Minskad insulinkänslighet är relaterad till mindre endogen dopamin vid D2 / 3-receptorer i Ventral Striatum hos friska icke-humana (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093/ijnp/pyv014.

Caravaggio F1, Borlido C1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha G1, Gerretsen P1, Nakajima S1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Abstrakt

BAKGRUND:

Matberoende är ett omdebatterat ämne inom neurovetenskap. Bevis tyder på att diabetes är relaterad till minskade basala dopaminnivåer i nucleus accumbens, liknande personer med drogberoende. Det är okänt om insulinkänslighet är relaterad till endogena dopaminnivåer i den ventrala striatum hos människor. Vi undersökte detta med hjälp av agonisten dopamin D2/3 receptorradiotracer [11C]-(+)-PHNO och en akut dopaminutarmningsutmaning. I ett separat urval av friska personer undersökte vi om dopaminutarmning kunde förändra insulinkänsligheten.

METODER:

Insulinkänsligheten uppskattades för varje individ från fastande plasmaglukos och insulin med hjälp av Homeostasis Model Assessment II. Elva friska icke-överviktiga och icke-diabetiker (3 kvinnor) gav en baslinje [11C]-(+)-PHNO-skanning, varav 9 gav en skanning under dopaminutarmning, vilket möjliggör uppskattningar av endogent dopamin vid dopamin D2/3 receptor. Dopaminutarmning uppnåddes via alfa-metyl-para-tyrosin (64 mg/kg, PO). Hos 25 friska personer (9 kvinnor) förvärvades fastande plasma och glukos före och efter dopaminutarmning.

RESULTAT:

Endogent dopamin vid ventral striatum dopamin D2/3 receptorn var positivt korrelerad med insulinkänslighet (r(7)=.84, P=.005) och negativt korrelerad med insulinnivåer (r(7)=-.85, P=.004). Glukosnivåer var inte korrelerade med endogent dopamin vid ventral striatum dopamin D2/3 mottagare (r(7)=-49, P=18). Konsekvent minskade akut dopaminutarmning hos friska personer signifikant insulinkänsligheten (t(24)=2.82, P=01), ökade insulinnivåer (t(24)=-2.62, P=01), och ändrade inte glukosnivåerna (t(24)=-0.93, P=36).

SLUTSATS:

Hos friska individer är minskad insulinkänslighet relaterad till mindre endogent dopamin vid dopamin D2/3 receptor i ventral striatum. Dessutom minskar akut dopaminutarmning insulinkänsligheten. Dessa fynd kan ha viktiga konsekvenser för neuropsykiatriska populationer med metabola abnormiteter.

© The Author 2015. Publicerad av Oxford University Press på uppdrag av CINP.

NYCKELORD:

D2; diabetes; dopamin; glukos; insulin

Beskrivning

Den kontinuerliga ökningen av förekomsten av fetma och diabetes i Nordamerika, som tros vara kopplad till överkonsumtion av livsmedel med hög fetthalt/hög sockerhalt, utgör en allvarlig börda för folkhälsan (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). Begreppet matberoende, där mycket välsmakande livsmedel ses som givande som missbruksdroger (Lenoir et al., 2007), förblir ett hett debatterat ämne (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). In vivo hjärnavbildningsstudier på människor har stött detta koncept och visat liknande hjärnförändringar mellan överviktiga personer och personer med drogberoende (Volkow et al., 2013a, 2013b). Mer specifikt har det visat sig med hjälp av positronemissionstomografi (PET) att överviktiga personer och personer med drogberoende har mindre dopamin D2/3 receptor (D2/3R) tillgänglighet i striatum (Wang et al., 2001), en beroendeliknande neural markör som också observeras hos gnagare som överkonsumerar välsmakande mat (Johnson och Kenny, 2010).

Striatal dopamin, särskilt i ventral striatum (VS), är en viktig modulator av mat- och drogbelöning och konsumtion (Palmiter, 2007). Flera bevis tyder på att diabetes och minskad insulinkänslighet (IS) kan vara relaterade till minskad endogen dopamin i VS. Minskad dopaminerg aktivitet i hjärnan har observerats hos diabetiska gnagare och postmortem mänskliga hjärnor, vilket indikeras av minskad dopaminsynteshastighet (Crandall och Fernström, 1983; Trulson och Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono och Takada, 1994) och ämnesomsättning (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok och Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen och Yang, 1991; Lim et al., 1994). Gnagare som gjorts hypoinsulinemiska via streptozotocin uppvisar minskade basala nivåer av dopamin i nucleus accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) samt trubbig dopaminfrisättning som svar på amfetamin (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Speciellt modulerar insulin cellytexpressionen (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) och funktion (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) av dopamintransportören (DAT). Dessutom uttrycks insulinreceptorer i nucleus accumbens och i mellanhjärnans dopaminerga neuroner (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), där de kan modulera neuronavfyrning, energihomeostas och beteendemässiga svar på givande stimuli som mat, kokain och amfetamin (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Sammantaget tyder dessa data på att minskad IS kan vara relaterad till lägre nivåer av endogent dopamin i VS.

Hittills har 2 PET-studier undersökt sambandet mellan striatal dopamin D2/3R tillgänglighet och nivåer av fastande neuroendokrina hormoner (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Använda antagonisten radiospårämne [18F]-fallypride, Dunn och kollegor (2012) visade att dopamin D2/3R-tillgänglighet i VS var negativt korrelerad med IS i ett urval av feta och icke-överviktiga kvinnor. Eftersom radiospårbindning är känslig för endogent dopamin vid baslinjen (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), en möjlig förklaring till detta fynd är att personer med nedsatt IS har mindre endogent dopamin som upptar D2/3R i VS och därför mer bindning av radiospårämnet vid baslinjen. Det har också visats med PET att personer med kokainberoende har mindre endogent dopamin vid D2/3R i VS (Martinez et al., 2009). Bevis på att individer med högre insulinresistens också har mindre endogent dopamin vid D2/3R i VS skulle stödja den modulerande rollen av insulinsignalering på dopaminerga hjärnbelöningskretsar (Daws et al., 2011) och matsökande beteenden (Pal et al., 2002). Emellertid har inga in vivo-studier undersökt hur direkta uppskattningar av endogena dopaminnivåer vid D2/3R i VS relaterar till uppskattningar av IS hos människor.

Använda PET med speciella radioligander för D2/3R, är det möjligt att uppnå direkta uppskattningar av endogent dopamin som upptar D2/3R hos människor in vivo. Detta kan åstadkommas genom att jämföra den procentuella förändringen i bindningspotential (BPND) mellan en baslinje PET-skanning och en skanning under akut dopaminutarmning (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Baserat på beläggningsmodellen, eftersom radiospårämnet binder till D2/3R är känslig för dopaminnivåer vid baslinjen, förändringar i BPND efter dopaminutarmning återspeglar hur mycket dopamin som ockuperade receptorer vid baslinjen (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Akut dopaminutarmning kan uppnås hos människor genom att hämma dopaminsyntesen via tyrosinhydroxylasinhibitorn alfa-metyl-para-tyrosin (AMPT). Detta paradigm har använts för att belysa skillnader i endogena dopaminnivåer som upptar D2/3R i striatum hos individer med neuropsykiatriska sjukdomar (Martinez et al., 2009).

Vår grupp har utvecklat [11C]-(+)-PHNO, den första agonist PET-radiospåraren för D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). Användningen av ett agonistradiospårämne, som närmare bör efterlikna bindningen av den endogena liganden, kan erbjuda en mer känslig och funktionellt signifikant uppskattning av endogent dopamin hos människor. Dessutom har vi nyligen validerat användningen av [11C]-(+)-PHNO för att uppskatta endogena dopaminnivåer vid D2/3R använder en AMPT-utmaning (Caravaggio et al., 2014). Sammantaget tyder in vivo humandata på att detta spårämne är mer känsligt för skillnader i endogena dopaminnivåer än antagonistradiospårämnen som [11C]-rakloprid (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) och kan därför vara bättre på att belysa skillnader i endogena dopaminnivåer vid D2/3R hos människor. Använder sig av [11C]-(+)-PHNO body mass index (BMI) inom ett icke fetma intervall visade sig vara positivt korrelerat med BPND i VS men inte dorsal striatum (Caravaggio et al., 2015). En möjlig förklaring till detta fynd är att personer med högre BMI har mindre endogent dopamin som upptar D2/3R i VS. Detta tidigare fynd stöder ytterligare undersökning av sambandet mellan IS och endogent dopamin specifikt i VS mätt med [11C]-(+)-PHNO.

Använder sig av [11C]-(+)-PHNO och ett paradigm för akut dopaminutarmning, försökte vi för första gången undersöka om uppskattningar av endogent dopamin vid D2/3R i VS av friska, icke-överviktiga människor är relaterade till IS. Vi antog att personer med nedsatt IS skulle ha mindre endogent dopamin som upptar D2/3R i VS vid baslinjen. Friska deltagare utvärderades för att ge: 1) ett proof of concept för förhållandet mellan IS och hjärndopamin utan närvaron av förvirrande förändringar som kan uppstå i sjukdomstillstånd; och 2) ett riktmärke för framtida jämförelser i kliniska populationer. Vi försökte också avgöra om en minskning av endogent dopamin med AMPT kunde leda till förändringar i IS hos friska individer. Att klargöra förhållandet mellan IS och dopaminnivåer i människors hjärnor in vivo skulle representera ett viktigt första steg för att förstå samspelet mellan metabol hälsa, energihomeostas och hjärnans belöningskretsar i hälsa och sjukdom (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Metoder och material

Deltagare

Data för 9 av deltagarna, som bidrar till den del av studien som uppskattar endogent dopamin med PET, har tidigare rapporterats (Caravaggio et al., 2014). Alla deltagare var högerhänta och fria från någon större medicinsk eller psykiatrisk störning enligt klinisk intervju, Mini International Neuropsychiatric Interview, grundläggande laboratorietester och elektrokardiografi. Deltagarna var icke-rökare och var tvungna att ha en negativ urinscreening för missbruk av droger och/eller graviditet vid inkludering och före varje PET-skanning. Studien godkändes av forskningsetiska nämnden vid Center for Addiction and Mental Health, Toronto, och alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke.

Metyrosin/AMPT-administration

Proceduren för AMPT-inducerad dopaminutarmning har publicerats någon annanstans (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). Kortfattat inducerades dopaminutarmning genom oral administrering av 64 mg metyrosin per kilogram kroppsvikt under 25 timmar. Oberoende av vikt, doserades ingen deltagare >4500 mg. Metyrosin administrerades i 6 lika doser vid följande tidpunkter: 9:00, 12:30 (efter 3.5 timmar), 5:00 (efter 8 timmar) och 9:00 (efter 12 timmar) på dag 1 och 6:00 (efter 21 timmar) och 10:00 (efter 25 timmar) dag 2. Efter AMPT PET-skanningen planerades till 12:28, 4 timmar efter den initiala metyrosindosen. Försökspersonerna var under direkt observation under AMPT-administration och sov över natten i sjukhusutsedda forskningssängar för att underlätta AMPT-doseringsschemat och övervaka potentiella biverkningar. Dessutom instruerades försökspersonerna att dricka minst 2 liter vätska under 1.25-dagars inläggningen för att förhindra bildandet av AMPT-kristaller i urinen, och vätskeintaget övervakades för att säkerställa överensstämmelse. För att göra urinen alkalisk, vilket ökar AMPT-lösligheten, gavs natriumbikarbonat (10 g) oralt kl. 00 kvällen före dag 1 och kl. 7 dag 00 av administreringen.

Fastande plasmadata

Deltagarna ombads att avstå från att äta och dricka vätska förutom vatten i 10 till 12 timmar innan blodprovet samlades in kl. 9:00. För deltagarna som tillhandahöll PET-skanning (n=11) samlades fastande blod in på dagen för baslinjen för PET-skanningen. Tjugofem friska deltagare (9 kvinnor, medelålder=31±11, BMI: 22–28) gav fastande blodprov (9:00) vid baslinjen och efter att ha fått 5 doser AMPT. För 13 av dessa försökspersoner var det möjligt att samla in blodarbetet med 24 timmars mellanrum. För resten av försökspersonerna gav 4 blodprov med 6 till 7 dagars mellanrum, 4 gav 10 till 14 dagars mellanrum och 2 gav 36 till 43 dagars mellanrum. Blod för glukosmätning uppsamlades i ett 4-ml rör med grå propp innehållande natriumfluorid som konserveringsmedel och kaliumoxalat som antikoagulant. Plasma analyserades för glukos på EXL 200 Analyzer (Siemens) med användning av en anpassning av hexokinas-glukos-6-fosfatdehydrogenasmetoden. Blod för insulinmätning uppsamlades i ett 6 ml rör med röd propp utan tillsatser. Serum analyserades på en Access 2 Analyzer (Beckman Coulter) med användning av en paramagnetisk partikel, kemiluminescerande immunanalys för kvantitativ bestämning av insulinnivåer i humant serum. IS-indexet för bortskaffande av glukos uppskattades för varje individ från fastande plasmaglukos och insulin med hjälp av Homeostasis Model Assessment II (HOMA2), beräknad med University of Oxford HOMA2-kalkylator (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Uppskattningar av IS som uppnåtts med HOMA2 är starkt korrelerade med de som uppnås med hyperinsulinemisk-euglykemiska klämmetoden (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

PET Imaging

Deltagarna genomgick 2 [11C]-(+)-PHNO PET-skanningar, en under baslinjeförhållanden och en annan 25 timmar efter AMPT-inducerad dopaminutarmning. Radiosyntesen av [11C]-(+)-PHNO och förvärvet av PET-bilder har beskrivits i detalj på andra ställen (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). Kortfattat togs bilder med hjälp av ett högupplöst, huvuddedikerat PET-kamerasystem (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) som mäter radioaktivitet i 207 hjärnskivor med en tjocklek på 1.2 mm vardera. Upplösningen i planet var ~2.8 mm full bredd vid halva max. Överföringsskanningar erhölls med hjälp av en 137Cs (T1/2 = 30.2 år, E = 662 KeV) enkelfotonpunktkälla för att ge dämpningskorrigering, och emissionsdata erhölls i listläge. Rådata rekonstruerades genom återfiltrerad projektion. För baslinje [11C]-(+)-PHNO-skanningar (n=11), den genomsnittliga radioaktivitetsdosen var 9 (±1.5) mCi, med en specifik aktivitet på 1087 (±341) mCi/µmol och en injicerad massa på 2.2 (±0.4) µg. För de dopaminutarmade skanningarna (n=9) var den genomsnittliga radioaktivitetsdosen 9 (±1.6) mCi, med en specifik aktivitet på 1044 (±310) mCi/µmol och en injicerad massa på 2.1 (±0.4) µg. Det fanns ingen skillnad i genomsnittlig radioaktivitetsdos (t(8) = 0.98, P=.36), specifik aktivitet (t(8) = 1.09, P=.31), eller massinjicerad (t(8)=-0.61, P=.56) mellan baslinje- och dopaminutarmningsskanningarna (n=9). [11C]-(+)-PHNO-skanningsdata erhölls under 90 minuter efter injektion. När skanningen var klar omdefinierades data till 30 bildrutor (1–15 av 1 minuts varaktighet och 16–30 av 5 minuters varaktighet).

Bildanalys

Regionen av intresse (ROI)-baserad analys för [11C]-(+)-PHNO har beskrivits i detalj på annat håll (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). Kortfattat erhölls tidsaktivitetskurvor (TAC) från ROI från de dynamiska PET-bilderna i naturligt utrymme med hänvisning till varje individs samregistrerade MRI-bild. Samregistreringen av varje individs MRI till PET-utrymme uppnåddes med den normaliserade ömsesidiga informationsalgoritmen (Studholme et al., 1997), som implementerats i SPM2 (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC:erna analyserades med den förenklade referensvävnadsmetoden (Lammertsma och Hume, 1996) med användning av lillhjärnan som referensregion, för att härleda en kvantitativ uppskattning av bindning: bindningspotential i förhållande till icke-förskjutbart utrymme (BPND), enligt definition av konsensusnomenklatur för in vivo-avbildning av reversibelt bindande radioligander (Innis et al., 2007). Basfunktionsimplementeringen av den förenklade referensvävnadsmetoden (Gunn et al., 1997) applicerades på de dynamiska PET-bilderna för att generera parametrisk voxelvis BPND kartor med PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zürich, Schweiz). Området där basfunktionerna genererades (K2en min – K2a max) var 0.006 till 0.6. Dessa bilder normaliserades spatialt in i MNI-hjärnutrymmet genom Nearest Neighbor-interpolation med en voxelstorlek fixerad i 2 × 2 × 2 mm3 använder SPM2. Regionalt BPND uppskattningar härleddes sedan från ROI definierade i MNI-utrymme. VS och dorsal striatum (dorsal caudate, hädanefter caudate och dorsal putamen, hädanefter putamen) definierades enligt med Mawlawi et al. (2001).

Uppskattning av endogena dopaminnivåer

Uppskattningar av endogena dopaminnivåer vid D2/3R baserades på en beläggningsmodell där bindning av radiospårämnen som [11C]-(+)-PHNO för D2/3R är känslig för dopaminnivåer (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cumming et al., 2002). Det antas med denna modell att: 1) baslinje D2/3R BPND är förvirrad av endogent dopamin, det vill säga ju högre koncentration av dopamin, desto lägre är värdet på D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND under utarmning återspeglar mer exakt det verkliga antalet status för D2/3R; och 3) den fraktionella ökningen av D2/3R BPND efter dopaminutarmning [dvs 100*(utarmning av BPND – Baslinje BPND)/ Baslinje BPND = %ΔBPND] är linjärt proportionell mot baslinjedopaminkoncentrationen vid D2/3R, förutsatt att processen med dopaminutarmning inte ändrar antalet och affiniteten för D2/3R. Sålunda är %ΔBPND, under lämpliga antaganden, anses vara ett semikvantitativt index för endogena dopaminnivåer vid D2/3R (Verhoeff et al., 2001). Baserat på våra tidigare analyser kunde vi inte uppskatta endogent dopamin i substantia nigra, och vi kunde inte heller på ett tillförlitligt sätt uppskatta endogent dopamin i hypotalamus och ventral pallidum för alla försökspersoner (Caravaggio et al., 2014). Därför undersöktes inte dessa ROI i den aktuella analysen.

Statistisk analys

Vår a priori hypotes var att undersöka förhållandet mellan IS och endogent dopamin i VS. Vi genomförde utforskande analyser mellan IS och endogent dopamin i resten av striatum: caudate, putamen och globus pallidus.

Relationer mellan baslinje BPND och IS undersöktes i en ROI endast för att klargöra eventuella fynd med endogena dopaminnivåer (om några). Statistiska analyser utfördes med SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) och GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). Variablernas normalitet bestämdes med användning av D'Agostino-Pearson-testet. Signifikansnivån för alla testiklar sattes till P<.05 (2-svansad).

Resultat

Elva friska, obese och icke-diabetes individer (3 kvinnor) deltog i PET-delen av studien; en delmängd av dessa data har tidigare rapporterats om (Tabell 1) (Caravaggio et al., 2014). Inom hela urvalet av försökspersoner (n=11) visade undersökning av korrelationer mellan deltagarnas metabola variabler att ålder var positivt korrelerad med midjemått (r(9) =. 76, P=.007), och midjemåttet var positivt korrelerat med fastenivåer av insulin (r(9) =. 80, P=.003) (Tabell 2).

Tabell 1. 

Deltagardemografi

 Baslinje PET-deltagare 

(N = 11)

AMPT-PET 

Deltagare

(N = 9)

Ålder (år)29 (8)29 (9)
intervall:20-4320-43
Fasteglukos (mmol/L)5 (0.3)5 (0.3)
intervall:4.3-5.34.3-5.3
Fastande insulin (pmol/L)31 (25)34 (26)
intervall:15-10115-101
Insulinkänslighet (%S)211 (70)197 (70)
intervall:53-27653-276
Body Mass Index (kg/m2)25 (2.4)25 (2.4)
intervall:22-2822-28
Midjemått (cm)35 (6)36 (7)
intervall:27-5227-52

  • Värden anger medelvärden med standardavvikelse inom parentes.

    Förkortningar: AMPT, alfa-metyl-para-tyrosin; PET, positronemissionstomografi.

Tabell 2. 

Pearsons korrelationer mellan metabola variabler

 ÅlderBMIMidjemåttFasteglukosFastande insulin
Insulinkänslighet-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Fastande insulin0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Fasteglukos0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Midjemått0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Body Mass Index0.050 (P = .883)    

  • †Korrelationen är på trendnivå av signifikans: 0.05 (2-tailed).

  • **Korrelationen är signifikant på 0.01-nivån (2-tailed).

  • ***Korrelationen är signifikant på 0.001-nivån (2-tailed).

Nio av de 11 försökspersonerna tillhandahöll både en baslinje-PET-skanning såväl som en skanning under akut AMPT-inducerad dopaminutarmning; detta gav uppskattningar av endogent dopamin som upptar D2/3R i VS vid baslinjen (dvs den procentuella förändringen i [11C]-(+)-PHNO BPND före och efter dopaminutarmning). Beräknad baseline-dopaminbeläggning av D2/3R i VS var positivt korrelerad med IS (r(7) =. 84, P=.005) (Figur 1), a korrelation som kvarstod efter statistisk kontroll oberoende av ålder (r(6) =. 86, P=.007), BMI (r(6) =. 72, P=.04), midjeomkrets (r(6)=.75, P=.03), och plasmanivåer av AMPT (r(6) =. 84, P=.009). Samtidigt uppskattas baseline-dopaminbeläggning av D2/3R i VS var negativt korrelerad med fastande insulinnivåer (r(7)=-.85, P=.004) men var inte korrelerad med fastenivåer av glukos (r(7)=-.49, P=.18). Dopaminbeläggning i VS var inte korrelerad med BMI (r(7) =. 09, P=.80) eller midjemått (r(7)=-.30, P= .41).

Figur 1. 

Förhållandet mellan uppskattad insulinkänslighet (IS) och endogent dopamin vid D2/3 receptorer (D2/3R) i ventral striatum (VS) hos 9 friska personer.

Särskilt ovanstående korrelationer med uppskattad baseline-dopaminbeläggning av D2/3R drevs främst av dopaminbeläggning i höger VS men inte vänster VS. Specifikt var dopaminbeläggning i vänster VS inte korrelerad med IS (r(7) =. 41, P=.28), fastande nivåer av insulin (r(7)=-.46, P=.22), eller glukos (r(7)=-.33, P=.39), medan dopaminbeläggning i höger VS var positivt korrelerad med IS (r(7) =. 75, P=.01), negativt korrelerad med fastenivåer av insulin (r(7)=-.73, P=.02), och inte korrelerad med nivåer av glukos (r(7)=-39., P= .31).

Inom hela urvalet av försökspersoner (n=11), baslinje [11C]-(+)-PHNO BPND i höger VS var negativt korrelerad med uppskattad IS (r(9)=-.65, P=.02) (Figur 2). Således upptar deltagare med de lägsta nivåerna av endogent dopamin D2/3R hade det högsta BPND vid baslinjen, i överensstämmelse med minskad konkurrens för spårämnesbindning av endogent dopamin med minskad IS. Samtidigt var fastenivåer av insulin positivt korrelerade med [11C]-(+)-PHNO BPND i höger VS (r(9) =. 77, P=.006), medan det inte fanns någon korrelation med fastande glukosnivåer (r(9) =. 27, P=.43). Särskilt [11C]-(+)-PHNO BPND i vänster VS var inte korrelerad med IS (r(9)=-.35, P=.29) eller fastande nivåer av insulin (r(9) =. 53, P=.09) och glukos (r(9) =. 08, P= .81).

Figur 2. 

Förhållandet mellan baseline dopamin D2/3 receptor (D2/3R) tillgänglighet – [11C]-(+)-PHNO BPND – och uppskattad insulinkänslighet (IS) hos 11 friska personer.

Utforskande analyser avslöjade att uppskattad IS inte var korrelerad med uppskattningar av endogent dopamin vid D2/3R i caudate (r(7) =. 47, P=.20), putamen (r(7) =. 52, P=.15), eller globus pallidus (r(7) =. 33, P=.40). Det fanns inte heller några korrelationer mellan uppskattningar av dopaminbeläggning i dessa regioner och fastande nivåer av insulin eller glukos, såväl som BMI och midjemått (alla P>.05; data visas inte).

För att undersöka hur minskning av endogent dopamin påverkar IS, gav 25 friska kontroller (medelålder=31±11; 9 kvinnor) även fastande plasmanivåer av insulin och glukos före och efter AMPT-dopaminutarmning. AMPT ökade signifikant plasmanivåerna av fastande insulin (t(24)=-2.62, P=.01) utan att signifikant förändra plasmanivåerna av fasteglukos (t(24)=-0.93, P=.36). Observera att AMPT avsevärt minskade uppskattad visningsandel (t(24) = 2.82, P=.01) (Figur 3). Att ta bort de försökspersoner som hade mer än 2 veckors intervall mellan insamling av blodprov förändrade inte de ovannämnda resultaten signifikant (data visas inte).

Figur 3. 

Effekt av akut dopaminutarmning via alfa-metyl-para-tyrosin (AMPT) på uppskattad insulinkänslighet (IS) och fastande plasmanivåer av insulin och glukos hos 25 friska personer (felstaplar representerar SD). För 8 försökspersoner gick deras IS-värden efter utarmning emot den allmänna trenden: 6 ökade och 2 förblev desamma.

Diskussion

Använda agonistradiospårämnet [11C]-(+)-PHNO och ett paradigm för akut dopaminutarmning, visar vi för första gången att IS är positivt korrelerat med endogena dopaminnivåer vid D2/3R i VS. I frånvaro av fetma eller tydlig glukosdysreglering är lägre endogena dopaminnivåer i VS associerade med minskad IS. Detta nya fynd är i linje med tidigare PET-studier in vivo som undersökte baslinje D2/3R tillgänglighet i VS av överviktiga personer (Dunn et al., 2012) och stödjer tidigare obduktionsfynd av människor (Lackovic et al., 1990) samt prekliniska fynd hos djur (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). I linje med PET-fynden var experimentell minskning av endogent dopamin i ett urval av friska personer associerat med minskad IS.

Bevis tyder på att hjärnans insulinresistens uppstår samtidigt med perifer insulinresistens, med insulinresistenta individer som visar minskad glukosmetabolism i VS och prefrontal cortex som svar på perifert insulin (Anthony et al., 2006). Intressant nog centrala D2/3R agonism hos gnagare kan öka glukoskoncentrationerna i periferin, inte bara i hjärnan (Arneric et al., 1984; Saller och Kreamer, 1991). Inom detta sammanhang motiverar det en kommentar att bromokriptin, en ospecifik dopaminreceptoragonist, är indicerat för behandling av diabetes (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Centralt förändrad dopamin/insulinreceptorfunktion i VS hos människor kan således ha kliniska implikationer vid behandlingen av metabola störningar. Det bör noteras att även om dopamin i ackumulatorn förändras av förändringar i blodsocker som svar på hyperinsulinemi, kan detta förhållande vara komplext, med timing (akut vs kronisk) och dos (fysiologiska vs suprafysiologiska) effekter som båda verkar vara viktiga (Bello och Hajnal, 2006).

Begränsningar av vår nuvarande studie inkluderar inte provtagning av individer med glukosdysregulation; följaktligen är kliniska implikationer specifika för uppenbar kardiometabolisk patologi svåra att kommentera. Det föreslås att framtida studier undersöker hur olika grader av glukosdysmetabolism (t.ex. insulinresistens, prediabetes, diabetes) är relaterade till endogena dopaminnivåer och dopaminfrisättning i VS hos människor. Dessutom bör framtida studier undersöka om dessa värden förändras inför behandling av metabola underskott. Dessutom är det viktigt att undersöka över ett spektrum av glukosdysreglering hos människor hur dopaminkoncentrationer och funktion i VS relaterar till humör, motivation och belöningsbearbetning. Slutligen är vårt urval i den aktuella studien litet. Även om vi inte uttryckligen kontrollerade för flera jämförelser, är det viktigt att notera att det observerade förhållandet mellan IS och uppskattat endogent dopamin i VS skulle överleva Bonferroni-korrigering (korrigerad P värdetröskel för signifikans: P=.01 (0.05/4 ROIs). Framtida AMPT-studier som undersöker sambandet mellan endogent dopamin i hjärnan och IS bör försöka använda större provstorlekar. På grund av vår lilla urvalsstorlek avstod vi från att undersöka sambanden mellan baslinje [11C]-(+)-PHNO BPND och IS i andra ROI än VS. Framför allt framtida [11C]-(+)-PHNO-studier som använder större provstorlekar bör undersöka sambandet mellan IS och baslinje-BPND i substantia nigra och hypothalamus: regioner där 100 % av [11C]-(+)-PHNO BPND signalen beror på D3R vs D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Såvitt vi vet har studier inte undersökt om det finns ett differentiellt samband mellan centrala D3R vs D2R-uttryck med perifer insulinresistens hos djur eller människor. Detta kräver utredning, eftersom D3R kan spela en roll i insulinutsöndringen i periferin (Ustione och Piston, 2012) och D3R knockout möss har karakteriserats som att ha en fetma-benägen fenotyp (McQuade et al., 2004).

Vad är sambandet mellan insulin, förändringar i dopaminkoncentrationer och matbelöning? Förändringar i insulin verkar modifiera det mesolimbiska dopaminsystemets funktion, vilket påverkar utfodring och matbelöning (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Det har föreslagits att insulin kan hämma dopaminneuroner i det ventrala tegmentala området (VTA) och därmed minska dopaminfrisättningen i ackumbenen (Palmiter, 2007). Särskilt har akuta insulininjektioner i VTA visat sig hämma överätande av sötad mat med hög fetthalt hos mättade gnagare utan att förändra hungriga matning (Mebel et al., 2012). Dessutom uppvisar hypoinsulinemiska gnagare ökad matning relaterad till förändrad funktion av nucleus accumbens (Pal et al., 2002). Data från friska gnagare tyder på att perifera insulininjektioner kan öka dopaminfrisättningen i nucleus accumbens (Potter et al., 1999), och insulin i sig kan vara givande (Jouhaneau och Le Magnen, 1980; Castonguay och Dubuc, 1989). Således är de exakta mekanismerna genom vilka akut eller kronisk insulinreceptoraktivering påverkar det mesolimbiska dopaminsystemet och dopaminnivåerna däri inte helt klara. Dessutom är det oklart hur dessa system kan förändras i hälsosamma metabola tillstånd jämfört med de som är sjuka.

Flera studier har undersökt hur insulin påverkar DAT och belöningsrelaterade beteenden till droger som verkar på DAT, såsom kokain och amfetamin (Daws et al., 2011). Till exempel administrerar hypoinsulinimiska gnagare mindre amfetamin (Galici et al., 2003), samtidigt som ökat insulin i ackumbenen ökar kokain-inducerad impulsivitet (Schoffelmeer et al., 2011). Men även om de molekylära vägarna genom vilka insulin kan förändra DAT-funktion och uttryck är kända, har blandade resultat observerats över studier som använder antingen akuta eller kroniska insulinmanipulationer för striatum (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) och VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Många av dessa studier har inte differentiellt undersökt hur insulin påverkar DAT i dorsal striatum vs VS, eller accumbens kärna vs skal. Detta kan vara en potentiell källa till diskrepans, eftersom uttrycket, regleringen och funktionen av DAT kan vara olika i olika striatala subregioner (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Såvitt vi vet har ingen in vivo studie av human hjärnavbildning undersökt sambandet mellan insulinresistens och striatal DAT-tillgänglighet. Fynden angående sambandet mellan BMI och striatal DAT-tillgänglighet hos människor har varit blandade (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen et al., 2013), även om dessa studier inte har undersökt VS. Intressant nog rapporterar amfetaminanvändare en hög förekomst av barnfetma och ätpsykopatologi (Ricca et al., 2009), som ytterligare lyfter fram de viktiga beteendemässiga och neurokemiska överlappningarna mellan mat och drogbelöning (Volkow et al., 2013b).

Den nuvarande upptäckten att lägre IS är associerad med minskat dopamin i VS kan ha konsekvenser för teorier om mat- och drogberoende. Det har föreslagits att ökat BMI och överätningsbeteende är relaterade till minskad presynaptisk dopaminsynteskapacitet i striatum hos friska människor (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Data från Wang och kollegor (2014) tyder på att överviktiga individer visar försvagad dopaminfrisättning i VS som svar på kalorikonsumtion jämfört med icke-överviktiga personer. Dessutom, med hjälp av SPECT, har det föreslagits att överviktiga kvinnor visar minskad striatal dopaminfrisättning som svar på amfetamin (van de Giessen et al., 2014). Detta kan mycket väl spegla den trubbiga VS-dopaminfrisättning som ses hos diabetiska gnagare och hos personer med drogberoende som svar på psykostimulerande medel (Volkow et al., 2009). Det kommer att vara viktigt att klargöra om personer med diabetes också uppvisar en avtrubbning av striatal dopaminfrisättning som svar på mat, matindikationer och/eller psykostimulerande medel. Sammantaget tyder in vivo hjärnavbildningsstudier på människor att fetma och kanske insulinresistens är associerade med minskad dopaminsyntes, frisättning och endogen tonus i VS.

Även om vi inte hittade något samband mellan IS och nivåer av endogent dopamin i dorsala striatum, är det viktigt att markera att flera djurstudier har rapporterat förändringar i dorsalt striatalt dopamin och funktionen hos neuroner i substantia nigra i relation till insulinresistens (Morris et al., 2011). I synnerhet har dopaminfrisättning hos människor som svar på mat i dorsal striatum visat sig vara korrelerad med bedömningar av måltidsbehaglighet (Small et al., 2003). Kanske, minskad IS påverkar VS dopaminfunktion först, med förändringar i dorsal striatal dopaminfunktion endast uppenbara med större insulinresistens. Det är möjligt att den aktuella studien var underdriven och/eller inte tog prov på ett tillräckligt brett spektrum av IS för att upptäcka en effekt i dorsala striatum.

Dessa data har viktiga implikationer för de neuropsykiatriska störningar där insulinresistens kan vara samtidig eller samtidigt. Flera bevis tyder till exempel på samband mellan insulinresistens och utvecklingen av Parkinsons sjukdom (Santiago och Potashkin), Alzheimers sjukdom (Willette et al., 2014), och depression (Pan et al., 2010). I enlighet med hypotesen att insulinresistens kan vara associerad med minskad striatal dopamin, är det frestande att spekulera i att lägre IS skulle kunna ge skyddande effekter på psykoser hos personer med schizofreni. Till exempel, i kinesiska första avsnitt, aldrig medicinerade personer med schizofreni, var större insulinresistens korrelerad med minskad svårighetsgrad av positiva symtom (Chen et al., 2013). Det är välkänt att personer med schizofreni, såväl som deras opåverkade släktingar (Fernandez-Egea et al., 2008), är mer benägna att ha metabola abnormiteter; detta har upptäckts före antipsykotisk användning och efter kontroll av livsstilsvanor (Kirkpatrick et al., 2012). Dessutom kan skillnader i glukostolerans särskilja undergrupper av personer med schizofreni som kännetecknas av olika symtomförlopp (Kirkpatrick et al., 2009). I samband med dessa fynd, kombinerat med den historiska observationen att insulininducerad koma kan lindra psykotiska symtom (West et al., 1955), är det tilltalande att spekulera i att central insulinsignalering på dopaminneuroner kan spela en roll i patologin och behandlingen av schizofreni (Lovestone et al., 2007). Framtida PET-studier som utforskar interaktionen mellan psykopatologi och insulinresistens på centrala dopaminnivåer verkar verkligen berättigade.

Sammanfattningsvis, med användning av PET och en akut dopaminutarmningsutmaning, har vi för första gången visat att uppskattningar av IS är relaterade till nivåer av endogent dopamin vid D2/3R i VS av friska människor. Dessutom kan akut reducering av endogent dopamin hos friska personer förändra uppskattad IS. Sammantaget representerar dessa fynd ett viktigt preliminärt steg för att belysa hur metabol status kan samverka med större psykiska sjukdomar som schizofreni.

Intresseförklaring

Dr. Nakajima rapporterar att han fått anslag från Japan Society for the Promotion of Science och Inokashira Hospital Research Fund och talarens hedersbetygelse från GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer och Yoshitomiyakuhin under de senaste 3 åren. Dr. Graff-Guerrerro får för närvarande forskningsstöd från följande externa finansieringsorgan: Canadian Institutes of Health Research, US National Institute of Health och Mexico Instituto de Ciencia y Tecnologia para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Han har också fått ersättning för professionella tjänster från Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc och Lundbeck; bevilja stöd från Janssen; och högtalarkompensation från Eli Lilly. Dr Remington har fått forskningsstöd, konsultarvoden eller talararvoden från Canadian Diabetes Association, Canadian Institutes of Health Research, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Research Hospital Fund–Canada Foundation för innovation och Schizophrenia Society of Ontario. De andra författarna har inga konkurrerande intressen att avslöja.

Erkännanden

Denna studie finansierades av Canadian Institutes of Health Research (MOP-114989) och US National Institute of Health (RO1MH084886-01A2). Författarna tackar PET-centrets personal vid Centrum för missbruk och psykisk hälsa för tekniskt stöd vid datainsamling. De tackar också uppriktigt Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar och Danielle Uy för deras hjälp.

Detta är en Open Access-artikel som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), vilket tillåter obegränsad återanvändning, distribution och reproduktion i något medium, förutsatt att det ursprungliga arbetet är korrekt citerat.

Referensprojekt

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Dämpning av insulinframkallade svar i hjärnnätverk som kontrollerar aptit och belöning vid insulinresistens: den cerebrala grunden för nedsatt kontroll av matintag vid metabolt syndrom? Diabetes 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. Arneric SP,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. Lång JP

    (1984) Bevis på att centrala dopaminreceptorer modulerar sympatisk neuronal aktivitet till binjuremärgen för att förändra glukosreglerande mekanismer. Neuro 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A

    (2006) Förändringar i blodsockernivåer under hyperinsulinemi påverkar accumbens dopamin. Physiol Behav 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapport SI,
    4. Linnoila M

    (1986) Diabetes-inducerad förändring i hjärnans monoaminmetabolism hos råttor. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Roth RH

    (1989) Regionalt specifika förändringar i mesotelencefalisk dopaminsyntes hos diabetiska råttor: association med prekursor tyrosin. J Neural Transm Gen Sect 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A

    (2014) Uppskattning av endogena dopaminnivåer vid D2- och D3-receptorer hos människor med hjälp av agonisten radiospårämne [C]-(+)-PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff–Guerrero A

    (2015) Ventral striatumbindning av en dopamin d2/3-receptoragonist men inte antagonist förutsäger normalt kroppsmassaindex. Biolpsykiatri 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Självadministrering av insulin: effekter på måltidsparametrar. Aptit 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Effekter av kort och långvarig diabetes mellitus på mushjärnmonoaminer. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Jaha TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Korrelation mellan body mass index och striatal dopamintransportörs tillgänglighet hos friska frivilliga – en SPECT-studie. NeuroImage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y

    (2013) Samband mellan insulinresistens, dyslipidemi och positiva symptom hos kinesiska antipsykotiska naiva patienter i första avsnittet med schizofreni. Psykiatrisk Res 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernström JD

    (1983) Effekt av experimentell diabetes på nivåerna av aromatiska och grenkedjiga aminosyror i råttblod och hjärna. Diabetes 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A

    (2002) Konkurrensen mellan endogent dopamin och radioligander för specifik bindning till dopaminreceptorer. Ann NY Acad Sci 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Insulinsignalering och beroende. Neuro 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. Feurer ID,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Förhållandet mellan dopamin typ 2-receptorbindningspotential med fastande neuroendokrina hormoner och insulinkänslighet vid mänsklig fetma. Diabetes Care 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget jag,
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Glukosavvikelser hos syskon till personer med schizofreni. Schizophr Res 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Diabetes orsakar differentiella förändringar i CNS noradrenerga och dopaminerga nervceller hos råtta: en molekylär studie. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Uttryck av receptorer för insulin och leptin i det ventrala tegmentala området/substantia nigra (VTA/SN) hos råttan. Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Intraventrikulärt insulin och leptin minskar självadministration av sackaros hos råttor. Physiol Behav 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Frankrike CP

    (2003) Selektiva minskningar av amfetamins självadministrering och reglering av dopamintransportörfunktion hos diabetiska råttor. neuroendokrinologi 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Idiot JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (2005) Akt är avgörande för insulinmodulering av amfetamininducerad human dopamintransportör cell-yta omfördelning. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Hjärnregionbindning av D2/3-agonisten [11C]-(+)-PHNO och D2/3-antagonisten [11C]rakloprid hos friska människor. Hum Brain Mapp 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparty R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S

    (2010) Blockad av [11C](+)-PHNO-bindning hos människor av dopamin D3-receptorantagonisten ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Nya terapier för hantering av typ 2-diabetes mellitus: del 1. pramlintide och bromocriptine-QR. J Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Gunn RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Parametrisk avbildning av ligand-receptorbindning i PET med användning av en förenklad referensregionmodell. NeuroImage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Hall KD

    (2014) Striatal dopamin D2-liknande receptorkorrelationsmönster med mänsklig fetma och opportunistiskt ätbeteende. Mol psykiatri 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Konsensusnomenklatur för in vivo-avbildning av reversibelt bindande radioligander. J Cereb Blood Flow Metab 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Kenny PJ

    (2010) Dopamin D2-receptorer i beroendeliknande belöningsdysfunktion och tvångsmässigt ätande hos överviktiga råttor. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Beteendereglering av blodsockernivån hos råttor. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Skillnader i glukostolerans mellan schizofreni med underskott och icke-underskott. Schizophr Res 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Är onormal glukostolerans hos antipsykotiska naiva patienter med icke-affektiv psykos förvirrad av dåliga hälsovanor? Schizophr Bull 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Roll för insulinsignalering i katekolaminerga neuroner vid kontroll av energihomeostas. Cell Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Dopaminutarmning i nigrostriatala neuroner i den genetiskt diabetiska råttan. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. En NP,
    4. Aithal S,
    5. Baled SR,
    6. Patil FN

    (2013) Bromocriptine, en dopamin (d2) receptoragonist, som används ensamt och i kombination med glipizid i subterapeutiska doser för att lindra hyperglykemi. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Väggar EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Koncentrationen av dopamin, 5-hydroxitryptamin och några av deras syrametaboliter i hjärnan hos genetiskt diabetiska råttor. Neurochem Res 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Koncentration av striatal tyramin- och dopaminmetabolism hos diabetiska råttor och effekten av insulinadministrering. neuroendokrinologi 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Insulin inducerar långvarig depression av ventrala tegmentala dopaminneuroner via endocannabinoider. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Effekt av långvarig diabetes mellitus på monoaminer från råtta och mänskliga hjärnor. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Förenklad referensvävnadsmodell för PET-receptorstudier. NeuroImage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. D'Souza CD,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. Fingado CL,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Avbildning av D2-receptorockupation av endogent dopamin hos människor. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Intensiv sötma överträffar kokainbelöningen. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. Hermans MP

    (1998) Correct homeostasis model assessment (HOMA) utvärdering använder datorprogrammet. Diabetes Care 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Förändringar i de centrala dopaminerga systemen i streptozotocininducerade diabetiska råttor. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Schizofreni som en GSK-3 dysregulationsstörning. Trender Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Lägre nivå av endogent dopamin hos patienter med kokainberoende: fynd från PET-avbildning av D(2)/D(3)-receptorer efter akut dopaminutarmning. Am J Psykiatri 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. Naylor BA,
    5. Förrädare DF,
    6. Turner RC

    (1985) Utvärdering av homeostasmodell: insulinresistens och beta-cellsfunktion från fastande plasmaglukos och insulinkoncentrationer hos människa. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M

    (2001) Avbildning av mänsklig mesolimbisk dopaminöverföring med positronemissionstomografi: I. Noggrannhet och precision av D(2)-receptorparametermätningar i ventral striatum. J Cereb Blood Flow Metab 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Diet med hög fetthalt inducerade fett i möss med riktad störning av dopamin-3-receptorgenen. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Insulin i det ventrala tegmentala området minskar hedonisk matning och undertrycker dopaminkoncentrationen via ökat återupptag. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Marks JS,
    6. Koplan JP

    (2001) De fortsatta epidemierna av fetma och diabetes i USA. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. Geiger PC,
    10. Stanford JA

    (2011) Insulinresistens försämrar den nigrostriatala dopaminfunktionen. Exp Neurol 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada MP,
    7. Hernandez L

    (1996) Diabetes minskar limbiskt extracellulärt dopamin hos råttor. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) Dopamintransportören: jämförande ultrastruktur av dopaminerga axoner i limbiska och motoriska fack i nucleus accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. Roman F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nazarian A

    (2014) Förbättrad självadministration av nikotin och undertryckta dopaminerga system i en råttmodell av diabetes. Addict Biol 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Frankrike CP,
    8. Daws LC

    (2005) Underskott i dopaminclearance och förflyttning hos hypoinsulinemiska råttor avslöjar ny modulering av dopamintransportörer med amfetamin. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Räddning av dopamintransportörfunktion hos hypoinsulinemiska råttor genom en D2-receptor-ERK-beroende mekanism. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Förändring av intagsbeteenden av nucleus accumbens hos normala och streptozotocininducerade diabetiska råttor. Indian J Exp Biol 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Är dopamin en fysiologiskt relevant mediator för ätbeteende? Trender Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Sun Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco Åh,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Dubbelriktad samband mellan depression och typ 2 diabetes mellitus hos kvinnor. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insulin påverkar dopaminöverflödet i nucleus accumbens och striatum. Physiol Behav 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Amfetaminderivat och fetma. Aptit 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Dopaminerg aktivitet är reducerad hos diabetiska råttor. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Glukoskoncentrationer i hjärna och blod: reglering av dopaminreceptorsubtyper. Brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. Potashkin JA

    Systembaserade metoder för att avkoda de molekylära länkarna i Parkinsons sjukdom och diabetes. Neurobiol Dis. 2014 apr 6. pii: S0969–9961(14)00080-1. doi: 10.1016/j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Schetters D,
    6. Pattij T

    (2011) Insulin modulerar kokainkänslig monoamintransportörfunktion och impulsivt beteende. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) Att ta itu med bördan av diabetes. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Beaver JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Gunn R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M

    (2010) Avbildning av dopamin D3-receptorer i den mänskliga hjärnan med positronemissionstomografi, [11C]PHNO och en selektiv D3-receptorantagonist. Biolpsykiatri 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. Frankrike CP

    (2007) Bevis för D2-receptorförmedling av amfetamininducerad normalisering av förflyttning och dopamintransportörfunktion hos hypoinsulinemiska råttor. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Beaver JD,
    11. Gunn RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Jämförelse inom ämnet av [(11)C]-(+)-PHNO och [(11)C]raklopridkänslighet för akut amfetaminutmaning hos friska människor. J Cereb Blood Flow Metab 32: 127-136.

  70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Amfetaminstyrkan varierar med dopaminupptagningshastigheten över striatala subregioner. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. Liten DM,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Matningsinducerad dopaminfrisättning i dorsal striatum korrelerar med måltidsbehaglighetsvärden hos friska frivilliga. NeuroImage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Automatiserad tredimensionell registrering av magnetisk resonans och positronemissionstomografi hjärnbilder genom multiupplösningsoptimering av voxellikhetsmått. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Inget samband mellan body mass index och striatal dopamintransportörs tillgänglighet hos friska frivilliga som använder SPECT och [123I]PE2I. Fetma 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Himmel CD

    (1983) Minskad hjärndopaminsynteshastighet och ökad [3H]spiroperidolbindning hos streptozotocin-diabetiska råttor. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Beaver JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunn RN

    (2011) Avbildning av dopaminreceptorer hos människor med [11C]-(+)-PHNO: dissektion av D3-signal och anatomi. NeuroImage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Kolv DW

    (2012) Dopaminsyntes och D3-receptoraktivering i pankreatiska betaceller reglerar insulinsekretion och intracellulära [Ca(2+)]-svängningar. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guinard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Inget samband mellan striatal dopamintransportörbindning och body mass index: en multicenter europeisk studie i friska frivilliga. NeuroImage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Dopamin D2/3-receptortillgänglighet och amfetamininducerad dopaminfrisättning vid fetma. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psyk C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) En enkel metod för att mäta baslinjebeläggning av neostriatala dopamin D2-receptorer av dopamin in vivo hos friska försökspersoner. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Balpress R,
    5. Telang F

    (2009) Avbilda dopamins roll i drogmissbruk och missbruk. Neuro 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Den beroendeframkallande dimensionaliteten av fetma. Biolpsykiatri 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Fetma och beroende: neurobiologiska överlappningar. Obes Rev 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aarts E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dorsal striatal dopamin, matpreferens och hälsouppfattning hos människor. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Användning och missbruk av HOMA-modellering. Diabetes Care 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Hjärndopamin och fetma. Lansetten 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) BMI modulerar kaloriberoende dopaminförändringar i accumbens från glukosintag. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Lokalisering och karakterisering av insulinreceptorer i råtthjärna och hypofys med in vitro autoradiografi och datoriserad densitometri. Endokrinologi 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. West FH,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. Meyers CD

    (1955) Insulinkomaterapi vid schizofreni; en fjortonårig uppföljningsstudie. Am J Psykiatri 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Överätningsbeteende och striatal dopamin med 6-[F]-fluoro-Lm-tyrosin PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Christian B,
    6. Baker LD,
    7. Craft S,
    8. Åh J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Insulinresistens förutsäger amyloidavlagring i hjärnan hos sena medelålders vuxna. Alzheimers Dement 17:02420– –02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. Frankrike CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hypoinsulinemi reglerar amfetamininducerad omvänd transport av dopamin. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Syntes av radiospårämnen från [(11)C]-jodmetan: en anmärkningsvärt enkel lösningsmedelsmetod. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (2005) Radiosyntes och utvärdering av [11C]-(+)-4-propyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-nafto[1,2-b][1,4]oxazin- 9-ol som ett potentiellt radiospårämne för in vivo-avbildning av dopamin D2-högaffinitetstillståndet med positronemissionstomografi. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Fletcher PC

    (2012) Fetma och hjärnan: hur övertygande är beroendemodellen? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

Visa abstrakt