade det varit önskvärt att inkludera en kontrollgrupp för att utvärdera specificiteten av effekterna på mat- och kokain-signaler hos beroende mot icke-beroende individer och för att bestämma om deras känslighet för matkoder också skilde sig åt mellan grupperna. Vi postulerar att skillnader i beteendespons och hjärnaktivering som framkallas av matkoder gentemot kokainkoder skulle vara betydligt större för kontroller än för kokainmissbrukare. Dessutom använde vi [11C] raclopride, som kartlägger tillgänglighet för D2 / D3-receptorer, och det hade varit önskvärt att använda radiospårare som skulle hjälpa oss att skilja mellan D2-receptors bidrag och D3-receptorer. Också, [11C] racloprid är känslig för konkurrens mot endogen DA (), så vi kan inte bestämma om sambandet med hjärnaktivering återspeglar skillnader i D2 / D3-receptornivåer eller konkurrens av dopamin med radiospåraren för bindning till D2 / D3-receptorer. Men eftersom vi och andra konsekvent har visat att kokainmissbrukare visar minskad DA-frisättning () det är mycket troligt att skillnader i hjärnaktivering återspeglar olika nivåer av D2 / D3-receptorer i striatum. Dessutom föregick fMRI-sessionen PET-skanning under 60 minuter och kunde ha ökat endogen DA-frisättning, vilket systematiskt reducerade BPND åtgärder. Ökningar i DA-frisläppning som utlöses av signaler är dock snabba och kortvariga (2-3 minuter) () och därför förväntas att frisläppande av DA skulle ha återgått till baslinjen när PET-skanningsförfarandet genomfördes. Eftersom vi inte kan bekräfta dess frånvaro är DA-utsläpp under fMRI ändå en förvirrande faktor i vår studie.

Våra resultat visar att mat- och kokain-signaler använde ett gemensamt nätverk modulerat av DA D2 / D3-receptorer som inkluderar cerebellum, insula, underliggande frontal, OFC, ACC, somatosensory och occipital cortices, ventral striatum och DMN. Livsmedels-ledtrådar producerade starkare aktivering svar än kokain-ledtrådar i den bakre insulaen och den postcentrala gyrusen, högre deaktivering i DMN och hypotalamiska regioner och lägre aktivering i temporala och parietala kortikoner. Hjärnaktiveringsreaktioner på mat- och kokain-ledtrådar i prefrontala och temporala kortikala regioner involverade med belöningsprocesser ökade med ledigheternas valens och korrelerades med D2 / D3-receptorer; överensstämmer med ett vanligt neuronalt substrat för värdet av naturliga och läkemedelssignaler som moduleras via D2 / D3 receptormedierad signalering i beroende.

Extramaterial

Erkännanden

Detta arbete genomfördes med stöd från National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (2RO1AA09481).

fotnoter

Författarna rapporterar inga biomedicinska ekonomiska intressen eller potentiella intressekonflikter.

REFERENSER

  • Bennett C, Miller M. fMRI pålitlighet: Påverkan av uppgift och experimentell design. Cogn Affect Behav Neurosci. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
  • Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. Tidigare etanolupplevelse förbättrar synaptisk plasticitet av NMDA-receptorer i det ventrale tegmentalområdet. J Neurosci. 2011; 31: 5205-5212. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Berridge K, Robinson T. Utdelande belöning. Trender Neurosci. 2003; 26 (9): 507-513. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Konditionerad dopaminfrisättning hos människor: en positronemissionstomografi [11C] raclopridstudie med amfetamin. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998-4003. [PubMed]
  • Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Kadet J, Kimes A. Prefrontal kortikaldysfunktion hos avhållande kokainmissbrukare. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456-464. andra. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Links J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Neuralsystem och cue-inducerad kokaintrang. Neuropsychopharmacology. 2002; 26 (3): 376-386. [PubMed]
  • Caparelli E, Tomasi D. K-space rumsliga lågpassfilter kan öka signalförlustföremålen i Echo-Planar Imaging. Biomed Signal Process Control. 2008; 3 (1): 107-114. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Rymdbaserad sammanfattande rörelsedetektion för funktionell magnetisk resonansavbildning. Neuroimage. 2003; 20: 1411-1418. [PubMed]
  • Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. Involvering av cerebellum i kokain-inducerat minne: mönster av cFos-uttryck hos möss som tränats för att förvärva konditionerade preferens för kokain. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub före tryckning] [PubMed]
  • Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Limbisk aktivering under köinducerad kokainbehov. Am J Psychiatry. 1999; 156 (1): 11–18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Skillnader i det neuronala svaret på mat hos fetma-resistenta jämfört med fetma benägna individer. Physiol Behav. 2013, 110-111: 122-128. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Cue-inducerad hjärnaktivitet hos patologiska spelare. Biol Psykiatri. 2005; 58 (10): 787-795. [PubMed]
  • de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Matbelöning i frånvaro av smakreceptorsignalering. Nervcell. 2008; 57 (6): 930-941. [PubMed]
  • Di Ciano P, Everitt B. Direkta interaktioner mellan basolaterala amygdala och nucleus accumbens kärnor ligger bakom råttor som söker kokain. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167-7173. [PubMed]
  • Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. Differensiella effekter av nucleus accumbens kärn-, skal- eller dorsal striatal inaktivering på uthållighet, återköp eller återinförande av att svara för en läkemedelsparad konditionerad förstärkare. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (6): 1413-1425. [PubMed]
  • Drevets W, Gautier C, Price J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Price J, Mathis C. Amfetamininducerad dopaminfrisättning i humant ventralt striatum korrelerar med eufori. Biol Psykiatri. 2001; 49 (2): 81-96. [PubMed]
  • Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. Excitatoriska och hämmande svar från dopaminneuroner i det ventrale tegmentala området mot nikotin. Synapse. 2002; 43 (4): 227-237. [PubMed]
  • Första M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Strukturerad klinisk intervju för DSM-IV Axis I-störningar - Patientutgåva (SCID-I / P, version 2.0) Biometrics Research Department, New York State Psychiatric Institute; New York: 1996.
  • Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Den mänskliga hjärnan är i sin helhet organiserad i dynamiska, antikorrelerade funktionella nätverk. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (27): 9673 – 9678. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. En roll för dopamin i behandlingen av läkemedelspekor hos heroinberoende patienter. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503-508. [PubMed]
  • Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. Rumslig registrering och normalisering av bilder. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 165-189.
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Cue-inducerad kokaintrang: neuroanatomisk specificitet för droganvändare och drogstimuli. Am J Psykiatri. 2000; 157 (11): 1789-1798. [PubMed]
  • Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Anterior cingulate cortex hypoactivations till en känslomässigt framträdande uppgift i kokainberoende. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (23): 9453 – 9458. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldstein R, Volkow N. Drogberoende och dess underliggande neurobiologiska grund: neuroimaging bevis för involvering av frontal cortex. Am J Psykiatri. 2002; 159 (10): 1642-52. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grace A. Den tonic / fasiska modellen för dopaminsystemreglering och dess implikationer för att förstå alkohol och psykostimulant begär. Missbruk. 2000; 95 (Supp 2): S119 – S128. [PubMed]
  • Grahn J, Parkinson J, Owen A. Caudatkärnans kognitiva funktioner. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141-155. [PubMed]
  • Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Aktivering av minneskretsar under cue-framkallade kokaintrang. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 (21): 12040 – 12045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Kortikal aktivering som svar på stimulans av ren smak under de fysiologiska tillstånden av hunger och mättnad. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008-1021. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haber S. Primala basala ganglia: parallella och integrerande nätverk. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317-330. [PubMed]
  • Haber S, Calzavara R. Det integrativa nätverket för cortico-basal ganglia: thalamusens roll. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69-74. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Hypothalamo-cerebellar och cerebello-hypothalamic vägar: en översyn och hypotesen om cerebellära kretsar som kan påverka autonoma centrum affektivt beteende. Brain Behav Evol. 1984; 24 (4): 198-220. [PubMed]
  • Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Blockad av cue-inducerad hjärnaktivering av avhållande alkoholister genom en enda administration av amisulpride mätt med fMRI . Alcohol Clin Exp Res. 2006; 30 (8): 1349-1354. [PubMed]
  • Hester R, Garavan H. Exekutiv dysfunktion vid kokainberoende: bevis för diskordant frontal-, cingulat- och cerebellär aktivitet. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017-11022. [PubMed]
  • Kilts C, Brutto R, Ely T, Drexler K. De neurala korrelatema av cue-inducerad begär hos kokainberoende kvinnor. Am J Psykiatri. 2004; 161 (2): 233-241. [PubMed]
  • Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. Neural aktivitet relaterad till läkemedelsbegäran i kokainberoende. 2001; 58 (4): 334-341. [PubMed]
  • Koob G. Neurala mekanismer för läkemedelsförstärkning. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171-191. [PubMed]
  • Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Cue-inducerade hjärnaktivitetsförändringar och återfall hos kokainberoende patienter. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (3): 644-650. [PubMed]
  • Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Intensiv sötma överträffar kokainbelöning. Plos One. 2007; 2: e698. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. Neurala korrelat av impulskontroll under stoppsignalinhibition hos kokainberoende män. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1798-1806. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Peoples L, Stein E. Dorsolateral caudate nucleus differentierar kokain från naturliga belöningsassocierade kontextuella ledtrådar. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 (10): 4093 – 4098. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Grafisk analys av reversibel radioligandbindning från tidsaktivitetsmätningar tillämpade på [N-11C-metyl] - (-) - Kokain PET-studier hos människor. J Cereb Blood Flow Metab. 1990; 10 (5): 740-747. [PubMed]
  • Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. Hjärnaktivering förknippad med uppmärksam bias hos rökare moduleras av en dopaminantagonist. Neuropsychopharmacology. 2012; 37 (13): 2772-2779. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. Kokain framkallade synaptisk plasticitet: uthållighet i VTA utlöser anpassningar i NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036-1041. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Kokainberoende och tillgänglighet d2-receptor i de funktionella underavdelningarna av striatum: förhållande till kokain-sökande beteende . Neuropsychopharmacology. 2004; 29 (6): 1190-1202. andra. [PubMed]
  • Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Vandrande sinnen: standardnätverket och stimulusoberoende tankar. Vetenskap. 2007; 315 (5810): 393-395. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Den femte upplagan av beroendets svårighetsindex. J Substice Abuse Treat. 1992; 9: 199-213. [PubMed]
  • Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Arbetsminne fMRI-aktivering i kokainberoende ämnen: Förening med behandlingssvar. Psych Res Neuroimaging. 2010; 181: 174-182. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. Hjärnavbildning av 18F-fallypride i normala frivilliga: blodanalys, distribution, test-test för omprövning och preliminär bedömning av känslighet för åldrande effekter på dopamin D-2 / D-3-receptorer. Synapse. 2002; 46 (3): 170-188. [PubMed]
  • Naqvi N, Bechara A. Insula och narkotikamissbruk: en interoceptiv syn på nöje, krav och beslutsfattande. Hjärnstrukturfunktion. 2010; 214 (5-6): 435-450. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Skador på insula stör störningen av cigarettrökning. Vetenskap. 2007; 315 (5811): 531-534. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Gustatory belöning och nucleus accumbens. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531-535. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Konditioneringsfaktorer vid drogmissbruk: kan de förklara tvång? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
  • Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. Kronisk kokain dämpar signalering av dopamin under kokainförgiftning och obalanser D1 jämfört med D2-receptorsignalering. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827-15836. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pasquereau B, Turner R. Begränsad kodning av ansträngningar av dopaminneuroner i en kostnadsnyttig avvägningsuppgift. 2013; 33 (19): 8288-82300. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Funktionell neuroanatomi av känslor: en metaanalys av känsleaktiveringsstudier i PET och fMRI. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331-348. [PubMed]
  • Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Underdosering av dopamin främjar kokain som söker. Natur. 2003; 422 (6932): 614-618. [PubMed]
  • Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. Neurala korrelat av stressinducerad och cue-inducerad läkemedelsbegär: påverkan av kön och samhällsberoende. Am J Psykiatri. 2012; 169 (4): 406-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Salamone J, Correa M. De mystiska motivationsfunktionerna hos mesolimbisk dopamin. Nervcell. 2012; 76 (3): 470-485. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Saunders B, Robinson T. Individuell variation i att motstå frestelse: Implikationer för missbruk. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague P. Ett neuralt underlag av förutsägelse och belöning. Vetenskap. 1997; 275 (5306): 1593-1599. [PubMed]
  • Shrout P, ​​Fleiss J. Intraklasskorrelationer: användningsområden för att bedöma raterens tillförlitlighet. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420-428. [PubMed]
  • Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. Överlappande nedgång i orbitofrontal gråmaterialvolym relaterad till kokainanvändning och kroppsmassaindex. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. Ungdom med risk för fetma visar större aktivering av striatal och somatosensory regioner till mat. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360-4366. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Kartläggning av hjärnmetabolsk anslutning i vakna råttor med μPET och optogenetisk stimulering. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343-6349. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. Hjärnbotten är involverad i belöningsbaserad omvändningslärande. Lilla hjärnan. 2008; 7 (3): 433-443. [PubMed]
  • Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. Neuroplasticity i det mesolimbiska dopaminsystemet och kokainberoende. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327-342. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-akustiskt brus förändrar hjärnaktivering under arbetsminnesuppgifter. Neuroimage. 2005; 27: 377-386. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Vanliga deaktiveringsmönster under arbetsminnet och visuell uppmärksamhet: En intra-subject fMRI-studie vid 4 Tesla. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 694-705. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N. Striatokortikal dysfunktion vid beroende och fetma: skillnader och likheter. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1-19. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Dopamine Transporters in Striatum Korrelerar med avaktivering i nätverket för standardläge under Visuospatial Attention. PLOS EN. 2009; 4 (6): e6102. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Automatiserad anatomisk märkning av aktiveringar i SPM med användning av en makroskopisk anatomisk parcellering av MNI MR-enskilda hjärnan. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273-289. [PubMed]
  • Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Träning och kvalitetssäkring med strukturerad klinisk intervju för DSM-IV (SCID-I / P). Psykiatri Res. 1998; 79 (2): 163-173. [PubMed]
  • Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Kokainberoende: hypotese härrörande från avbildningstudier med PET. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55-71. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang GJ. Reproducerbarhet av upprepade mått på bindning av kol-11-racloprid i den mänskliga hjärnan. J Nucl Med. 1993a; 34: 609-613. al. [PubMed]
  • Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. Kognitiv kontroll av läkemedelsbegäran hämmar hjärnbelöningsregioner hos kokainmissbrukare. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536-2543. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Baler R. Belöning, dopamin och kontroll av matintag: konsekvenser för fetma. Trender Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. Förening av metylfenidatinducerad begär med förändringar i höger striato-orbitofrontal metabolism i kokainmissbrukare: implikationer i beroende. Am J Psykiatri. 1999a; 156 (1): 19-26. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Effekter av metylfenidat på regional hjärnglukosmetabolism hos människor: förhållande till dopamin D2-receptorer. Am J Psykiatri. 1997a; 154 (1): 50-55. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Minskade den dödliga dopaminergiska responsen i avgiftade kokainberoende personer. Natur. 1997b; 386 (6627): 830-833. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. Förstärkande effekter av psykostimulantia hos människor är förknippade med ökningar i hjärndopamin och upptagning av D (2) receptorer. J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409-415. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. ”Nonhedonic” matmotivation hos människor innebär dopamin i ryggstriatumet och metylfenidat förstärker denna effekt. Synapse. 2002; 44 (3): 175-180. andra. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Imaging endogen dopamin-tävling med [11C] racloprid i den mänskliga hjärnan. Synapse. 1994; 16 (4): 255-262. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Beroende kretsar i människans hjärna. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321-336. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Baler R. Food and Drug Reward: Overlapping Circuits in Human Obesity and Addiction. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub före utskrift]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Beroende: bortom dopamin-belöningskretsar. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108 (37): 15037 – 15042. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainljud och dopamin i dorsal striatum: mekanism för sug efter kokainberoende. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583-6588. [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Baler R. Den beroendeframkallande dimensionen av fetma. Biol Psykiatri. 2013; 73 (9): 811-818. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. Metylfenidat dämpar limbisk hjärnhämning efter exponering av kokain i kokainmissbrukare. PLOS EN. 2010b; 5 (6): e11509. andra. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Minskad tillgänglighet av dopamin D2-receptorer är associerad med minskad frontal metabolism hos kokainmissbrukare. Synapse. 1993b; 14 (2): 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. Effekter av kroniskt missbruk av kokain på postsynaptiska dopaminreceptorer. Am J Psykiatri. 1990; 147: 719-724. andra. [PubMed]
  • Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Frigörande av fasisk dopamin i aptitligt beteende och drogberoende. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2: 195 – 213. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. Minskad dopaminaktivitet förutspår återfall i metamfetaminmisbrukare. Mol Psykiatri. 2011; 17 (9): 918-925. andra. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. Effekt av kombinerad naltrexon- och bupropionterapi på hjärnans reaktivitet mot matkoder. Int J Obes. 2013 doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Förbättrad vilaaktivitet hos den orala somatosensoriska cortex i feta ämnen. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151-1155. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Regional metabolisk aktivering av hjärnan under begäran framkallas av återkallande av tidigare läkemedelsupplevelser. Life Sci. 1999; 64 (9): 775-784. [PubMed]
  • Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Hjärndopamin och fetma. Lansett. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
  • Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. Kontroll av kokain-sökande beteende genom läkemedelsassocierade stimuli hos råttor: effekter på återhämtning av släckt operant-responderande och extracellulära dopaminnivåer i amygdala och nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97 (8): 4321 – 4326. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • West A, Grace A. Motsatta påverkan av endogen dopamin D1 och D2 receptoraktivering på aktivitetstillstånd och elektrofysiologiska egenskaper hos striatal neuroner: studier som kombinerar in vivo intracellulära inspelningar och omvänd mikrodialys. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294-304. [PubMed]
  • Wise R. Roller för nigrostriatal – inte bara mesocorticolimbic-dopamin i belöning och beroende. Trender Neurosci. 2009; 32: 517-524. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Ökad beläggning av dopaminreceptorer i humant striatum under cue-framkallade kokaintrang. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (12): 2716-2727. andra. [PubMed]
  • Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. En tredimensionell statistisk analys för CBF-aktiveringsstudier i mänsklig hjärna. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12 (6): 900-918. [PubMed]
  • Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Striatal dopamin D2-receptorbindning och dopaminfrisättning under cue-framkallad begär hos nyligen abstinenta opiatberoende män. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262-270. [PubMed]