Diabetesvård. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337/dc11-2250. Epub 2012 19 mars.
Dunn JP1, Kessler RM, Feurer-ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Abstrakt
MÅL:
Mellanhjärnans dopaminneuroner (DA), som är involverade i belöning och motivation, moduleras av hormoner som reglerar födointaget (insulin, leptin och acylghrelin [AG]). Vi antog att dessa hormoner är associerade med underskott i DA-signalering vid fetma.
FORSKNINGSDESIGN OCH METODER:
Vi bedömde sambanden mellan fastande nivåer av insulin och leptin, och AG, BMI och insulinkänslighetsindex (S(I)) med tillgängligheten av central DA typ 2-receptor (D2R). Vi mätte D2R-tillgänglighet med hjälp av positronemissionstomografi och [(18)F]fallypride (radioligand som konkurrerar med endogen DA) hos magra (n = 8) och feta (n = 14) kvinnor. Fastande hormoner uppsamlades före skanning och S(I) bestämdes genom modifierat oralt glukostoleranstest.
RESULTAT:
Parametriska bildanalyser visade samband mellan varje metabolisk åtgärd och D2R. De mest omfattande fynden var negativa associationer av AG med kluster som involverade striatum och inferior temporal cortex. Regionala regressionsanalyser fann också omfattande negativa samband mellan AG och D2R i caudatus, putamen, ventral striatum (VS), amygdala och temporalloberna. S(I) var negativt associerad med D2R i VS, medan insulin inte var det. I caudaten var BMI och leptin positivt associerade med D2R-tillgänglighet. Riktningen för associationer av leptin och AG med D2R-tillgänglighet överensstämmer med deras motsatta effekter på DA-nivåer (minskande respektive ökande). Efter justering för BMI upprätthöll AG ett signifikant förhållande i VS. Vi antar att den ökade D2R-tillgängligheten hos överviktiga personer återspeglar relativt reducerade DA-nivåer som konkurrerar med radioliganden.
SLUTSATSER:
Våra resultat ger bevis för ett samband mellan neuroendokrina hormoner och DA-hjärnsignalering hos överviktiga kvinnor.
Kontroll av födointaget av hjärnan kräver komplex integration av homeostatisk och hedonisk information, och dess störning kan resultera i fetma (1). Energibehov som förmedlas genom perifert syntetiserade neuroendokrina hormoner, särskilt insulin, leptin och acylghrelin (AG), driver homeostatiska signaler i hypotalamus. Nedsatt insulin- och leptinkänslighet bidrar till att upprätthålla det överviktiga tillståndet (2). Den mesolimbiska dopaminvägen (DA), som är central för motivation och belöning, är också väsentlig för den hedoniska kontrollen av födointag. Det antas att minskad dopaminerg neurotransmission vid fetma kan främja överdrivet matintag som ett sätt att kompensera för minskad känslighet för belöning (1). Avbildningsstudier visar att DA-frisättning i dorsala striatum är associerad med njutning av matintag (3) och att överviktiga individer har minskad neural aktivering i dorsala striatum när de konsumerar mycket välsmakande mat jämfört med magra försökspersoner (4). Hos extremt överviktiga individer (BMI >40 kg/m2), minskade tillgängligheten för DA typ 2-receptor (D2R) i dorsala och ventrala striatum jämfört med magra kontrollpersoner och liknade fynden hos mänskliga drogmissbrukare (5).
De homeostatiska och icke-homeostatiska vägarna som är involverade i födointag interagerar med varandra. Hypotalamus och dopaminerga kärnor är neuroanatomiskt sammankopplade (6), och DA-neuroner i det ventrala tegmentala området (VTA) [projekt till ventral striatum (gnagarekvivalent är nucleus accumbens]) och substantia nigra (projekt till dorsalt striatum) uttrycker receptorer för insulin, leptin (2), och AG (7). Insulin och leptin, som är låga före måltid och sedan ökar med födointag, fungerar som de dominerande anorektiska signalerna i hypotalamus. De minskar också känsligheten hos DA-vägar för matbelöning (2), vilket kan återspegla förmågan hos insulin (8) och leptin (9) för att förbättra avlägsnandet av DA från den synaptiska klyftan av DA-transportören. Dessa åtgärder leder till minskad DA-signalering. Däremot stimulerar AG VTA DA-neuroner och orsakar DA-frisättning i nucleus accumbens (6). AG är den primära orexigena signalen och ökar före måltid (10). Det är viktigt för belöning från inte bara fettrik kost (11) men också missbruksdroger (12). Här antog vi att förändringarna i insulinkänslighet och nivåer av insulin, leptin och AG som förekommer vid fetma bidrar till dysfunktion hos mänskliga hjärnans DA-vägar.
För detta ändamål studerade vi sambandet mellan neuroendokrina hormoner (fastande insulin-, leptin- och AG-nivåer), perifer insulinkänslighet och BMI med dopaminerg ton hos 8 magra och 14 kvinnliga deltagare med fetma. Dopaminerg tonus mättes med hjälp av positronemissionstomografi (PET) med [18F]fallypride, som är en D2R-radioligand med hög affinitet med god känslighet för att kvantifiera striatala och extrastriatala regioner (dvs hypotalamus) (13) som också är känslig för konkurrens med endogen DA för D2R-bindning (14); därför termen receptortillgänglighet används för att härleda den mätningen av radioligandbindningspotential (BPND) återspeglar denna tävling.
FORSKNINGSDESIGN OCH METODER
Protokollgodkännande erhölls från Vanderbilt University Institutional Review Board, och alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke. Studien inkluderade 14 kvinnor (12 högerhänta, 2 vänsterhänta) med fetma (BMI >30 kg/m)2) och 8 friska, högerhänta, magra honor (BMI <25 kg/m2). Screeningsutvärderingen inkluderade elektrokardiogram, laboratorietester, screening av urinläkemedel och en omfattande intervju och undersökning, inklusive vikthistoria för att utesluta de med tecken eller symtom för sekundära orsaker till fetma (t.ex. snabb eller nyligen debut av fetma och striae). Vid screening och före PET-skanningarna genomgick honor som kunde bli gravida ett serumgraviditetstest. Uteslutningskriterier inkluderade användning av diabetiska medel (t.ex. metformin och tiazolidinoner); signifikanta sjukdomar, såsom neurologiska, njur-, lever-, hjärt- eller lungsjukdomar; graviditet eller amning; historia av tidigare eller nuvarande tobaksmissbruk; drogmissbruk; kraftig alkoholanvändning; nuvarande högt koffeinintag (>16 oz kaffe dagligen eller motsvarande); användning av centralt verkande mediciner (t.ex. antidepressiva medel, antipsykotika och anorektiska medel) under de senaste 6 månaderna; försökspersoner som aktivt försökte gå ner eller gå upp i vikt eller som hade ≥10 % viktförändring under de senaste 12 månaderna eller som för närvarande tränade mer än måttliga nivåer (t.ex. >30 minuter, fem gånger per veckas promenader eller motsvarande); psykiatriska störningar; och signifikanta depressiva symtom antingen under intervju eller med poäng ≥20 på Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).
Allmänt studieprotokoll
Deltagarna genomgick baslinjestrukturell magnetisk resonanstomografi (MRI) för att samregistrera med PET-bilderna. Två dagar före och på dagen för PET-studien ombads deltagarna att avstå från att träna och dricka alkohol och att begränsa kaffet till ≤8 oz dagligen. På dagen för PET-skanningen åt försökspersoner frukost och sedan en liten måltid strax före 1000 timmar och vatten först därefter. Ungefär 30 till 60 minuter före starten av PET-skanningen togs ett blodprov för fastande hormonnivåer. PET-skanningar påbörjades cirka 1830 timmar och avslutades 3.5 timmar senare. Efter skanningen matades deltagarna med en viktunderhållsmiddag före kl. 2300 och ombads sedan att gå och lägga sig.
Oralt glukostoleranstest
Från cirka 0730 timmar (tid 0) fick försökspersonerna en glukosbelastning på 75 g, med blodprov som togs via en arteriell handven vid tidpunkterna 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, och 300 min. Insulinkänslighetsindex för bortskaffande av glukos (SI) uppskattades från plasmaglukos och insulin som erhållits under det modifierade orala glukostoleranstestet (OGTT) med användning av den orala glukosminimalmodellen (16).
Neuroimaging
MRT strukturella skanningar av hjärnan erhölls för samregistreringsändamål. T1-viktade bilder med tunn sektion gjordes på antingen en 1.5T (General Electric; 1.2 till 1.4 mm skivtjocklek, i plan voxelstorlek på 1 × 1 mm) eller en 3T MRI-skanner (Philips Intera Achieva; 1 mm skivtjocklek i plan voxelstorlek på 1 × 1 mm). PET-skanningar med D2/D3 receptor radioligand [18F]fallypride utfördes på en General Electric Discovery STE-skanner med en tredimensionell emissionsinsamling och en transmissionsdämpningskorrigering, som har en rekonstruerad upplösning på 2.34 mm i plan, ~5 mm axiellt, och ger 47 plan över en 30-cm axiellt synfält. Seriella PET-skanningar erhölls under en 3.5-timmarsperiod. Den första skanningssekvensen (70 min) initierades med en bolusinjektion under en 15-sekundersperiod för att leverera 5.0 mCi [18F]fallyprid (specifik aktivitet >2,000 85 Ci/mmol). Den andra och tredje skanningssekvensen startade vid 150 och 50 minuter och varade 60 respektive 15 minuter med XNUMX minuters pauser mellan skanningssekvenserna.
Bildanalys
PET-avbildningsanalyser slutfördes som tidigare beskrivits av vår grupp (17). Två metoder togs för att identifiera områden i hjärnan som hade signifikanta associationer med DA D2R BPND och de valda metaboliska måtten: 1) region av intresse (ROI) analys och 2) parametrisk bildanalys. Många ROI i hjärnan valdes a priori för att ha en hög densitet av DA D2R och relevans för belöning och/eller ätbeteenden. För analyserna av ROI utförde vi univariata analyser för varje enskilt metaboliskt mått och använde multivariabla regressionsanalyser för att bestämma samband oberoende av BMI. Parametrisk bildanalys användes för att bestämma signifikanta associationer på voxelbasis i hela hjärnan med varje enskild metabolisk åtgärd. Detta gör det möjligt att fastställa förhållanden i områden som inte valts på förhand.
De seriella PET-skanningarna samregistrerades till varandra och till de tunna T1-vägda MRI-skanningarna och samregistrerades med hjälp av en ömsesidig informationsstyv kroppsalgoritm. Bilderna omorienterades till den främre kommissur-posteriora kommissurlinjen. Referensregionmetoden användes för att beräkna regional DA D2R BPND (18) med lillhjärnan som referensregion. ROI inkluderade höger och vänster caudat, putamen, ventral striatum, amygdala, substantia nigra, temporallober och mediala thalami, som avgränsades på MRI-skanningar av hjärnan och överfördes till de samregistrerade PET-skanningarna. Vi avgränsade också hypotalamus som tidigare beskrivits (13). För regioner som var avgränsade bilateralt, BPND från höger- och vänstersidiga regioner beräknades medelvärde för analys eftersom vår grupp har visat både i fetma (13) och icke-överviktiga personer begränsade lateralitetseffekter (17).
Parametriska bilder av DA D2R samregistrerades över alla försökspersoner med en elastisk deformationsalgoritm (19). Korrelationer av kovariater (BMI, insulinkänslighet och insulin-, leptin- och AG-nivåer) med parametriska DA D2R-bilder i alla försökspersoner beräknades på en voxel-för-voxel-basis (4 × 4 × 4 mm voxel) med Pearson-produktmomentkorrelation , och signifikans utvärderades med tvåsvansad t tester. Korrigeringar för flera jämförelser som föreslagits av Forman et al. (20) användes för att bedöma betydelsen av kluster av signifikanta korrelationer. Kluster avgränsades med en cutoff av P < 0.01 för varje voxel och P <0.01 för varje kluster med en minimal klusterstorlek på 21. Kluster med <21 voxlar hade en signifikansnivå avskuren på P < 0.05 såvida inte korrigering av liten volym har slutförts med hänsyn till signifikansnivån på P <0.01 (17). Över stora kluster rapporterades medelkorrelationskoefficienten.
analyser
Prover samlades för plasmaglukos, insulin, leptin och AG. Ett 10 ml prov samlades i rör innehållande 10 µL/ml Ser-proteashämmare Pefabloc SC (4-amidinofenylmetansulfonylfluorid; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plasma för AG surgjordes med 1 N saltsyra (50 µL/ml plasma). Plasmainsulinkoncentrationen bestämdes genom radioimmunanalys med en variationskoefficient inom analysen på 3 % (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Leptin- och AG-koncentrationer bestämdes också genom radioimmunoanalys (Linco Research, Inc.). Insulin, leptin och AG kördes i duplikat. Plasmaglukos mättes i tre exemplar via glukosoxidasmetoden med användning av en Beckman-glukosanalysator.
Statistiska metoder
student t tester användes för att jämföra beskrivande och metaboliska mått mellan de magra och feta grupperna. Sammanfattningsdata representeras som medelvärde och SD och som frekvenser. Att utforska sambanden mellan individuella metaboliska mätningar med DA D2R BPND, Pearsons produktmomentkorrelationskoefficienter användes för att beräkna parametriska DA D2R-bilder på en voxel-för-voxel-basis och även med a priori utvalda ROI. Multivariabel regression användes för att definiera sambandet mellan D2R BPND med OGTT SI och fastande hormonnivåer efter kontroll för BMI. Eftersom tidigare litteratur rapporterar signifikanta samband mellan BMI och DA D2R BPND (5,21), syftade vi till att avgöra om något signifikant samband mellan fastande neuroendokrina hormoner eller insulinkänslighet inträffade oberoende av BMI. För beskrivande statistik och jämförelser mellan grupper utvärderades statistisk signifikans med hjälp av icke-riktade tester på 0.05 α-nivån. För ROI-analyser av åtta regioner satte vi ett tröskelvärde på ≤0.006 för statistisk signifikans för att ta hänsyn till familjemässigt fel och minska sannolikheten för att göra ett typ I-fel (falskt positivt). Analyser utfördes med användning av SPSS version 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
RESULTAT
Demografiska och metaboliska mått
Studien inkluderade 22 kvinnor (6 svarta, 16 vita), 8 i den magra gruppen (BMI = 23 ± 2 kg/m2) och 14 i den feta gruppen (BMI = 40 ± 5 kg/m2), som var jämförbara i ålder (P = 0.904) och poäng på BDI-II (P = 0.430) (Tabell 1). Fastande hormonella värden var tillgängliga för alla försökspersoner, medan insulinkänslighet från OGTT var tillgänglig för alla magra och 12 av de överviktiga försökspersonerna. En överviktig försöksperson hade dietkontrollerad typ 2-diabetes. De överviktiga försökspersonerna var mindre insulinkänsliga än de magra försökspersonerna mätt med OGTT SI (P < 0.001) och följaktligen hade de överviktiga försökspersonerna högre plasmainsulinkoncentrationer (P = 0.004). Medan genomsnittliga fasteglukosnivåer var högre i den överviktiga gruppen, skilde de sig inte signifikant från de i den magra gruppen (P = 0.064). De överviktiga deltagarna hade också högre leptinnivåer (P < 0.001) och lägre AG-koncentrationer (P = 0.001) jämfört med de magra deltagarna.
Parametriska bildanalyser
Korrelationer mellan D2R BPND och de individuella metaboliska måtten (BMI, insulinkänslighet och fastande insulin-, leptin- och AG-nivåer) bestämdes med hjälp av parametriska bildanalyser (Tabell 2). De största klustren av signifikanta korrelationer med DA D2R BPND var med AG-nivåer. AG hade negativa relationer med bilaterala kluster (Fig 1A-C) som inkluderade ventral striatum och sträckte sig in i ventral caudatum och putamen. AG-nivåer var också negativt associerade med stora bilaterala kluster, vardera >400 voxels, i de nedre tinningloberna som sträcker sig in i tinningpolerna och delar av den insulära cortex bilateralt och höger amygdala.
Korrelationerna med BMI och DA D2R BPND var mycket mer begränsade än de som observerades med AG. Det fanns ett positivt samband med ett litet kluster som involverade den bilaterala ventrala caudaten (20 respektive 26 voxels, vänster respektive höger) (Kompletterande Fig. 1A) och ett litet område i den vänstra tinningloben (33 voxels) längs med collateral sulcus (Kompletterande Fig. 1B). Insulinkänslighet (Kompletterande Fig. 2A och B) hade en negativ korrelation med ett kluster i vänstra huvudet på caudaten. Fastande insulinnivåer hade inget samband i striatum men var positivt associerade med ett kluster centrerat där den dorsala mediala thalamus finns (Kompletterande Fig. 3A) och ett mindre kluster i den högra insulära cortex (Kompletterande Fig. 3B). Nivåerna av leptin var positivt korrelerade med DA D2R BPND i hypotalamus (Kompletterande Fig. 4A och B), bilaterala områden i kollaterala sulci (Kompletterande Fig. 4C), och vänster ventral striatum och caudatum (Kompletterande Fig. 4D).
ROI-analys för sambanden mellan metaboliska mått och regionala DA D2R BPND
Föreningar av regionala DA D2R BPND bekräftade många av fynden från de parametriska bildanalyserna som beskrivs i detalj Kompletterande tabell 1. De mest omfattande fynden var återigen med AG-nivåer. AG-nivåer hade signifikanta negativa samband med D2R BPND i caudatet (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventral striatum (r = -0.842, P < 0.001), amygdala (r = -0.569, P = 0.006), och temporallober (r = -0.578, P = 0.005). Regionala analyser stödde också positiva samband med både BMI (r = 0.603, P = 0.003) och leptinnivåer (r = 0.629, P = 0.002) i caudatet. Det positiva sambandet med BMI avslöjar att fetma var associerad med ökat DA D2R BPND i caudatet (representeras som prick plot in Kompletterande Fig. 5). Insulinkänslighet hade ett negativt samband med D2R BPND i ventrala striatum (r = -0.613, P = 0.004). Insulinnivåer hade inget signifikant samband med något regionalt D2R BPND.
Multivariabla regressioner med regional DA D2R BPND
Efter justering för BMI upprätthöll endast AG-nivåer några signifikanta samband med regional receptortillgänglighet (Tabell 3), medan regressioner med insulinkänslighet och insulin- och leptinnivåer alla var obetydliga (Kompletterande tabell 2). Efter justering för BMI bibehöll AG-nivåerna en signifikant negativ korrelation med DA D2R BPND endast i ventral striatum (P <0.001).
SLUTSATSER
Våra resultat avslöjar starka samband mellan DA D2R-tillgänglighet och metaboliska mått, inklusive neuroendokrina hormoner, insulinkänslighet och BMI, som bekräftades av både parametriska bildanalyser och ROI-analys (17). De signifikanta fynden med ROI-analys var inte lika omfattande som de som observerades med parametriska bildanalyser; detta var dock inte oväntat eftersom vi justerade för familjemässigt fel i vår tolkning av P-värde trösklar för ROI-analyserna. Medan korrelationer erhölls med BMI och alla metaboliska parametrar, var de starkaste och mest omfattande korrelationerna med AG-nivåer.
I ventral striatum var insulinkänslighet negativt associerad med D2R-tillgänglighet, medan fastande insulinkoncentrationer inte var det. Dessa fynd överensstämmer med en tidigare rapport om att insulinframkallad neuronaktivitet i det DA-rika ventrala striatumet är reducerat hos de med insulinresistens (22). Den negativa effekten av insulin på belöning har varit känd under en tid (2), medan nyare studier visar att insulins andra budbärarsignalering modulerar cellytexpressionen av DA-transportören (23). Å andra sidan, förbättrad DA-signalering förbättrar insulinkänsligheten hos feta gnagare (24). Vidare, i kliniska prövningar, förbättrade en snabbfrisättningsformulering av en bromokriptin, en DA D2R-agonist, insulinkänsligheten och glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes (25). Våra data stödjer att ett samband mellan insulinkänslighet och central DA-signalering är relevant hos människor; ytterligare studier är nödvändiga för att definiera detta samband.
Både fastande leptin- och AG-koncentrationer förutspådde D2R-tillgänglighet i dorsala striatum, men i motsatta riktningar. Detta överensstämmer med de motsatta effekterna av leptin och AG på DA-signalering. Specifikt minskar leptin VTA DA-neuronbränning och nucleus accumbens DA-frisättning (26), medan AG ökar VTA DA-neuronavfyrning och nucleus accumbens DA-frisättning (27). Som mått på DA D2R-tillgänglighet som används i denna studie, [18F]fallypride BPND är känslig för extracellulära DA-nivåer; ökningar eller minskningar av extracellulära DA-nivåer ger uppenbara minskningar eller ökningar av BPND, respektive14). Eftersom riktningen av associationerna mellan leptin och AG med D2R BPND stämmer överens med effekten av dessa hormoner på DA-nivåer, antar vi att associationerna drivs av skillnader i de extracellulära DA-nivåerna snarare än av skillnader i uttrycket av D2R-nivåer. Detta skulle förklara den ökade D2R-tillgängligheten med ökande BMI som framgår av denna studie. I tidigare prekliniska studier visade vi att vuxna råttor med fetma, jämfört med magra motsvarigheter, hade högre striatal D2R-tillgänglighet enligt bedömning med PET och [11C]rakloprid (radioligand som är känslig för konkurrens med endogen DA) och reducerade D2R-nivåer som bedömts med autoradiografi och [3H]spiperon (metod okänslig för konkurrens med endogen DA) (28). Detta tolkades för att indikera att överviktiga råttor visade minskad DA-frisättning och därmed minskad konkurrens för [11C]rakloprid för att binda till D2R, vilket resulterar i ökad striatal bindning av radioliganden. Detta överensstämmer med våra nuvarande rön. Ytterligare mänskliga studier är nödvändiga för att bekräfta minskade DA-nivåer vid fetma.
Det positiva sambandet som vi observerade mellan BMI och D2R-tillgänglighet som involverar striatum är motsatt till tidigare rapporterade fynd (5,21). Vi misstänker att detta är relaterat till förhållandena för avbildning, särskilt tiden på dygnet. Våra deltagare togs bilder på natten efter en 8 timmars fasta, medan andra avslutade avbildningen primärt på morgonen antingen med en relativt kort fasta (minst 2 timmar) (5) eller efter en fasta över natten (21). Tiden på dygnet anses relevant eftersom DA D2R-medierad neurotransmission och DA-clearance varierar dagligen, liksom belöningsrelaterade beteenden (29). Neuroendokrina regulatorer av DA-neurotransmission, inklusive insulin, leptin och AG, följer också dygnsmönster, och deras dygnsutsöndring förändras vid fetma (30). Dessutom, för att stödja relevansen av dygnsrytmen för DA-signalering, anses effektiviteten av bromokriptin med snabb frisättning för behandling av typ 2-diabetes vara beroende av att administreringen på morgonen orsakar en "återställning" av centrala rytmer. När det tas på morgonen sjunker blodsockernivåerna under hela dagen trots snabb clearance av läkemedlet. Men utvecklarna av detta medel drar slutsatsen att "ytterligare studier behövs" för att förstå mekanismen hos människor (25). I slutändan antar vi att den sena avbildningen bidrog till att våra resultat reflekterade relativa skillnader i DA-nivåer mellan överviktiga och magra personer. Dessa fynd kan vara specifika för det fasta tillståndet. Tolkningen att våra data återspeglar skillnader i extracellulära DA-nivåer stöds av riktningen för associationerna av leptin- och AG-nivåer med D2R-tillgänglighet. Låga DA-nivåer rapporteras i djurmodeller av fetma (28,31) och i mänskligt drogberoende (32), ett annat tillstånd av försämrade hedoniska processer. Därför överensstämmer vår tolkning av minskade DA-nivåer med fetma med nuvarande hypoteser om att fetma är ett tillstånd av minskad DA-signalering i belönings- och motivationskretsar (1).
Endast AG-koncentrationer hade något signifikant samband med DA D2R-tillgänglighet oberoende av BMI, vilket inträffade i ventral striatum. AG-nivåer ökar före måltider och är en viktig faktor i måltidsinitiering genom att öka motivationen att leta efter mat (10). Tidigare human neuroimaging stöder att det ventrala striatum är särskilt viktigt för att förvänta sig mat och mindre för det faktiska matintaget (33). Våra deltagare fastade i 8 timmar före bildtagning och var medvetna om att de skulle äta i slutet av skanningsproceduren. AG-nivåer minskar vid fetma, och vissa har antagit att låg AG-signalering vid fetma är en lämplig nedreglering för att minska aptiten (34). Bevis stödjer dock att AG har andra roller förutom att driva aptiten eftersom det är avgörande för det givande värdet av mat med hög fetthalt (11) och även för missbruk av droger (12). Vår tolkning att lägre AG-nivåer förekommer med lägre endogena DA-nivåer överensstämmer med en roll för AG i belöning. Vi antar att åtminstone i fastande tillstånd har AG en viktig roll i dopaminerg tonus och därmed belöning, vilket kan predisponera för en förändrad känslighet för matbelöningar.
De parametriska bildanalyserna avslöjade AG:s association med tinningloberna för att vara mer specifik för tinningloberna och tinningpolerna. Dessa är evolutionärt avancerade regioner av neocortex som deltar i olika kognitiva funktioner, inklusive sensorisk minnesintegration, som tidigare har varit inblandade i fetma (35) och drogmissbruk (36). Den nedre temporala cortex är involverad i visuell perception (37) men deltar också i mättnad (38). De temporala polerna är involverade i att förmedla känslomässig framträdande av olika stimuli (39). Med tanke på dessa funktioner kommer denna region sannolikt att vara relevant när man konfronterar en miljö av överdrivna matriktlinjer och mycket välsmakande mat. Men efter justering för BMI var sambandet i tinningloberna mellan AG-nivåer och D2R-tillgänglighet inte längre signifikant. Ytterligare studier är nödvändiga för att underbygga detta perspektiv.
Begränsningar i vår studie inkluderar den relativt lilla urvalsstorleken. Vi studerade endast kvinnor, medan andra rapporter inkluderade både män och kvinnor (5,21). Vi gjorde inte heller någon differentiering baserat på ätbeteenden, som har rapporterats som relevanta för DA-signalering (40). Som diskuterats ovan antar vi att våra fynd av ökad D2R-tillgänglighet återspeglar relativa minskningar av extracellulära DA-nivåer hos överviktiga kvinnor i fastande sena dagar. Studier som mäter synaptiska DA-nivåer är nödvändiga för att bekräfta våra resultat, liksom studier som involverar både tidiga och sena dagars mätningar av DA-signalering.
Här rapporterar vi samband mellan DA D2R-medierad signalering i striatum och BMI, insulinkänslighet och fastande leptin- och AG-nivåer. Vi tolkar den positiva korrelationen med BMI för att återspegla att i fastande tillstånd kan överviktiga kvinnor ha minskad dopaminerg tonus och detta kan vara specifikt för sen dag. Det starkaste sambandet inträffade mellan AG-nivåer och DA D2R-tillgänglighet i ventrala striatum, vilket tyder på att i fastande tillstånd är AG-nivåer särskilt viktiga för DA-signalering. Dessa fynd stöder det ökande erkännandet av AG:s roll i belöning och motivation. Fetma är resistent mot de flesta för närvarande tillgängliga terapier trots att individer har en hög önskan att ändra sitt tillstånd. En bättre förståelse av interaktionerna mellan neuroendokrina hormoner som reglerar födointag och hjärnans DA-neurotransmission kommer att underlätta utvecklingen av förbättrade terapeutiska metoder för fetma.
Erkännanden
Denna studie stöddes av National Institutes of Health Grants UL1-RR-024975 från National Center for Research Resources (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 från National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Research and Training Award), DK-058404 från NIDDK (Vanderbilt Digestive Disease Research Center), P30-DK-56341 från Washington University Nutrition and Obesity Research Center, K12-ES-015855 från National Institute of Environmental Health Sciences (Vanderbilt) Environmental Health Science Scholars Program) till JPD och DK-70860 från NIDDK till NNA
Inga potentiella intressekonflikter som är relevanta för denna artikel rapporterades.
JPD fick finansiering; tänkt på, styrt och övervakat studien; förvärvade, analyserade och tolkade data; och skrev, reviderade kritiskt och godkände manuskriptet. RMK inhämtade, analyserade och tolkade data och kritiskt reviderade och godkände manuskriptet. IDF utförde statistisk analys och kritiskt reviderade och godkände manuskriptet. NDV tolkade data och kritiskt reviderade och godkände manuskriptet. BWP analyserade och tolkade data och kritiskt reviderade och godkände manuskriptet. MSA och RL gav tekniskt stöd och kritiskt reviderade och godkände manuskriptet. PM-S. skaffade data, gav administrativt stöd och kritiskt reviderade och godkände manuskriptet. NNA fick finansiering; tänkt på, styrt och övervakat studien; analyserade och tolkade data; och kritiskt reviderade och godkände manuskriptet. JPD och NNA är garanterna för detta arbete och hade som sådana full tillgång till all data i studien och tar ansvar för dataintegriteten och dataanalysens noggrannhet.
Författarna vill tacka personalen vid Vanderbilt Clinical Research Center och Marcia Buckley, RN, och Joan Kaiser, RN, Vanderbilt University School of Medicine, Department of Surgery, för deras kliniska stöd för denna studie.
fotnoter
Klinisk prövning reg. Nej. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Den här artikeln innehåller kompletterande data online på http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
En bildserie som sammanfattar den här artikeln finns tillgänglig online.
Referensprojekt
;